CN1192143A - 2－(1h－4(5)－咪唑基环丙基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了通式(1.0)的具有H3组胺受体拮抗活性的化合物,其中R2是氢或甲基或乙基;R3是氢或甲基或乙基;n是0,1,2,3,4,5,或6;及R1选自(a)C3－C8环烷基;(b)苯基或取代的苯基;(c)烷基;(d)杂环;(e)十氢化萘;和(f)八氢化茚;条件是,当X是H时,A可以是－CH2CH2－,－COCH2－,－CONH－,－CON(CH3)－,－CH=CH－,α,－CH2－NH－,－CH2－N(CH3)－,－CH(OH)CH2－,－NH－CH2－,－N(CH3)－CH2－,－CH2O－,－CH2S－,和－NHCOO－;当X是NH2,NH(CH3),N(CH3)2,OH,OCH3,CH3,SH和SCH3时,A可以是－NHCO－,－N(CH3)－CO－,－NHCH2－,－N(CH3)－CH2－,－CH=CH－,－COCH2－,－CH2CH2－,－CH(OH)CH2－,或β;以及当R1和X一起表示5,6或6,6饱和双环结构时,X可以是NH,O,或S。结构式(1.0)化合物的可药用盐,水合物和单个立体异构体以及它们的混合物也属于本发明范围。本发明还提供了含有与有效量的所说结构式化合物结合的可药用载体的药物组合物以及其中组胺H3受体的拮抗性起重要治疗作用的治疗疾病的方法。

Description

2-(1H-4(5)-咪唑基环丙基衍生物
                  技术领域
本发明涉及具有药理学活性的化合物、含有这些化合物的组合物、以及使用这些化合物和组合物的治疗方法。更具体地讲，本发明涉及2-(1H-4(5)-咪唑基环丙基衍生物及其盐或溶剂化物。这些化合物具有H3组胺受体拮抗剂活性。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物，以及治疗需要阻断组胺H3受体之疾病的方法。
                  发明背景
组胺是一种涉及多种复杂生物学作用的化学递质。当释放后，组胺与细胞表面或靶细胞内的特异性大分子受体相互作用，引起多种机体功能的变化。通过刺激细胞内信号的生成，包括磷脂酰肌醇和腺苷酸环化酶的形成，使多种细胞类型，包括平滑肌、血细胞、免疫系统细胞、内分泌和外分泌细胞以及神经元对组胺产生反应。在70年代中后期证实组胺可以起到神经递质的作用(Schwartz，1975)，生命科学，17：503-518。免疫组织化学研究证实，组胺能神经细胞体存在于下丘脑后部的乳头样结节核并在dicencephalon和端脑广泛投射(Inagaki等，1988)，J.Comp.Neurol.273：283-300。
据报道，有两种组胺受体(H1和H2)介导组胺对神经元的生物化学作用。近期研究证实还存在第三亚型组胺受体，即组胺H3受体(Schwartz，1986)，TIPS 8：24-28。各种研究证实，在许多种属(包括人)的脑内组胺能神经末梢存在组胺H3受体(Arrang等，1983)，自然，302：832-837。在组胺能神经末梢发现的H3受体被定义为自身受体，能密切控制从神经元释放的组胺量。天然化合物组胺能刺激这种自身受体，但用已知的H1和H2受体激动剂和拮抗剂进行试验时，出现了一种独特的药理学作用。此外，已经在周围神经系统(PNS)和中枢神经系统(包括大脑皮质和脑血管)的胆碱能、5-羟色氨能和单胺神经末梢上发现了H3受体。这些观察结果提示H3受体被独特地定位以调控组胺以及其它神经递质的释放，H3拮抗剂可能是神经元活性的重要介质。
如上所述，在下丘脑乳突样区的大细胞核发现了CNS组胺能细胞体，这些神经元分散地投射到前脑的大部分区域。组胺能细胞体存在于下丘脑后部的乳头样结节核内(涉及维持清醒的脑部区域)以及其向大脑皮质的投射提示其调控觉醒状态或睡眠-清醒的作用。组胺能投射于许多缘结构如海马形成和扁桃样复合体提示其与自动调节、情绪控制、动机行为和记忆过程等有关。
正如组胺能通路的定位所提示的，组胺对觉醒状态很重要这一概念受到其它类型证据的支持。众所周知，下丘脑后部的损伤导致睡眠。神经化学和电生理的研究也表明组胺能神经元的活性在清醒期最大，并受巴比土酸盐和其它催眠药的抑制。心室内的组胺导致兔出现清醒EEG图形，在经盐水和戊巴比妥处理的大鼠中出现增加的自发性运动的活动、整饰和探查行为。
相反，高选择性的组氨酸脱羧酶(负责组胺合成的唯一酶)抑制剂证明可削弱大鼠的清醒状态。这些资料支持组胺可能有调节行为觉醒功能的假设。最近已经证实H3受体在睡眠-清醒参数中的作用(Lin等，1990)，大脑研究，529：325-330。RAMHA(一种H3激动剂)的口服给药可引起猫深慢波睡眠的显著增加。相反，thioperamide(一种H3拮抗剂)可以剂量依赖的方式增加清醒。还证实thioperamide可增加大鼠清醒及减少慢波和REM睡眠。这些发现与体内研究一致，即thioperamide可引起组胺合成和释放的增加。这些证据一起证实，选择性H3拮抗剂可能用于觉醒状态和睡眠紊乱的治疗。
已证实早老性痴呆(AD)患者脑内的5-羟色氨、组胺和乙酰胆碱均减少。已证实组胺H3受体调节这些神经递质的释放。因而，预期H3受体拮抗剂可增加脑内这些神经递质的释放。由于证实了组胺对觉醒和不眠症很重要，因此H3受体拮抗剂可能通过增加神经递质的释放水平而增加觉醒和不眠症并改善认知。因此，支持H3受体拮抗剂在AD、注意缺陷多动症(ADHD)、与衰老有关的记忆障碍和其它认知障碍中应用。
H3受体拮抗剂可用于治疗多种其它CNS疾病。已证实组胺可能参与控制睡眠/清醒状态、觉醒和警觉状态、脑循环、能量代谢和下丘脑的激素分泌。近期的证据提示可将H3拮抗剂用于治疗癫痫。已有研究证实阵挛性惊厥的持续时间与脑组胺水平呈负相关。H3拮抗剂thioperamide也显示出显著地、剂量依赖地减少电诱导惊厥后的惊厥期持续时间并增加电惊厥阈值。
尽管H3受体结合位点密度低，但仍可在脑外检测到。许多研究揭示了胃肠道中和呼吸道神经元上存在H3异型受体。因此，H3受体拮抗剂也可用于治疗例如哮喘、鼻炎、呼吸道充血、炎症、胃肠道的高动力和低动力以及酸分泌等疾病。阻断外周或中枢的H3受体可用于改变血压、心率和心血管输出量，从而可用于治疗心血管疾病。
US 4,707,487公开了下面通式的化合物：其中R1表示H，CH3或C2H5，R表示H或R2而R2表示烷基，胡椒基，3-(1-苯并咪唑酮基)-丙基；下式基团：
Figure A9619592500142
其中n是0，1，2或3，X是单键或-O-，-S-，-NH-，-CO-，-CH＝CH-，或下式基团：
Figure A9619592500143
R3是H，CH3，F，CN或酰基；或下式基团：
Figure A9619592500151
其中Z表示O或S原子，或二价基团NH，N-CH3或N-CN，R5表示烷基，可带有苯基取代基的环烷基，可带有CH3或F取代基的苯基，苯基烷基(C1-C3)基团或萘基，金刚烷基，或对甲苯磺酰基。该文献还公开了这些化合物拮抗组胺H3受体以及增加大脑组胺更新率的化合物。
WO 92/15567公开了下面通式的化合物：其中Z是式(CH2)m基团，其中m＝1-5，或下式基团：
Figure A9619592500153
其中R6＝(C1-C3)烷基，R7＝(C1-C3)烷基；X表示S，NH或CH2；R1代表氢，(C1-C3)烷基，芳基(C1-C10)烷基，其中芳基可任意被取代，芳基，(C5-C7)环烷基，(C1-C10)烷基，或下式基团：
其中n＝1-4，R8是芳基，芳基(C1-C10)烷基，(C5-C7)环烷基或(C5-C7)环烷基(C1-C10)烷基，R9是氢，(C1-C10)烷基或芳基；R2和R5代表氢，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可任意被取代；R3代表氢，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可任意被取代；及R4代表氢，氨基，硝基，氰基，卤素，(C1-C3)烷基，芳基或芳烷基，其中芳基可被取代；其中芳基是苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，吡啶基或取代的吡啶基。据报道这些化合物在组胺H3受体上有激动和拮抗活性。
US 5,217,986公开了下式化合物：
据称，该化合物在H3受体测定时有活性，在几内亚豚鼠回肠中是H3拮抗剂，因此可用于治疗一些疾病和症状，如哮喘，鼻炎，气道充血，炎症，心律不齐，高血压，运动过强和运动不足，胃肠道内酸分泌，以及中枢神经系统过度兴奋，偏头痛和青光眼。
WO 92/14070公开了下面通式的化合物：
链A代表长度为1-6个碳原子的饱和或不饱和烃链；X代表-O-，-S-，-NH-，-NHCO-，-N(烷基)CO-，-NHCONH-，-NH-CS-NH-，-NHCS-，-O-CO-，-CO-O-，-OCONH-，-OCON(烷基)-，-OCONH-CO-，-CONH-，-CON(烷基)-，-SO-，-CO-，-CHOH-，-NR-C(＝NR”)-NR’-，R和R’可以是氢或烷基，R”是氢或氰基，或COY1，Y1是烷氧基。链B代表烷基-(CH2)n-，n＝0-5，或代表其中被一个氧或硫原子所间断的2-8个碳原子的烷基链或-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-，其中n＝1或2。Y代表(C1-C8)烷基，(C3-C6)环烷基，双环烷基，芳基，环烯基，杂环基。
US 5,290,790公开了与US 4,707,487具有同样通式结构的化合物：但具体包括了R2是CO-NR’R”的酰胺，R’R”分别选自(a)氢；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)环烷基；及(e)烷基环烷基，如环己基甲基或环戊基乙基。
               发明概述
本发明主要提供了通式(1.0)化合物：
Figure A9619592500181
其中
R2是氢或甲基或乙基；
R3是氢或甲基或乙基；
n是0，1，2，3，4，5，或6；及
R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)杂环；(e)十氢化萘；和(f)八氢化茚；
条件是
当X是H时，A可以是-CH2CH2-，-COCH2-，-CONH-，-CON(CH3)-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2-NH-，-CH2-N(CH3)-，-CH(OH)CH2-，-NH-CH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH2O-，-CH2S-，或-NHCOO-；
当X是NH2，NH(CH3)，N(CH3)2，OH，OCH3，CH3，SH或SCH3时，A可以是-NHCO-，-N(CH3)-CO-，-NHCH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH＝CH-，-COCH2-，-CH2CH2-，-CH(OH)CH2-，或-C≡C-；以及
当R1和X一起表示一个5，6或6，6饱和双环结构时，X可以是NH，O，或S。
结构式(1.0)化合物的可药用盐，水合物和单个立体异构体以及它们的混合物也属于本发明范围。
本发明还提供了含有可药用载体与有效量式(1.0)化合物相结合的药物组合物。
本发明还提供了其中由组胺H3受体的拮抗性起重要治疗作用的治疗疾病的方法。这些疾病包括过敏，炎症，心血管疾病(即高血压或低血压)，胃肠道内疾病(酸分泌，蠕动)和包括注意或识别能力疾病在内的CNS疾病(即阿尔茨海默症，注意力缺乏过度兴奋症，老年性记忆力衰退，休克等)，精神病和运动疾病(即抑郁症，精神分裂症，迷乱-强迫性紊乱，图雷特综合征等)和睡眠紊乱(即发作性睡眠病，睡眠窒息，失眠症，生物和昼夜节律紊乱，过度和过少嗜睡，以及与睡眠有关的疾病)，癫痫，下丘脑功能减退(即饮食疾病，如肥胖症，厌食/贪食，温度调节，释放荷尔蒙)。该方法包括给需要这种治疗的患者使用有效量的式(1.0)化合物。
                  发明详述
Figure A9619592500191
优选的式(1.0)化合物，其位于咪唑环的4(5)位的环丙烷具有反式构型，而且
当X是H时，A可以是-CH2CH2-，-COCH2-，-CONH-，-CON(CH3)-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2-NH-，-CH2-N(CH3)-，-CH(OH)CH2-，-NH-CH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH2O-，-CH2S-，或-NHCOO-；
R2是氢或甲基或乙基；
R3是氢或甲基或乙基；
n是0，1，2，3，4，5，或6；及
R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)杂环；(e)十氢化萘；和(f)八氢化茚；
当X是NH2，NH(CH3)，N(CH3)2，OH，OCH3，CH3，SH或SCH3时，A可以是-NHCO-，-N(CH3)-CO-，-NHCH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH＝CH-，-COCH2-，-CH2CH2-，-CH(OH)CH2-，或-C≡C-；以及
R2是氢或甲基或乙基；
R3是氢或甲基或乙基；
n是0，1，2，3，4，5，或6；
R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)杂环；(e)十氢化萘；和(f)八氢化茚；
当R1和X一起表示一个5，6或6，6饱和双环结构时，X可以是NH，O，或S；及
当X被约束在一个5，6或6，6饱和双环结构中时，例如，当X＝NH时，R1和X可以表示一个直接连在A上的八氢化茚结构。
更优选地，本发明提供了下面通式的化合物：
其中A是-CONH-，-CH＝CH-，-NHCOO-，或-C≡C-；
X是H或NH2；
R2和R3是H；
n是0，1，2或3；
R1是C6环己基，苯基或取代的苯基。
上述结构式(1.0)化合物的可药用盐，水合物和单个立体异构体以及它们的混合物也属于本发明范围。本发明代表性的化合物为式(2.0)-(51.0)化合物：
Figure A9619592500211
Figure A9619592500231
本发明特别优选的化合物包括
Figure A9619592500261
本发明某些化合物可以不同的异构体(如对映体和非对映体)形式存在。本发明包括所有这些纯的和混合形式的异构体，包括外消旋混合物，也包括其烯醇形式。
式(1.0)化合物可以未水合或水合形式存在，如半水合物，单-，四-，十水合物等。可以通过加热或其它方法除去水，形成无水化合物。总之，由可药用溶剂如水，乙醇等形成的水合物形式与本发明范围内的非水合物形式是等价的。
本发明某些化合物可形成可药用盐，如酸加成盐。例如，氮原子可与酸形成盐。适合形成盐的酸的实例有盐酸，硫酸，磷酸，乙酸，柠檬酸，草酸，丙二酸，水杨酸，苹果酸，富马酸，琥珀酸，抗坏血酸，马来酸，甲磺酸和其它本领域技术人员熟知的无机酸和羧酸。这些盐可以通过将其游离碱形式与制备盐所需的充足的酸接触以常规方法制备。可以通过用适当稀的碱性水溶液如稀氢氧化物水溶液，碳酸钾，氨水和碳酸氢钠处理盐得到再生的游离碱。游离碱的某些物理性质不同于它们各自的盐，如在极性溶剂中的溶解性，但对于本发明的目的来说，酸性盐与它们各自的游离碱是等同的。(例如，参见S.M.Berge等人，“药物盐(Pharmaceutical Salts)”，《药物学会志》(J.Pharm.Sci.)，66：1-19(1977)，该文献在此全部引作参考。)
在本说明书和权利要求书中，下列术语的定义如下：
这里所用术语“烷基”指通过除去一个氢原子而从饱和烃衍生的直链或支链基团。具有代表性的烷基包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基等。
这里所用术语“杂环”指环上一个或多个原子不是碳元素的闭环结构。具有代表性的杂环优选饱和的，包括吡咯烷，四氢呋喃，四氢噻吩，四氢异喹啉和八氢吲哚基团。
这里所用术语“取代的苯基”指被一个或多个基团如烷基，卤素，氨基，甲氧基和氰基取代的苯基。
这里所用术语“双环烷基”指有两个连接到烷基的环结构的有机化合物。两个环可以相同或者不同，而且可以被一个或多个基团取代。具有代表性的双环烷基包括金刚烷基，十氢萘和降冰片烷(norbornane)。
本发明化合物个体对映体形式可以采用本领域已知技术从它们的混合物中分离得到。例如，可以将本发明化合物与酸的光学纯形式反应形成非对映体盐的混合物，然后经过重结晶或色谱分离来纯化这些非对映体混合物，随后通过将盐碱化从其中回收拆分的化合物。或者，采用在旋光活性色谱介质上分离的色谱技术，相互分离得到本发明化合物的旋光异构体。
本发明还提供含有一种或多种上述式(1.0)化合物，并配有一种或多种无毒可药用载体的药物组合物。这些药物组合物尤其可制成固体或液体的口服给药形式，胃肠外注射或直肠给药的制剂。
可根据本发明，给人和其它动物进行本发明药物组合物的口服，直肠，胃肠外，脑池内，阴道内，腹膜内和表面给药。
用于胃肠外注射的本发明药物组合物包括可药用无菌水溶液或非水溶液，分散液，悬浮液或乳浊液，以及在使用前再配成无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的水性或非水性载体，稀释剂，溶剂或赋形剂包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，以及它们适当的混合物，植物油(如橄榄油)和可注射有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散液中保持所要的颗粒尺寸，以及通过使用表面活性剂可以保持适当的流动性。
本发明还可以含有辅助剂，如防腐剂，润湿剂和乳化剂。
在有些情况下，为了延长药效，需要减缓对栓剂或肌肉内注射的药物的吸收，这可以通过使用水溶性差的结晶或非晶形物质的悬浮液体来实现。于是，药物的吸收率就取决于它的溶解率，而溶解率又取决于晶体大小和结晶形状。或者，通过将药物溶解或悬浮于油性载体中来延缓胃肠外所给药物的吸收。
注射剂的储存形式可以通过在可生物降解的聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成药物的微囊基体(matrices)制成。根据药物与聚合物的比例和所用基体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其它可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。储存形式的注射剂还可以通过将药物包在与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备。
例如，注射剂可通过用滞留细菌的滤膜过滤，或采用无菌固体组合物形式的联合灭菌剂进行灭菌，所说固体组合物可在使用前溶解或分散在无菌水或其它可注射无菌介质中。
口服给药的固体剂型包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉剂和粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的可药用赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂(或补充剂如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露糖醇和硅酸)，b)粘结剂如羧甲基纤维素，藻酸盐，明胶，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖和阿拉伯树胶，c)湿润剂如甘油，d)崩解剂如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)加速吸收剂如季铵化合物，g)润湿剂如鲸蜡醇和一硬脂酸甘油酯，h)吸收剂如高岭土和膨润土，及i)润滑剂如硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，和它们的混合物混合。对于胶囊剂，片剂和丸剂，这些剂型还可以含有缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以在软和硬明胶胶囊中用作填充剂，例如，用作赋形剂的乳糖或奶糖，以及高分子量聚乙二醇等等。
片剂，糖锭剂，胶囊剂，丸剂和粒剂等固体剂型可通过包衣和包壳如肠衣和其它药物制剂领域熟知的包衣技术制备。它们可以任意含有遮光剂(opacifying agent)，也可以是仅仅在，或优先在肠道的某个部位释放活性成分，而且可选择延迟释放方式。可用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物也可以是微囊形式，如果需要，与一种或多种上述赋形剂一起使用。
用于口服给药的液体剂型包括可药用乳化液，溶液，悬浮液，糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有常用于该领域的惰性稀释剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油(特别是棉籽油，花生油，玉米油，胎芽(germ)油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氢糠醇，聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除惰性稀释剂外口服组合物还可以含有辅助剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂和增香剂。
除活性化合物外悬浮液还可以含有某些悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，甲醇铝(aluminum methydroxide)，膨润土，琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
直肠或阴道给药的组合物优选栓剂，它可以通过将本发明化合物与适当无刺激性赋形剂或载体，如可可油，聚乙二醇或一种在室温是固体而在体温下是液体的栓剂蜡(这样，它可以在直肠或阴道腔内熔化并释放出活性化合物)混合制成。
本发明化合物也可以脂质体形式给药。正如本领域已知的，脂质体一般是从磷脂或其它脂类物质衍生而来。因此，可将单-或多-片状水合液体晶体分散在水性介质中形成脂质体。任何无毒的生理上可接受的和可代谢的，能够形成脂质体的脂类都可以使用。除本发明化合物外本发明脂质体形式的组合物还可以含有稳定剂，防腐剂，赋形剂等等。优选的脂类物质有天然的和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
制备磷脂的方法是本领域已知的，例如，参见Prescott编辑，《细胞生物学中的方法》(Methods in Cell Biology)，XIV卷，AcademicPress，New York，N.Y.(1976)，p.33，以及下列参考文献等等。
本发明化合物用于表面给药的剂型包括粉剂，喷雾剂，油膏和吸入剂。在无菌条件下活性化合物与可药用载体以及任何需要的防腐剂，缓冲剂或可能需要的喷射剂基质混合。眼药，眼膏，粉剂和溶液也属于本发明范围。
下列方法和技术可以用于制备式(1.0)化合物。反应在适合于反应试剂和所用原料的溶剂中进行，而且适于进行转化。有机合成领域的技术人员应该理解，分子中存在的官能团必须与所要进行的化学变化相符。因此，常常需要对合成步骤的顺序，需要的保护基和脱保护条件作出必要的判断。
A.A是-CONH-或-CON(CH3)-的化合物的制备
                   流程I
Figure A9619592500301
              流程I
根据上述反应流程I，用Burger等人，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，(1970)，13：33-35所述方法制备的反式环丙烷外消旋混合物3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙烷羧酸(1)通过氯甲酸乙酯和三乙胺的作用被转变成活性酯。该活性酯当场与胺(2)反应生成3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙烷甲酰胺(3)。三苯甲基保护基可用酸，优选2N HCl水溶液除去，得到3-(1H-5-咪唑基)环丙烷甲酰胺(4)。
B.A是-CH2NH-或-CH2NCH2-的化合物的制备
              流程II
              流程II
根据上述反应流程II，用过量复合物硼烷-甲硫醚处理流程I制备的3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙烷甲酰胺(3)，生成3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙胺(5)。用2N HCl水溶液除去三苯甲基保护基，得到3-(1H-5-咪唑基)环丙胺(6)。
C.A是-CH(OH)CH2-的化合物的制备
               流程III
             流程III
根据上述反应流程III，用过量DIBALH在-78℃处理3-(1三苯基甲基-5-咪唑基)环丙烷羧酸酯(7)，得到醇(8)。用草酰氯和DMSO氧化醇(8)，生成3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基丙醛(9)。通过砜与强碱(优选n-BuLi)的反应制成砜(10)的阴离子，然后优选在-78℃让该阴离子与醛(9)反应。在室温用过量阮内镍(W-2)处理生成的非对映体混合物β羟基-砜(11)，得到醇的混合物(12)。如上所述除去三苯甲基保护基，得到1-(1H-5-咪唑基)环丙醇(13)。D.A是-CH＝CH-的化合物(反式链烯)的制备
               流程IV
               流程IV
根据上述反应流程IV，在4当量磷酸氢钠缓冲液存在下用过量2-3％Na(Hg)的甲醇处理流程III合成的非对映体混合物β羟基-砜(10)，分离链烯异构体后得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基反式链烯(13)。除去三苯甲基保护基后得到1-(1H-5-咪唑基)环丙基反式链烯(14)。
E.A是-CH＝CH-的化合物(顺式链烯)的制备
                流程V
Figure A9619592500332
                 流程V
根据上述反应流程V，通过Wittig试剂的处理将3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基丙醛(8)转化成链烯(16)，Wittig试剂是通过用强碱，优选NaNH2，处理碘化鏻盐(15)得到的。如上所述，通过用2N HCl水溶液处理除去三苯甲基保护基，得到1-(1H-5-咪唑基)环丙基顺式链烯(17)。
F.A是-COCH2-的化合物的制备
                 流程VI
                 流程VI
根据上述反应流程VI，在-78℃用2.5当量从(10)得到的砜阴离子处理1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基羧酸酯(7)，得到酮-砜(18)。用Al(Hg)或Na(Hg)处理后得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基酮(19)。用2N HCl处理除去三苯甲基保护基，得到1-(1H-5-咪唑基)环丙基酮(20)。
G.A是-C≡C-CH2-的化合物的制备
                 流程VII
Figure A9619592500351
                 流程VII
根据上述反应流程VII，在HMPA存在下用NaH，然后用磷酰氯二乙酯处理流程VI制备的1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基酮砜(18)，得到磷酸烯醇(21)。用过量的在THF/HMPA中的Sml2处理磷酸烯醇(21)，得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基乙炔(22)。最后，用2N HCl除去三苯甲基保护基，得到1-(1H-5-咪唑基)环丙基乙炔(23)。
H.A是-CH2CH2-的化合物的制备
                 流程VIII
                 流程VIII
根据上述反应流程VIII，在Zervas等人，《美国化学协会杂志》(J.Am.Chem.Soc.)，78：1359(1956)，所述条件下将1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙烷反式链烯(13)进行催化氢化反应，还原碳-碳双键，并脱掉三苯甲基保护基，得到1-(1H-5-咪唑基)环丙烷(24)。
I.A是-CH2O-的化合物的制备
                 流程IX
Figure A9619592500362
                 流程IX
根据上述反应流程IX，用氢化钠处理按照流程III概括的方法制备的1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基醇(8)的外消旋混合物，并与碘化物(25)反应，得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基醚(26)。用2N HCl水溶液除去三苯甲基保护基，得到1-(1H-5-咪唑基)环丙基醚(27)。
J.A是-CH2S-的化合物的制备
                 流程X
                 流程X
根据上述反应流程X，用甲磺酰氯和三乙胺处理1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基醇(8)的外消旋混合物，得到相应的甲磺酸酯(28)。用硫醇盐(29)处理该甲磺酸酯(28)，得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基硫化物(30)。用2N HCl水溶液除去三苯甲基保护基，得到1-(1H-5-咪唑基)环丙基硫化物(31)。
K.A是-NH-(COO)-R的化合物的制备
                 流程XI
                 流程XI
根据上述反应流程XI，通过氯甲酸乙酯和三乙胺的作用使3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙烷羧酸(1)转化为活化的酯。将活化酯当场与叠氮化钠反应，得到酰基叠氮，然后在醇存在下在甲苯中加热回流，生成1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)环丙基氨基甲酸酯(32)。用2N HCl除去三苯甲基保护基，得到1-(1H-5-咪唑基)环丙基氨基甲酸酯(33)。
L.A是-NHCO-或-N(CH3)CO-和X是H或NH2的化合物的制备
                 流程XII
Figure A9619592500391
                 流程XII
根据上述反应流程XII，将根据Burger等人，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，(1970)，13：33-35所述方法制备的2-(1H-5-咪唑基)-(2R)-1(S)-环丙胺(R＝H)和2-(1H-5-咪唑基)-2(S)-1(R)-环丙胺(32)外消旋混合物在使用DCC和HOBT的标准肽偶合条件下与适当的氨基酸(31)(天然L构型)反应。反应完成之后(TLC或HPLC分析)，用CH3CN/H2O/0.1％TFA作洗脱剂对酰胺(33)非对映体混合物进行反相HPLC色谱分离，得到纯非对映体(34)和(35)。
M.手性环丙烷化合物的制备
                 流程XIII
Figure A9619592500401
                 流程XIII
要求保护的作为组胺H3受体拮抗剂的含手性环丙烷化合物是由3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-3(S)-环丙酸丁酯(36)或3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-3(R)-环丙酸丁酯(37)制成的。用手性柱(Regis系列号0112201)和流动相90/10己烷/异丙醇分离这些对映体的外消旋混合物。使用该柱，对映体(37)有7.315分钟保留时间，对映体(36)有5.787分钟保留时间。
本发明将由下列代表性实施例进一步加以说明。
                 实施例1
N-(1-苄基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-(1-苄基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
Figure A9619592500402
将根据Burger等人，《药物化学杂志》(J.Med.Chem.)，(1970)，13：33-35所述方法制备的3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-3(S)-环丙酸和3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-3(R)-环丙酸外消旋混合物(0.334g，0.84mM)悬浮于5mL蒸馏水。在整个溶液中加入足够的丙酮(35mL)，并将均匀后的溶液冷却到0-5℃。加入三乙胺(0.101g，1.0mM)的5mL丙酮，接着滴加氯甲酸乙酯(0.108g，1.0mM)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后滴加苄胺(0.16g，1.5mM)的10mL丙酮溶液。在0-5℃搅拌反应混合物1小时，然后滴加冷饱和氯化铵溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。分离合并的乙酸乙酯萃取液，用硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发，得到黄色粗油。将黄色粗油直接溶解于5mL甲醇，加入10mL 2NHCl，并将混合物加热回流40分钟。将反应混合物冷却到室温，过滤，真空蒸发滤液至干。用1∶1乙酸乙酯/己烷混合物(2×30mL)研制剩余固体，过滤收集固体，真空干燥，得到109mg N-(1-苄基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-(1-苄基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物(47％)。
NMR(CD3OD)，300 MHz)：d 7.74(s，1H)，7.30(m，5H)，6.92(s，1H)，4.37(ABq，2H)，
2.35(m，1H)，1.88(m，1H)，1.42(m，1H)，1.24 (m，1H)
质谱        (DCI/NH3)：242(M+1)+，MW＝241.2942，C14H15N3O1.
实施例2
N-(1-环己基甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-(1-环己基甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
除用环己烷甲胺代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N-(1-环己基甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-(1-环己基甲基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 7.78(s，1H)，6.92(s，1H)，3.02(m，2H)，2.30(m，1H)
1.84(m，1H)，1.74(m，4H)，1.45(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，3H)，0.94(m，2H)
质谱        (DCI/NH3)：248(M+1)+，MW＝247.3422，C14H21N3O1.
实施例3
N-[1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
除用1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N-[1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[1-(3-氨基丙基)-2-甲基哌啶]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物。NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.80(s，1H)，7.38(s，1H)，3.55(m，1H)，3.3(m，3H)，3.1(m，3H)，2.44(m，1H)，1.96(m，4H)，1.8(m，2H)，1.55(m，2H)  1.39(d，3H，J＝6Hz)，1.35(m，4H).
质谱:     (DCI/NH3)：291(M+1)+，MW＝290.4109，C16H26N4O1.
实施例4
N-[4-(3-氨基丙基)吗啉]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[4-(3-氨基丙基)吗啉]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
Figure A9619592500431
除用4-(3-氨基丙基)吗啉代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N-[4-(3-氨基丙基)吗啉]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[4-(3-氨基丙基)吗啉]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.80(s，1H)，7.38(s，1H)，4.05(m，2H)，3.80(m，2H)，
3.50(m，2H)，3.32(m，3H)，3.16(m，4H)，2.44(m，1H)，2.00(m，3H)，1.54(m，
1H)，1.35(m，1H)
质谱：   (DCI/NH3)：279(M+1)+，MW＝278.3422，C14H22N4O1.
实施例5
N-(苯基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-(苯基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
除用苯胺代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N-(苯基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-(苯基)-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 7.56(s，1H)，7.53(dd，2H)，7.28(m，2H)，7.06(m，1H)，
6.91(s，1H)，2.42(m，1H)，2.02(m，1H)，1.48(m，1H)，1.33(m，1H).
质谱      (DCI/NH3)：228(M+1)+MW＝227.2672，C13H13N3O1.
实施例6
N-[(R)-1-环己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[(R)-1-环己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
Figure A9619592500451
除用(R)-1-环己基乙胺代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N-[(R)-1-环己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[(R)-1-环己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)：d  8.78(s，1H)，7.36(s，1H)，3.73(m，1H)，2.41(m，1H)，
1.97(m，1H)，1.74(m，6H)，1.50(m，2H)，1.40-0.91(m，5H)，1.09(d，3H)
质谱    (DCI/NH3)：262(M+1)+MW＝261.343；C15H20N3O1.
实施例7
N-[(S)-1-环己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[(S)-1-环己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
除用(S)-1-环己基乙胺代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N-[(S)-1-环己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[(S)-1-环己基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.78(s，1H)，7.36(s，1H)，3.73(m，1H)，2.41(m，1H)，
1.97(m，1H)，1.74(m，6H)，1.50(m，2H)，1.40-0.91(m，5H)，1.09(d，3H)，
质谱     (DCI/NH3)：262(M+1)+MW＝261.343，C16H23N3O1.
实施例8
N-[1-金刚烷基甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[1-金刚烷基甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
除用1-金刚烷基甲胺代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N-[1-金刚烷基甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[1-金刚烷基甲基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.58(s，1H)，6.84(s，1H)，3.36(m，1H)，2.31(m，1H)，
2.08-1.06(m，14H).
质谱     (DCI/NH3)：300(M+1)+MW＝299.4181，C18H25N3O1.
实施例9
N-[2-苯基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[2-苯基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物的制备
Figure A9619592500471
除用2-苯基乙胺代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N-[2-苯基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N-[2-苯基乙基]-3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.78(s，1H)，7.32(s，1H)，7.22(m，5H)，3.44(t，2H)，
2.8(t，2H)，2.40(m，1H)，1.95(m，1H)，1.50(m，1H)，1.31(m，1H).
质谱      (DCI/NH3)：256(M+1)+MW＝255.3211，C15H17N3O1.
实施例10
3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙基-3’-环己基丙酮和3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙基-3’-环己基丙酮外消旋混合物的制备
Figure A9619592500472
                    步骤1
3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-环丙基-3’-环己基丙酮和3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-环丙基-3’-环己基丙酮外消旋混合物
在放于N2中并装有金属镁(0.076g，3.12mM)和3mL无水乙醚的100mL烧瓶中，滴加(25min)3-环己基-丙基碘化物(0.756g，3.0mM)的乙醚溶液(15mL)。3小时后在室温下将N，O-(二甲基)-3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-环丙酰胺和N，O-(二甲基)-3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-环丙酰胺外消旋体滴加到0℃的Grignard溶液中。在0℃1小时后将反应温热至50℃，并保持此温度15小时。冷却反应混合物，加入饱和氯化铵(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取(2×100mL)。合并乙酸乙酯萃取液，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到黄色粗油。用硅胶柱色谱纯化该油(乙酸乙酯；己烷，1∶1)，得到250mg 3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-环丙基-3’-环己基丙酮和3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-环丙基-3’-环己基丙酮外消旋混合物(18％)。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.3(m，12H)，7.10(m，4H)，6.72(d，1H)，2.38(m，3H)，
1.8-1.6(m，2H)，1.5(m，9H)，1.20(m，7H).
                     步骤2
将3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-环丙基-3’-环己基丙酮和3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-环丙基-3’-环己基丙酮外消旋混合物(0.250g，0.5mM)在10mL 2N HCl和2mL甲醇中加热回流40分钟。冷却反应混合物，过滤，然后用5％氢氧化钠溶液中和至pH7，用氯仿萃取(2×50mL)。合并氯仿萃取液，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到黄色粗油。用制备性TLC纯化该油(CHCl3∶MeOH，80∶20)，得到75mg 3-(1H-咪唑-5-基)-2(S)-3(R)-环丙基-3’-环己基丙酮和3-(1H-咪唑-5-基)-2(R)-3(S)-环丙基-3’-环己基丙酮外消旋混合物(58％)。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.8(d，1H)，7.37(m，1H)，2.47(m，2H)，2.14(dt，2H)，1.69
(m，1H)，1.55(m，1H)，1.44(m，1H)，1.32-1.10(m，13H)，0.87(m，2H).
质谱     (DCI/NH3)；261(M+1)+MW＝260.3814；C16H24N2O1.
实施例11
N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-环丙酰胺外消旋混合物的制备
Figure A9619592500491
除用N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)胺代替苄胺外，其它按实施例1所述方法进行，得到N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-环丙酰胺。用硅胶柱色谱(乙酸乙酯∶己烷，4∶6)纯化中间体N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)-3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)-3-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-3(R)-环丙酰胺。在三苯甲基脱保护基步骤产生的N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(R)-3(S)-环丙酰胺和N，N-(1-甲基，1-环己烷甲基)-3-[(1H-咪唑-5-基)]-2(S)-3(R)-环丙酰胺盐酸盐用5％氢氧化钠中和，CHCl3萃取，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到白色泡沫。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 7.78(s，1H)，6.92(s，1H)，3.02(m，2H)，2.30(m，1H)，
2.20(s，3H)，1.84(m，1H)，1.74(m，4H)，1.45(m，1H)，1.35(m，1H)，1.22(m，3H)，
0.94(m，2H)。
质谱      (DCI/NH3)：262(M+1)+MW＝261.3692，C15H23N3O1.
实施例12和13和
3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙胺L-环己基丙氨酸酰胺和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙胺L-环己基丙氨酸酰胺的制备
将Boc-环己基丙氨酸-二环己胺盐(0.497g，1.1mM)加到乙酸乙酯(25mL)和0.5N HCl(25mL)的混合物中30分钟。分离乙酸乙酯相，用水(3×100mL)洗涤，MgSO4干燥，蒸发后得到Boc-环己基丙氨酸游离酸(1.1mM)。将该酸溶解于25mL THF，并在N2中冷却到5℃。通过用N-甲基吗啉(110μL，1mM)和氯甲酸异丁酯(130μL，1mM)处理将该酸转化成混合酐。搅拌20分钟后加入2(R)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-环丙胺和2(S)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-环丙胺外消旋混合物(200mg，1mM)和三乙胺(284μL，2mM)的2mL水溶液。2小时后将反应混合物在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)之间分配，先后用饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤乙酸乙酯相，硫酸钠干燥，过滤，并真空蒸发，得到BOC保护的胺3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙胺L-环己基丙氨酸酰胺及其非对映体3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙胺L-环己基丙氨酸酰胺。在室温下直接用三氟乙酸(5mL)处理粗胺30分钟除去BOC保护基。蒸发TFA，剩余物用乙醚研制，得到3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙胺L-环己基丙氨酸酰胺和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙胺L-环己基丙氨酸酰胺非对映体混合物的二-三氟乙酸盐(300mg)。用反相HPLC分离该非对映体。
Figure A9619592500511
二-三氟乙酸盐
NMR(D2O，300MHz)：d 8.44(s，1H)，7.18(s，1H)，3.88(m，1H)，2.87(m，1H)，
2.09(m，1H)，1.6(m，6H)，1.27(m，2H)，1.1(m，5H)，0.88(m，2H)
质谱     (+FAB)：[277(M+1)+100％]MW＝276.3839，C15H24N4O1.
HPLC分析：CH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度：1n，0％，25ms，25％，30ms，100％：rt. 20.07min.
             二-三氟乙酸盐
NMR(D2O，300MHz)：d 8.44(s，1H)，7.18(s，1H)，3.88(m，1H)，2.87(m，1H)，
2.06(m，1H)，1.6(m，6H)，1.27(m，2H)，1.1(m，5H)，0.88(m，2H)
质谱    (+FAB)：[277(M+1)+，100％]MW＝276.3839，C15H24N4O1.
HPLC分析：   CH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度：1n，0％，25ms，25％，30ms，100％；
rt.18.773min.
实施例14和15
3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙胺L-八氢-吲哚基-2-羧酸酰胺和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙胺L-八氢-吲哚基-2-羧酸酰胺的制备
除用L-八氢-吲哚基-2-羧酸代替L-环己基丙氨酸外，其它按实施例12和13所述方法进行，得到3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙胺L-八氢-吲哚基-2-羧酸酰胺和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙胺L-八氢-吲哚基-2-羧酸酰胺。
实施例14
Figure A9619592500521
                 二-三氟乙酸盐
NMR(D2O，300MHz)：d 8.4(s，1H)，7.06(s，1H)，4.25(m，1 H)，3.65(m，1H)，
2.8(m，1H)，2.30 (m，2H)，2.2-0.90(m，12H).
质谱    (+FAB)：[275(M+1)+，100％]MW＝274.3678，C15H22N4O1.
HPLC分析：   CH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度：1nn，0％，20ms，20％，25ms
100％，30ms，0％；rt.14.54min.
实施例15
Figure A9619592500531
              二-三氟乙酸盐
NMR(D2O， 300MHz)；d 8.4(s，1H)，7.06(s，1H)，4.25(m，1H)，3.65(m，1H)，
2.8(m，1H)，2.30(m，2H)，2.1-1.0(m，12H).
质谱    (+FAB)：[275(M+1)+，100％]  MW＝274.3678，C15H22N4O1.
HPLC分析：CH3CN/H2O/0.1％TFA；梯度：1nn，0％，20ms，20％，25ms，100％，30ms，0％：rt.16.03min.
实施例16
               步骤1
1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-6-环己基-顺-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-6-环己基-顺-3-己烯外消旋混合物的制备
在室温和N2中将3-环己基-丙基三苯基碘化鏻(1.36g，2.64mM)悬浮于100mL无水THF。加入氨化钠(0.102g，2.64mM)，并在室温搅拌所得橙红色溶液1小时。将由3-环己基-丙基三苯基碘化鏻产生的内鎓盐溶液冷却到-78℃，并在1小时之内滴加完3(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基甲醛和3(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)1-2(R)-环丙基甲醛外消旋混合物(1.0g，2.64mM)的THF溶液(35mL)。加完醛后用5小时将反应缓慢升至室温。用氯化铵饱和溶液(100mL)淬灭反应，并用2×150mL乙酸乙酯萃取。分离乙酸乙酯相，硫酸镁干燥，过滤，真空蒸发得到粗链烯。用硅胶柱色谱纯化，得到327mg 1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-6-环己基-顺-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-6-环己基-顺-3-己烯外消旋混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.34-7.08(m，15H)，6.96(d，1H)，6.55(d，1H)，5.30(m，
1H)，4.84(m，1H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，1.93(m，1H)，1.78-0.76(18H).
质谱    (DCI/NH3)：[488(M+1)+]MW＝486.7024，C35H38N2.
                   步骤2
将1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-6-环己基-顺-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-6-环己基-顺-3-己烯外消旋混合物(0.320g，0.657mM)溶解于10mL 90％乙酸/10％水。将反应混合物在60℃加热2小时。冷却反应混合物，加入50mL 10％氢氧化钠溶液，用氯仿萃取(2×50mL)。合并氯仿萃取液，MgSO4干燥并真空蒸发。经硅胶色谱纯化后得到103mg 1(R)-[(1H-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-6-环己基-顺-3-己烯和1(S)-[(1H-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-6-环己基-顺-3-己烯外消旋混合物，为黄色粘稠玻璃状物质。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 7.6(S，1H)，6.82(S，1H)，5.34(m，1H)，4.90(m，1H)，
2.18(m，2H)，1.90(m，3H)，1.60(5H)，1.4-0.7(m，9H).
质谱   (DCI/NH3)：[245(M+1)+，100％]MW＝244.3814，C16H24N2.
实施例17
1(R)-[(1H-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-6-环己基-反-3-己烯和1(S)-[(1H-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-6-环己基-反-3-己烯外消旋混合物的制备
                   步骤1
3-环己基丙基二苯砜(1.1g，4.13mM)溶解于40mL无水THF，并在N2中冷却到-78℃。滴加n-BuLi(1.65mL，4.13mM)，在-78℃搅拌溶液1小时。在15分钟之内滴加完3(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基甲醛和3(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)环丙基甲醛外消旋混合物(1.56g，4.13mM)的THF溶液(40mL)。加完醛后将反应搅拌30分钟，然后用氯化铵饱和溶液(200mL)淬灭反应。用2×150mL乙酸乙酯萃取反应混合物。分离乙酸乙酯相，硫酸镁干燥，真空蒸发得到粗产链烯。用硅胶柱色谱纯化，得到1.01g1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-3-羟基-4-二苯砜-6-环己基-己烷和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-3-羟基-4-苯砜-6-环己基-己烷外消旋混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.92-7.5(m，5H)，7.34-7.04(m，15H)，6.6-6.46(4
双重峰，2H)，3.76(m，0.5H)，3.67(m，0.5H)，3.14(m，0.5H)，3.02(m，0.5H)，2.2-
0.6(m，19H).
                   步骤2
在室温和N2中将1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-3-羟基-4-二苯砜-6-环己基-己烷和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-3-羟基-4-二苯砜-6-环己基-己烷外消旋混合物(0.260g，0.40mM)溶解于20mL无水二氯甲烷。先后加入三乙胺(0.116mL，0.80mM)和乙醛(0.047mL)。将反应在室温搅拌5天，加水。分离二氯甲烷相，硫酸镁干燥，过滤并真空蒸发。经硅胶柱色谱纯化和乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱后得到260mg 1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-3-乙酸基-4-二苯砜-6-环己基-己烷和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-3-乙酸基-4-二苯砜-6-环己基-己烷外消旋混合物，为白色泡沫。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.92-7.5(m，5H)，7.34-7.04(m，15H)，6.6-6.46(4
双重峰，2H)，5.17(m，0.5H)，5.04(m，0.5H)，3.76(m，0.5H)，3.02(m，0.5H)，2.2-
0.6(m，19H)，2.1(s，3H)CHN：C43H46N2S1O4，MW＝686.9144，计算值：C：75.19，H：6.75，N：
4.07；实测值：C：74.79，H：6.89，N：4.10
                 步骤3
在0℃和N2中将1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-3-乙酸基-4-二苯砜-6-环己基-己烷和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-3-乙酸基-4-二苯砜-6-环己基-己烷外消旋混合物(0.103g，0.15mM)溶解于8mL无水甲醇。先后加入Na2HPO4(0.084g，0.60mM)和3g 2％Na(Hg)。将反应混合物在0-5℃搅拌2小时，然后经硅藻土垫过滤。蒸发滤液，剩余物在CHCl3和水之间分配。分离CHCl3相，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。经TLC纯化后得到52mg 1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-6-环己基-反-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-6-环己基-反-3-己烯外消旋混合物，为黄色粘稠玻璃状物质。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.34-7.08(m，15H)，6.50(d，1H)，6.53(d，1H)，5.50(m，
0.5H)，5.30(m，0.5H)，5.06(m，0.5H)，4.84(m，0.5H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，
1.93(m，1H)，1.78-0.76(18H).
                   步骤4
在1(R)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-6-环己基-反-3-己烯和1(S)-[(1-三苯基甲基-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-6-环己基-反-3-己烯外消旋混合物(0.052g，0.106mM)在1N HCl(6mL)和乙醇(2mL)中和80℃加热30分钟。通过旋转蒸发除去挥发物，剩余物在CHCl3(20mL)和10％NaOH溶液之间分配。分离CHCl3相，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。经硅TLC纯化后得到17mg 1(R)-[(1H-5-咪唑基)]-2(S)-环丙基-6-环己基-反-3-己烯和1(S)-[(1H-5-咪唑基)]-2(R)-环丙基-6-环己基-反-3-己烯外消旋混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.34-7.08(m，15H)，6.50(d，1H)，6.53(d，1H)，5.50(m，
0.5H)，5.30(m，0.5H)，5.06(m，0.5H)，4.84(m，0.5H)，2.14(m，1H)，2.00(m，1H)，
1.93(m，1H)，1.78-0.76(18H).
质谱    (DCI/NH3)：[245(M+1)+，100％]MW＝244.3814，C16H24N2.
实施例183(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-3’-环己基丙醚和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-3’-环己基丙醚外消旋混合物的制备
在0℃和N2中向NaH(0.024g，1mM)的无水DMF(3mL)悬浮液内加入3(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-环丙醇和3(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-环丙醇外消旋混合物(0.190g，0.5mM)。搅拌30分钟后加入3-环己基丙基碘化物(0.372g，1.5mM)的1mL DMF，并在0℃搅拌反应20分钟。用水(20mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。乙酸乙酯相用盐水洗涤，分离，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到3(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-3’-环己基丙醚和3(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-3’-环己基丙醚外消旋混合物。直接用2N HCl(10mL)处理并在80℃加热30分钟，除去三苯甲基保护基。冷却反应混合物，过滤并真空蒸发滤液，用乙醚研制后得到50mg3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-3’-环己基丙醚和3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-3’-环己基丙醚外消旋混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)：d：8.00(d，1H)，7.26(d，1H)，3.60(m，3H)，1.72(m，1H)，1.48
(m，1H)，1.58(m，11H)，1.24(4H)，0.96(m，1H)，0.75(m，1H).
质谱：    (DCI/NH3)[M+1，263，100％)]MW＝262.3974：C16H25O1N2.
实施例191(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-3-羟基-6-环己基己烷和1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-3-羟基-6-环己基己烷外消旋混合物的制备
Figure A9619592500591
10分钟内在冷却到-20℃的3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-环丙基-3’-环己基丙酮和3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-环丙基-3’-环己基丙酮外消旋混合物(251mg，0.5mM)的15mL甲醇溶液中分批加入NaBH4(185mg，5mM)。10分钟后反应用KHSO4溶液(5mL)淬灭。将反应混合物在乙酸乙酯和水(50/50)之间分配。分离乙酸乙酯相，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗醇。将该醇加到2N HCl(10mL)中并在80℃加热30分钟。冷却反应混合物，过滤并真空蒸发滤液，用乙醚研制后得到48mg 1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-3-羟基-6-环己基己烷和1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-3-羟基-6-环己基己烷外消旋混合物。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.8(d，1H)，7.37(m，1H)，2.07(m，2H)，1.74(m，2H)，
1.69(m，1H)，1.55(m，1H)，1.44(m，1H)，1.32-1.10(m，13H)，0.87(m，2H).
质谱    (DCI/NH3)；263(M+1)+MW＝262.3974；C16H26N2O1.
实施例20和211(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-5(S)-氨基-6-环己基-3-顺-己烯和1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-5(S)-氨基-6-环己基-3-反-己烯外消旋混合物的制备
Figure A9619592500601
                 步骤1
将3-环己基-1N-BOC-氨基-丙基二苯砜(3.4g，9.2mmol)溶解于150mL无水THF，并在N2中冷却到-78℃。通过注射器滴加n-BuLi(2.5M，7.3mL，18.3mmol)，并在-78℃搅拌反应混合物1小时。将3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2-环丙基丙醛(3.5g，9.2mmol)溶解于100mL无水THF，并通过注射器缓慢加到砜阴离子的THF溶液中。加完后将反应搅拌1小时。通过加入氯化铵饱和溶液(500mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。分离乙酸乙酯相，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色粘稠的油。粗产物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，得到4.6g 1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-环丙基-3-羟基-4-二苯砜-5-(N-BOC)-氨基-6-环己基-己烷外消旋混合物，为白色固体。
                   步骤2
将1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-环丙基-3-羟基-4-二苯砜-5-(N-BOC)-氨基-6-环己基-己烷(4.6g，6.06mmol)溶解于无水甲醇，并在N2中将反应冷却到0℃。加入2％Na(Hg)(两份15g)，并将反应混合物搅拌1小时。之后，加入第二份Na(Hg)，并在升至室温的同时搅拌1小时。用硅藻土垫过滤反应混合物，用100cc乙酸乙酯洗涤该垫。真空蒸发滤液，剩余物在CH2Cl2和水(100∶100mL)之间分配。分离CH2Cl2相，MgSO4干燥，过滤并真空浓缩，得到黄色油。粗产物经柱色谱纯化和乙酸乙酯/己烷(4∶6)洗脱后得到1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-环丙基-5(N-BOC)-氨基-6-环己基-己烯，为白色固体。
NMR(CDCl3，300MHz)：d：7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.58(m，1H)，6.53(m，
1H)，5.40(dd，1H)，5.20(m，1H)，4.9(m，1H)，4.48(m，1H)，4.30(m，1H)，4.10
(m，1H)，1.96(m，1H)，1.74(m，2H)，1.64(m，2H)，1.58(s，9H)，1.42(s，9H)，
1.36-0.76(m，11H)NMR is of a 60：40反：顺链烯的混合物。
                    步骤3
将1-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-环丙基-5-(N-BOC)-氨基-6-环己基-己烯(1.87g，3.1mmol)溶解于15cc乙醇。加入50cc 2N HCl，并将混合物在90℃加热1小时。冷却反应混合物，过滤，并用10％NaOH溶液中和到pH7-8。真空蒸发中和的溶液，剩余物在氯仿和水(每个100mL)之间分配。分离氯仿相，硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到粗油。该油经硅胶柱色谱纯化并用MeOH/乙酸乙酯/NH4OH(9∶90∶1)洗脱后得到1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-5-(S)-氨基-6-环己基-3-反-己烯，为浅黄色固体，和1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-5-(S)-氨基-6-环己基-3-顺-己烯，为黄色油。
NMR(CDCl3，300MHz)反异构体：d 7.49(s，1H)，6.76(s，1H)，5.46(dd，1H)，
5.20(dd，1H)，3.33(q，1H)，1.82(m，1H)，1.76-1.56(m，6H)，1.36-1.12(m
8H)，0.98-0.80(m，3H)
顺异物体：d 7.49(s，1H)，6.76(s，1H)，5.21(t，1H)，4.94(t，1H)，3.86(q，1H)，
2.40-1.96(m，5H)，1.86(m，2H)，1.68(m，4H)，1.40-1.10(m，5H)，0.92(m，
2H).
质谱    (DCI/NH3)：260(M+1)+，MW＝259.3835，C16H25N3.
实施例22
Figure A9619592500621
手性1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-反-己烯的制备
用化合物36(见流程XIII)3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-环丙酸丁酯制备手性1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-反-己烯。所用方法与实施例17所述相同。
                   步骤1
在0℃下将1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-3-羟基-4-二苯砜-6-环己基己烷(羟基砜的非对映体混合物)(0.85g，1.32mmol)溶解于50cc甲醇。先后加入二价硫酸钠(1.30g)和11.30g 2％Na(Hg)。将反应混合物在0℃搅拌1小时。除去冰浴，再加入另一份10g 2％Na(Hg)，然后将反应混合物在室温搅拌1小时。最后，加入第三批10g 2％Na(Hg)，并搅拌反应混合物2小时。用硅藻土垫过滤反应混合物，先后用50cc甲醇和50cc乙醇洗涤该垫。真空蒸发滤液，剩余物在水(100cc)和乙酸乙酯(100cc)之间分配。分离乙酸乙酯相，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。粗产物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(1∶9)洗脱，得到485mg粘稠的无色油，为1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-反-己烯和1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-顺-己烯的1∶1混合物。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.30(m，9H)，7.12(m，7H)，6.55(br s，1H)，6.52(br s，
1H)，5.5(m，1H)，5.3(m，1H)，5.06(m，1H)，4.84(m，1H)，2.14(m，2H)，1.96(m，
2H)，1.68(m，5H)，1.16(m，5H)，0.82(m，3H)NMR是几何异构体的1∶1顺/反混合物。
               步骤2
将1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-反-己烯和1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-顺-己烯的1∶1混合物(0.475g)溶解于3cc乙醇。加入40cc 2N HCl，并将混合物在90℃加热1小时。冷却反应混合物，过滤并用10％氢氧化钠溶液中和到pH7。用乙酸乙酯(2×100cc)萃取混合物，分离乙酸乙酯相，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发。粗产物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯洗脱，得到66mg(小极性馏分)无色玻璃状物质，为1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-顺-己烯和78mg 1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-反-己烯。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.49(d，1H)，6.74(d，1H)，5.5(dt，1H)，5.08(m，1H)，
2.90(br s，1H)，1.98(m，2H)，1.79(m，1H)，1.65(m，5H)，1.18(m，6H)，0.84(m，
2H).
实施例23
Figure A9619592500631
手性1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-6-环己基-3-顺-己烯的制备
见实施例22手性1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙基-5(S)-氨基-6-环己基-3-顺-己烯的制备。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.50(d，1H)，6.76(d，1H)，5.33(dt，1H)，4.86(m，1H)
2.90(br s，1H)，1.88(m，1H)，1.82(m，2H)，1.65(m，5H)，1.20(m，6H)，0.86(m，
实施例24手性1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-6-环己基-3-顺-己烯的制备
                      步骤1
将3-环己基丙基三苯基碘化鏻(3.6g，6.9mmol)悬浮于150cc无水THF，并将混合物在N2中冷却到0℃。用注射器滴加NaN(TMS)2(1.0M的THF溶液，6.9cc)，并将反应混合物在0℃搅拌1小时。将3(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-环丙基丙醛(1.7g，4.5mmol)的50cc无水THF滴加到(0.5小时)0℃的上述内鎓盐溶液中。将反应物搅拌1小时，用200cc氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取(2×200cc)。分离乙酸乙酯相，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到粗油。粗产物经硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/己烷(1∶1)洗脱，接着用乙酸乙酯/己烷(3∶7)洗脱，得到1.33g淡黄色泡沫，为1(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-6-环己基-3-顺-己烯。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.30(m，9H)，7.26(d，1H)，7.12(m，6H)，6.55(d，1H)，
2.14(m，1H)，1.92(m，1H)，1.76(m，2H)，1.64(m，5H)，1.20(m，6H)，0.82(m，
2H).
                    步骤2
将1(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-6-环己基-3-顺-己烯(1.33g)溶解于4cc无水乙醇。加入40cc 2NHCl，并将混合物在90℃加热1小时。冷却反应混合物，过滤并用10％氢氧化钠溶液中和滤液至pH7。用乙酸乙酯(2×100cc)萃取滤液，分离乙酸乙酯相，MgSO4干燥，过滤并真空蒸发，得到黄色油。粗产物经硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯/己烷(6∶4)洗脱，得到488mg黄色油，为手性1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-6-环己基-3-顺-己烯。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.50(s，1H)，6.76(s，1H)，5.34(dt，1H)，4.84(m，1H)，
2.14(m，2H)，1.88(m，1H)，1.82(m，1H)，1.64(m，5H)，1.20(m，7H)，0.86(m，
3H).
实施例25
Figure A9619592500651
手性1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-6-环己基-3-反-己烯的制备
用实施例22所述方法制备手性1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙基-6-环己基-3-反-己烯。
NMR(CDCl3，300MHz)：d 7.48(s，1H)，6.74(s，1H)，5.52(dt，1H)5.08(m，1H)
198(m，2H)，1.88(m，1H)，1.82(m，1H)，1.64(m，5H)，1.20(m，7H)，0.86(m，
3H).
实施例261(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙胺氨基甲酸苄酯和1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙胺氨基甲酸苄酯外消旋体的制备
用流程XI所述方法制备1(R)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-环丙胺氨基甲酸苄酯和1(S)-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-环丙胺氨基甲酸苄酯外消旋体。将该外消旋体(235mg)溶解于1mL CHCl3，并加入5mL 2N HCl。将反应混合物在90℃加热45分钟，冷却，过滤，真空浓缩滤液至干。加2×25mL乙酸乙酯研制，过滤收集固体，真空干燥，得到110mg 1(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙胺氨基甲酸苄酯和1(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙胺氨基甲酸苄酯外消旋体。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.85(s，1H)，8.80(s，1H)，7.45(s，1H)，7.25(s，5H)，
5.17(s，2H)，3.10(m，1H)，2.82(m，1H)，2.52(m，1H)，2.04(m，1H)，1.60(m，
1H)，1.45(m，1H)，1.30(m，2H).
实施例27
Figure A9619592500662
N-(2-环己基乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺马来酸盐的制备
除用2-环己基乙胺代替苄胺外，根据实施例1所述方法，由3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-环丙酸丁酯(37)制备N-(2-环己基乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺马来酸盐。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.78(s，1H)，7.37(s，1H)，6.28(s，2H)，3.23(m，1H)，
2.52(m，2H)，2.40(m，1H)，1.97(m，3H)，1.72(m，4H)，1.62-1.18(m，6H)，0.94
(m，2H).
质谱    (DCI/NH3)：261(M+1)+，MW＝260.3612，C15H22N3O1
实施例28
Figure A9619592500671
N-(2-环己基乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐的制备
除用2-环己基乙胺代替苄胺外，根据实施例1所述方法，由3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(R)-3(S)-环丙酸丁酯(37)制备N-(2-环己基乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.78(s，1H)，7.33(s，1H)，3.23(m，2H)，2.52(m，2H)
1.96(m，3H)， 1.72(m，4H)，1.56-1.18(m，6H)，0.94(m，2H).
质谱    (DCI/NH3)：261(M+1)+，MW＝260.3612，C15H22N3O1
实施例29
Figure A9619592500681
N-(3-环己基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺和N-(3-环己基丙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺外消旋体的制备
除用3-环己基丙胺代替苄胺外，根据实施例1所述方法，制备N-(3-环己基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺和N-(3-环己基丙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺外消旋体。
NMR2(CD3OD，300MHz)：d 8.80(d，1H)，7.38(d，1H)，3.18(m，2H)，2.52(m，2H)，
2.40(m，1H)，2.05(m，1H)，1.99(m，3H)，1.70(m，5H)，1.62-1.15(m，7H)，0.91
(m，2H).
质谱    (DCI/NH3)：276(M+1)+，MW＝275.3962 C16H25N3O1
实施例30
Figure A9619592500682
手性N-(3-环己基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺的制备
除用3-环己基丙胺代替苄胺外，根据实施例1所述方法，由3-(1-三苯基甲基-5-咪唑基)-2(S)-3(R)-环丙酸丁酯(36)制备手性N-(3-环己基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.74(s，1H)，7.30(s，1H)，3.16(m，2H)，2.40(m，1H)，
1.92(m，1H)，1.70(m，6H)，1.55(m，4H)，1.25(m，7H)，0.91(m，2H).
质谱    (DCI/NH3)：276(M+1)+，MW＝275.3962，C16H25N3O1
实施例31
Figure A9619592500691
N-(2-环己-1-烯基-乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-(2-环己-1-烯基-乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体的制备
除用2-环己-1-烯基-乙胺代替苄胺外，根据实施例1所述方法，制备N-(2-环己-1-烯基-乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-(2-环己-1-烯基-乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体。
NMR(CD3OD，300MHz)d 8.9(s，1H)，7.55(s，1H)，5.60(m，1H)，3.70(m，2H)，
3.0(m，4H)，2.30(m，1H)，2.20(m，1H)，1.95(m，3H)，1.60(m，7H).
质谱    (DCI/NH3)：260(M+1)+，MW＝259.3532，C16H21N3O1
实施例32
N-(1-环丙基甲基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-(1-环丙基甲基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体的制备
除用(氨基甲基)环丙烷代替苄胺外，根据实施例1所述方法，制备N-(1-环丙基甲基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-(1-环丙基甲基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.80(s，1H)，7.38(s，1H)，3.0(d，1H)，2.80(d，1H)，
2.40(m，1H)，1.98(m，1H)，1.50(m，1H)，1.32(m，1H)，0.98(m，1H)，0.50(m，
2H)，0.20(m，2H).
质谱    (CDI/NH3)：206(M+1)+，MW＝205.2612，C11H16N3O1.
实施例33
Figure A9619592500702
N-(3-苯基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-(3-苯基丙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体的制备
除用3-苯基丙胺代替苄胺外，根据实施例1所述方法，制备N-(3-苯基丙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-(3-苯基丙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.78(d，1H)，7.34(d，1H)，7.22(m，5H)，3.22(t，2H)，
2.92(t，1H)，2.72(t，2H)，2.64(1，2H)，2.40(m，1H)，1.96(m，1H)，1.83(m，1H)，
1.52(m，1H)，1.33(m，1H).质谱    (DCI/NH3)：270(M+1)+，MW＝269.3482，C16H19N2O1.
实施例34N-(2-(4)-咪唑基乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-(2-(4)-咪唑基乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体的制备
根据实施例1所述方法，但用N-(2-(4)-咪唑基乙基)胺代替苄胺，制备N-(2-(4)-咪唑基乙基)-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-(2-(4)-咪唑基乙基)-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.82(s，1H)，8.79(s，1H)，7.39(s，1H)，7.36(s，1H)，
3.54(m，2H)，3.30(m，1H)，2.94(m，1H)，2.40(，1H)，2.02(m，1H)，1.48(m，
1H)，1.32(m，1H).
实施例35
Figure A9619592500721
N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体的制备
根据实施例1所述方法，但用N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]代替苄胺，制备N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]-3(R)-(1H-5-咪唑基)-2(S)-环丙酰胺盐酸盐和N-[3-(2-氨基乙基)吲哚]-3(S)-(1H-5-咪唑基)-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 7.55(d，1H)，7.52(s，1H)，7.31(d，1H).7.06(m，2H)，
6.96(m，1H)，6.84(s，1H)，3.48(m，2H)，3.30(m，2H)，2.95(m，2H)，2.32(m，
1H)，1.80(m，1H)，1.38(m，1H)，1.20(m，1H).
实施例36
Figure A9619592500722
N-[3-环己基-2-羟基-丙基]-3(R)-[1H-5-咪唑基]-2(S)-环丙酰胺和N-[3-环己基-2-羟基-丙基]-3(S)-[1H-5-咪唑基]-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体的制备
根据实施例1所述方法，但用3-环己基-2-羟基-丙胺代替苄胺，制备N-[3-环己基-2-羟基-丙基]-3(R)-[1H-5-咪唑基]-2(S)-环丙酰胺和N-[3-环己基-2-羟基-丙基]-3(S)-[1H-5-咪唑基]-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体。
NMR(CD3OD，300MHz)：d 8.80(d，1H)，7.38(d，1H)，4.46(d，1H)，4.42(d，1H)，
4.18(d，1H)，4.12(d，1H)，4.02(m，1H)，3.76(d，1H)，3.72(d，1H)，3.60(m，1H)，
3.52(m，1H)，3.47(t，2H)，2.60(m，1H)，2.50(m，1H)，2.40(m，1H)，2.20(m，
1H)，1.96(m，1H)，1.70(m，5H)，1.62-1.15(m，7H)，0.91(m，2H)
实施例37
Figure A9619592500731
N-[4-环己基丁基]-3(R)-[1H-5-咪唑基]-2(S)-环丙酰胺和N-[4-环己基丁基]-3(S)-[1H-5-咪唑基]-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体的制备
根据实施例1所述方法，但用4-环己基丁胺代替苄胺，制备N-[4-环己基丁基]-3(R)-[1H-5-咪唑基]-2(S)-环丙酰胺和N-[4-环己基丁基]-3(S)-[1H-5-咪唑基]-2(R)-环丙酰胺盐酸盐外消旋体。
NMR(CD3Cl，300MHz)：d 8.00(s，1H)，6.62(s，1H)，5.65(m，1H)，3.44(m，1H)，
3.22(m，1H)，2.68(t，1H)，2.30(m，1H)，2.0(m，1H)，1.78(m，2H)，1.66(m，4H)，
1.42(m，2H)，1.20(m，6H)，0.82(m，2H).
本发明化合物是组胺H3受体拮抗剂。本发明化合物对H3受体的亲和力结合可用以下方法加以说明：
                 体外组胺H3受体结合测定
根据West等人，《分子药物学》(Mol.Pharmacal.)，38：610-613(1990)，所述方法并加以改进，使用H3选择性激动剂配位体[3H]-Nα-甲基组胺(78.9 Ci/mmol，Dupont NEN Research products，Boston，MA)，在鼠皮质(cortical)膜上进行组胺H3受体亲和力的测定。简言之，砍下动物头颅并迅速取出大脑皮层。将鼠的皮质在10倍体积(wt/vol)的Krebs-Ringers Hepes缓冲液(pH7.4)中用Omni 1000电动机驱动的均质器机械搅匀，所说缓冲液含有下列蛋白酶抑制剂：EDTA(10mM)，PMSF(0.1mM)，抑凝乳蛋白酶素(0.2mg/50mL)和亮抑蛋白肽(0.2mg/50mL)。将所得匀液在Sorvall中以约40,000×g的速度离心30分钟。通过机械搅匀将所得丸状物重新悬浮于25mL水，并在冰上熔化30分钟。再次离心匀液，并重复膜的溶解过程。再次离心匀液，最后将沉淀物重新悬浮于14倍体积的水中，得到约200μg蛋白/100μL的最终浓度。使用前将所得悬浮液储存于-80℃。蛋白浓度用CoomassiePlus Protein Array(蛋白测定法)(Pierce，Rockord，IL)测定。
结合的测定在盛有整个体积为0.4mL的50mM Na+磷酸盐缓冲剂(pH7.4)的聚丙烯试管中进行，该缓冲剂含有150-200μg组织蛋白，0.8-1.2nM[3H]-Nα-甲基组胺和0.3-10,000 nM GT-2016。通过加入硫代多酰胺(thioperamide)(10μM)测定非特定结合(NSB)。样品在25℃培养40分钟。用事先用0.3％聚乙烯亚胺洗过的玻璃纤维带过滤样品，用Brandell细胞收集。迅速用含有145mM NaCl(pH7.4，4℃)的4mL 25mm Tris缓冲剂洗涤3次。将滤液装入聚乙烯微型瓶中，并用3.5mL闪烁流体计数器)(Ecolume，ICN Biomedicals，Inc.)计数。采用这种方法，非特异性结合小于整个结合的10％，对玻璃纤维过滤器的结合可以忽略不计。饱和和竞争实验用ReceptorFit饱和和竞争曲线拟合程序(Lundon Software，Inc.，Cleveland，OH)进行分析。各Ki用公式Ki＝IC50/(1+([配位体]/[Kd])计算，结果示于表1。
表1组胺H3受体结合力
Figure A9619592500751
Figure A9619592500761
Figure A9619592500781

Claims (18)

1.一种通式(1.0)化合物或其可药用盐或溶剂化物，
其中
R2是氢或甲基或乙基；
R3是氢或甲基或乙基；
n是0，1，2，3，4，5，或6；及
R1选自(a)C3-C8环烷基；(b)苯基或取代的苯基；(c)烷基；(d)杂环；(e)十氢化萘；和(f)八氢化茚；
条件是
当X是H时，A可以是-CH2CH2-，-COCH2-，-CONH-，-CON(CH3)-，-CH＝CH-，-C≡C-，-CH2-NH-，-CH2-N(CH3)-，-CH(OH)CH2-，-NH-CH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH2O-，-CH2S-，或-NHCOO-；
当X是NH2，NH(CH3)，N(CH3)2，OH，OCH3，CH3，SH或SCH3时，A可以是-NHCO-，-N(CH3)-CO-，-NHCH2-，-N(CH3)-CH2-，-CH＝CH-，-COCH2-，-CH2CH2-，-CH(OH)CH2-，或-C≡C-；以及
当R1和X一起表示一个5，6或6，6饱和双环结构时，X可以是NH，O，或S。
2.权利要求1的化合物或其可药用盐或溶剂化物，选自如下一类化合物：
Figure A9619592500031
Figure A9619592500041
Figure A9619592500071
其中R1，R2，R3，X和n定义同权利要求1。
3.下式化合物或其可药用盐或水合物，
Figure A9619592500081
其中A是-CONH-，-CH＝CH-，-NHCOO-，或-C≡C-；X是H，CH3或NH2；R2和R3是H；n是0，1，2或3；及R1是C6环己基，苯基或取代的苯基。
4.具有下式结构的权利要求3的化合物：
Figure A9619592500083
或 其中R1，R2，R3，X和n定义同权利要求3。
5.具有下式结构的权利要求4的化合物或其可药用盐：或
Figure A9619592500086
或
Figure A9619592500092
6.具有下式结构的权利要求4的化合物或其可药用盐：
Figure A9619592500093
或
Figure A9619592500094
7.具有下式结构的权利要求3的化合物：
Figure A9619592500095
或
Figure A9619592500096
其中R1，R2，R3，X和n定义同权利要求3。
8.具有下式结构的权利要求7的化合物或其可药用盐：或
Figure A9619592500098
9.具有下式结构的权利要求7的化合物或其可药用盐：
Figure A9619592500101
或
Figure A9619592500102
10.具有下式结构的权利要求3的化合物：
Figure A9619592500103
或
Figure A9619592500104
其中R1，R2，R3，X和n定义同权利要求3。
11.具有下式结构的权利要求10的化合物或其可药用盐：或
Figure A9619592500106
12.具有下式结构的权利要求3的化合物：
Figure A9619592500107
或
Figure A9619592500108
其中R1，R2，R3，X和n定义同权利要求3。
13.具有下式结构的权利要求12的化合物或其可药用盐：
Figure A9619592500111
或
14.一种药物组合物，含有至少一种权利要求1的化合物和可药用载体。
15.一种制备药物组合物的方法，包括将权利要求1化合物与可药用载体混合。
16.一种治疗下列疾病的方法，包括过敏，炎症，心血管疾病(即高血压或低血压)，胃肠道内疾病(酸分泌，动力)和包括注意或识别能力疾病在内的CNS疾病(即阿尔茨海默症，注意力缺乏过度兴奋症，老年性记忆力衰退，休克等)，CNS精神病和运动原疾病(即抑郁症，精神分裂症，强迫观念与行为症，图雷特综合征等)和睡眠疾病(即发作性睡眠病，睡眠窒息，失眠症，生物和昼夜节律紊乱，过度和过少嗜睡，以及与睡眠有关的紊乱)，癫痫，下丘脑功能减退(即摄食疾病，如肥胖症，厌食/贪食，温度调节，释放荷尔蒙)，该方法包括给需要这种治疗的患者使用有效量的权利要求1化合物。
17.一种拮抗组胺H3受体的方法，包括给所说H3受体使用有效量的至少一种权利要求1化合物。
18.一种制备药物组合物的方法，包括将至少一种权利要求1的化合物与一种可药用载体混合。
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