KR19990022137A - ２-(１ｈ-４(５)-이미다조일) 시클로프로필 유도체 - Google Patents

２-(１ｈ-４(５)-이미다조일) 시클로프로필 유도체

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KR19990022137A
KR19990022137A KR1019970708616A KR19970708616A KR19990022137A KR 19990022137 A KR19990022137 A KR 19990022137A KR 1019970708616 A KR1019970708616 A KR 1019970708616A KR 19970708616 A KR19970708616 A KR 19970708616A KR 19990022137 A KR19990022137 A KR 19990022137A
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KR
South Korea
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imidazoyl
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cyclopropanamide
compound
cyclopropyl
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Application number
KR1019970708616A
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English (en)
Inventor
제임스 지. 필립스
클라크 이. 테드포드
아민 모하메드 칸
스티븐 엘. 예이츠
Original Assignee
로버트 씨. 에이. 프레드릭슨
글리아테크 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 H3히스타민 수용체 길항제 활성을 갖는 하기 화학식 1.0의 화합물을 제공한다.
〈화학식 1.0〉
상기 식 중, R2는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이고; R3은 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며; n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고; R1은 (a) C3내지 C8시클로알킬, (b) 페닐 또는 치환 페닐, (c) 알킬, (d) 복소환식, (e) 데카히드로나프탈렌과, (f) 옥타히드로인덴으로 구성된 군으로부터 선택된 것이며; 단 X가 H일 때, A는 -CH2CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, ―C≡C―, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH2O-, -CH2S-와, -NHCOO-일 수 있고; X가 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, CH3, SH와, SCH3일 때, A는 -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, 또는 ―C≡C―일 수 있으며; 함께 선택된 R1및 X가 5,6 또는 6,6 포화 이환식 고리 구조일 때, X는 NH, O, 또는 S일 수 있다. 상기 화학식 1.0의 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물과, 개개의 입체이성질체, 그리고 이들의 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각한다. 본 발명은 또한 제약적으로 허용가능한 담체와 배합된 유효량의 상기 화학식의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 히스타민 H3수용체를 길항하는 것이 치료요법상 중요할 수 있는 질환의 치료 방법을 제공한다.

Description

２-(１Ｈ-４(５)-이미다조일) 시클로프로필 유도체
히스타민은 복합적인 다양한 생물학적 작용에 관계하는 화학적 전달자이다. 히스타민이 방출되면 이것은 세포 표면상에 존재하거나 표적 세포 내에 있는 특정 거대분자 수용체와 상호작용하여 서로 다른 많은 신체상의 기능의 변화를 유발한다. 평활근, 혈구, 면역 시스템의 세포, 내분비성 및 외분비성 세포와 신경 세포를 포함하는 다양한 형태의 세포는 히스타민에 응답하여 포스파티딜이노시톨 또는 아데닐레이트 시클라제의 형성을 포함하는 세포내 신호의 형성을 촉진한다. 히스타민이 신경 전달 물질로서의 역할을 한다는 증거가 1970년대 중반 내지 후반에 입증되었다 [Schwartz, 1975, Life Sci. 17: 503-518 참조]. 후방 시상하부의 유두상 결절 핵의 히스타민 세포체가 이뇌 및 종뇌에 광범위하게 돌출되어 있음이 조직면역학적 연구로 증명되었다 [Inagaki 등, 1988, J. Comp. Neurol. 273: 283-300 참조].
신경 세포에 대한 히스타민의 생화학적 작용을 매개하는 두 가지 히스타민 수용체 (H1및 H2)가 동정 보고되었다. 최근에는, 히스타민 수용체의 세번째 아형인 히스타민 H3수용체가 존재한다는 것이 연구로 증명되었다 [Schwartz 등, 1986, TIPS 8: 24-28 참조]. 현재 다양한 연구로 사람을 포함한 여러 종의 뇌에서의 히스타민 신경 말단상에 히스타민 H3수용체가 발견됨이 증명되었다 [Arrang 등, 1983, Nature 302: 832-837 참조]. 히스타민 신경 말단상에서 발견된 H3수용체는 자가수용체로 밝혀졌으며 신경 세포로부터 방출되는 히스타민의 양을 직접적으로 조절할 수 있다. 천연 화합물인 히스타민은 상기 자가수용체를 촉진시킬 수 있지만 공지되어 있는 H1및 H2수용체 작용제 및 길항제에 대하여 시험했을 때, 명확한 약리학적 특성이 나타났다. 또한, H3수용체는 말초신경계 (PNS) 및 대뇌 피질과 대뇌 관을 포함하는 중추신경계에서의 콜린, 세로토닌 및 모노아민 신경말단상에 존재하는 것으로 동정되었다. 상기 관찰결과는 H3수용체가 유일무이하게 위치하여 히스타민 및 다른 신경 전달 물질 방출을 조절하며, H3길항제가 신경 세포 활성의 중요한 매개자일 수 있음을 암시한다.
서술된 바와 같이, CNS 히스타민 세포체는 시상하부 유두상 부분의 확대세포성 핵에서 발견되며 상기 신경 세포는 전뇌의 넓은 지역까지 확산 돌출한다. 히스타민 세포체가 불면의 유지에 관련된 뇌 영역인 후부 시상하부의 유두상 결절 핵에 존재하고, 대뇌 피질에 돌출되어 있다는 것은 각성 상태 또는 수면-불면을 조절하는 역할을 한다는 것을 암시한다. 해마 형성 및 행인상 착체와 같은 많은 면연계 구조로 히스타민이 돌출되어 있다는 것은 자율적인 조절, 감정의 조절 및 동기가 부여된 행동과, 기억 작용과 같은 기능에서 역할을 함을 암시한다.
히스타민 경로의 위치로 암시되는 바와 같이, 히스타민이 각성 상태에 중요하다는 개념은 다른 형태의 증거로 입증된다. 후방 시상하부의 손상은 수면을 일으킨다는 것이 잘 공지되어 있다. 또한 히스타민 신경 세포의 활성이 불면 시간 동안 극대이며 바르비투레이트 및 다른 최면제에 의해 억제된다는 것이 신경화학적 및 전기생리학적 연구에서 나타났다. 심실내 히스타민은 토끼에서의 각성 EEG 패턴의 출현과 염수 및 펜토바르비탈 처리 쥐 모두에서의 자발적인 운동 활성, 훈련 및 탐구성 행동의 증가를 유도한다.
대조적으로, 히스타민 합성에 관련된 유일한 효소인 히스티딘 데카르복실라제의 고도의 선택적 길항제는 쥐에서 불면을 손상시키는 것으로 나타났다. 상기와 같은 데이타는 히스타민이 행동적 각성을 조절하는 데 기능을 할 수 있다는 가설을 뒷받침한다. 수면-불면 매개 변수에서의 H3수용체의 역할이 최근에 증명되었다 [Lin 등, 1990, Brain Res. 529: 325-330 참조]. 고양이에 H3작용제인 RAMHA를 경구 투여하면 저속파의 깊은 수면을 현저하게 증가시켰다. 반대로, H3길항제인 티오페라미드는 투여량에 의존적인 양식으로 불면을 강화시켰다. 또한 티오페라미드는 쥐에서의 불면을 증가시키고 저속파 및 REM 수면을 감소시키는 것으로 나타났다. 상기와 같은 연구 결과는 티오페라미드가 히스타민의 합성 및 방출을 증가시켰음을 증명하는 생체 내 연구와 일치하는 것이다. 동시에, 상기 데이타는 선택적 H3길항제가 각성 상태 및 수면 장애의 치료에 유용할 수 있음을 증명한다.
세로토닌, 히스타민과, 아세틸콜린 모두는 알츠하이머병 (AD) 환자 뇌에서 감소되어 있음이 증명되었다. 히스타민 H3수용체는 각각의 상기 신경 전달 물질의 방출을 조절하는 것으로 증명되었다. 따라서 H3수용체 길항제는 뇌에서의 상기 신경 전달 물질의 방출을 증가시킬 것이라 기대된다. 히스타민이 각성 및 경계 상태에 중요하다는 것이 증명되었기 때문에, H3수용체 길항제는 신경 전달 물질 방출의 수준을 증가시킴으로써 각성 및 경계 상태를 강화시킬 수 있을 것이며 인식력을 향상시킬 수 있을 것이다. 따라서, AD, 주의력 결핍 과잉행동 장애 (ADHD), 노화 관련 기억력 기능부전 및 다른 인식력 장애에서의 H3수용체 길항제의 사용이 지지될 것이다.
H3수용체 길항제는 다른 여러 CNS 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다. 히스타민은 수면/불면 상태 및 각성과 경계 상태, 대뇌 순환, 에너지 대사와, 시상하부 호르몬 분비의 조절에 관련될 수 있음이 제안되어왔다. 간질 치료에서 H3길항제가 사용될 수 있음이 최근 입증되었다. 간헐적 경련의 지속 시간과 뇌 히스타민 수준과는 서로 반비례 관계임이 연구에 의하여 증명되었다. H3길항제인 티오페라미드는 또한 현저하게 그리고 투여량에 의존적으로 전기적으로 유도된 경련 후 모든 경련 상태의 지속 시간을 감소시키고 전기적 경련 역치를 증가시키는 것으로 나타났다.
H3수용체 결합 위치는 수용체가 저밀도임에도 불구하고, 뇌 외부에서 검출될 수 있다. 위장관 내와 기도의 신경 세포 상에 H3헤테로수용체가 존재함이 여러 연구에서 밝혀졌다. 따라서, 천식, 비염, 기도 충혈, 염증, 위장관의 운동과잉 및 저운동과 산 과잉분비 및 산 저분비와 같은 질병 및 질환의 치료에 유용할 수 있다. H3수용체의 말초적 또는 중추적 차단은 또한 혈압, 심장 박동 및 심혈관 배출량 변화의 원인이 될 수 있으며 심혈관 질병의 치료에 사용될 수 있다.
미국 특허 제4,707,487호에 화학식[식 중, R1은 H,
CH3, 또는 C2H5를 나타내며, R은 H 또는 R2를 나타내고, R2는 알킬, 피페로닐, 3-(1-벤즈이미다졸로닐)-프로필기이거나; 화학식(여기서, n은 0, 1, 2, 또는 3이고, X는 단일 결합이거나 또는 -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CH=CH- 또는이며, R3은 H, CH3, F, CN 또는 아실기임)의 기이거나;
또는 화학식(여기서, Z는 O 또는 S 원자 또는 2가 기인 NH, N-CH3, 또는 N-CN을 나타내며, R5는 알킬기, 페닐 치환체를 가질 수 있는 시클로알킬기를 의미하고, 페닐기는 CH3또는 F 치환체, 페닐알킬 (C1-C3)기 또는 나프틸, 아다만틸, 또는 p-톨루엔술포닐기를 가질 수 있음)의 기를 나타냄]의 화합물이 공개되어 있다. 또한 상기 화합물이 히스타민 H3수용체를 길항하고 대뇌 히스타민의 재생 속도를 증가시킨다는 것이 공개되어 있다.
국제 특허 출원 공개 제92/15567호에 화학식[여기서, Z는 m이 1 내지 5인 화학식 (CH2)m의 기이거나 또는 화학식(여기서, R6은 (C1-C3)알킬, R7은 (C1-C3)알킬임)의 기이고; X는 S, NH, 또는 CH2이며; R1은 수소, (C1-C3) 알킬-, 아릴 (C1-C10) 알킬- (여기서, 아릴은 임의로 치환될 수 있음), 아릴, (C5-C7) 시클로알킬, (C1-C10) 알킬-, 또는 화학식(여기서, n은 1 내지 4이고, R8은 아릴, 아릴 (C1-C10) 알킬-, (C5-C7)시클로알킬- 또는 (C5-C7)시클로알킬 (C1-C10)알킬-이고, R9는 수소, (C1-C10) 알킬- 또는 아릴임)의 기이고; R2및 R5는 수소, (C1-C3) 알킬-, 아릴 또는 아릴알킬 (여기서, 아릴은 임의로 치환될 수 있음)을 의미하며; R3은 수소, (C1-C3) 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬- (여기서, 아릴은 치환될 수 있음)을 의미하고; R4는 수소, 아미노-, 니트로-, 시아노-, 할로겐-, (C1-C3) 알킬, 아릴, 또는 아릴알킬- (여기서, 아릴은 임의로 치환될 수 있음)을 의미하며; 여기서 아릴은 페닐, 치환 페닐, 나프틸, 치환 나프틸, 피리딜 또는 치환 피리딜임]의 화합물이 개시되어 있다. 상기 화합물은 히스타민 H3수용체에 대하여 작용적 또는 길항적 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다.
미국 특허 제5,217,986호에 화학식의 화합물이 공개되어 있다. 상기 화합물은 H3수용체 분석에서 활성을 갖는 것으로 보고되어 있으며, 기니아 피그 (guinea pig) 회장에 대하여 H3길항제인 것으로 보고되어 있고, 따라서 천식, 비염, 기도 충혈, 염증, 심부정맥, 고혈압, 위장관의 운동과잉 및 저운동과 산 과잉분비 및 저분비, 중추신경계의 저활성 및 과잉활성, 편두통 및 녹내장과 같은 질병 및 질환의 치료에 유용한 것으로 여겨진다.
국제 특허 출원 공개 제WO 93/14070호에 하기 화학식 IA 및 IB의 화합물이 개시되어 있다.
상기 식에서, 사슬 A는 탄소 원자수 1 내지 6의 길이인 포화 또는 불포화 탄화수소쇄를 의미하고; X는 -O-, -S-, -NH-, -NHCO-, -N(알킬)CO-, -NHCONH-, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, -OCONH-, -OCON(알킬)-, -OCONH-CO-, -CONH-, -CON(알킬)-, -SO-, -CO-, -CHOH-, -NR-C(=NR)-NR'-을 의미하며, R 및 R'은 수소 또는 알킬일 수 있고, R은 수소 또는 시아노이거나, 또는 COY1이고, Y1은 알콕시 라디칼이다. 사슬 B는 n이 0 내지 5인 알킬기 -(CH2)n- 또는 산소 또는 황원자가 개입된 탄소 원자수 2 내지 8의 알킬사슬 또는 -(CH2)n-O- 또는 -(CH2)n-S- (여기서, n은 1 또는 2임)와 같은 기를 의미한다. Y는 (C1-C8)알킬, (C3-C6) 시클로알킬, 비시클로알킬, 아릴, 시클로알케닐, 복소환을 의미한다.
미국 특허 제5,290,790호에 미국 특허 제4,707,487호에서의 구조와 동일하지만 특히 아미드를 포함하는 일반 구조를 갖는 화합물 (여기서, R2는 CO-NR'R이고 R'R은 (a) 수소, (b) 페닐 또는 치환 페닐, (c) 알킬, (d) 시클로알킬과, (e) 시클로헥실메틸 또는 시클로펜틸에틸과 같은 알킬시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택됨)이 공개되어 있다.
〈발명의 요약〉
본 발명은 첫번째로 하기 화학식 1.0의 화합물을 제공한다.
상기 식 중, R2는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이고;
R3은 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R1은 (a) C3내지 C8시클로알킬, (b) 페닐 또는 치환 페닐, (c) 알킬, (d) 복소환식, (e) 데카히드로나프탈렌과, (f) 옥타히드로인덴으로 구성된 군으로부터 선택된 것이며;
단 X가 H일 때, A는 -CH2CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, ―C≡C―, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH2O-, -CH2S-, 또는 -NHCOO-일 수 있고;
X가 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, CH3, SH, 또는 SCH3일 때, A는 -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, 또는 ―C≡C―일 수 있으며; 함께 선택된 R1및 X가 5,6 또는 6,6 포화 이환식 고리 구조일 때 X는 NH, O, 또는 S일 수 있다.
상기 화학식 1.0의 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 및 개개의 입체이성질체와 이들의 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각한다.
본 발명은 또한 제약적으로 허용가능한 담체와 배합된 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 알러지, 염증, 심혈관성 질병 (즉 고혈압 또는 저혈압), 위장관 장애 (산 분비, 운동성) 및 주의력 장애 또는 인식력 장애를 포함하는 CNS 장애 (즉, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 노화 관련 기억력 기능부전, 발작 등), 정신의학적 및 운동성 장애 (즉, 우울증, 정신분열증, 강박성 장애, 투렛 증후군 등)와 수면 장애 (즉, 발작성 수면, 수면성 무호흡, 불면증, 생물학적 리듬 및 일주기성 리듬의 장애, 수면 과잉증 및 수면 부전증과, 관련된 수면 장애), 간질, 시상하부성 기능부전 (즉, 비만증, 식욕부진/이상 식욕 항진과 같은 섭식 장애, 체온조절, 호르몬 방출)과 같은 질환을 치료하는 데 히스타민 H3수용체를 길항하는 것이 치료요법상 중요할 수 있는, 상기와 같은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 화학식 1.0의 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 약리학적 활성을 갖는 화합물, 이들 화합물을 함유하는 조성물과, 상기 화합물 및 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 더 특별하게는, 본 발명은 몇몇 2-(1H-4(5)-이미다조일) 시클로프로필 유도체 및 그의 염 또는 용매화물에 관한 것이다. 상기 화합물은 H3히스타민 수용체 길항제 활성을 가진다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물과, 히스타민 H3수용체를 차단하는 것이 유익한 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
〈화학식 1.0〉
바람직하게는 화학식 1.0의 화합물에서; 이미다졸 고리의 4(5) 위치에 존재하는 시클로프로판은 트란스 배열을 가지며
X가 H일 때, A는 -CH2CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, ―C≡C―, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH2O-, -CH2S-, 또는 -NHCOO-일 수 있고;
R2는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
R3은 수소 또는 메틸 또는 에틸기이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이며;
R1은 (a) C3내지 C8시클로알킬, (b) 페닐 또는 치환 페닐, (c) 알킬, (d) 복소환식, (e) 데카히드로나프탈렌과, (f) 옥타히드로인덴으로 구성된 군으로부터 선택된 것이고;
X가 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, CH3, SH와, SCH3일 때, A는 -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, 또는 ―C≡C―일 수 있으며;
R2는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이고;
R3은 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
R1은 (a) C3내지 C8시클로알킬, (b) 페닐 또는 치환 페닐, (c) 알킬, (d) 복소환식, (e) 데카히드로나프탈렌과, (f) 옥타히드로인덴으로 구성된 군으로부터 선택된 것이며;
함께 선택된 R1및 X가 5,6 또는 6,6 포화 이환식 고리 구조일 때, X는 NH, O, 또는 S일 수 있고;
X가 5,6 또는 6,6 포화 이환식 고리 구조에 속박되어 있을 때, 예를 들어, X가 NH일 때, 함께 선택된 R1및 X는 A에 직접적으로 결합된 옥타히드로인돌 고리 구조를 의미한다.
더 바람직하게는, 본 발명은 하기 화학식 1.0의 화합물을 제공한다.
〈화학식 1.0〉
상기 식 중, A는 -CONH-, -CH=CH-, -NHCOO-, 또는 ―C≡C―이며;
X는 H 또는 NH2이고;
R2및 R3은 H이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R1은 C6시클로헥실, 페닐 또는 치환 페닐이다.
또한 상기 화학식 1.0의 화합물의 제약적으로 허용가능한 염, 수화물 및 개개의 입체이성질체와 그의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화학식 2.0 내지 51.0의 화합물을 포함한다:
특히 바람직한 본 발명의 화합물은
을 포함한다.
본 발명의 몇몇 화합물은 서로 다른 이성질체 (예를 들어, 거울상 이성질체 및 부분 입체 이성질체) 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 그와 같은 모든 형태의 순수한 형태 및 라세미 혼합물을 포함하는 혼합물 형태의 모든 이성질체를 포함한다. 또한 엔올 형태를 포함한다.
화학식 1.0의 화합물은 비수화된 형태 및 수화물 형태, 예를 들어, 헤미-수화물, 모노-, 테트라-, 데카수화물 등으로 존재할 수 있다. 가열시키거나 또는 다른 방법으로 물을 제거하여 무수 화합물을 형성시킬 수 있다. 일반적으로, 물, 에탄올 등과 같은 제약적으로 허용가능한 용매를 갖는 수화물 형태는 본 발명의 목적을 위한 비수화된 형태와 동등하다.
또한 본 발명의 몇몇 화합물은 제약적으로 허용가능한 염, 예를 들어, 산 부가염을 형성한다. 예를 들어, 질소 원자는 산과의 염을 형성할 수 있다. 염 형성에 적당한 산의 예로는 당 업계의 사람들에게 잘 공지되어 있는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 숙신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄술폰산과 다른 광 산 및 카르복실산이 있다. 종래의 방식에서 염은 유리 염기 형태와 충분한 양의 원하는 산을 접촉시켜 염을 생성시킴으로써 제조한다. 유리 염기 형태는 염을 적당한 희석 염기 수용액, 예를 들어 희석시킨 수성 수산화물, 탄산 칼륨, 암모니아, 및 중탄산 나트륨으로 처리함으로써 재생시킬 수 있다. 유리 염기 형태는 몇몇 물리학적 특성, 예를 들어 극성 용매에서의 수용성 면에서 각각의 염과 약간 다르지만, 산염은 본 발명의 목적을 위한 각각의 유리 염기 형태와 동등하다 [예를 들어 본원에 참조로 인용되어 있는 S.M. Berge 등, Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., 66: 1-19 (1977)을 참조].
본 명세서 및 첨부된 청구항을 통하여, 하기 용어는 다음과 같은 의미를 가진다:
본원에 사용된 알킬이라는 용어는 포화 탄화수소에서 1개의 수소 원자를 제거시킴으로써 유도되는 직쇄 또는 분지쇄 라디칼을 칭한다. 알킬기의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸 등이 있다.
본원에 사용된 복소환식이라는 용어는 고리 중의 1개 이상의 원자가 탄소 이외의 원소인 폐쇄된 고리 구조를 칭한다. 대표적인 복소환식기는 바람직하게는 포화되어 있으며 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로이소퀴놀린 및 옥타히드로인돌기를 포함한다.
본원에 사용된 치환 페닐이라는 용어는 1개 이상의 기, 예를 들어 알킬, 할로겐, 아미노, 메톡시, 및 시아노기로 치환된 페닐기를 칭한다.
본원에 사용된 이환식 알킬이라는 용어는 알킬기에 연결된 2개의 고리 구조를 갖는 유기 화합물을 칭한다. 상기 화합물은 동일한 형태의 고리일 수 있거나 또는 고리일 수 없으며 고리는 1개 이상의 기로 치환될 수 있다. 대표적인 이환식 알킬기로는 아다만틸, 데카히드로나프탈렌 및 노르보르난이 있다.
본 발명의 화합물의 개개의 거울상 이성질체 형태는 당 업계에 잘 공지되어 있는 기술로 그의 혼합물로부터 분리시킬 수 있다. 예를 들어, 부분 입체 이성질체 염의 혼합물은 본 발명의 화합물을 광학적으로 순수한 형태의 산과 반응시키고, 이어서 재결정화 또는 크로마토그래피로 부분 입체 이성질체의 혼합물을 정제시키고 이어서 염기화시켜 염으로부터 용해 화합물을 회수함으로써 생성시킬 수 있다. 별법으로는, 광학적 활성 크로마토그래프 매질 상에서의 분리법을 사용하는 크로마토그래피 기술로 본 발명의 화합물의 광학 이성질체를 서로 분리시킬 수 있다.
또한 본 발명은 1종 이상의 제약적으로 허용가능한 무독성 담체와 함께 제형화된 상기 화학식 1.0의 1종 이상의 화합물을 함유하는 제약 조성물을 제공한다. 제약 조성물은 특히 고체 또는 액체 형태의 경구 투여용, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명에 따라 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복강내와 국소적으로 사람 및 다른 동물에게로 투여시킬 수 있다.
비경구 주사용의 본 발명의 제약 조성물은 제약적으로 허용가능한 살균 수용액 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 및 사용 직전에 주사가능한 살균 용액 또는 분산액으로 재구성시키기 위한 살균 분말을 포함한다. 적당한 수성 또는 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등)과, 적당한 그의 혼합물, 식물성유 (예를 들어 올리브유), 그리고 에틸 올레에이트와 같은 주사가능한 유기 에스테르가 있다. 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하고, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기를 유지시키며, 계면활성제를 사용함으로써 적당한 유동성을 유지시킬 수 있다.
상기 조성물은 또한 방부제, 습윤제 및 유화제와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
몇몇 경우, 약품의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사시 약품의 흡수 속도를 감소시키는 것이 바람직하다. 이는 수 용해성이 열등한 결정질 또는 비결정질 물질의 액체 현탁액을 사용함으로써 성취될 수 있다. 그래서 약품의 흡수 속도는 그의 용해 속도에 의존적이고, 다시, 이것은 결정체 크기 및 결정체 형태에 의존적일 수 있다. 이와는 달리, 비경구적으로 투여된 약품 형태의 흡수를 지연시키는 것은 약품을 오일 비히클에 용해시키거나 또는 현탁시킴으로써 성취된다.
주사가능한 저장 형태는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해가 가능한 중합체에 약품의 마이크로캡슐용 매트릭스를 형성시킴으로써 제조한다. 약품 대 중합체의 비율 및 사용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약품 방출 속도가 조절될 수 있다. 생분해가 가능한 다른 중합체의 예로는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)이 있다. 주사가능한 저장용 제형은 또한 체조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약품을 포획시킴으로써 제조된다.
주사가능한 제형은 예를 들어, 균 보유 필터를 통하여 여과시키거나, 또는 사용 직전에 살균수 또는 다른 주사가능한 살균 매질에 용해시키거나 또는 분산시킬 수 있는 살균 고체 조성물의 형태로 살균제를 혼합시킴으로써 살균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투약 형태로는 캡슐, 정제, 환약, 분말 및 과립이 있다. 그와 같은 고체 투약 형태에서, 활성 화합물을 제약적으로 허용가능한 1종 이상의 불활성 부형제 또는 담체, 예를 들어 시트르산 나트륨 또는 인산 이칼슘 및(또는) a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨과, 규산, b) 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산염, 겔라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스와, 아카시아와 같은 결합제, c) 글리세롤과 같은 휴멕턴트, d) 아가-아가, 탄산 칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 몇몇 규산염과, 탄산 나트륨과 같은 붕해제, e) 파라핀과 같은 용해 지연제, f) 4가 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제, g) 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습윤제, h) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제, 및 i) 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 설페이트와, 이들의 혼합물과 같은 윤활제와 혼합시킨다. 캡슐, 정제 및 환약의 경우, 투약 형태는 완충제를 또한 포함할 수 있다.
또한 유사한 형태의 고체 조성물은 락토스 또는 유당 및 고분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제를 사용하여 연성 및 경성 충전된 겔라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수 있다.
정제, 당의정, 캡슐, 환약과, 과립의 고체 투약 형태는 제약적 제형화 기술에서 잘 공지되어 있는 장용피 또는 다른 코팅과 같은 코팅 및 외피를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 물질은 임의로 불투명화제를 포함할 수 있으며 또한 활성 성분(들)만을, 또는 활성 성분(들)을 우선적으로 장관의 특정 부분에, 임의로 지연되는 방식으로 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 매립용 조성물의 예로는 중합체 물질 및 왁스가 있다.
또한 활성화합물은 적당하다면, 상기에서 언급된 1종 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태로는 제약적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 있다. 활성 화합물 외에도, 액체 투약 형태는 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예를 들어 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드, 오일 (특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배유, 올리브유, 피마자유와, 참기름), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르와, 이들의 혼합물과 같은 당 업계에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 포함할 수 있다.
불활성 희석제 외에도, 경구용 조성물은 또한 습윤제, 유화제 및 침전 방지제, 감미료, 향미료와, 향료와 같은 보조제를 포함할 수 있다.
현탁액은 활성 화합물 외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메트히드록시드, 벤토나이트, 아가-아가와, 트래거캔스 고무, 그리고 이들의 혼합물과 같은 침전 방지제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적당한 무자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질 강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌약식 왁스와 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 좌약이다.
또한 본 발명의 화합물은 리포좀의 형태로 투여시킬 수 있다. 당 업계에 공지되어 있는 바와 같이, 일반적으로 리포좀은 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되는 단일- 또는 다층 라멜라 수화 액체 결정체로 형성된다. 리포좀을 형성시킬 수 있는 무독성의, 생리학적으로 허용가능하고 대사가능한 임의의 지질이 사용될 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 지질은 천연 및 합성 모두의 인지질 및 포스파티딜 콜린 (레시틴)이다.
리포좀의 형성 방법은 당 업계에 공지되어 있다 [예를 들어, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (1976) p.33 이하 참조].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투약 형태로는 분말, 스프레이, 연고 및 흡입제가 있다. 살균 조건 하에서 활성 화합물을 제약적으로 허용가능한 담체 및 임의의 필요한 방부제, 완충제, 또는 필요할 수 있는 추진체와 함께 혼합시킨다. 또한 안약 조성물, 안질 연고, 분말 및 용액이 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 생각한다.
하기 방법 및 기술을 사용하여 화학식 1.0의 화합물을 생성시킬 수 있다. 사용되는 시약 및 물질에 적당하고 이루고자 하는 치환에 적당한 용매에서 반응을 수행시킨다. 유기 합성 업계의 숙련자들은 분자 내에 존재하는 작용기가 제안된 화학적 변형과 일치되어야 한다는 것을 이해할 것이다. 종종 이것은 합성 단계의 순서, 필요한 보호기 및 탈보호 조건에 대한 판단을 필요로 할 것이다.
A. A가 -CONH- 또는 -CON(CH3)-인 화합물의 제조
상기의 반응식 I에 따라, 문헌 [Burger 등, J. Med. Chem., (1970), 13: 33-35]의 방법을 사용하여 트란스 시클로프로판의 라세미 혼합물로 제조된 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로판카르복실산 (1)을 에틸 클로로포름산염 및 트리에틸아민의 작용을 통하여 활성화 에스테르로 전환시킨다. 활성화 에스테르를 아민 (2)와 동일계에서 반응시켜 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로판카르복사미드 (3)을 생성시킨다. 트리틸 보호기를 산, 바람직하게는 2 N 수성 HCl로 제거하여 3-(1-H-5-이미다조일)시클로프로판카르복사미드 (4)를 생성시킬 수 있다.
B. A가 -CH2NH- 또는 -CH2NCH3-인 화합물의 제조
상기 반응식 II에 따라, 반응식 I에 기술된 바와 같이 제조된 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일) 시클로프로판카르복사미드 (3)을 과량의 보란-메틸 황화물 착체로 처리하여 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로필아민 (5)를 생성시킨다. 트리틸 보호기를 2 N 수성 HCl로 제거하여 1-(1H-5-이미다조일)시클로프로필아민 (6)을 생성시킨다.
C. A가 -CH(OH)CH2-인 화합물의 제조
상기의 반응식 III에 따라, 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일) 시클로프로판카르복실산 에스테르 (7)을 -78℃에서 과량의 DIBALH로 처리하여 알콜 (8)을 생성시킨다. 알콜 (8)을 옥살릴 클로라이드 및 DMSO로 산화시켜 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로필프로파날 (9)를 생성시킨다. 술폰을 강 염기, 바람직하게는 n-BuLi와 반응시켜 술폰 (10)의 음이온을 제조하고, 이 음이온을 알데히드 (9)와 바람직하게는 -78℃에서 반응시킨다. 생성된 베타 히드록시-술폰 (11)의 부분 입체 이성질체 혼합물을 실온에서 과량의 라네이 (Raney) 니켈 (W-2)로 처리하여 알콜 (12)의 혼합물을 수득한다. 트리틸 보호기를 상기에 기술한 바와 같이 제거하여 1-(1(H)-5-이미다조일)-시클로프로필 알콜 (13)을 생성시킬 수 있다.
D. A가 -CH=CH-인 화합물 (트란스 올레핀)의 제조
상기의 반응식 IV에 따라, 반응식 III에 기술된 바와 같이 합성된 베타 히드록시 술폰 (10)의 부분 입체 이성질체 혼합물을 올레핀 이성질체를 분리시킨 후 4 당량의 인산 수소 나트륨 완충제의 존재하에서 메탄올에서 과량의 2 내지 3%의 Na(Hg)를 처리하여 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-시클로프로필 트란스 올레핀 (13)을 생성시킨다. 그 후 트리틸을 탈보호화하여 1-(1H-5-이미다조일)-시클로프로필 트란스 올레핀 (14)를 수득한다.
E. A가 -CH=CH-인 화합물 (시스 올레핀)의 제조
상기의 반응식 V에 따라, 포스포늄 요오드화물 염 (15)를 강 염기, 바람직하게는 NaNH2로 처리함으로써 유래된 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로필프로파날 (8)을 위티그 (Wittig) 시약으로 처리함으로써 올레핀 (16)으로 전환시켰다. 상기와 같이, 2 N 수성 HCl로 처리하여 트리틸 보호기를 제거하여 1-(1H-5-이미다조일)시클로프로필 시스 올레핀 (17)을 수득하였다.
F. A가 -COCH2-인 화합물의 제조
상기의 반응식 VI에 따라, -78℃에서 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로필카르복실산 에스테르 (7)을 화합물 (10)으로부터 유래된 술폰 음이온 2.5 당량과 반응시킨다. Al(Hg) 또는 Na(Hg)를 처리함으로써 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로필 케톤 (19)를 수득한다. 2 N HCl로 트리틸을 탈보호화하여 1-(1H-5-이미다조일)시클로프로필케톤 (20)을 생성시킨다.
상기의 반응식 VII에 따라, 반응식 VI에 따라 제조된 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-시클로프로필 케토 술폰 (18)을 HMPA의 존재 하에서 NaH, 이어서 디에틸 포스포로클로리데이트로 처리하여 엔올 포스페이트 (21)을 생성시킨다. 엔올 포스페이트 (21)를 THF/HMPA 중의 과량의 SmI2로 처리하여 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로필 아세틸렌 (22)을 생성시킨다. 최종적으로 2 N HCl로 트리틸 보호기를 탈보호화하여 1-(1H-5-이미다조일)-시클로프로필 아세틸렌 (23)을 수득한다.
H. A가 -CH2CH2-인 화합물의 제조
상기의 반응식 VIII에 따라, 반응식 IV에 따라 제조된 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-시클로프로필 트란스 올레핀 (13)을 문헌 [Zervas 등, J. Am. Chem. Soc., 78: 1359 (1956)]에 기술되어 있는 조건 하에서 촉매적 수소 첨가반응을 수행하여 탄소-탄소 이중 결합을 환원시키며 트리틸기를 탈보호화시켜 1-(1H-5-이미다조일)-시클로프로판 (24)를 생성시킨다.
I. A가 -CH2O-인 화합물의 제조
상기의 반응식 IX에 따라, 반응식 III에 약술되어 있는 방법에 따라 제조된 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-시클로프로필 알콜 (8)의 라세미 혼합물을 수소화 나트륨으로 처리하고 요오드화물 (25)와 반응시켜 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-시클로프로필 에테르 (26)을 생성시킨다. 2 N 수성 HCl로 트리틸 보호기를 제거시켜 1-(1H-5-이미다조일) 시클로프로필 에테르 (27)을 수득한다.
J. A가 -CH2S-인 화합물의 제조
상기의 반응식 X에 따라, 1-(1-트리페닐-5-이미다조일)-시클로프로필 알콜 (8)을 메탄술포닐 클로라이드 및 트리에틸아민으로 처리하여 상응하는 메실레이트 (28)을 생성시킨다. 메실레이트 (28)을 티올레이트 (29)로 처리하여 1-(1-트리페닐-5-이미다조일)-시클로프로필 황화물 (30)을 생성시킬 수 있다. 2 N 수성 HCl로 트리틸 보호기를 제거시켜 1-(1H-5-이미다조일) 시클로프로필 황화물 (31)을 생성시킨다.
K. A가 -NH-(COO)-R인 화합물의 제조
상기 반응식 XI에 따라, 에틸 클로로포름산염 및 트리에틸아민의 작용을 통하여 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로판카르복실산 (1)을 활성 에스테르로 전환시킨다. 동일계에서 활성 에스테르를 소듐 아지드와 반응시켜 아실 아지드를 생성시키고, 알콜의 존재 하에서 톨루엔에서 역류시키면서 가열하여 1-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)시클로프로필 카르바메이트 (32)를 생성시킨다. 2 N HCl로 트리틸기를 탈보호화시켜 1-(1H-5-이미다조일)시클로프로필 카르바메이트 (33)을 생성시킨다.
L. A가 -NHCO- 또는 -N(CH3)CO-이고 X가 H 또는 NH2인 화합물의 제조
상기의 반응식 XII에 따라, DCC 및 HOBT를 사용하는 표준 펩티드 커플링 조건 하에서, 문헌 [Burger 등, J. Med. Chem., (1970), 13: 33-35]의 방법에 따라 제조된 2-(1H-5-이미다조일)-2(R)-1(S)-시클로프로필아민 (R=H)과 2-(1H-5-이미다조일)-2(S)-1(R)-시클로프로필아민 (32)의 라세미 혼합물을 적당한 아미노산 (31) (천연 L-배열)과 반응시킨다. 반응이 완료된 후 (TLC 또는 HPLC 분석), 용출액으로 CH3CN/H2O/0.1% TFA를 사용하는 역상 HPLC 크로마토그래피로 아미드 (33)의 부분 입체 이성질체 혼합물을 분리시켜 순수 부분 입체 이성질체 (34) 및 (35)를 생성시킨다.
M. 키랄 시클로프로판 화합물의 제조
히스타민 H3수용체 길항제로 청구된 화합물을 포함하는 키랄 시클로프로판은 3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판산 부틸 에스테르 (36) 또는 3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판산 부틸 에스테르 (37)로부터 제조시켰다. 상기 거울상 이성질체의 라세미 혼합물을 키랄 컬럼 (Regis 일련 번호 0112201) 및 90/10 헥산/이소프로필 알콜의 이동상을 사용하여 분리하였다. 상기 컬럼을 사용했을 때, 거울상 이성질체 (37)의 보유 시간은 7.315분이었으며, 거울상 이성질체 (36)의 보유 시간은 5.787분이었다.
본 발명은 하기 대표예로 더 예증된다.
〈실시예 1〉
N-(1-벤질)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-(1-벤질)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물의 제조
문헌 [Burger 등, J. Med. Chem., (1970), 13: 33-35]의 방법에 따라 제조된 3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판산 및 3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판산의 라세미 혼합물 (0.334 g, 0.84 mM)을 증류수 5 ml에 현탁시켰다. 충분한 아세톤 (35 ml)을 첨가하여 용액을 채웠으며, 균질한 용액을 0 내지 5℃까지 냉각시켰다. 아세톤 5 ml 중의 트리에틸아민 (0.101 g, 1.0 mM)을 첨가하였고, 이어서 에틸 클로로포름산염 (0.108 g, 1.0 mM)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시켰으며, 이어서 아세톤 10 ml 중의 벤질아민 (0.16 g, 1.5 mM) 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반시켰으며, 이어서 냉 포화 염화 암모늄 용액 (100 ml)에 첨가하였고 에틸 아세테이트 (100 ml로 2회)로 추출시켰다. 합해진 에틸 아세테이트 추출물을 분리하였으며, 황산 마그네슘상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켜 황색 조 오일을 생성시켰다. 황색 조 오일을 5 ml의 메탄올에 직접적으로 용해시켰다. 10 ml의 2 N HCl을 첨가하였으며, 혼합물을 역류시키면서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰으며, 여과시켰고, 여과액을 진공에서 증발시켜 건조시켰다. 남아있는 고체를 에틸 아세테이트/헥산 1:1의 혼합물 (30 ml로 2회)로 미분화시켰으며, 여과시켜 수집하였고, 진공 하에서 건조시켜 N-(1-벤질)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-(1-벤질)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물 109 mg을 생성시켰다 (47%).
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 242 (M＋1)＋, 분자량=241.2942, C14H15N3O1.
〈실시예 2〉
N-(1-시클로헥실메틸)-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-(1-시클로헥실메틸)-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물의 제조
벤질아민 대신에 시클로헥산메틸-아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-(1-시클로헥실메틸)-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-(1-시클로헥실메틸)-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물을 제조하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 248 (M＋1)＋, 분자량=247.3422, C14H21N3O1.
〈실시예 3〉
N-[1-(3-아미노프로필)-2-피페콜린]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[1-(3-아미노프로필)-2-피페콜린]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물의 제조
벤질아민 대신에 1-(3-아미노프로필)-2-피페콜린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-[1-(3-아미노프로필)-2-피페콜린]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[1-(3-아미노프로필)-2-피페콜린]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물을 제조하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 291 (M＋1)＋, 분자량=290.4109, C16H26N4O1.
〈실시예 4〉
N-[4-(3-아미노프로필)모르폴린]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[4-(3-아미노프로필)모르폴린]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물의 제조
벤질아민 대신에 4-(3-아미노프로필)모르폴린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-[4-(3-아미노프로필)모르폴린]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[4-(3-아미노프로필)모르폴린]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물을 제조하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 279 (M＋1)＋, 분자량=278.3422, C14H22N4O1.
〈실시예 5〉
N-(페닐)-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-(페닐)-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물의 제조
벤질아민 대신에 아닐린을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-(페닐)-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-(페닐)-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물을 제조하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 228 (M＋1)＋, 분자량=227.2672, C13H13N3O1.
〈실시예 6〉
N-[(R)-1-시클로헥실에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[(R)-1-시클로헥실에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물의 제조
벤질아민 대신에 (R)-1-시클로헥실에틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-[(R)-1-시클로헥실에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[(R)-1-시클로헥실에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물을 제조하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 262 (M＋1)＋, 분자량=261.343, C15H23N3O1.
〈실시예 7〉
N-[(S)-1-시클로헥실에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[(S)-1-시클로헥실에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물의 제조
벤질아민 대신에 (S)-1-시클로헥실에틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-[(S)-1-시클로헥실에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[(S)-1-시클로헥실에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물을 제조하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 262 (M＋1)＋, 분자량=261.343, C15H23N3O1.
〈실시예 8〉
N-[1-아다만틸메틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염 및 N-[1-아다만틸메틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드의 라세미 혼합물의 제조
벤질아민 대신에 1-아다만틸메틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-[1-아다만틸메틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[1-아다만틸메틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물을 제조하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 300 (M＋1)＋, 분자량=299.4181, C18H25N3O1.
〈실시예 9〉
N-[2-페닐에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[2-페닐에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물의 제조
벤질아민 대신에 2-페닐에틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N-[2-페닐에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N-[2-페닐에틸]-3-(1H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 라세미 혼합물을 제조하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 256 (M＋1)＋, 분자량=255.3211, C15H17N3O1.
〈실시예 10〉
3-(1-H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논 및 3-(1-H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논의 라세미 혼합물의 제조
단계 1.
3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(S)-3(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논 및 3-(1-H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논의 라세미 혼합물.
N2하에 둔, 마그네슘 금속 (0.076 g, 3.12 mM) 및 3 ml의 무수 에테르로 충전된 100 ml 플라스크에 3-시클로헥실-프로필 요오드화물 (0.756 g, 3.0 mM)의 에테르 용액 (15 ml)을 적가하였다 (25분). 실온에서의 3시간 후에 15 ml의 무수 THF 중의 N,O-(디메틸)-3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N,O-(디메틸)-3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드의 라세미체 (1.22 g, 2.8 mM)을 0℃에서 그리그나드 (Grignard) 용액에 적가하였다. 0℃에서의 1시간 후에, 반응물을 50℃까지 가열하였으며, 이 온도에서 15시간 동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 포화 염화 암모늄 (100 ml)을 첨가하여 반응을 중지시켰고, 에틸 아세테이트 (100 ml로 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물들을 합하였으며, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켜 황색 조 오일을 생성시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (1:1의 에틸 아세테이트:헥산)를 사용하여 조 오일을 정제하여 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(S)-3(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논 및 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(R)-3(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논의 라세미 혼합물 250 mg을 수득하였다 (18%).
단계 2.
3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(S)-3(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논 및 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(R)-3(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논의 라세미 혼합물 (0.250 g, 0.5 mM)을 10 ml의 2 N HCl 및 2 ml의 메탄올에서 역류시키면서 40분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 여과시켰고, 이어서 5% 수산화 나트륨 용액으로 pH 7로 중화시켰으며, 클로로포름 (50 ml, 2회)으로 추출하였다. 클로로포름 추출물들을 합하였으며, 황산 마그네슘 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켜 황색 조 오일을 생성시켰다. CHCl3:MeOH이 80:20인 예비 tlc를 사용하여 조 오일을 정제하여 3-(1-H-이미다졸-5-일)-2(S)-3(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논 및 3-(1-H-이미다졸-5-일)-2(R)-3(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논의 라세미 혼합물 75 mg (58%)을 수득할 수 있었다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 261 (M＋1)＋, 분자량=260.3814, C16H24N2O1.
〈실시예 11〉
N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드의 라세미 혼합물의 제조.
벤질아민 대신에 N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드를 제조하였다. 4:6의 에틸 아세테이트:헥산을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 중간물인 N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)-3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)-3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드를 정제하였다. 5% 수산화 나트륨으로 중화시키며, CHCl3내로 추출시키고, 황산 마그네슘 상에서 건조시킴으로써 트리틸 탈보호 단계에서 생성된 N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판아미드 및 N,N-(1-메틸, 1-시클로헥산메틸)-3-[(1H-이미다졸-5-일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판아미드 염산염의 유리 염기를 생성시켰으며, 여과 및 진공에서의 증발로 백색 발포체를 수득하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): 262 (M＋1)＋, 분자량=261.3692, C15H23N3O1.
〈실시예 12 및 13〉
3(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필아민의 L-시클로헥실알라닌 아미드 및 3(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필아민의 L-시클로헥실알라닌 아미드의 제조.
에틸 아세테이트 (25 ml)와 0.5 N HCl (25 ml)과의 혼합물에 Boc-시클로헥실알라닌-디시클로헥실아민 염 (0.497 g, 1.1 mM)을 30분 동안 첨가하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리하였으며 물로 세척시켰고 (100 ml로 3회), MgSO4상에서 건조시켰으며, 증발시켜 Boc-시클로헥실알라닌 유리산 (1.1 mM)을 생성시켰다. 산을 25 ml의 THF에 용해시켰으며 N2하에서 5℃까지 냉각시켰다. N-메틸 모르폴린 (110 μl, 1 mM) 및 이소부틸클로로포름산염 (130 μl, 1 mM)으로 처리하여 산을 혼합 무수물로 전환시켰다. 20분 동안 교반시킨 후, 물 2 ml 중의 2-(R)-3-(S)-(1H-5-이미다조일)-시클로프로필아민과 2-(S)-3-(R)-(1H-5-이미다조일)-시클로프로필아민의 라세미 혼합물 (200 mg, 1 mM) 및 트리에틸아민 (284 μl, 2 mM)의 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 에틸 아세테이트 (50 ml)와 물 (50 ml) 사이에 반응 혼합물을 분배시켰으며, 에틸 아세테이트 층을 포화 탄산 나트륨 용액, 물로 세척하였고, 이어서 황산 나트륨 상에서 건조시켰으며, 여과시켰고, 진공에서 증발시켜 3(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필아민의 L-시클로헥실알라닌 아미드 및 그의 부분 입체 이성질체인 3(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필아민의 L-시클로헥실알라닌 아미드의 BOC 보호 아민을 수득하였다. 실온에서 30분 동안 조 아미드를 트리플루오로아세트산 (5 ml)으로 직접적으로 처리함으로써 BOC기를 탈보호화하였다. TFA를 증발시켰으며, 잔류물을 에테르로 미분화시켜 3(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필아민의 L-시클로헥실알라닌 아미드 및 3(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필아민의 L-시클로헥실알라닌 아미드의 부분 입체 이성질체 혼합물의 디-트리플루오로아세트산 염을 생성시켰다 (300 mg). 역상 HPLC를 사용하여 부분 입체 이성질체를 분리하였다.
디-트리플루오로아세트산 염
매스 스펙트럼 (＋FAB): [277 (M＋1)＋, 100%] 분자량=276.3839, C15H24N4O1.
분석용 HPLC: CH3CN/H2O/0.1% TFA; 농도구배: 1n, 0%, 25 ms, 25%, 30 ms, 100%; 보유 시간 20.07분.
디-트리플루오로아세트산 염
매스 스펙트럼 (＋FAB): [277 (M＋1)＋, 100%] 분자량=276.3839, C15H24N4O1.
분석용 HPLC: CH3CN/H2O/0.1% TFA; 농도구배: 1n, 0%, 25 ms, 25%, 30 ms, 100%; 보유 시간 18.773분.
〈실시예 14 및 15〉
3(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필아민의 L-옥타히드로-인돌릴-2-카르복실산 아미드 및 3(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필아민의 L-옥타히드로-인돌릴-2-카르복실산 아미드의 제조.
L-시클로헥실알라닌 대신에 L-옥타히드로-인돌릴-2-카르복실산을 사용한 것을 제외하고 실시예 12 및 13과 동일한 방식으로 3(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필아민의 L-옥타히드로-인돌릴-2-카르복실산 아미드 및 3(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필아민의 L-옥타히드로-인돌릴-2-카르복실산 아미드를 제조하였다.
실시예 14
디-트리플루오로아세트산 염
매스 스펙트럼 (＋FAB): [275 (M＋1)＋, 100%] 분자량=274.3678, C15H22N4O1.
분석용 HPLC: CH3CN/H2O/0.1% TFA; 농도구배: 1nn, 0%, 20 ms, 20%, 25 ms, 100%, 30 ms, 0%; 보유 시간 14.54분.
실시예 15
디-트리플루오로아세트산 염
매스 스펙트럼 (＋FAB): [275 (M＋1)＋, 100%] 분자량=274.3678, C15H22N4O1.
분석용 HPLC: CH3CN/H2O/0.1% TFA; 농도구배: 1nn, 0%, 20 ms, 20%, 25 ms, 100%, 30 ms, 0%; 보유 시간 16.03분.
〈실시예 16〉
단계 1
1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-시스-3-헥센 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-시스-3-헥센의 라세미 혼합물의 제조.
N2하에서 실온에서 100 ml의 무수 THF에 3-시클로헥실프로필 트리페닐포스포늄 요오드화물 (1.36 g, 2.64 mM)을 현탁시켰다. 소듐 아미드 (0.102 g, 2.64 mM)를 첨가하였으며, 적색-오렌지색 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 3-시클로헥실프로필 트리페닐포스포늄 요오드화물로부터 유래된 일리드를 포함하는 용액을 -78℃까지 냉각시켰으며, 3(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필카르복스알데히드 및 3(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필카르복스알데히드의 라세미 혼합물 (1.0 g, 2.64 mM)의 THF 용액 (35 ml)을 1시간 동안 천천히 적가시켰다. 알데히드의 첨가가 완료된 후, 반응물이 5시간에 걸쳐 천천히 실온까지 따뜻해지도록 하였다. 포화 염화 암모늄 용액으로 반응을 정지시켰으며, 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리시켰으며, 황산 마그네슘으로 건조시켰고, 진공에서 증발시켜 조 올레핀을 수득할 수 있었다. 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제시켜 1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-시스-3-헥센 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-시스-3-헥센의 라세미 혼합물 327 mg을 수득하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): [488 (M＋1)＋] 분자량=486.7024, C35H38N2.
단계 2
1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-시스-3-헥센 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-시스-3-헥센의 라세미 혼합물 (0.320 g, 0.657 mM)을 10 ml의 아세트산 90%/물 10%에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 50 ml의 10% 수산화 나트륨 용액에 첨가하였고, 클로로포름 (50 ml로 2회)으로 추출하였다. 클로로포름 추출물을 합하였으며, MgSO4상에서 건조시켰고, 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 1(R)-[(1H-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-시스-3-헥센 및 1(S)-[(1H-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-시스-3-헥센의 라세미 혼합물 103 mg (점성의 황색 유리)을 수득하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): [245 (M＋1)＋, 100%] 분자량=244.3814, C16H24N2.
〈실시예 17〉
1(R)-[(1H-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-트란스-3-헥센 및 1(S)-[(1H-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-트란스-3-헥센의 라세미 혼합물의 제조
단계 1
3-시클로헥실프로필 페닐 술폰 (1.1 g, 4.13 mM)을 40 ml의 무수 THF에 용해시켰으며 N2하에서 -78℃까지 냉각시켰다. n-BuLi (1.65 ml, 4.13 mM)를 적가하였으며, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 3(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필카르복스알데히드 및 3(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필카르복스알데히드 라세미 혼합물 (1.56 g, 4.13 mM)의 THF 용액 (40 ml)을 15분 동안 적가시켰다. 알데히드 첨가가 완료된 후, 반응물을 30분 동안 교반시켰으며, 이어서 포화 염화 암모늄 용액 (200 ml)으로 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ml로 2회 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리시켰으며, 황산 마그네슘으로 건조시켰고 진공에서 증발시켜 조 올레핀을 생성시킬 수 있었다. 실리카 겔 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-3-히드록시-4-페닐술폰-6-시클로헥실-헥산 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-3-히드록시-4-페닐술폰-6-시클로헥실-헥산의 라세미 혼합물 1.01 g을 수득하였다.
단계 2
1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-3-히드록시-4-페닐술폰-6-시클로헥실-헥산 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-3-히드록시-4-페닐술폰-6-시클로헥실-헥산의 라세미 혼합물 (0.260 g, 0.40 mM)을 N2하에서 실온에서 무수 디클로로메탄 20 ml에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.116 ml, 0.80 mM), 이어서 무수 아세트산 (0.047 ml)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5일 동안 교반시켰으며, 물을 첨가하였고, 디클로로메탄층을 분리시켰으며, 황산 마그네슘으로 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)으로 용출시켜 정제하여 1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-3-아세톡시-4-페닐술폰-6-시클로헥실-헥산 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-3-아세톡시-4-페닐술폰-6-시클로헥실-헥산의 라세미 혼합물 (백색 발포체) 260 mg을 수득하였다.
단계 3
1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-3-아세톡시-4-페닐술폰-6-시클로헥실-헥산 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-3-아세톡시-4-페닐술폰-6-시클로헥실-헥산의 라세미 혼합물 (0.103 g, 0.15 mM)을 N2하에서 0℃에서 무수 메탄올 8 ml에 용해시켰다. Na2HPO4(0.084 g, 0.60 mM), 이어서 2% Na(Hg) 3 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반시켰으며, 이어서 셀라이트 층을 통하여 여과시켰다. 여과액을 증발시켰으며, CHCl3와 물 사이에 잔류물을 분배시켰다. CHCl3층을 분리하였으며, MgSO4상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켰다. tlc를 사용하여 정제하여 1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-트란스-3-헥센 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-트란스-3-헥센의 라세미 혼합물 (점성의 황색 유리) 52 mg을 수득할 수 있었다.
단계 4
1(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-트란스-3-헥센 및 1(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-트란스-3-헥센의 라세미 혼합물 (0.052 g, 0.106 mM)을 1 N HCl (6 ml) 및 에탄올 (2 ml)에서 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 회전식으로 증발시켜 휘발성 물질을 제거하였으며, CHCl3(20 ml)와 10% NaOH 용액 사이에 잔류물을 분배시켰다. CHCl3층을 분리하였으며, MgSO4상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켰다. tlc를 사용하여 정제하여 1(R)-[(1H-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-트란스-3-헥센 및 1(S)-[(1H-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-트란스-3-헥센의 라세미 혼합물 17 mg을 수득하였다.
매스 스펙트럼 (DCl/NH3): [245 (M＋1)＋, 100%] 분자량=244.3814, C16H24N2.
〈실시예 18〉
라세미 3(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로필 에테르 및 3(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로필 에테르의 제조.
N2하에서 0℃에서 무수 DMF 3 ml 중의 NaH (0.024 g, 1 mM)의 현탁액에 3(R)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-시클로프로판올 및 3(S)-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-시클로프로판올의 라세미 혼합물 (0.190 g, 0.5 mM)을 첨가하였다. 30분 동안 교반시킨 후, 1 ml의 DMF 중의 3-시클로헥실 프로필 요오드화물 (0.372 g, 1.5 mM)을 첨가하였으며, 반응물을 0℃에서 20분 동안 교반시켰다. 물 (20 ml)로 반응을 중지시켰으며, 에틸 아세테이트 (30 ml로 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수로 세척하였으며, 분리시켰고, MgSO4상에서 건조시켰으며, 여과시켰고, 진공에서 증발시켜 3-(R)-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로필 에테르 및 3-(S)-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로필 에테르를 생성시킬 수 있었다. 2 N HCl (10 ml)로 처리하고 80℃에서 30분 동안 가열시킴으로써 트리틸기를 직접적으로 탈보호화하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 여과시켰고, 여과액을 진공에서 증발시켜 에테르로 미분화시킴으로써 3(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로필 에테르 및 3(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로필 에테르의 라세미 혼합물 50 mg을 생성시켰다.
〈실시예 19〉
라세미 1(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필-3-히드록시-6-시클로헥실-헥산 및 1(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필-3-히드록시-6-시클로헥실-헥산의 제조.
-20℃로 냉각시킨 15의 메탄올 중의 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(S)-3(R)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논 및 3-(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)-2(R)-3(S)-시클로프로필-3'-시클로헥실프로파논의 라세미 혼합물 (251 mg, 0.5 mM) 용액에 10분 동안 NaBH4(185 mg, 5 mM)를 일부씩 첨가하였다. 10분 후에, KHSO4용액 (5 ml)으로 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 (50/50) 사이에 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리시켰으며, MgSO4상에서 건조시켰으며, 여과시켰고, 진공에서 증발시켜 조 알콜을 수득하였다. 10 ml의 2 N HCl에 알콜을 첨가하였으며 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 여과시켰고, 여과액을 진공에서 증발시켰으며, 에테르로 미분화시켜 1(S)-(1H-5-이미다조일)-2(R)-시클로프로필-3-히드록시-6-시클로헥실-헥산 및 1(R)-(1H-5-이미다조일)-2(S)-시클로프로필-3-히드록시-6-시클로헥실-헥산 라세미 48 mg을 수득하였다.
〈실시예 20 및 21〉
1(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-5(S)-아미노-6-시클로헥실-3-시스-헥센 및 1(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-5(S)-아미노-6-시클로헥실-3-트란스-헥센의 제조.
단계 1
3-시클로헥실-1N-BOC-아미노-프로필 페닐 술폰 (3.4 g, 9.2 mmoles)을 150 ml의 무수 THF에 용해시켰으며 N2하에서 -78℃로 냉각시켰다. n-BuLi (2.5 M, 7.3 ml, 18.3 mmoles)를 시린지를 통하여 적가하였으며, 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. 3-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2-시클로프로필프로파날 (3.5 g, 9.2 mmoles)을 100 ml의 무수 THF에 용해시켰으며 술폰 음이온의 THF 용액에 시린지를 통하여 천천히 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 1시간 동안 교반시켰다. 포화 염화 암모늄 용액 (500 ml)을 첨가하여 반응을 중지시켰으며, 에틸 아세테이트 (150 ml로 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리시켰으며, MgSO4상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켜 점성의 황색 오일을 수득할 수 있었다. 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 1-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]시클로프로필-3-히드록시-4-페닐술포닐-5-(N-BOC)-아미노-6-시클로헥실 헥산의 라세미 혼합물인 백색 고체 4.6 g을 수득하였다.
단계 2.
1-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]시클로프로필-3-히드록시-4-페닐술포닐-5-(N-BOC)-아미노-6-시클로헥실 헥산 (4.6 g, 6.06 mmoles)을 무수 메탄올에 용해시켰다. 일염기성 인산 수소 나트륨 (6.02 g, 42.4 mmoles)을 첨가하였으며, 반응물을 N2하에서 0℃까지 냉각시켰다. 2% Na(Hg) (15 g을 절반으로 분배하여)를 첨가하였으며 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 1시간 후, 두번째 부분의 Na(Hg)를 첨가하였으며 반응물을 추가로 1시간 동안 교반하여 실온까지 따뜻해지게 하였다. 에틸 아세테이트 100 cc로 셀라이트 층을 세척시키면서 셀라이트 층을 통하여 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰으며, CH2Cl2와 물 (100:100 ml) 사이에 잔류물을 분배시켰다. CH2Cl2층을 분리시켰으며, MgSO4상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 농축시켜 황색 오일을 수득할 수 있었다. 에틸 아세테이트/헥산 (4:6)을 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 조 생성물을 정제하여 1-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]시클로프로필-5-(N-BOC)-아미노-6-시클로헥실 헥센인 백색 고체를 수득하였다.
NMR은 60:40의 트란스:시스 올레핀 혼합물의 NMR이다.
단계 3.
1-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]시클로프로필-5-(N-BOC)-아미노-6-시클로헥실-3-헥센 (1.87 g, 3.1 mmoles)을 에탄올 15 cc에 용해시켰다. 50 cc의 2 N HCl을 첨가하였으며 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 여과시켰고, 여과액을 10% NaOH 용액으로 pH 7 내지 8로 중화시켰다. 중화된 용액을 진공에서 증발시켰으며, 클로로포름과 물 (각각 100 ml) 사이에 잔류물을 분배시켰다. 클로로포름 층을 분리시켰으며, 황산 나트륨 상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켜 조 오일을 수득하였다. MeOH/에틸 아세테이트/NH4OH (9:90:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 오일을 정제하여 1(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-5-(S)-아미노-6-시클로헥실-3-트란스-헥센인 담황색 고체 및 1(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-5-(S)-아미노-6-시클로헥실-3-시스-헥센인 황색 오일을 수득할 수 있었다.
〈실시예 22〉
키랄 1-(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-트란스-헥센의 제조
3-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(R)-3(S)-시클로프로판산 부틸 에스테르인 화합물 36 (반응식 XIII 참조)을 사용하여 키랄 1-(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-트란스-헥센을 제조하였다. 사용된 방법은 실시예 17에 기술된 것과 동일하였다.
단계 1
1(S)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-3-히드록시-4-페닐술포닐-6-시클로헥실 헥산 (히드록시 술폰의 부분 입체 이성질체 혼합물, 0.85 g, 1.32 mmoles)을 0℃에서 50 cc의 무수 메탄올에 용해시켰다. 이염기성 인산 나트륨 (1.30 g), 이어서 2% Na(Hg) 11.30 g을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 얼음 전해조를 제거하고, 다른 일부의 2% Na(Hg) 10 g을 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 최종적으로, 또다른 일부의 10 g의 2% Na(Hg)를 첨가하였으며, 반응물을 2시간 동안 교반시켰다. 셀라이트 층을 50 cc의 메탄올, 이어서 50 cc의 에틸 아세테이트로 세척시키면서 셀라이트 층을 통하여 반응 혼합물을 여과시켰다. 여과액을 진공에서 증발시켰으며 물 (100 cc)과 에틸 아세테이트 (100 cc) 사이에 잔류물을 분배시켰다. 에틸 아세테이트 층을 분리시켰으며, MgSO4상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켰다. 수득된 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산 (1:9)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1(S)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-트란스-헥센 및 1(S)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-시스-헥센의 1:1 혼합물인 무색의 점성 오일 485 mg을 수득하였다.
NMR은 기하 이성질체의 1:1 시스/트란스 혼합물의 NMR이다.
단계 2
1(S)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실 3-트란스 헥센 및 1(S)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실 3-시스 헥센의 1:1 혼합물 (0.475 g)을 3 cc의 에탄올에 용해시켰다. 40 cc의 2N HCl을 첨가하였으며, 반응 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 여과시켰고, 10% 수산화 나트륨 용액으로 pH 7까지 중화시켰다. 에틸 아세테이트 (100 cc로 2회)로 혼합물을 추출하였으며, 에틸 아세테이트 층을 분리시켰고, MgSO4상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켜 점성의 황색 오일을 수득할 수 있었다. 조 생성물을 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였으며, (덜 극성인 분획에서) 무색 유리인 1(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실 3-시스 헥센 66 mg과 1(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필-6-시클로헥실 3-트란스 헥센 78 mg을 수득하였다.
〈실시예 23〉
키랄 1(S)-[1H-5-이미다조일]-(2R)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-시스-헥센의 제조
키랄 1(S)-[1H-5-이미다조일]-(2R)-시클로프로필-5-(S)-아미노-6-시클로헥실-3-시스-헥센의 제조를 위한 실시예 22를 참조하라.
〈실시예 24〉
키랄 1-(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-시스-헥센의 제조
단계 1
3-시클로헥실프로필트리페닐포스포늄 요오드화물 (3.6 g, 6.9 mmoles)을 150 cc의 무수 THF에 현탁시켰으며 혼합물을 N2하에서 0℃까지 냉각시켰다. 시린지로 NaN(TMS)2(THF 중의 1.0 M 용액, 6.9 cc)를 적가하였으며, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 50 cc의 무수 THF 중의 3(R)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필프로파날 (1.7 g, 4.5 mmoles)을 0℃에서 일리드 용액에 적가시켰다 (0.5 시간). 반응물을 1시간 동안 교반시켰으며, 포화 염화 암모늄 용액 200 cc로 반응을 중지시켰고, 에틸 아세테이트 (200 cc로 2회)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 분리시켰으며, MgSO4상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켜 조 오일을 수득하였다. CH2Cl2/헥산 (1:1), 이어서 에틸 아세테이트/헥산 (3:7)을 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 담황색 발포체인 1-(R)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-시스-헥센 1.33 g을 수득하였다.
단계 2
1-(R)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-시스-헥센 (1.33 g)을 4cc의 무수 에탄올에 용해시켰다. 40 cc의 2 N HCl을 첨가하였으며, 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시켰으며, 여과시켰고, 10% NaOH를 사용하여 여과액을 pH 7까지 중화시켰다. 여과액을 에틸 아세테이트 (200 cc로 2회)로 추출하였으며, 에틸 아세테이트 층을 분리시켰으며, MgSO4상에서 건조시켰고, 여과시켰으며, 진공에서 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 에틸 아세테이트/헥산 (6:4), 이어서 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제시켜 황색 오일인 키랄 1-(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-시스-헥센 488 mg을 수득하였다.
〈실시예 25〉
키랄 1-(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-트란스-헥센의 제조
실시예 22에 개략적으로 기술되어 있는 방법을 사용하여 키랄 1-(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필-6-시클로헥실-3-트란스-헥센을 제조하였다.
〈실시예 26〉
라세미 1-(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필아민 벤질 카르바메이트 및 1-(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필아민 벤질 카르바메이트의 제조.
반응식 XI에 기술된 바와 같이 라세미 1-(R)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필아민 벤질 카르바메이트 및 1-(S)-[1-트리페닐메틸-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필아민 벤질 카르바메이트를 제조하였다. 이 라세미체 (235 mg)를 1 ml의 CHCl3에 용해시켰으며 5 ml의 2 N HCl에 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 45분 동안 가열하였으며, 냉각시켰고, 여과시켰으며, 여과액을 진공에서 농축시켜 건조시켰다. 25 ml의 에틸 아세테이트로 2회 미분화시키고, 여과로 고체를 수집하며, 진공 하에서 건조시켜 라세미 1-(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로필아민 벤질 카르바메이트 및 1-(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로필아민 벤질 카르바메이트 110 mg을 수득하였다.
〈실시예 27〉
N-[2-시클로헥실에틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 말레에이트 염의 제조
키랄 N-[2-시클로헥실에틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 말레에이트 염을 3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판산 부틸 에스테르 (37)로부터 제조하였다. 벤질아민 대신에 2-시클로헥실에틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 화합물을 제조하였다.
〈실시예 28〉
N-[2-시클로헥실에틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 염산 염의 제조
키랄 N-[2-시클로헥실에틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 염산 염을 3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(R)-3(S)-시클로프로판산 부틸 에스테르 (37)로부터 제조하였다. 벤질아민 대신에 2-시클로헥실에틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 화합물을 제조하였다.
〈실시예 29〉
라세미 N-[3-시클로헥실프로필]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 및 N-[3-시클로헥실프로필]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드의 제조
벤질아민 대신에 3-시클로헥실프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 라세미 N-[3-시클로헥실프로필]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 및 N-[3-시클로헥실프로필]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드를 제조하였다.
〈실시예 30〉
키랄 N-[3-시클로헥실프로필]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드의 제조.
벤질아민 대신에 3-시클로헥실프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 키랄 N-[3-시클로헥실프로필]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 염산 염을 3-[(1-트리페닐메틸-5-이미다조일)]-2(S)-3(R)-시클로프로판산 부틸 에스테르 (36)로부터 제조하였다.
〈실시예 31〉
라세미 N-[2-시클로헥스-1-엔일-에틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[2-시클로헥스-1-엔일-에틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염의 제조
벤질아민 대신에 2-시클로헥스-1-엔일-에틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 라세미 N-[2-시클로헥스-1-엔일-에틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[2-시클로헥스-1-엔일-에틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염을 제조하였다.
〈실시예 32〉
라세미 N-[1-시클로프로필메틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[1-시클로프로필메틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염의 제조
벤질아민 대신에 (아미노메틸)시클로프로판을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 라세미 N-[1-시클로프로필메틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[1-시클로프로필메틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염을 제조하였다.
〈실시예 33〉
라세미 N-[3-페닐프로필]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[3-페닐프로필]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염의 제조
벤질아민 대신에 3-페닐프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 라세미 N-[3-페닐프로필]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[3-페닐프로필]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl16염을 제조하였다.
〈실시예 34〉
라세미 N-[2-(4)-이미다조일에틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[2-(4)-이미다조일에틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염의 제조
벤질아민 대신에 N-[2-(4)-이미다조일에틸] 아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 라세미 N-[2-(4)-이미다조일에틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[2-(4)-이미다조일에틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염을 제조하였다.
〈실시예 35〉
라세미 N-[3-(2-아미노에틸)인돌]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[3-(2-아미노에틸)인돌]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염의 제조
벤질아민 대신에 N-[3-(2-아미노에틸)인돌]을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 라세미 N-[3-(2-아미노에틸)인돌]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 HCl 염 및 N-[3-(2-아미노에틸)인돌]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 HCl 염을 제조하였다.
〈실시예 36〉
라세미 N-[3-시클로헥실-2-히드록시-프로필]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 및 N-[3-시클로헥실-2-히드록시-프로필]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 염산 염의 제조
벤질아민 대신에 3-시클로헥실-2-히드록시-프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 라세미 N-[3-시클로헥실-2-히드록시-프로필]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 및 N-[3-시클로헥실-2-히드록시-프로필]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드를 제조하였다.
〈실시예 37〉
라세미 N-[4-시클로헥실부틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 및 N-[4-시클로헥실부틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드 염산 염의 제조
벤질아민 대신에 4-시클로헥실부틸아민을 사용한 것을 제외하고, 실시예 1에 기술된 바와 같이 라세미 N-[4-시클로헥실부틸]-3(R)-[1H-5-이미다조일]-2(S)-시클로프로판아미드 및 N-[4-시클로헥실부틸]-3(S)-[1H-5-이미다조일]-2(R)-시클로프로판아미드를 제조하였다.
본 발명의 화합물은 히스타민 H3수용체의 길항제이다. 본 발명의 화합물의 H3수용체에 대한 결합 친화도는 하기에 기술되어 있는 방법으로 증명될 수 있다:
실험실에서의 히스타민 H3수용체 결합력 분석
문헌 [West 등, (1990) Mol. Pharmacol. 38: 610-613]의 방법을 변형시켜 선택적 H3작용제 리간드인 [3H]-Nα-메틸히스타민 (78.9 Ci/mmole, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재의 DuPont NEN Research Products사)을 사용하여 쥐 피질 막에서 히스타민 H3수용체 친화도를 측정하였다. 간단히 말하면, 목을 베어 동물을 희생시켰으며 대뇌 피질을 재빨리 옮겼다. 프로테아제 억제제로서 EDTA (10 mM), PMSF (0.1 mM), 키모스타틴 (0.2 mg/50 mL) 및 류펩틴 (0.2 mg/50 mL)을 함유하는 10배 부피 (중량/부피)의 크렙스-링어스 힙스 (Krebs-Ringers Hepes) 완충제에서 옴니 (Omni) 1000 모터 구동 호모게나이저로 쥐 대뇌 피질을 기계적으로 균질화시켰다. 균질화액을 소르발 (Sorvall)에서 ∼40,000 x g에서 30분 동안 원심분리시켰다. 펠렛을 25 mL의 물에서 기계적 균질화로 재현탁시켰으며 얼음에서 30분 동안 파쇄시켰다. 균질화액을 다시 원심분리시켰으며 막을 반복하여 파쇄시켰다. 막을 다시 원심분리시켰으며 최종 펠렛을 14배 부피의 물에 재현탁시켜 최종 농도가 대략 200 μg/100 μℓ가 되게 하였다. 현탁물을 사용 전에 -80℃에 보관하였다. 단백질 농도를 쿠마지 플러스 프로틴 어세이 (Coomassie Plus Protein Assay, 미국 일리노이주 록포드 소재의 피어스 (Pierce)사)로 측정하였다.
폴리프로필렌 튜브에서 150-200 μg의 조직 단백질, 0.8-1.2 nM의 [3H]-Nα-메틸히스타민 및 0.3 내지 10,000 nM의 GT-2016을 함유하는 전체 부피가 0.4 ml인 50 mM Na＋인산 완충제 (pH 7.4)에서 결합력 분석을 수행하였다. 티오페라미드 (10 μM)를 포함시킴으로써 비특이적 결합 (nonspecific binding, NSB)을 설명하였다. 시료를 25℃에서 40분 동안 유지하였다. 브란델 (Brandell) 세포 수집기를 사용하여 시료를 유리 섬유 스트립을 통하여 여과시켰으며 0.3% 폴리에틸렌이민으로 예비 세척시켰다. 145 mM NaCl을 함유하는 4 ml의 25 mm 트리스 (Tris) 완충제 (4℃에서 pH가 7.4)로 필터를 3회 재빨리 세척하였다. 필터를 폴리에틸렌 미니바이알에 옮겼으며 3.5 ml의 섬광 유체 (Ecolume, ICN Biomedicals, Inc.)에서 측정하였다. 상기 방법을 사용하였을 때, 비특이 결합은 전체 결합의 10% 미만이었으며 유리 섬유 필터에 대한 결합은 대수롭지 않았다. 포화도 및 경쟁 실험은 리셉터피트 (ReceptorFit) 포화도 및 경쟁 곡선 피팅프로그램 (미국 오하이오주 클레브랜드 소재, Lundon Software, Inc.)으로 분석하였다. 등식 Ki=IC50/(1＋([리간드]/[Kd])를 사용하여 Ki를 측정하였다. 결과를 표 1에 나타낸다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 1.0의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.
    〈화학식 1.0〉
    상기 식 중, R2는 수소 또는 메틸 또는 에틸기이고;
    R3은 수소 또는 메틸 또는 에틸기이며;
    n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6이고;
    R1은 (a) C3내지 C8시클로알킬, (b) 페닐 또는 치환 페닐, (c) 알킬, (d) 복소환식, (e) 데카히드로나프탈렌과, (f) 옥타히드로인덴으로 구성된 군으로부터 선택된 것이며;
    단 X가 H일 때, A는 -CH2CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, ―C≡C―, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH2O-, -CH2S-, 또는 -NHCOO-일 수 있고;
    X가 NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, CH3, SH, 또는 SCH3일 때, A는 -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, 또는 ―C≡C―일 수 있으며;
    함께 선택된 R1및 X가 5,6 또는 6,6 포화 이환식 고리 구조일 때 X는 NH, O, 또는 S일 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    (상기 식 중 R1, R2, R3, X 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같음)로 구성된 군으로부터 선택된 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염 또는 용매화물.
  3. 화학식(여기서, A는 -CONH, -CH=CH-, -NHCOO-, 또는 ―C≡C―이며; X는 H, CH3또는 NH2이고; R2및 R3은 H이며; n은 0, 1, 2 또는 3이고; R1은 C6시클로헥실, 페닐 또는 치환 페닐임)의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염 또는 수화물.
  4. 제3항에 있어서, 화학식
    (여기서, R1, R2, R3, X 및 n은 제3항에서 정의된 바와 같음)의 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 구조
    의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  6. 제4항에 있어서, 구조
    의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  7. 제3항에 있어서, 화학식
    (여기서, R1, R2, R3, X 및 n은 제3항에서 정의된 바와 같음)의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 구조
    의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  9. 제7항에 있어서, 구조
    의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  10. 제3항에 있어서, 화학식
    (여기서, R1, R2, R3및 n은 제3항에서 정의된 바와 같음)의 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 구조
    의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  12. 제3항에 있어서, 화학식
    (여기서, R1, R2, R3및 n은 제3항에서 정의된 바와 같음)의 화합물.
  13. 제12항에 있어서, 구조
    의 화합물 또는 제약적으로 허용가능한 그의 염.
  14. 1종 이상의 제1항의 화합물 및 제약적으로 허용가능한 담체를 함유하는 제약 조성물.
  15. 제1항의 화합물을 제약적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  16. 치료가 필요한 환자에게 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 알러지, 염증, 심혈관성 질병 (즉 고혈압 또는 저혈압), 위장관 장애 (산 분비, 운동성) 및 주의력 장애 또는 인식력 장애를 포함하는 CNS 장애 (즉, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과잉행동 장애, 노화 관련 기억력 기능부전, 발작 등), CNS성 정신의학적 및 운동 장애 (즉, 우울증, 정신분열증, 강박성 장애, 투렛 증후군 등), 수면 장애 (즉, 발작성 수면, 수면성 무호흡, 불면증, 생물학적 리듬 및 일주기성 리듬의 장애, 수면 과잉증 및 수면 부전증과, 관련된 수면 장애), 간질, 시상하부성 기능부전 (즉, 비만증, 식욕부진/이상 식욕 항진과 같은 섭식 장애, 체온조절, 호르몬 방출)의 치료 방법.
  17. 히스타민 H3수용체에 1종 이상의 제1항의 화합물을 유효량 투여함을 포함하는 히스타민 H3수용체의 길항 방법.
  18. 1종 이상의 제1항의 화합물을 제약적으로 허용가능한 담체와 혼합하는 것을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5652258A (en) * 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
US6008240A (en) * 1997-12-15 1999-12-28 Gliatech, Inc. 2-(1H-4(5)-imidazoyl) cyclopropyl derivatives
EP1147092A1 (en) 1999-01-18 2001-10-24 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US7265115B2 (en) 1999-01-29 2007-09-04 Abbott Laboratories Diazabicyclic CNS active agents
US6908926B1 (en) 1999-04-16 2005-06-21 Novo Nordisk A/S Substituted imidazoles, their preparation and use
US6114350A (en) * 1999-04-19 2000-09-05 Nen Life Science Products, Inc. Cyanine dyes and synthesis methods thereof
US6610721B2 (en) 2000-03-17 2003-08-26 Novo Nordisk A/S Imidazo heterocyclic compounds
US6437147B1 (en) 2000-03-17 2002-08-20 Novo Nordisk Imidazole compounds
JP2004506012A (ja) 2000-08-17 2004-02-26 グリアテツク・インコーポレイテツド Ｈ３剤としての新規脂環式イミダゾール
US20040006120A1 (en) * 2000-08-21 2004-01-08 Yates Stephen L Use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
AU2002256967A1 (en) * 2000-10-30 2002-09-12 Schering Corporation Treating or reducing the risk of cardiovascular disease
EP1482927A1 (en) * 2002-03-01 2004-12-08 Warner-Lambert Company LLC Method of treating osteoarthritis
BRPI0507374A (pt) * 2004-02-02 2007-07-10 Pfizer Prod Inc moduladores do receptor de histamina-3
WO2005082893A2 (en) 2004-02-25 2005-09-09 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor antagonists, preparation and therapeutic uses
PT1735278E (pt) 2004-04-01 2010-03-09 Lilly Co Eli Agentes receptores h3 de histamina, sua preparação e utilizações terapêuticas
CN1956952B (zh) * 2004-06-02 2013-12-11 伊莱利利公司 组胺h3受体药剂、制备和治疗学用途
BRPI0514553A (pt) 2004-08-23 2008-06-17 Lilly Co Eli composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, métodos para inibir o receptor de histamina h3 em um mamìfero, para o tratamento de um distúrbio do sistema nervoso, para o tratamento de obesidade e para o tratamento de um distúrbio ou doença, e, uso de um composto ou um sal do mesmo
DK1805169T3 (da) 2004-10-18 2009-03-16 Lilly Co Eli Histamin H3-receptorinhibitorer, deres fremstilling og terapeutiske anvendelser
PT1861360E (pt) * 2005-03-17 2010-01-28 Lilly Co Eli Derivados de pirrolidina como antagonistas de receptores h3 de histamina
EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
CA2602234C (en) 2005-04-01 2014-01-14 Eli Lilly And Company Histamine h3 receptor agents, preparation and therapeutic uses
EP1717233A1 (en) * 2005-04-29 2006-11-02 Bioprojet Histamine H3-receptor ligands and their therapeutic application
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
CA2622597A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Histamine h3 agonist for use as therapeutic agent for lipid/glucose metabolic disorder
EP1942104A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-09 sanofi-aventis Heteroarylcyclopropanecarboxamides and their use as pharmaceuticals
WO2010084160A1 (en) 2009-01-21 2010-07-29 Oryzon Genomics S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
EP2486002B1 (en) 2009-10-09 2019-03-27 Oryzon Genomics, S.A. Substituted heteroaryl- and aryl- cyclopropylamine acetamides and their use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
RS57331B1 (sr) 2010-07-29 2018-08-31 Oryzon Genomics Sa Inhibitori demetilaze za lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska upotreba
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
PE20141692A1 (es) 2011-10-20 2014-11-08 Oryzon Genomics Sa Compuestos de (hetero) aril ciclopropilamina como inhibidores de lsd1
CN107266345B (zh) 2011-10-20 2021-08-17 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2579596B1 (fr) * 1985-03-26 1987-11-20 Inst Nat Sante Rech Med (imidazolyl-4) piperidines, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2671083B1 (fr) * 1990-12-31 1994-12-23 Inst Nat Sante Rech Med Nouvelles 4-(4-imidazolyl) piperidines substituees en 1, leur preparation ainsi que leurs applications therapeutiques.
WO1992015567A1 (en) * 1991-02-27 1992-09-17 Seed Capital Investment (Sci) B.V. Imidazole-derivatives having agonistic or antagonistic activity on the histamine h3-receptor
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
US5217986A (en) * 1992-03-26 1993-06-08 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Anti-allergy agent
US5652258A (en) * 1995-05-30 1997-07-29 Gliatech, Inc. 2-(4-imidazoyl) cyclopropyl derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI974363A0 (fi) 1997-11-28
WO1996038141A1 (en) 1996-12-05
EP0837679B1 (en) 2001-10-24
PT837679E (pt) 2002-03-28
MX9709211A (es) 1998-07-31
DE69616328D1 (de) 2001-11-29
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