PT837679E

PT837679E - Derivados 2-(1h-4(5)-imidazoil)ciclopropilo

Info

Publication number: PT837679E
Application number: PT96914788T
Authority: PT
Inventors: James G Phillips; Clark E Tedford; Amin Mohammed Khan; Stephen L Yates
Original assignee: Gliatech Inc
Priority date: 1995-05-30
Filing date: 1996-05-29
Publication date: 2002-03-28
Also published as: DK0837679T3; ES2163019T3; AU713767B2; CA2222101A1; CN1100534C; NZ308410A; US5990317A; EP0837679A1; DE69616328T2; NO975484D0; JP2001503013A; US5652258A; FI974363A; MX9709211A; FI974363A0; WO1996038141A1; AU5804796A; EP0837679A4; DE69616328D1; CN1192143A

Description

DESCRIÇÃO "DERIVADOS 2-(lH-4(5)-IMIDAZOIL)CICLOPROPILO"

Esta invenção relaciona-se com compostos tendo actividade farmacológica, com composições contendo estes compostos e com um método de tratamento empregando os compostos e as composições. Mais particularmente, esta invenção concerne certos derivados 2-(lH-4(5)-imidazoil)ciclopropilo e os seus sais ou solvatos. Esta invenção também se relaciona com composições farmacêuticas que contenham estes compostos, e com um método de tratamento de afecções nas quais seja benéfico o bloqueio de receptores de histamina H3.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO A histamina é um mensageiro químico envolvido em várias acções bioquímicas complexas. Quando libertada, a histamina interage com receptores macromoleculares específicos na superfície da célula ou numa célula alvo para originar mudanças em muitas funções corporais diferentes. Vários tipos de células, incluindo músculo liso, células do sangue, células do sistema imunológico, células endócrinas exócrinas, bem como neurónios, respondem à histamina por estimulação da formação de sinais intracelulares, incluindo a formação de fosfatidilinositol ou ciclase adenilato. A evidência de que a histamina tem um papel como neurotransmissor foi estabelecida em meados ou fins dos anos 1970 (Swartz, 1975) Life Sei. Γ7: 503-518. Estudos imuno-histoquímicos identificaram corpos celulares histaminergicos no núcleo tuberomamilar do hipotálamo posterior com projecções muito espalhadas no dicencéfalo e telencéfalo (Inagaki et al., 1988) J. Comp. Neurol. 273: 283-300).

Foi comunicado a identificação de dois receptores de histamina (Hl e H2) mediar as acções bioquímicas da histamina nos neurónios. Recentemente, estudos demonstraram a existência de um terceiro subtipo de receptor de histamina, o receptor de histamina H3 (Swartz et al., 1986) TIPS 8: 24-28. Vários estudos demonstraram agora que os receptores da histamina H3 se encontram nos terminais dos nervos histaminérgicos no cérebro de várias espécies, incluindo o Homem (Arrang et al., 1983) Nature 302: 832-837. O receptor H3, encontrado no terminal do nervo histaminérgico, foi definido como um autoreceptor e poderia controlar intimamente a quantidade de histamina libertada dos neurónios. Histamina, o composto natural, foi capaz de estimular este autoreceptor mas quando testado em relação aos conhecidos agonistas e antagonistas dos receptores Hl e H2, emergiu um perfil farmacológico distinto. Adicionalmente, os receptores H3 foram identificados em terminais de nervos monoamina, serotoninérgicos e colinérgicos no sistema nervoso periférico (SNP) e no sistema nervoso central, incluindo o cortéx cerebral e os vasos cerebrais. Estas observações sugerem que os receptores H3 são localizados unicamente para modular a libertação da histamina, bem como de outro neurotransmissor, e os antagonistas de H3 poderiam ser mediadores importantes da actividade neuronal.

Tal como foi dito, corpos de células histaminérgicas CNS encontram-se nos núcleos magnocelulares da região mamilar hipotálamica e estes neurónios projectam difusamente para largas áreas do cérebro frontal. A presença de corpos de células histaminérgicas no núcleo tuberomamilar do hipotálamo posterior, uma área cerebral envolvida na manutenção da vigília, e as suas projecções para o cortéx cerebral sugerem um papel na modulação do estado de despertar ou dormir-acordar. A projecção histaminérgica para muitas estruturas límbicas tais como a formação hipocampal e o complexo amigdalóide sugerem papéis em funções tais como regulação autonômica, controlo de emoções e comportamentos motivados e processos de memória. O conceito de que a histamina é importante para o estado desperto, tal como sugerido pela localização dos percursos histaminérgicos, é suportado por outros tipos de evidência. É bem sabido que lesões do hipotálamo posterior produzem sono. Estudos neuro-químicos e electrofisiológicos também indicaram que a actividade dos neurónios histaminérgicos é máxima durante períodos de vigília e é suprimida por barbitúricos e outros hipnóticos. A histamina intraventricular induz o aparecimento de um modelo de vigília EEG em coelhos e aumentou a actividade locomotora espontânea, o comportamento de treino e exploratório em ratos tratados com solução salina e em ratos tratados com pentobarbital.

Em contraste, mostrou-se que um inibidor altamente selectivo da histidina descarboxilase, a única enzima responsável pela síntese da histamina, prejudicava o estado desperto em ratos. Estes dados suportam a hipótese de que a histamina pode funcionar na modulação do despertar comportamental. O papel do receptor H3 nos parâmetros dormir-desperto foi demonstrado recentemente (Lin et al., 1990) Brain Res. 529: 325-330. A administração oral de RAMHA, um agonista de H3, causou um aumento significativo no sono profundo de ondas lentas no gato. Inversamente, tioperamida, um antagonista de H3, reforçou a vígilia de uma forma dependente da dose. Também foi mostrado que a tioperamida aumenta a vígilia e os sonos REM e de ondas lentas em ratos. Estas descobertas são consistentes com os estudos in vivo que demonstram que a tioperamida causou um aumento da síntese e libertação da histamina. Em conjunto, estes dados demonstram que antagonistas de H3 selectivos podem ser úteis no tratamento de perturbações de sono e de estados de despertar. A seroloiiina, liistainina e a acetilcolina dcmonstrou-sc estarem diminuídas no cérebro de Alzheimer (AD). O receptor de histamina H3 foi demonstrado regular a libertação de cada um destes neurotransmissores. Um antagonista do receptor H3 seria por isso esperado aumentar a libertação destes neurotransmissores no cérebro. Desde que a histamina se demonstrou ser importante no despertar e vigília, os antagonistas do receptor H3 poderiam melhorar o despertar e a vigília via aumento dos níveis de libertação de neurotransmissores e melhorar a cognição. Assim, seria suportado o uso de antagonistas de receptor H3 em AD, em perturbações hiperactivas de deficiência de atenção, na disfunção de memória relacionada com a idade e em outras perturbações cognitivas.

Os antagonistas do receptor H3 podem ser úteis no tratamento de várias outras perturbações CNS. Tem sido sugerido que a histamina pode estar envolvida no controlo de estados de sono/vigília bem como estados de despertar e alerta, circulação cerebral, metabolismo de energia e secreção hormonal do hipotálamo. Evidência recente indicou o uso possível de antagonistas de H3 no tratamento da epilepsia. Trabalho demonstrou uma correlação inversa entre a duração de convulsões clónicas e os níveis de histamina cerebrais. Tioperamina, um antagonista de H3, também se demonstrou decrescer significativamente, e dependentemente da dose, a duração de todas as fases convulsivas após convulsões induzidas electricamente e aumentar o limiar electroconvulsivo.

Apesar da sua baixa densidade, os locais de ligação do receptor H3 podem ser detectados fora do cérebro. Vários estudos revelaram a presença de heteroreceptores H3 no tracto gastrointestinal, bem como em neurónios do tracto respiratório. De acordo com isso, um antagonista de receptor H3 pode ser útil no tratamento de doenças e condições tais como asma, rinite, congestão das vias orais, inflamação, hiper e hipo motilidade e secreção ácida do tracto gastrointestinal. O bloqueio periférico ou central de receplores H3 tainbéxn pode contribuir para modificações na pressão sanguínea, ritmo cardíaco e resultado cardiovascular e pode ser usado no tratamento de doenças cardiovasculares. US 4 707 487 revela compostos de fórmula geral

na qual representa H, CH3 ou C2H5, R representa H ou R2 e R2 representa um grupo alquilo, piperonilo, 3-(l-benzimidazolonil)-propilo; um grupo de fórmula:

na qual n é 0, 1, 2 ou 3, X é uma ligação simples ou altemativamente -O-, -S-, -NH-, -CO-, -CH=CH- ou CH*

e R3 é H, CH3, F, CN ou um grupo acilo, ou altemativamente um grupo de fórmula: na qual Z representa um átomo O ou S ou um grupo divalente NH, N-CH3 ou N-CN e R5 representa um grupo alquilo, um grupo cicloalquilo que possa suportar um substituinte fenilo, um grupo fenilo que possa suportar um substituinte CH3 ou F, um grupo fenilo-alquilo (CrC3) ou um grupo naftilo, adamantilo ou p-toluenosulfonilo. Também é revelado que estes compostos antagonizam os receptorcs H3 da histamina e aumentam a taxa de renovação da histamina cerebral. WO 92/15567 revela compostos de fórmula geral:

II

onde: Z é um grupo de fórmula (CH2)m, onde m=l-5 ou um grupo de fórmula:

I H

onde R6=(Ci-C3) alquilo, R7=(Ci-C3) alquilo, X representa S, NH ou CH2; R representa hidrogénio, (C\-C3) alquilo-, arilo (C!-C10) alquilo-, onde arilo pode opcionalmente ser substituído, arilo, (C5-C7) cicloalquilo, (C1-C10) alquilo-, ou um grupo de fórmula:

H / •s—c—n, R, onde n=l-4, Rg é arilo, arilo (CrCio) alquilo-, (C5-C7) cicloalquilo- ou (C5-C7) cicloalquilo (C1-C]0) alquilo-, e R9 é hidrogénio, (C1-C10) alquilo- ou arilo; R2 e R5 representam hidrogénio, (CrC3), (C1-C3) alquilo-, arilo, ou arilo-alquilo-, onde arilo pode ser substituído; e R4 representa hidrogénio, amino-, nitro-, ciano, halogéneo-, (C1-C3) alquilo, arilo, ou arilo-alquilo, onde arilo pode opcionalmente ser substituído; onde arilo é fenilo, fenilo substituído, naftilo, naftilo substituído, piridilo ou piridilo substituído. Estes compostos são reportados terem actividade agonistica ou antagonista no receptor de histamina H3. US5217986 revela compostos de fórmula

Este composto é referido como sendo activo num ensaio de receptor H3, é reportado ser um antagonista de H3 no íleo de porcos da guiné, e de acordo com isso, é dito scr útil no tratamento dc doenças c condições tais -8- V. cuino a asma, riuite, congestão das vias orais, inflamação, arritmias cardíacas, hipertensão, hiper e hipo motilidade e secreção ácida do tracto gastrointestinal, hipo e hiper-actividade do sistema nervoso central, enxaqueca e glaucoma. WO 93/14070 revela compostos de fórmula geral

(Cadeia A)—X—(Cadeia B)-γ

IA

X-Y

[Cadeia A H-N,

\^N ΓΒ A cadeia A representa uma cadeia de hidrocarboneto, saturada ou insaturada, com comprimento de 1-6 átomos de carbono; X representa -O-, -S-, -NH-, -NHCO-, -N(alquilo)CO-, -NHCONH-, -NH-CS-NH-, -NHCS-, -O-CO-, -CO-O-, -OCONH-, OCON(alquilo)-, -OCONH-CO-, -CONH-, CON(alquilo)-, -SO-, -CO-, -CHOH-, -NR-C(=NR")-NR'-, R e R' podem ser hidrogénio ou um grupo alquilo e R" é hidrogénio ou um grupo ciano, ou COY], onde Yt é um radical alcóxido. A cadeia B representa um grupo alquilo -(CH2)n-, n=0-5 ou uma cadeia alquilo de 2-8 átomos de carbono interrompida por um átomo de oxigénio ou enxofre ou por um grupo como -{CH2)n-0- ou -(CH2)n-S- onde n=l ou 2. Y representa (Ci-Cg)alquilo, (C3-C6)ciclo-alquilo, biciclo-alquilo, arilo, ciclo-alcenilo, heterociclo. US 5 290 790 revela compostos com a mesma estrutura geral que a US 4 707 487: -9-

Mas inclui especificamente amidas onde R2 é CO-NR'R" e R'R" são seleccionados, independentemente, do grupo consistindo em (a) hidrogénio; (b) grupo fenilo ou fenilo substituído; (c) alquilo; (d) ciclo-alquilo; (e) alquilo-ciclo-alquilo tal como ciclo-hexil-metilo ou ciclo-pentil-etilo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona, no seu aspecto proncipal, compostos de fórmula geral:

‘Ri R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um grupo etilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um grupo etilo; n é 0,1,2, 3,4, 5 ou 6; e R] é escolhido do grupo consistindo de (a) cicloalquilo C3 a Cg; (b) fenilo ou fenilo substituído; (c) alquilo; (d) heterociclo; (e) deca-hidronaftaleno; e (f) octa-hidroindeno; com as seguintes condições: quando X é Η, A pode ser -CH2CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, -OC-, -CH2NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-s -N(CH3)-CH2-, -CH20-, CH2S-, e -NHCOO-; quando X é NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, CH3, SH e SCH3; A pode ser-NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, coch2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, ou -C=C-; e quando R| e X, em conjunto, representam uma estrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6, X pode scr NH, O ou S.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis, e estereisómeros individuais de compostos da fórmula estrutural (1.0) acima, bem como suas misturas, também são contemplados como caindo dentro do âmbito da presente invenção.

Esta invenção proporciona também composições farmacêuticas compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável em combinação com uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1.0). A presente invenção proporciona também um método de tratamento de condições nas quais o antagonismo de receptores de histamina H3 pode ser de importância terapêutica, tais como alergia, inflamação, doença cardiovascular (i.e. hiper ou hipotensão), perturbações gastrointestinais (secreção ácida, mobilidade) e perturbações do CNS envolvendo perturbações de atenção ou cognitivas, (i. e., Alzheimer, Perturbação Hiperactiva de Falta de Atenção, disfunção de memória relacionada com a idade, ataque cardíaco, etc.) perturbações psiquiátricas e motoras (i. e., depressão, esquizofrenia, perturbação obsessiva-compulsiva, síndroma de tourette, etc.) e perturbações de sono (i.e., narcnlepsia, apneia do sono, insónia, ritmos circadianos e biológicos perturbados, hiper e hiposonolência, e perturbações do sono relacionadas), epilepsia, disfunção hipotálamica (i. e., perturbações alimentares tais como obesidade, anorexia/bulimia, termoregulação, libertação de hormonas) que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (1.0) a um paciente com necessidade de tal tratamento.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

(1.0)

Preferivelmente para compostos de fórmula (1.0); R2 e R3 são H, metilo, ou etilo; o ciclopropano presente na posição 4(5)- do anel imidazol tem a configuração trans e quando X é Η, A pode ser -CH2-CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, -OC-, -CH2-NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH20-, -CH2S-, ou -NHCOO-; R2 é hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; R3 é hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; n é 0,1,2,3,4, 5 ou 6; e

Ri é seleccionado do grupo consistindo em (a) ciclo-alquilo C3 a Cg; (b) fenilo ou fenilo substituído; (c) alquilo; (d) heterociclico; (e) deca-hidronaftaleno; e (f) octa-hidroindeno;

quando X é NHJs NH(CH3), N(CH3),, OH, OCH3, CH3, SH, e SCH3; A - 12-

í»-r» pode ser -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, -COCH2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CHr, ou -C=C-; R2 é hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; R3 é hidrogénio ou um grupo metilo ou etilo; n é 0, 1,2,3,4, 5 ou 6; e

Ri é seleccionado do grupo consistindo em (a) ciclo-alquilo C3 a C8; (b) fenilo ou fenilo substituído; (c) alquilo; (d) heterociclico; (e) deca-hidronaftaleno; e (f) octa-hidroindeno; quando Ri e X, em conjunto, representam uma estrutura saturada 5,6 ou 6,6 de anel bicíclico, X pode ser NH, O ou S; e quando X está incluído numa estrutura saturada 5,6 ou 6,6 de anel bicíclico, por exemplo, quando X=NH, Rj e X, em conjunto, significam uma estrutura de anel octa-hidroindole directamente ligada a A.

Mais preferivelmente, a presente invenção fornece compostos da

seguinte fórmula geral:

(1.0) onde A é -CONH-, -CH=CH-, -NHCOO-, ou -OC-; X é H ou NH2; R2 e R3 são H; - 13- /«3>· n é Ο, 1, 2 ou 3;

Ri é ciclo-hexilo C6, fenilo ou fenilo substituído.

Compostos representativos desta invenção incluem compostos com as fórmulas (2.0) até (5.0):

Γ (4.0)

(8.0)

(9.0) - 14-

«* (21-0) -15- ·*·^ ^

- 16-

- 17-

<CHA,‘

,R,

(30 0)

- 18- - 18-

Compostos partieularniente preferidos da presente invenção incluem

Certos compostos da invenção podem existir em formas isoméricas diferentes (p. ex., enantiómeros e diaestereoisómeros). A invenção contempla todos esses isómeros, tanto na forma pura como em misturas, incluindo misturas racémicas. As formas enol também estão incluídas.

Os compostos da fórmula (1.0) podem existir nas formas solvatadas e não solvatadas, incluindo formas hidratadas, p. ex., hemi-hidratos. Em geral, para os fins desta invenção, as formas solvatadas, com solventes farmacêutica- mente aceitáveis tal como a água, etauol e semelhantes, são equivalentes às formas não solvatadas.

Certos compostos da invenção também formam sais farmaceuticamente aceitáveis, p. ex., sais de adição de ácidos. Por exemplo, os átomos de azoto podem formar sais com ácidos. Exemplos de ácidos adequados para a formação de sais são os ácidos clorídrico, sulfurico, fosfórico, acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fiimárico, succínico, ascórbico, maleico, metanossulfónico e outros ácidos minerais e ácidos carboxílicos conhecidos dos profissionais do ramo. Os sais são preparados pondo em contacto a forma livre da base com uma quantidade suficiente do ácido desejado para produzir um sal da forma convencional. As formas livres da base podem ser regeneradas tratando o sal com uma solução aquosa diluída de base adequada, tal como carbonato de potássio, amónia, bicarbonato de sódio e hidróxido em solução aquosa diluída. As formas livres de base diferem dos seus sais respectivos de alguma forma em certas propriedades físicas, tais como a solubilidade em solventes polares, mas, para o propósito da invenção, os sais de ácidos são equivalentes às suas respectivas formas livres de base. (Ver, por exemplo, S. M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sei., 6-6: 1-19 (1977) que está aqui incorporada por referência.

Nesta especificação e reivindicações anexas, os termos seguintes têm os significados que lhes são atribuídos: O termo "alquilo", como é usado aqui, refere-se a radicais de cadeia linear ou ramificada derivados de hidrocarbonetos saturados por remoção de um átomo de hidrogénio. Exemplos representativos de grupos alquilo incluem metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, tert-butilo e semelhantes. O termo "heterocíclico", tal como é usado aqui, refere-se a uma estrutura de anel fechado na qual um ou mais dos átomos no anel é um elemento diferente do carbono. Grupos heterocíclicos representativos são preferivelmente saturados e incluem pirrolidinas, tetra-hidrofuranos, tetra-hidrotiopentenos, tetra-hidroisoquinolinas e grupos octa-hidroindole. O termo "fenilo substituído", tal como é usado aqui, refere-se a um grupo fenilo substituído por um ou mais grupos tais como grupos alquilo, halogéneo, amino, metoxi e ciano. O termo "alquilo bicíclico", tal como usado aqui, refere-se a um composto orgânico tendo duas estruturas anel ligadas a um grupo alquilo. As estruturas anel podem ser ou não ser do mesmo tipo e os anéis podem ser substituídos por um ou mais grupos. Grupos alquilos bicíclicos representativos incluem adamantilo, deca-hidronaftaleno e norbonano.

Formas enantiómeras individuais dos compostos da presente invenção podem ser separados das suas misturas por técnicas bem conhecidas no ramo. Por exemplo, uma mistura de sais diastereoisoméricos pode ser formada por reacção dos compostos da presente invenção com uma forma opticamente pura do ácido, seguida da purificação da mistura de diastereoisoméros por recristalização ou cromatografia e subsequente recuperação do composto separado do sal por basifícação. Altemativamente, os isómeros ópticos dos compostos da presente invenção podem ser separados uns dos outros por técnicas cromatográficas que empregam separação num meio cromatográfíco opticamente activo. A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um ou mais dos compostos da fórmula (1.0), acima formulados, juntamente com um ou mais suportes não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas podem ser formuladas especificamente para administração oral na forma líquida ou sólida, injecção por via parentérica, ou para administração rectal.

As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, por via rectal, por via parentérica, por via intracistemal, por via intravaginal, por via intraperitoneal e topicamente, de acordo com a presente invenção.

As composições farmacêuticas desta invenção para injecção por via parentérica compreendem dispersões, suspensões, emulsões, soluções aquosas ou não aquosas estéreis bem como pós estéreis para reconstituição, imediatamente antes da utilização, em soluções ou dispersões estéreis injectáveis. Exemplos de suportes adequados aquosos ou não aquosos, diluentes, solventes ou veículos incluem água, etanol, polióis (tal como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes), e suas misturas adequadas, óleos vegetais (tal como o azeite), e ésteres orgânicos injectáveis tal como oleato de etilo. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento tal como a lecitina, pela manutenção da dimensão adequada de partícula no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes.

Estas composições também podem conter adjuvantes tal como conservantes, agentes molhantes e agentes emulsionantes.

Em alguns casos, de forma a prolongar o efeito da droga, é desejável desacelerar a absorção da droga a partir de injecção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade na água. A velocidade de absorção da droga depende então da velocidade de dissolução a qual, por seu turno, pode depender da dimensão do cristal e da forma cristalina. Altemativamente, a forma retardada de absorção de uma forma de droga administrada por via parentética é conseguida dissolvendo ou suspendendo a droga num óleo veículo.

As formas injectáveis em depósito são feitas formando matrizes microencapsuladas da droga em polímeros biodegradáveis tal como polilactido-poliglicolideo. Dependendo da razão entre as quantidades de droga e polímero e da natureza do polímero particular empregado, a velocidade de libertação da droga pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). Formulações injectáveis em depósito também são preparadas por retenção da droga em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

As formulações injectáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de uma composição sólida estéril, a qual pode ser dissolvida ou dispersa em água esterilizada, ou outro meio estéril injectável, imediatamente antes da utilização.

As formas de dosagens sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nestas formas de dosagem sólidas, o componente activo é misturado com pelo menos um excipiente ou suporte inerte farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcio e/ou a) enchimentos ou diluentes tais como amido, lactose, sacarose, glucose, manitol, e ácido salicílico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidina, sacarose, e goma- arábica, c) humidificadores tais como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes de retardamento de solubilidade tal como a parafina, f) aceleradores de absorção tais como compostos quaternários de amónio, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como gesso de bentonite e caulino, e i) lubrificantes tais como estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, laurilsulfato de sódio, e as suas misturas. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tampão.

Composições sólidas de tipo semelhante também podem ser empregues como enchimentos em cápsulas de gelatina moles e em cápsulas de gelatina endurecidas por enchimento usando excipientes, tais como a lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de elevado peso molecular e semelhantes.

As formas de dosagem sólida de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos no campo da formulação farmacêutica. Podem opcionalmente conter agentes de opacidade e também podem ser de uma composição tal que libertem o(s) ingrediente(s) activo(s) apenas, ou preferencialmente, em certas partes do trato intestinal, opcionalmente, de uma forma retardada. Exemplos de composições envolvidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

Os componentes activos também podem ser na forma micro-encapsulada, se apropriado, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.

As formas de dosagem líquida para administração oral incluem soluções, suspensões, xaropes, elixires e emulsões farmaceuticamente aceitáveis. Adicionalmente aos compostos activos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comummente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, azeitona, rícino, e sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietilenoglicóis e esteres de ácidos gordos de sorbitano e as suas misturas.

Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes molhantes, agentes de suspensão e emulsionantes, agentes edulcorantes, aromatizantes e perfumes.

As suspensões, adicionalmente aos compostos activos, podem conter agentes de suspensão, como, por exemplo, álcoois isostearílicos etoxilados, ésteres de polioxietileno-sorbitol e -sorbitano, celulose micro-cristalina, met-hidróxido de alumínio, bentonite, ágar-ágar, e tragacanto e suas misturas.

As composições para administração rectal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados por mistura dos componentes desta invenção com excipientes ou suportes não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório, que sejam sólidos à temperatura ambiente mas líquidos à temperatura do corpo e por isso fundam no recto ou na cavidade vaginal e libertem o composto activo.

Os compostos da presente invenção também podem ser administrados na forma de lipossomas. Como é conhecido na técnica, os lipossomas são geralmente derivados de fosfolípidos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por camadas de cristais líquidos hidratados em camadas mono- ou multi-lamelares que estão dispersas num meio aquoso. Pode ser usado qualquer lipido não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável capaz de formar lipossomas. As composições presentes na forma de lipossoma podem conter, em adição a um composto da presente invenção, estabilizantes, conservantes, excipientes, e semelhantes. Os lípidos preferidos são os fosfolípidos e as fosfatidil colinas (lecitinas), tanto naturais como sintéticas. Métodos para formar lipossomas são conhecidos na técnica. Ver, por exemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976) p 33 etseq.

As formas de dosagem para administração tópica de um composto desta invenção incluem pós, vaporizadores, unguentos e inaladores. O composto activo é misturado, em condições estéreis, com um suporte farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários, tampões, propulsores, que possam ser requeridos. Formulações oftálmicas, unguentos para os olhos, pós e soluções também são contemplados como sendo do âmbito da invenção.

Os seguintes processos e técnicas podem ser empregues para produzir compostos da fórmula (1.0). As reacções são levadas a cabo num solvente apropriado aos reagentes e materiais empregues e adequados à transformação a ser efectuada. Os especialistas do ramo da síntese orgânica -26-

% * /Λ â compreendem que a funcionalidade presente na molécula deve ser consistente com a transformação química proposta. Isto frequentemente necessitará de julgamento em relação à ordem dos passos de síntese, grupos protectores requeridos e condições de desprotecção.

A. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -CONH- OU CONtCH.V

Esauema I

Esquema I

De acordo com o precedente esquema de reacção I, ácido 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropanocarboxílico (1), preparado como uma mistura racémica de trans ciclopropanos usando o método de Burger, et al., J. Med. Chem., (1970), 13: 33-35, é convertido num éster activo através da acção de cloroformato de etilo e trietilamina. O éster activado é reagido in situ com amina (2) para fornecer a 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropano-carboxamida (3). O grupo tritilo pode ser removido com ácido, preferencialmente HC1 2N aquoso, para dar 3-[lH-imidazol-4-il]-ciclopropanocarboxamida (4). B. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -CHiNH- OU -CH^NCH^

Esquema II

De acordo com o precedente esquema de reacção II, 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropanocarboxamida (3), preparada como descrito no esquema I, é tratada com excesso de complexo borano-sulfureto de metilo para dar l-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)-ciclopropilamina (5). O grupo de protecção tritilo é removido com HC1 2N aquoso para dar 1-[1H-imidazol-4-il]-ciclopropilamina (6).

-28- C. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -CHrOHICH,-

Esquema III

De acordo com o precedente esquema de reacção III, éster de ácido 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropanocarboxílico (7) é tratado com excesso de DIBALH a 78°C para dar álcool (8). O álcool (8) é oxidado com cloreto de oxalilo e DMSO para dar 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropilpropanal (9). O anião de sulfona (10) é preparado por reacção da sulfona com base forte, preferivelmente rc-BuLi, e este anião é reagido com aldeído (9), preferivelmente a 78°C. A mistura diaestereoisomérica de beta-hidroxi-sulfonas (11) produzida é tratada com excesso de níquel Raney (W-2) à temperatura ambiente para dar uma mistura de álcoois (12). O grupo protector / -29- r; /<£, ' Ν'

tritilo pode ser removido, como descrito anteriormente, para dar álcool 1-[1H-imidazol-4-il]-ciclopropilíco (13). D .PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -OC-(trans-01efinasl

Esquema IV

De acordo com o precedente esquema de reacção IV, a mistura diaestereoisomérica de beta-hidroxi-sulfonas (10) sintetizada como descrito no esquema III, é tratada com excesso de 2-3% de Na(Hg) em metanol na presença de 4 equivalentes de tampão de hidrogenofosfato de sódio para dar, depois da separação das olefínas, l-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropil-írun.s-olefina (13). A subsequente desprotecção tritilo dá ácido [lH-imidazol-4-il]-ciclopropilo-íra/jj-olefina (14). E. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -CH-CH-fcis-olefínas^

Esquema V

De acordo com o precedente esquema de reacção V, 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropilpropanal (8) foi convertido a cis-olefina (16) via tratamento com o reagente de Wittig derivado do tratamento do sal de iodeto de fosfónio (15) com base forte, preferivelmente NaNH2. Tal como anteriormente, o grupo tritilo foi removido com HC1 2N aquoso para dar 1-[1H-imidazol-4-il]-ciclopropil-m-olefmas (17). Γ' -31 - F.PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -COCHr

Esquema VI

De acordo com o precedente esquema de reacção VI, éster 1-[1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropilcarboxílico (7) é reagido com 2,5 equivalentes do anião sulfona derivado de (10) a —78° para dar a ceto-sulfona (18). O tratamento com Al(Hg) ou Na(Hg) dá l-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropilcetona (19). A desprotecção com HC1 2N dá l-[lH-imidazol-4-il]-ciclopropilcetona (20)

Esuuema VII

Esquema VII

De acordo com o precedente esquema de reacção VII, a 1-[1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropil-ceto-sulfona (18), preparada seguindo o esquema VI, é tratada com NaH na presença de HMPA, seguido de fosfocloridrato de dietilo para dar o fosfato de enol (21). Tratamento do fosfato de enol (21) com excesso de SmI2 em THF/HMPA dá l-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropil-acetileno (22). Finalmente, a desprotecção do grupo protector tritilo com HC12N dá l-[lH-imidazol-4-il]-ciclopropil-acetilenos (23). Η.PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -CH,CH?-

Esquema VIII

R> (13)

Tr“N\^N K>M negro

Esquema VIII

De acordo com o precedente esquema de reacção VIII, a 1-[1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4il]-ciclopropil-íra«5-olefina (13), preparada seguindo o esquema IV, é sujeita a hidrogenação catalítica sob as condições descritas por Zervas et al., J. Am. Chem. Soc., 78: 1359 (1956), para reduzir a ligação dupla carbono-carbono e desproteger o grupo tritilo, e fornecer o 1-[1H-imidazol-4il]-ciclopropano (24). I. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -CHzO-

Esquema IX

De acordo com o precedente esquema de reacção DC, a mistura racémica de álcoois l-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4il]-ciclopropilícos (8), preparada seguindo o procedimento esquematizado no esquema ΙΠ, é tratada com hidreto de sódio e reagida com iodeto (25) para fornecer éteres 1-[1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4il]-ciclopropilícos (26). O grupo de protecção tritilo é removido com HC1 aquoso 2N para dar éter l-[lH-imidazol-4il]-ciclopropilíco (27). J. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -CH2S-

Esquema X

De acordo com o precedente esquema de reacção X, a mistura racémica de álcoois l-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropilícos (8) é tratada com cloreto de metanossulfonilo e trietilamina para dar os -35- Κ· λ * . L» correspondentes mesilatos (28). Os mesilatos (28) foram tratados com tiolato (29) para resultar em sulfuretos de l-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4il]-ciclopropil (30). O grupo de protecção tritilo é removido com HC1 2N aquoso para dar sulfuretos de l-[lH-imidazol-4-il]-ciclopropil (31).

K. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -NH-ÍCOOVR

Esquema XI

ROM Tolueno

Tr— H ° (32)

2NHQ

OR

Esquema XI

De acordo com o precedente esquema de reacção XI, o ácido 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropanocarboxílico (1) é convertido num éster activado através da acção de cloroformato de etilo e trietilamina. O éster activado é reagido in situ com azida de sódio para dar a acilazida, a qual é aquecida em refluxo em tolueno na presença de álcool, para dar 1-[1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-cicIopropil carbamato (32). A desprotecção do grupo tritilo com HC1 2N dá o l-[lH-imidazol-4-il]-ciclopropil-carbamato (33). i t -36- s<S. V1|__^ L. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS ONDE A É -NHCO- OU -NÍCH^ICO- E X É H OU NH,

Esquema XII

De acordo com o precedente esquema de reacção XII, a mistura racémica de 2-[lH-imidazol-4-il]-(lR, 2R)-íra«s-ciclopropilamina (R=H) e 2-[lH-imidazol-4-il]-(lS, 2S)-/ra/w-ciclopropilamina (32), preparada de acordo com o método de Burger et al., J Med. Chem., (1970), 13: 33-35, é reagido com o amino ácido apropriado (31), (confíguração-(L) natural), sob condições padrão de acoplamento peptídico usando DCC e HOBT. Após a reacção estar completa (análise tlc ou hplc), a mistura diaestereomérica de amidas (33) é separada por cromatografia HPLC de fase inversa usando CH3CN/H2O/0,l% TF A como eluente para fornecer os diaestereoisómeros puros (34) e (35).

M. PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS OUIRAIS DE CICLOPROPANO

Esquema XIII

Compostos contendo ciclopropano quiral que são reclamados como antagonistas de receptor de histamina H3 foram preparados a partir de éster de butilo de 3-[(l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)]-(2R, 3R)-ír<ms-ciclopropanóico (36) ou éster de butilo de 3-[(l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)]-(2S, 3S)-trans-ciclopropanóico (37). A mistura racémica destes enantiómeros foi separada usando uma coluna quiral (Regis serial # 0112201) e uma fase móvel de 90/10 Hexano/Álcool isopropílico. Usando esta coluna, o enantiómero (37) tinha um tempo de retenção de 7,315 minutos e o enantiómero (36) tinha um tempo de retenção de 5,787 minutos. A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos representativos: EXEMPLO 1

Preparação de mistura racémica de hidrocloreto de N-n-henzi1)-3-IYl-H-imidazol-4-i01-í2R.3RVtrans-ciclopropanamida e N-Π-benzin-3-ΙΥ 1 -H-imida-zol-4-i01-(2S.3S)-trans-ciclopropanamida ((±Vtrans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-benzamida)

A mistura racémica de ácido 3-[(l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)]- trans-(2R, 3R)- ciclopropanóico e ácido 3-[(l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)]- trans-{2S, 3S)- ciclopropanóico, preparada segundo o método de Burger, et al., J. Med. Client., (1970), J_3: 33-35, (0,334 g, 0,84 mmol) foi suspensa em água destilada (5 ml). Acetona suficiente (35 ml) foi adicionada para completar a solução, e a solução homogénea foi arrefecida a 0-5°C. Foi adicionada trietilamina (0,101g, 1,0 mmol) em acetona (5 ml), seguida de adição, gota a gota, de cloroformato de etilo (0,108 g, 1,0 mmol). A mistura reaccional foi agitada por 30 minutos a 0°C, e depois uma solução de benzilamina (o, 16 g, 1,5 mmol) em acetona (10 ml) foi adicionada, gota a gota. A mistura reaccional foi agitada a 0-5°C por 1 hora, e depois adicionada a uma solução saturada de cloreto de amónio fria (100 ml), e extraída com acetato de etilo (2 X 100 ml). Os extractos combinados foram separados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados in vacuo para fornecer um óleo amarelo não refinado. O óleo amarelo não refinado foi directamente dissolvido em metanol (5 ml). HC1 2N (10 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida em refluxo por 40 minutos. A mistura

-39- reaccional foi arrefecida à t.a., filtrada c o filtrado evaporado in vacuo à secura. O sólido remanescente foi triturado com uma mistura 1:1 de etil acetato/hexanos (2 X 30 ml), colhida por filtração e seca sob vácuo para dar 109 mg de uma mistura racémica de hidrocloreto de N-(l-benzil)-3-[(l-H-imidazol-4-il)]-trans-(2R,3R)-ciclopropanamida e N-(l-benzil)-3-[(l-H-imidazol-4-il)]-trans-(2S,3S)-ciclopro-panamida (47%). (±)-trans-(2-imidazol-4ilciclopropil)-N-benzamina (1) 'H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,74 (s, 1H), 7,30 (m, 5H), 6,92 (s, 1H), 4,37 (AB q, 2H), 2,35 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,42 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), Espectro de Massa (DCI/NH3):242 (M+l)+, PM=241,2942, CI4H15N301. EXEMPLO 2

Preparação de uma mistura racémica de hidrocloreto de N-(l-ciclo-hexilmetil)-3-(1 H-imidazol-4-i1Wra«s-(2R.3R)-ciclopropanamida e N-(l-ciclo-hexilmetil)-3-(1 H-imidazol-4-ilVtrans-(2S.3S)-ciclopropanamida ((±)-/ra«s-N-(ciclo-hexilme-til)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida

A mistura racémica dc hidrocloreto dc N-(l-ciclo-hcxilmctil)-3-(1 H-imidazol-4-il)-tra/is-(2R,3R)-ciclopropanamida e N-( 1 -ciclo-hexilmetil)-3-(lH-imidazol-4-il)-trans-(2S,3S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada ciclo-hexanometil-amina em vez de benzilamina. -40-

(±)-/ra«s-N-(ciclo-hexilmetil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (2) 'H- NMR (300 MHz, CD3OD): δ 7,78 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,30 (m, 1H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,22 (m, 3H), 0,94 (m, 2H), Espectro de Massa (DCI/NH3):248 (M+l)+, PM=247,3422, Ci4H21N30]. EXEMPLO 3

Preparação de mistura racémica de hidrocloreto de N-ri-f3-aminopropiD-2-pi-pecolinal-S-f 1 H-imidazol-4-ilVtra/r5-('2R.3R')-ciclopropanamida e N-ri-(3-ami-nopropil)-2-pipecolina1-3-riH-imidazol-4-iD-trans-(2S.3S)-ciclopropanamida ((±)-/ra«i,-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(3-((±)-2-metilpiperidil) formamida)

A mistura racémica de hidrocloreto de N-[l-(3-aminopropil)-2-pipecolina]-3-(lH-imidazol-4-il)-rra«s-(2R,3R)-ciclopropanamida e N-[ 1 -(3-aminopropil)-2-pipecolina]-3-(lH-imidazol-4-il)-íra«s-(2S,3S)-ciclopropanami-da foi preparada tal como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada l-(3-aminopropil)-2-pipecolina em vez de benzilamina. (±)-írans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(3-((±)-2-metilpiperidil) formamida) (3) ‘H-NMR (300 Mhz, CD3OD): δ 8,80 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,3 (m, 3h), 3,1 (m, 3H), 2,44 (m, 1H), 1,96 (m, 4H), 1,8 (m, 2H), 1,55 (m, 2H), 1,39 (d, 3H, J=6Hz), 1,35 (m, 4H); Espectro de Massa (DCI/NH3): 291 (M+l)+, PM=290,4109, C16H26N40i. EXEMPLO 4

Preparação da mistura racémica de hidrocloreto de N^-B-aminopropilV morfolina1-3-nH-imidazol-4-il')-/ra/ii,-(2R.3RVciclopropanamida e Ν-Γ4-0-aminopropiDmorfolinal-S-nH-imidazol^-ilVtrans-^S.SSl-ciclopropanamida ((±)-/ra«5-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(3-morfolina-4-ilpropil) formamida)

A mistura racémica de hidrocloreto de N-[4-(3-aminopropil)mor-folina]-3-( 1 H-imidazol-4-il)-íra«s-(2R,3R)-ciclopropanamida e N-[4-(3-amino-propil)morfolina]-3-(lH-imidazol-4-il)-trans-(2S,3S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 4-(3-aminopropil)morfolina em lugar de benzilamina. (±)-/ra«5-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(3-morfolina-4-ilpropil) formamida (4) 1H-NMR (300 Mhz, CD3OD):ô 8,80 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,16 (m, 4H), 2,44 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,35 (m, lh); Espectro de Massa (DCI/NH3):279 (M+l)+, PM=278,3422, CmHziWj. EXEMPLO 5

Preparação da mistura racémica de hidrocloreto de N-('fenilV3-('lH-imidazol-4-ilWra«.s-(2R.3Ryciclopropanamida e N-ffenilV3-f lH-imidazoM-ilWran.y-^S.SSyciclopropanamida ((±)-írans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-benzamida). -42-

A mistura racémica de hidrocloreto de N-(fenil)-3-(lH-imidazol-4-il)-/ra«s-(2R,3R)-ciclopropanamida e N-(fenil)-3-(lH-imidazol-4-il)-íra«s-(2S,3S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada de anilina em lugar de benzilamina. (±)-/ra«s-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-benzamida (5) 'H-NMR (300 Mhz, CD3OD):ô 7,56 (s, 1H), 7,53 (dd, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,06 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,33 (m, 1H). Espectro de Massa (DCI/NH3):228 (M+l)+, PM=227,2672, C13H13N30i. EXEMPLO 6

Preparação da mistura racémica hidrocloreto de N-IYRVl-ciclo-hexiletin-3-ΠΗ-imidazoI-4-in-/ra/i5-(2R,3R)-ciclopropanamida e N-r(RVciclo-hexiletil1-3-(lH-imidazol-4-il)-tra«.s'-r2S.3SVciclopropanamida ((±)-írans-N-(ciclo-hexiletil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida).

6 -43- /< ' Aí A mistura racémica de hidrocloreto de N-[(R)-l-ciclo-hexiletil]-3-(1 H-imidazol-4-il)-r/-<ms-(2R,3R)-cicIopropanamida e N-[(R)-1 -ciclo-hexiletil]-3-(lH-imidazol-4-il)-/ríw.y-(2S,3S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada (R)-l-Ciclo-hexiletilamina em lugar de benzilamina. (±)-/ra/w-N-(ciclo-hexiletil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (6) 'H-NMR # (300 Mhz, CD3OD): δ 8,78 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,40-0,91 (m, 5H), 1,09 (d, 3H). Espectro de Massa (DCI/NH3); 262 (M+l)+ PM=261,343; C15H23N30,. EXEMPLO 7

Preparação da mistura racémica de hidrocloreto de N-ÍYSV l-ciclo-hexiletill-S-dH-imidazoM-ilWraft.s-^R^Ryciclopropanamida e N-IYSV1 -ciclo-hexiletill-3-(lH-imidazol-4-ilV/rfl/?5-(2S.3SVciclopropanamida ((±)-íra«í-N-(ciclo-hexil-etil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida).

A mistura racémica de hidrocloreto de N-[(S)-l-ciclo-hexiletil]-3-(lH-imidazol-4-il)-/ra«í-(2R,3R)-ciclopropanamida e N-[(S)-l-ciclo-hexiletil]-3-(1 H-imidazol-4-il)-ír<3/js-(2S,3 S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada (S)-l-ciclo-hexiletilamina em vez de benzilamina. -44-

(±)-íraAí5-N-(ciclo-hexiletil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (7) 'H-NMR (300 Mhz, CD3OD): δ 8,78 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,74 (m, 6H), 1,50 (m, 2H), 1,40-0,91 (m, 5H), 1,09 (d, 3H). Espectro de Massa (DCI/NH3); 262 (M+l)+ PM= 261,343; CijHzsW!. EXEMPLO 8

Preparação da mistura racémica de hidrocloreto de N-r-l-adamantilmetill-3-ΠΗ-imidazol-4-ilWraft,s-f2R.3RVciclopropananiida e N-fl-adamantilmetiH-3-(lH-imjdazol-4-in-tra«5-í2S.3S)-ciclopropanamida ((±)-tra»5-N-(adamantilmetil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida).

A mistura racémica de hidrocloreto de N-[l-adamantilmetil]-3-(1 H-imidazol-4-il)-tra«í-(2R,3R)-ciclopropanamida e hidrocloreto de N-[l-adamantilmetil]-3-( 1 H-imidazol-4-il)-/ra«5-(2S,3S)-ciclopropanamida preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 1-adamantilmetilamina em vez de benzilamina. (±)-tra«5,-N-(adamantilmetil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (8) ’Η-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,58 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,36 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,08-1,06 (m, 14H). Espectro de Massa (DCI/NH3); 300 (M+l)+ PM= 299,4181, C18H25N3O1. EXEMPLO 9

Preparação da mistura racémica de hidrocloreto de N-r2-feniletil1-3-nH-imidazol-4-ilWrafls-(2R.3RVciclopropanamida e N-r2-feniletetill-3-nH-imida-zol-4-i1V/ra^-f2S.3SVciclopropanamida ((±)-íra«j,-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(2-feniletil)formamida).

A mistura racémica de hidrocloreto de N-[2-feniletil]-3-(lH-imidazol-4-il)-/ra«5-(2R,3R)-ciclopropanamida e N-[2-feniletetil]-3-(lH-imi-dazol-4-il)-íra«í-(2S,3S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 2-feniletilamina em vez de benzilamina. (±)-ír<ms-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(2-feniletil)formamida (9) *H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,78 (s, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,22 (m, 5H), 3,44 (t, 2H), 2,8 (t, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,31 (m, 1H); Espectro de Massa (DCI/NH3): 256 (M+l)+ PM= 255,3211, C^HnNsO,. EXEMPLO 10

Preparação da mistura racémica de 3-í 1 H-imidazol-4-ilWra/2.?-(2R.3Ryciclopro-pjl-3' -ciclo-hexilpropanona e 3-nH-imidazol-4-ill-rm«5-(2S.3Sl-ciclopropil-3l-ciclo-hexilpropanona ((±)-/ranj-4-ciclo-hexil-1 -(2-imidazol-4-ilciclopropil)bu-tan-l-ona). -46-

1 Ο

Passo 1. A um frasco de 100 ml, colocado em N2, e carregado com magnésio metálico (0,076 g, 3,12 mmol) e éter anidro (3 ml), foi adicionada gota a gota (25 min) uma solução de iodeto de 3-ciclo-hexil-propil (0,756 g, 3,0 mmol) em éter (15 ml). Após 3 horas à t.a. a (±) N,0-(dimetil)-3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropanamida (1,22 g, 2,8 mmol) em THF anidro (15 ml) foi adicionada gota a gota à solução Grinard a 0°C. Após 1 hora a 0°C, a reacção foi aquecida a 50°C, e mantida por 15 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, e bruscamente terminada pela adição de cloreto de amónio saturado (100 ml), e extraída com acetato de etilo (2 X 100 ml). Os extractos de acetato de etilo foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados in vacuo para dar um óleo amarelo não refinado. O óleo não refinado foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel (acetato de etilo:hexanos, 1:1) para dar 250 mg de (±) 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropil-3 '-ciclo-hexilpropanona (18%). (±) 3-[ 1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]-ciclopropil-3'-ciclo-hexilpropanona: 'H-NMR (300 MHz, CDCL3): Ô 7,3 (m, 12H), 7,10 (m, 4H), 6,72 (d, 1H), 2,38 (m, 3H), 1,8-1,6 (m, 2H), 1,5 (m, 9H), 1,20 (m, 7H). -47-

Passo 2. A (±) 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-ciclopropil-3'-ciclo-hexil propanona (0,250 g, 0,5 mmol) foi aquecida em refluxo em HC1 2N (10 ml) e metanol (2 ml) por 40 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e depois neutralizada até pH 7 com solução de hidróxido de sódio a 5%, e extraída com clorofórmio (2 X 50 ml). Os extractos de clorofórmio foram combinados, secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e evaporados in vacuo para dar um óleo amarelo não refinado. O óleo não refinado foi purificado usando TLC preparativa com (CHC13:MeOH, 80:20) para resultar em 75 mg de (±)3-[lH-imidazol-4-il]-ciclopropil-3'-ciclo-hexil propanona (58%). {±)-trans-4- ciclo-hexil-l-(2-imidazol-4-ilciclopropil) butano-l-ona (10) *H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ 8,8 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,14 (dt, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,32-1,10 (m, 13H), 0,87 (m, 2H). Espectro de Massa (DCI/NH3): 261 (M+l)+ PM= 260,3814, C16H24N20,. EXEMPLO 11

Preparação da mistura racémica de Ν.Ν-Π-metil. l-ciclo-hexanometil)-3-(lH-imidazol-4-in-tra/i5-r2R.3RVciclopropanamida e Ν.Ν-Π-metil. 1-ciclo-hexano-metin-3-flH-imidazol-4-ilVtrfl^-í2S.3SVciclopropanamida ((±)-tra«í-N-(ciclo-hexilmetil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-metilformamida).

1 1

N,N-(1-metil, l-ciclo-hexanometil)-3-[lH-imidazol-4-il]-rran.y-(2R,3R)-ciclopropanamida e N,N-( 1 -metil, 1 -ciclo-hexanometil)-3-[ lH-imidazol-4-il]-íra«5-(2S,3S)-ciclopropanamida foram preparadas como descrito no exemplo 1 excepto que foi usada N,N-(1-metil, l-ciclo-hexanometil)amina em vez de benzilamina. Os compostos intermédios N,N-(1-metil, 1-ciclo-hexanometil)-3-[ 1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]-frms-(2R,3R)-ciclopropana-mida e N,N-( 1 -metil, 1 -ciclo-hexanometil)-3-[ 1 -(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-/ra«5-(2S,3S)-ciclopropanamida foram purificados por cromatografia em coluna de sílica gel usando (acetato de etilo:hexanos, 4:6). Os produtos finais foram gerados por desprotecção de tritilo com hidróxido de sódio a 5%, extracção em CHCI3, secagem sobre sulfato de magnésio, filtração e evaporação in vacuo para dar uma espuma branca. (±)-trans-N-(ciclo-hexilmetil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-metilformamida (11) ‘H-NMR (300 MHz, CD3OD): Ô 7,78 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 3,02 (m, 2H), 2,30(m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,84 (m, 1H), 1,74 (m, 4H), 1,45 (m, 1H), 1,35 (m, 1H), 1,22 (m, 3H), 0,94 (m, 2H); Espectro de Massa (DCI/NH3): 262 (M+l)+, PM=261,3692, C15H23N301. EXEMPLOS 12 E 13

Preparação da (IR. 2RWra«s-2-(S)-amino-3-ciclo-hexil-N-(2-ÍTniria7.ol-4-ilciclo-propil)propanamida e (IS. 2S)-frflns-2-(S)-amino-3-ciclo-hexil-N-(2-imidazo1-4-ilciclopropiPpropanamida ΗΝ\^Ν Η Ο 1 2

Ο sal Boc-ciclo-hexilalanina-diciclo-hexilamina (0,497 g, 1,1 mmol) foi adicionado a uma mistura de acetato de etilo (25 ml) e HC1 0,5 N (25 ml) por 30 minutos. A camada de acetato de etilo foi separada, lavada com água (3 X 100 ml), seca sobre MgS04 e evaporada para dar o ácido livre Boc-ciclo-hexilalanina (1,1 mmol). O ácido foi dissolvido em THF (25 ml) e arrefecido a 5°C em N2. O ácido foi convertido num anidrido misturado por tratamento com N-metil morfolina (110 μΐ, 1 mmol) e isobutilcloroformato (130 μΐ, 1 mmol). Após agitação por 20 minutos, foi adicionada uma solução em água (2 ml) de (±)/ra«s-[lH-imidazol-4il]-ciclopropilamina (200 mg, 1 mmol) e trietilamina (284 μ2 mmol). Após 2 horas, a mistura reaccional foi separada entre acetato de etilo (50 ml) e água (50 ml), a camada de acetato de etilo foi lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e depois seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vacuo para dar os derivados com protccção BOC. O grupo BOC foi desprotegido por tratamento das amidas não refinadas directamente com ácido trifluoroacético (5 ml) por 30 minutos à t.a. O ATF foi evaporado e o resíduo triturado com éter para providenciar o sal de ácido trifluoroacético da mistura diastereoisómera de (IR, 2R)-frans-2-(S)-amino-3-ciclo-hexil-N-(2- -50- Ã r\ è **“ < * imidazol-4-ilciclopropil)propanamida e (IS, 2S)-rm/ií-2-(S)-amino-3-ciclo-hexil-N-(2-imidazol-4-ilciclopropil)propanamida (300 mg). Os diastereoisómeros foram separados por HPLC de fase inversa. (lR,2R)-/ra/2s-2-(S)-amino-3-ciclo-hexil-N-(2-imidazol-4-ilciclopropil)propana-mida (12) *H-NMR (D20, 300 ΜΗζ):δ 8,44 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,6 (m, 6H), 1,27 (m, 2H), 1,1 (m, 5H), 0,88 (m, 2H); Espectro de Massa (+FAB): [277 (M+l)+, 100%] PM=276,3839, C15H24N4O1. (lS,2S)-/ra/w-2-(S)-amino-3-ciclo-hexil-N-(2-imidazol-4-ilciclopropil)propana-mida (13) 'H-NMR (D20, 300 MHz):5 8,44 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,88 (m, 1H), 2,87 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,6 (m, 6H), 1,27 (m, 2H), 1,1 (m, 5H), 0,88 (m, 2H); Espectro de Massa (+FAB): [277 (M+l)+, 100%] PM=276,3839,

Ci5H24N40i- EXEMPLOS 14 E 15

Preparação de amida L-octa-hidro-indolil-2-carboxílica de 3(R VriH-imidazol-4-ill-2(R Vciclopropamina e da amida L-octa-hidro-indolil-2-carboxílica de 3(S )-riH-imidazol-4-ill-2(SVciclopropamina. ((±)-trans-(7-azabiciclo[4.3.0]non-(S)-8-il)-N-(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida) A amida L-octa-hidro-indolil-2-carboxílica de 3(R )-[lH-imidazol-4-il]-2(R )-ciclopropamina e a amida L-octa-hidro-indolil-2-carboxílica de 3(S )-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropamina foram preparadas da mesma forma que nos exemplos 12 e 13 excepto que foi usado ácido L-octa-hidro-indolil-2-carboxílico em lugar de L-ciclo-hexilalanina. -51 -

r L·^ EXEMPLO 14

Di-Sal de ácido trifluoroacético (1 R,2R)-/ra«i'-(7-azabiciclo[4.3.0]non-(S)-8-il)-N-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-formamida (14) NMR (D20, 300 ΜΗζ):δ 8,4 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,2-0,90 (m, 12H). Espectro de Massa (+FAB): [275 (M+l)+, 100%] PM=274,3678, C15H22N401. HPLC analítica: CH3CN/H2O/0,l% ATF; Gradiente: lnn, 0%, 20 ms, 20%, 25 ms, 100%, 30 ms, 0%; tr. 14,54 min. EXEMPLO 15

- 52- ÁJ.

Sal de ácido Di-Trifluoroacético (ls,2s)-irarts-(7-azabiciclo[4.3.0]non-(S)-8-il)-N-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-formamida (15) NMR (D20, 300 ΜΗζ):δ 8,4 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,25 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,8 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 12H). Espectro de Massa (+FAB): [275 (M+l)+, 100%] PM=274,3678, C,5H22N40,. HPLC analítica: CH3CN/H2O/0,l% ATF; Gradiente: lnn, 0%, 20 ms, 20%, 25 ms, 100%, 30 ms, 0%; tr. 16,03 min. EXEMPLO 16

1 6

Passo 1

Preparação da mistura racémica de 1(R )-riH-imidazol-4-ill-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-c/s-3-hexeno e KSl-Γ 1 H-imidazol-4-ill-2(SVciclopropil-6-ciclo-he-xil-cA-3-hexeno. ((±)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-ci's-1 -enil)ciclopropil)imida-zole)

Iodeto de 3-ciclo-hexilpropiltrifenilfosfónio (1,36 g, 2,64 mmol) foi suspenso em 100 ml de THF seco à ta. em N2. Foi adicionada amida de sódio (0,102 g, 2,64 mmol) e a solução vermelho-laranja foi agitada por 1 hora à t.a. A solução contendo o derivado ilide do iodeto de 3-ciclo-hexilpropil trifenilfosfónio foi arrefecida a -78°C, e foi adicionada gota a gota, durante 1 hora, uma solução em THF (35 ml) de uma mistura racémica de 3(R )-[l- (trifenilmelil)-lH-imidazol-4-il]-2(R )-ciclopropilcarboxaIdeído c 3(S )-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S )-ciclopropilcarboxaldeído (1,0 g, 2,64 mmol). Após estar completa a solução de aldeído, a reacção foi permitida arrefecer lentamente até à t.a. por um período de 5 horas. A reacção foi bruscamente terminada com solução saturada de cloreto de amónio, e extraída com 2 X 150 ml de acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi separada, seca com sulfato de magnésio e evaporada in vacuo para dar a olefina não refinada. A purificação usando cromatografia de sílica gel deu 327 mg de mistura racémica de 1(R )-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R )-ciclopropil-6-ciclo-hexil-c/s-3-hexeno e 1(S )-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S )-ciclopropil-6-ciclo-hexil-c/s-3-hexeno. NMR (CDC13, 300 ΜΗζ):δ 7,34-7,08 (m, 15H), 6,96 (d, 1H), 6,55 (d, 1H), 5,30 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,78-0,76 (18H). Espectro de Massa (DCI/NH3): [488 (M+l)+, 100%] PM=486,7024, C35H38N2.

Passo 2 A mistura racémica de 1(R )-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R )-ciclopropil-6-ciclo-hexil-cw-3-hexeno e 1(S )-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S )-ciclopropil-6-ciclo-hexil-cA-3-hexeno (0,320 g, 0,657 mmol). Foi dissolvida em 10 ml de ácido acético (90%)/água (10%). A mistura reaccional foi aquecida até 60°C por 2 horas. A mistura reaccional foi arrefecida, adicionada a 50 ml de solução de hidróxido de sódio a 10%, e extraída com clorofórmio (2 X 50 ml). Os extractos de clorofórmio foram combinados, secos sobre MgS04, e evaporados in vacuo. Purificação por cromatografia de sílica gel deu 103 mg (vidro viscoso amarelo) de uma mistura racémica de 1(R )-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-cís-3-hexeno e 1 (S)-[ 1 H-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-cA-3-hexeno (16). -54- ί > 1 (±)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-cis-1 -enil)ciclopropil)imidazol (16) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 7,6 (s, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,90 (m, 1H), 2,18 (m, 2H), 1,90 (m, 3H), 1,60 (5H), 1,4-0,7 (m, 9H).

Espectro de Massa (DCI/NH3): [245 (M+l)+, 100%] PM=244,3814, C16H24N2. EXEMPLO 17

1 7

Preparação da mistura racémica de 1(R VriH-imidazol-4-ill-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-/rafl.y-3-hexeno e irSVriH-imidazol-4-ill-2(SVciclopropil-6-ciclo-he-xil-rra»s-3-hexeno. ((±)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-íra/i5-1 -enil)ciclopropil)imi-dazole)

Passo 1 3-ciclo-hexilpropilfenilsulfona (1,1 g, 4,13 mmol) foi dissolvido em 40 ml de THF seco e arrefecido até -78°C sob N2. n-BuLi (1,65 ml, 4,13 mmol) foi adicionado gota a gota, e a solução agitada por uma hora até -78°C. Uma solução em THF (40 ml) de uma mistura racémica 3(R )-[ 1 -(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropilcarboxaldeído e 3(S )-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropilcarboxaldeído (1,56 g, 4,13 mmol) foi adicionada, gota a gota, em 15 minutos. Após a adição de aldeído estar completa, foi permitido à reacção agitar por 30 minutos, e depois foi bruscamente terminada -55-

í' 'i

com solução saturada de cloreto de amónio (200 ml). A mistura reaccional foi extraída com 2 X 150 ml de acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi separada, seca com sulfato de magnésio, e evaporada in vacuo para dar a olefina não refinada. Purificação por cromatografia de sílica gel deu 1,01 g de uma mistura racémica de 1(R )-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-3-hidroxi-4-fenilsulfona-6-ciclo-hexil-hexano e l(S)-[l-(trifenilmetil)-lH-imida-zol-4-il]-2(S)-ciclopropil-3-hidroxi-4-fenilsulfona-6-ciclo-hexil-hexano. NMR (CDClj, 300 ΜΗζ):δ 7,92-7,5 (m, 5H), 7,34-7,04 (m, 15H), 6,6-6,46 (4 dubletos, 2H), 3,76 (m, 0,5H), 3,67 (m, 0,5H), 3,14 (m, 0,5H), 3,02 (m, 0,5H), 2,2-0,6 (m, 19H).

Passo 2 A mistura racémica de l(R)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-3-hidroxi-4-fenilsulfona-6-ciclo-hexil-hexano e 1 (S)-[ 1 -(trife-nilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-3-hidroxi-4-fenilsulfona-6-ciclo-hexil-hexano (0,260 g, 0,40 mmol) foi dissolvida em 20 ml de diclorometano seco à t.a. sob N2. Foi adicionada trietilamina (0,116 ml, 0,80 mmol), seguida de anidrido acético (0,047 ml). A reacção foi agitada por 5 dias à t.a., foi adicionada água, e a camada de dicloroetano foi separada, seca com sulfato de magnésio, filtrada, e evaporada in vacuo. Purificação usando cromatografia de coluna de sílica gel e eluindo com acetato de etilo/hexanos (3:7) deu 260 mg de (espuma branca) mistura racémica de l(R)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-3-acetoxi-4-fenilsulfona-6-ciclo-hexil-hexano e 1 (S)-[ 1 -(trifenilme-til)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-3-acetoxi-4-fenilsulfona-6-ciclo-hexil-hexano. NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ):δ 7,92-7,5 (m, 5H), 7,34-7,04 (m, 15H), 6,6-6,46 (4 dubletos, 2H), 5,17 (m, 0,5H), 5,04 (m, 0,5H), 3,76 (m, 0,5H), 3,02 (m, 0,5H), 2,2-0,6 (m, 19H), 2,1 (s, 3H) CHN: C43H46N2S,04, PM=686,9144, Cale: C: 75,19, H: 6,75, N: 4,07; Encontrados: C: 74,79, H: 6,89, N: 4,10.

Passo 3 A mistura racémica de l(R)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-3-acetoxi-4-fenilsulfona-6-ciclo-hexil-hexano e 1 (S)-[ 1 -(trife-nilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-3-acetoxi-4-fenilsulfona-6-ciclo-he-xil-hexano (0,103 g, 0,15 mmol) foi dissolvida em 8 ml de metanol seco a 0°C sob N2. Na2HP04 (0,084 g, 0,60 mmol) foi adicionado, seguido de 3 g de Na(Hg) a 2%. A mistura reaccional foi agitada a 0-5°C por 2 horas, e depois filtrada através de um absorvente de acetato de celulose. O filtrado foi evaporado e o resíduo separado entre CHC13 e água. A camada de CHCI3 foi separada, seca sobre MgS04, filtrada, e evaporada in vacuo. Purificação usando TLC rendeu 52 mg de (vidro amarelo viscoso) mistura racémica de l(R)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-/ra/ij-3-hexeno e 1 (S)-[ 1 -(trifenil-metil)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-ír<ms-3-hexeno. NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ):δ 7,34-7,08 (m, 15H), 6,50 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,50 (m, 0,5H), 5,30 (m, 0,5H), 5,06 (m, 0,5H), 4,84 (m, 0,5H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,78-0,76 (18H).

Passo 4 A mistura racémica de l(R)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-frms-3-hexeno e 1 (S)-[ 1 -(trifenilmetil)-1 H-imi-dazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-/ra«í-3-hexeno (0,052 g, 0,106 mmol) foi aquecida a 80°C em HC1 IN (6 ml) e etanol (2 ml) por 30 minutos. Os -57- voláteis foram removidos por evaporação rotativa c o resíduo particionado entre CHCI3 (20 ml) e solução NaOH 10%. A camada de CHC13 foi separada, seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada in vacuo. Purificação usando TLC deu 17 mg de uma mistura racémica de 1(R )-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexiWra/is-3-hexeno e 1 (S)-[ 1 H-imidazol-4-ilJ-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-trans-3-hexeno (17)..' (±)-/ra/í5-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-/ra«s-l-enil)ciclopropil)imidazol (17) φ NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ):δ 7,34-7,08 (m, 15H), 6,50 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 5,50 (m, 0,5H), 5,30 (m, 0,5H), 5,06 (m, 0,5H), 4,84 (m, 0,5H), 2,14 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,78-0,76 (18H).

Espectro de Massa (DCI/NH3): [245 (M+l)+, 100%] PM=244,3814, C,6H24N2. EXEMPLO 18

Preparação da mistura racémica de éter 3fRVf lH-imidazol-4-in-2fR)-ciclopropil-3*-ciclo-hexilDropílico e éter 3('S)-riH-imidazol-4-ill-2(S)-ciclopropil-3l-ciclo-hexilpropílico. ((±)-/ra«^-(3-ciclo-hexilpropoxi)(2-imidazol-4-ilciclopropil)meta-no)

A uma suspensão de NaOH (0,024 g, lmmol) em 3 ml de DMF seco a 0°C sob N2 foi adicionada uma mistura racémica de 3(R)-[l-(trife-nilmetil)-1 H-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanol e 3(S)-[ 1 -(trifenilmetil)-1 H-imi-dazol-4-il]-2(S)-ciclopropanol (0,190 g, 0,5 mmol). Após agitação por 30 minutos, foi adicionado iodeto de 3-ciclo-hcxilpropil (0,372 g, 1,5 mmol) cm 1 -58- Α* /«ν- -ν'-' ml de DMF, e a reacção foi agitada a 0°C por 20 minutos. A reacção foi bruscamente terminada com água (20 ml), e extraída com acetato de etilo ( 2 X 30 ml). A camada de acetato de etilo foi lavada com uma solução salina, separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo para dar éter 3(R)-[1-(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-3'-ciclo-hexilpropilíco e éter 3(S)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-3'-ciclo-hexilpropilíco. O grupo tritilo foi desprotegido directamente por tratamento com HCL 2N (10 ml) e aquecimento a 80°C por 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada, e o filtrado evaporado in vacuo e triturado com éter para dar 50 mg de uma mistura racémica de éter 3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-3'-ciclo-hexilpropílico e éter 3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-3'-ciclo-hexilpropí-lico (18). (±)-/rans-(3-ciclo-hexilpropil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)metano (18) NMR (CDC13, 300 ΜΗζ):δ 8,00 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 3,60 (m, 3H), 1,72 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,58 (m, 11H), 1,24 (4H), 0,96 (m, 1H), 0,75 (m, 1H).

Espectro de Massa (DCI/NH3): [M+l, 263,100%] PM=262,3974, CI6H260,N2. EXEMPLO 19

Preparação da mistura racémica de 1 fRVΓ1 H-imidazol-4-ill-2(RVciclopropil-3-hidroxi-6-ciclo-hexil-hexano e 1 (SVΓ1 H-imidazol-4-ill-2(SVciclopropil-3-hidro-xi-6-ciclo-hexil-hexano ((±)-íra/i.s-4-ciclo-hexil-1 -(2-imidazol-4-ilciclopropil)-butan-l-ol)

-59- .-o Λ sSC3«SVi- A uma solução de uma mistura racémica de 3-[l-trifenilmetil-lH-imidazol-4-il]-2(R )-3(R )-ciclopropil-3'-ciclo-hexilpropanona e 3-[l-trifenil-metil-lH-imidazol-4-il]-2(S )-3(S )-ciclopropil-3'-ciclo-hexilpropanona (251 mg, 0,5 mmol) em 15 ml de metanol arrefecido a -20°C foi adicionado, porção a porção, NaBH4 (185 mg, 5 mmol) em dez minutos. Após 10 minutos, a reacção foi bruscamente terminada com solução de KHSO4 (5 ml). A mistura reaccional foi particionada entre acetato de etilo e água (50/50). A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo para dar álcoois não refinados. Os álcoois foram adicionados a 10 ml de NC1 2N e aquecidos a 80 °C por 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e o filtrado evaporado in vacuo, triturado com éter para dar 48 mg de mistura racémica 1 (R)-[ 1 H-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-3-hidroxi-6-ciclo-hexil-hexano e l(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-3-hidroxi-6-ciclo-hexil-hexano (19). (±)-trans-4-ciclo-hexil-1 -(2-imidazol-4-ilciclopropil)butan-1 -ol (19) NMR (CD3OD, 300 MHz):Ô 8,8 (d, 1H), 7,37 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,44 (m, 1H), 1,32-1,10 (m, 13H), 0,87 (m, 2H).

Espectro de Massa (DCI/NH3): 263 (M+1)+PM=262,3974; QôH^NjO,. EXEMPLOS 20E21

Preparação da mistura racémica de l(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-5(S)-amino-6-ciclo-hexil-3-/ra/ts-hexeno e 1 (R)-[ 1 H-imidazol-4-il]-2(R)-ciclo-propil-5(S)-amino-6-ciclo-hexil-3-cw-hexeno. ((lR,2R)-trans-l-ciclo-hexil-4-(2-imidazol-4-ilciclopropil)but-3-en-2(S)-ilamina). -60-

Passo 1 3-ciclo-hexil-lN-BOC-amino-propilfenilsulfona (3,4 gramas, 9,2 mmoles) foi dissolvida em 150 ml de THF seco e arrefecido até -70°C sob N2. N-BuLi (2,5 M, 7,3 ml, 18,3 mmoles) foi adicionado, gota a gota, via seringa e a mistura reaccional foi agitada a -78°C por 1 hora. 3-[l-trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2-ciclopropilpropanal (3,5 gramas, 9,2 mmoles) foi dissolvido em 100 ml de THF seco e adicionado lentamente à solução THF de anião sulfona, via seringa. Após a diluição estar completa, a reacção foi agitada por 1 hora. A reacção foi bruscamente terminada pela adição de uma solução saturada de cloreto de amónio (500 ml), e extraída com acetato de etilo (2 X 150 ml). A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre MgS04, filtrada evaporada in vacuo para dar um óleo amarelo viscoso. O produto não refinado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando acetato de etilo/hexanos (3:7) para dar 4,6 gramas de um sólido branco, a mistura racémica de 1 -[ 1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]ciclopropil-3-hidroxi-4-fenilsulfonil-5- (N-BOC)-amino-6-ciclo-hexil hexano.

Passo 2 1 -[ 1 -(trifenilmetil)- lH-imidazol-4-il]ciclopropil-3-hidroxi-4-fenil-sulfonil-5-(N-BOC)-amino-6-ciclo-hexil hexano (4,6 gramas, 6,06 mmoles) foi dissolvido em metanol seco. Foi adicionado hidrogeno fosfato dc sódio -61 - fc;>. i t *« monobásico (6,02 gramas, 42,4 mmoles), e a reacçao foi arrefecida a 0°C sob N2. Foi adicionado 2% Na(Hg) (2 porções de 15 gramas) e a mistura reaccional foi agitada por 1 hora. Após esse tempo, uma segunda porção de Na(Hg) foi adicionada e a reacção foi agitada por uma hora adicional e aquecida à t.a. A mistura reaccional foi filtrada através de um absorvente de acetato de celulose, lavando o absorvente com 100 cc de acetato de etilo. O filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo particionado entre CH2CI2 e água (100:100 ml). A camada de CH2CI2 foi separada, seca sobre MgSO,», filtrada e concentrada in vacuo para dar um óleo amarelo. O produto não refinado foi purificado por cromatografia em coluna usando acetato de etilo/hexanos (4:6) para dar um sólido branco, 1-[1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]ciclopropil-5-(N-BOC)-amino-6-ciclo-hexil-3-hexeno. NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ):δ 7,30 (m, 9H), 7,12 (m, 7H), 6,58 (m, 1H), 6,53 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H), 5,20 (m, 11H), 4,9 (m, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,74 (m, 2H), 1,64 (m, 2H), 1,58 (s, 9H), 1,42 (s, 9H), 1,36-0,76 (m, 11H). NMR é de uma mistura 60:40 de trans:cis olefinas.

Passo 3 1 -[ 1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]ciclopropil-5-(N-BOC)-ami-no-6-ciclo-hexil-3-hexeno (1,87 gramas, 3,1 mmoles) foi dissolvido em 15 ml de etanol. Foram adicionados 50 ml de HC1 2N e a mistura foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e o filtrado neutralizado com 10% NaOH até pH 7-8. A solução neutralizada foi evaporada in vacuo e o resíduo particionado entre clorofórmio e água (100 ml cada). A camada de clorofórmio foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e evaporada in vacuo para obter um óleo não refinado. O óleo foi purificado usando cromatografia de coluna de sílica gel usando MeOH/acetato de etilo/NH40H (9:90:1), para render um sólido amarelo pálido, l(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopiOpil-5(S)-amino-6-ciclo-hexil-3-/ra/ií-hexeno (20) e um óleo amarelo, 1(R)-[1H-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-5(S)-amino-6-ciclo-hexil-3-cw-hexeno (21). (1 R,2R)-trans-1 -ciclo-hexil-4-(2-imidazol-4-ilciclopropil)but-trans-3-en-2(S)-ilamina (20) NMR (CDC13, 300 MHz):Ô 7,49 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,46 (dd, 1H), 5,20 (dd, 1H), 3,33 (q, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,76-1,56 (m, 6H), 1,36-1,12 (m, 8H), 0,98-0,80 (m, 3H). (lR,2R)-trans-1 -ciclo-hexil-4-(2-imidazol-4-ilciclopropil)but-cis-3-en-2(S)-ilamina (21) NMR (CDC13, 300 ΜΗζ):δ 7,49 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 5,21 (t, 1H), 4,94 (t, 1H), 3,86 (q, 1H), 2,40-1,96 (m, 5H), 1,86 (m, 2H), 1,68 (m, 4H), 1,40-1,10 (m, 5H), 0,92 (m, 2H).

Espectro de Massa (DC1/NH3): 260 (M+l)+, PM=259,3835; C16H25N3. EXEMPLO 22

Preparação de URVÍ lH-iinidazol-4-il1-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-3-tra/Í.y-hexeno quiral. ((1 R,2R)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-trans-1 -enil)ciclopropil)imi-dazole). 1 (R)-[ 1 H-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-3-/ra«5-hexeno quiral foi preparado usando (36) (Ver esquema XIII), éster butil 3-[l- .é * /<$ν

-63- (lriíeiiilmetil)-lH-iinidazol-4-il]-2(R )-3-(R )-ciclopropanóico. Os procedimentos aqui usados são os mesmos que usados no exemplo 17.

Passo 1 1 (R)-[ 1 -(Trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-3-hidro-xi-4-fenilsulfonil-6-ciclo-hexil hexano (uma mistura diastereomerica de hidroxi sulfonas) (0,85 gramas, 1,32 mmoles) foi dissolvido em 50 ml de metanol seco a 0°C. Fosfato de sódio dibásico (1,30 gramas) foi adicionado, seguido de 11,30 gramas de Na(Hg) 2%. A mistura reaccional foi agitada por 1 hora a 0°C. O banho de gelo foi removido, outra porção de 10 gramas de 2% de Na(Hg) foi adicionada, e a mistura reaccional agitada por 1 hora à ta. Finalmente, uma terceira porção de 10 gramas de Na(Hg) 2% foi adicionada, e a reacção agitada por 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada através de um absorvente de acetato de celulose, lavando-se o absorvente com 50 ml de metanol seguidos de 50 ml de acetato de etilo. O filtrado foi evaporado in vacuo, e o resíduo particionado entre água (100 ml) e acetato de etilo (100 ml). A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre MgSC>4, filtrada e evaporada in vacuo. O produto não refinado obtido foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando acetato de etilo/hexanos (1:9) para fornecer 485 mg de um óleo viscoso incolor, uma mistura 1:1 de l(R)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil 3-trans-hexeno e 1(R)-[1-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclo-propil-6-ciclo-hexil 3-cis-hexeno. NMR (CDC13, 300 ΜΗζ):δ 7,30 (m, 9H), 7,12 (m, 7H), 6,55 (br s, 1H), 6,52 (br s, 1H), 5,5 (m, 1H), 5,3 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,96 (m, 2H), 1,68 (m, 5H), 1,16 (m, 5H), 0,82 (m, 3H). NMR é de uma mistura 1:1 de isómeros geométricos cis/trans. -64-

Passo 2 A mistura 1:1 de l(R)-[l-(trifenihnetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil 3-trans-hexeno e l(R)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil 3-cis-hexeno (0,475 gramas) foi dissolvida em 3 ml de etanol. Foram adicionados 40 ml de HC1 2N e a mistura reaccional foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e neutralizada com solução de hidróxido de sódio a 10% até pH 7. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 X 100 ml), a camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo para dar um óleo amarelo viscoso. O produto não refinado foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando acetato de etilo, e deu 66 mg (fracção menos polar) de um vidro sem cor, l(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil 3-ds-hexeno e 78 mg de l(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil 3-trans-hexeno. (1R, 2R)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-trans-1 -enil)ciclopropil)imidazole ® NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ):δ 7,49 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,5 (dt, 1H), 5,08 (m, 1H), 2,90 (br s, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,79 (m, 1H), 1,65 (m, 5H), 1,18 (m, 6H), 0,84 (m, 2H). EXEMPLO 23

Preparação de lCRl-f lH-imidazol-4-il1-2('RVciclopropil-6-ciclo-hexil-3-c^-hexe-no quiral. ((1 R,2R)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-cw-1 -enil)ciclopropil)imidazole).

Ver exemplo 22 para a preparação de l(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-3-c/1s,-hexeno quiral. ((lR,2R)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-c/s-l-enil)ciclopropil)imidazole) (23). NMR (CDC13, 300 ΜΗζ):δ 7,50 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 5,33 (dt, 1H), 4,86 (m, 1H), 2,90 (br s, 1H), 1,88 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,65 (m, 5H), 1,20 (m, 6H), 0,86 (m, 2H). EXEMPLO 24

Preparação de HS)-flH-imidazol-4-il1-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-3-d5-hexe-no quiral. ((1S,2S)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-cw-1 -enil)ciclopropil)imidazole).

Passo 1

Iodeto de 3-ciclo-hexilpropiltrifenilfosfónio (3,6 gramas, 6,9 mmoles) foi suspenso em 150 ml de THF seco e a mistura foi arrefecida até 0°C sob N2. Foi adicionada gota a gota via seringa uma solução de NaN(TMS)2 (solução 1,0 M em THF, 6,9 ml) e a reacção foi agitada a 0°C por 1 hora. 3(S)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropilpropanal (1,7 gramas, 4,5 mmoles) em 50 ml de THF seco foi adicionado gota a gota (0,5 horas) à solução s -66- / . '«· ilido a OnC. A reacção foi agitada por 1 hora, bruscamcntc terminada com 200 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio e extraída com acetato de etilo (2 X 200 ml). A camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo para dar um óleo não refinado. O produto foi purificado por cromatografia de coluna de sílica gel usando Ci^CVhexanos (1:1) seguidos de acetato de etilo/hexanos (3:7) para dar 1,33 gramas de uma espuma amarelo pálida, 1 (S)-[ 1 -(trifenilmetil)- lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-3-cis-hexeno. NMR (CDC13, 300 ΜΗζ):δ 7,30 (m, 9H), 7,26 (d, 1H), 7,12 (m, 6H), 6,55 (d, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,76 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,20 (m, 6H), 0,82 (m,2H).

Passo 2 1 (S)-[ 1 -(trifenilmetil)-1 H-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-3-cis-hexeno (1,33 gramas) foi dissolvido em 4 ml de etanol seco. Foram adicionados 40 ml de HC1 2N e a mistura foi aquecida a 90°C por 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida, filtrada e o filtrado neutralizado com NaOH a 10% até pH 7. O filtrado foi extraído com acetato de etilo (2 X 200 ml), a camada de acetato de etilo foi separada, seca sobre MgS04, filtrada e evaporada in vacuo para dar um óleo amarelo. Purificação por cromatografia de coluna de sílica gel usando acetato de etilo/hexanos (6:4) e depois acetato de etilo deu 488 mg de um óleo amarelo, l(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-3-c/s-hexeno. (1 S,2S)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-ci's-1 -enil)ciclopropil)imidazol (24) NMR (CDCI3, 300 ΜΗζ):δ 7,50 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,34 (dt, 1H), 4,84 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,82 (m, 2H), 1,64 (m, 5H), 1,20 (m, 7H), 0,86 (m, 3H). EXEMPLO 25

Preparação de HS)-riH-imidazol-4-ill-2(S')-ciclopropil-6-ciclohexil-3-/ra«.y-he-xeno quiral. ((lS,2S)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-/mn5-l-enil)ciclopropil)imida-zole) l(S)-[ 1 H-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropil-6-ciclo-hexil-3-íra«í-hexeno quiral foi preparado usando os procedimentos descritos no exemplo 22. (1 S,2S)-trans-4-(2-(4-ciclo-hexilbut-/rans-1 -enil)ciclopropil)imidazol (25) NMR (CDC13, 300 ΜΗζ):δ 7,48 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,52 (dt, 1H), 5,08 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,88 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,64 (m, 5H), 1,20 (m, 7H), 0,86 (m, 3H). EXEMPLO 26 t * « a -68- & ?. t r.

Preparação de l(RVriH-imidazol-4-ill-2(RVciclopropilamina benzil carbamato e l(S)-riH-imidazol-4-ill-2(S)-ciclopropilamina benzil carbamato. ((±)-trans-N-(2-imidazol-4ilciclopropil)(fenilmetoxi)formamida) A mistura racémica de l(R)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropilamina benzil carbamato e l(S)-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropilamina benzil carbamato foi preparada como descrito no esquema XI. Este racemato (235 mg) foi dissolvido em 1 ml de CHC13 e adicionado a 5 ml de HC1 2N. A mistura reaccional foi aquecida a 90°C por 45 minutos, arrefecida, filtrada e o filtrado concentrado in vacuo até à secura. Trituração com 2 X 25 ml de acetato de etilo, recolha do sólido por filtração e secagem sob vácuo deu 110 mg de mistura racémica l(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropilamina-benzil-carbamato e l(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopro-pilamina-benzil-carbamato (26). (±)-trans-N-(2-imidazol-4ilciclopropil)(fenilmetoxi)formamida (26) NMR (CDC13, 300 ΜΗζ):δ 8,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,25 (s, 5H), 5,17 (s, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,45 (m, 1H), 1,30 (m, 2H). EXEMPLO 27

Preparação do sal malcato de N-r2-ciclohcxiletil1-3(S>riH-imidazol-4-ill-2(S)-ciclopropanamida. ((1 S,2S)-trans-N-(2-ciclo-hexiletil)(2-imidazol-4-ilciclopro- pil)formamida). O sal maleato de N-[2-ciclohexiletil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropanamida quiral foi preparado a partir de éster de butilo de 3-[l-(trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il]-2(S)-3(S)-ciclopropanóico (37). O composto foi preparado como descrito no exemplo 1, excepto ter sido usado 2-ciclo-hexiletilamina em lugar de benzilamina. (1 S,2S)-trans-N-(2-ciclo-hexiletil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (27) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,78 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 6,28 (s, 2H), 3,23 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,97 (m, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,62-1,18 (m, 6H), 0,94 (m, 2H).

Espectro de Massa (DC1/NH3): 261 (M+l)+, PM=260,3612; Qs^NsO,. EXEMPLO 28

Preparação sal hidrocloreto de N-r2-ciclohexiletill-3(R')-riH-imidazol-4-ill-2(R)-ciclopropanamida. ((1 R,2R)-trans-N-(2-ciclo-hexiletil)(2-imidazol-4-ilciclopro-pil)formamida). O sal hidrocloreto de N-[2-ciclo-hexiletil]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanamida quiral foi preparado a partir de éster de butilo de 3[(1- y“i -70

>>r. vV :V Ί 1 trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)]2(R )-3(R )-ciclopropanóico (36). O composto foi preparado como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 2-ciclo-hexiletilamina em lugar de benzilamina. (1 R,2R)-trans-N-(2-ciclo-hexiletil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (28) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,78 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 3,23 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 1,96 (m, 3H), 1,72 (m, 4H), 1,56-1,18 (m, 6H), 0,94 (m, 2H).

Espectro de Massa (DCI/NH3): 261 (M+l)+, PM=260,3612; C15H22N3O1. EXEMPLO 29

Preparação de mistura racémica de N-r3-ciclohexilpropill-3(RVriH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanamida e N-[3-ciclohexilpropill-3(S)-riH-imidazol-4-ill-2(S)-ciclopropanamida. ((±)-trans-N-(2-ciclo-hexilpropil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)-formamida). A mistura racémica de N-[3-ciclo-hexilpropil]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanamida e N-[3-ciclo-hexilpropil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 3-ciclo-hexilpropilamina em lugar de benzilamina. ((±)-trans-N-(2-ciclo-hexilpropil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (29) -71 - =0.--

NMK. (CL>3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,80 (d, 1Η), 7,38 (d, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,99 (m, 3H), 1,70 (m, 5H), 1,62-1,15 (m, 7H), 0,91 (m, 2H).

Espectro de Massa (DC1/NH3): 276 (M+l)+, PM=275,3962; CjeHjsNaOj. EXEMPLO 30

Preparação sal hidrocloreto de N-r2-ciclohexilpropill-3(SVnH-imidazol-4-ill-2(SVciclopropanamida quiral. ((1 S,2S)-trans-N-(2-ciclo-hexilpropil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida). O sal hidrocloreto de N-[2-ciclo-hexilpropil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropanamida quiral foi preparado a partir de éster butil 3[(1-trifenilmetil)-lH-imidazol-4-il)]2(S )-3(S )-ciclopropanóico (37) e foi preparado como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 3-ciclo-hexilpropilamina em lugar de benzilamina. (1 S,2S)-trans-N-(2-ciclo-hexilpropil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (30) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,74 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 3,16 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,70 (m, 6H), 1,55 (m, 4H), 1,25 (m, 7H), 0,91 (m, 2H). Espectro de Massa (DC1/NH3): 276 (M+l)+, PM=275,3962; C^H^Oj. r -72- EXEMPLO 31

Preparação mistura racémica de sal de HC1 de N-r2-cicIohex-l-enil-etil1-3(R)-riH-imidazol-4-il]-2(RVciclopropanamida e sal de HC1 de N-í2-ciclohex-l-enil-eti11-3(SVr 1 H-imidazol-4-il1-2fSVciclopropanamida. ((±)-trans-N-(2-ciclo-enil-etil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida). A mistura racémica de sal de HC1 de N-[2-ciclo-hex-l-enil-etil]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanamida e sal de HC1 de N-[2-ciclo-hex-l-enil-etil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 2-ciclo-hex-l-enil-etilamina em lugar de benzilamina. (±)-trans-N-(2-ciclo-eniletil)(2-imidazol-4-ilciclopropil)formamida (31) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,9 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,0 (m, 4H), 2,30 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,95 (m, 3H), 1,60 (m, 7H). Espectro de Massa (DCI/NH3): 260 (M+l)+, PM=259,3532; C13H21N3O1. EXEMPLO 32

Preparação mistura racémica de sal de HC1 de N-ri-ciclopropilmetil1-3(RVriH-imidazol-4-ill-2('R')-ciclopropanamida e sal de HC1 de N-íl-ciclopropilmetill-3(SVr 1 H-imidazol-4-il]-2('SVciclopropanamida. ((±)-trans-N-(ciclopropilmetil)-(2-imidazol-4-ilciclopropil-formamida). A mistura racémica de sal de HC1 de N-[l-ciclopropilmetil]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanamida e sal de HC1 de N-[l-ciclopropil-metil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada (aminometil)ciclopropanona em lugar de benzilamina. (±)-trans-N-( 1 -cicIopropilmetil)(2-imidazol-4-ilciclopropil-formamida (32) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,80 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 3,0 (d, 1H), 2,80 (d, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,50 (m, 1H), 1,32 (m, 1H), 0,98 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,20 (m, 2H).

Espectro de Massa (DCI/NH3): 206 (M+l)+, PM=205,2612; CnH15N3Oi. EXEMPLO 33

33

Preparação de mistura racémica de N43-fenilpropill-3(RVriH-imidazol-4-il1-2ÍRVciclopropanamida e N-B-fenilpropinOfSVr lH-imidazol-4-ill-2ÍSVciclo-propanamida. ((±)-trans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(3-fenilpropil)formami-da). A mistura racémica de N-[3-fenilpropil]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanamida e N-[3-fenilpropil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclo-propanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 3-fenilpropilamina em lugar de benzilamina. (±)-trans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)- N-(3-fenilpropil)formamida (33) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,78 (d, 1H), 7,34 (d, 1H), 7,22 (m, 5H), 3,22 (t, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,72 (t, 2H), 2,64 (t, 2H), 2,40 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,33 (m, 1H).

Espectro de Massa (DC1/NH3): 270 (M+l)+, PM=269,3482; Ci6H19N20i. EXEMPLO 34

Preparação de mistura racémica de N-r2-('4)-imidazoiletill-3fR)-riH-imidazol-4-ill-2(R)-ciclopropanamida e N-r2-(4)-imidazoiletil1-3('S)-ílH-imidazol-4-ill-2( SVciclopropanamida. ((±)-trans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(2-imidazol-4-iletil)formamida). A mistura racémica de N-[2-(4)-imidazoiletil]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanamida e N-[2-(4)-imidazoiletil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropanamida foi preparada como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada N-[2-(4)-iniidazoiletil] amina cm lugar dc benzilamina. f* f*

-r -75- (±)-trans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)- N-(2-imidazol-4-iletil) formamida (34) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,82 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,30 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,40 (, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,48 (m, 1H), 1,32 (m, 1H). EXEMPLO 35

ΗΝς^,Ν 3 5

Preparação de mistura racémica de N-r3-(2-aminoetilMndole1-3(R)-riH-imi-dazol-4-in-2(R)-ciclopropanamida e N-r3-f2-aminoetil)indole1-3(SVriH-imida-zol-4-ill-2('S)-ciclopropanamida. ((±)-trans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)-N-(2-in-dol-3-iletil) formamida). N-[3-(2-aminoetil)indole]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopro-panamida e N-[3-(2-aminoetil)indole]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropa-namida foram preparadas como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada N-[3-(2-aminoetil)indole] em lugar de benzilamina. (±)-trans-(2-imidazol-4-ilciclopropil)- N-(2-indol-3-iletil) formamida (35) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 7,55 (d, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,06 (m, 2H), 6,96 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 3,48 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 2,95 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,38 (m, 1H), 1,20 (m, 1H).

EXEMPLO 36

3 6

Preparação de mistura racémica de N-r3-ciclohexil-2-hidroxi-propil1-3(RVriH-imidazol-4-ill-2(R)-ciclopropanamida e N-r3-ciclohexil-2-hidroxi-propill-3(SV ílH-imidazoi-4-iH-2(SY-ciclopropanamida. ((±)-trans-N-(3-ciclo-hexil-2(±)-hi-droxipropil)(2-imidazol-4-ilciclopropil) formamida). N-[3-ciclo-hexil-2-hidroxi-propil]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropana-mida e N-[3-ciclo-hexil-2-hidroxi-propil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopro-panamida racémicas foram preparadas como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 3-ciclo-hexil-2-hidroxi-propilamina em lugar de benzilamina. (±)-trans-N-(3-ciclo-hexil-2-(±)-hidroxipropil)(2-imidazol-4-ilciclopropil) formamida (36) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,80 (d, 1H), 7,38 (d, 1H), 4,46 (d, 1H), 4,42 (d, 1H), 4,18 (d, 1H), 4,12 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,72 (d, 1H), 3,60 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,47 (t, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,50 (m, 1H9, 2,40 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,70 (m, 5H), 1,62-1,15 (m, 7H), 0,91 (m, 2H). EXEMPLO 37

-77- £\ fa

Preparação de mistura racémica de N-r4-ciclohexilbutil]-3(RVriH-iinidazol-4-in-2('RVcic1opropanamida e N-r4-ciclohexilbutil)-3(SVriH-imidazol-4-iri-2fS)-ciclopropanamida. ((±)-trans-N-(4-ciclo-hexilbutil)(2-imidazol-4-ilciclopropil) formamida). N-[4-ciclo-hexilbutil]-3(R)-[lH-imidazol-4-il]-2(R)-ciclopropanamida e N-[4-ciclo-hexilbutil]-3(S)-[lH-imidazol-4-il]-2(S)-ciclopropanamida racémicas foram preparadas como descrito no exemplo 1, excepto que foi usada 4-ciclo-hexilbutilamina em lugar de benzilamina. (±)-trans-N-(4-ciclo-hexilbutil)(2-imidazol-4-ilciclopropil) formamida (37) NMR (CD3OD, 300 ΜΗζ):δ 8,00 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,65 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,68 (t, 1H), 2,30 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,78 (m, 2H), 1,66 (m, 4H), 1,42 (m, 2H), 1,20 (m, 6H), 0,82 (m, 2H).

Os compostos desta invenção são antagonistas do receptor de histamina H3. A afinidade de ligação dos compostos da invenção ao receptor H3 pode ser demonstrada pelo procedimento descrito abaixo:

Análise In Vitro de Ligação de Receptor de Histamina H2 A afinidade do receptor de histamina H3 foi determinada em membranas corticais de ratos usando o ligando antagonista H2 selectivo, [3H]-Na-metilhistamina (78,9 Ci/mmol, DuPont NEN Research Products, Boston, MA) de acordo com o método de Wets et al., (1990) Mol. Pharmacol. 38' 610-613 com modificações. Resumidamente, animais foram sacrificados por decapitação e o cortéx cerebral foi rapidamente removido. Os cortéx de ratos foram homogeneizados mecanicamente com um homogeneizador movido com um motor Omni 1000, cm 10 volumes (p/v) de tampão Krebs-Ringers Hepes (pH 7,4) contendo os seguintes inibidores de proteáses; EDTA (10 mmol), PMSF (0,1 mM), quimostatina (0,2 mg/50 ml) e leupeptina (0,2 mg/50 ml). O homogenato foi centrifugado num Sorvai a ~ 40 000 x g por 30 minutos. Os peletes foram resuspensos por homogeneização mecânica em 25 ml de água e lisados em gelo por 30 minutos. O homogenato foi recentrifugado e a lise da membrana foi repetida. As membranas foram recentrifugadas e os peletes finais foram resuspensos em 14 volumes de água para dar aproximadamente uma concentração final de 200 pg de proteína/ 100 μΐ. A suspensão foi armazenada a -80°C antes do uso. As concentrações de proteínas foram determinadas por Ensaio de Proteínas Coomassie Plus (Pierce, Rockford, IL). O ensaio de ligação foi levado a cabo em tubos de polipropileno num volume total de 0,4 ml de 50 mmol de tampão de Fosfato de Na+ (pH 7,4), contendo 150-200 pg de proteínas de tecido, 0,8-1,2 nM [3H]-Na-metilhistamina e 0,3 a 10 000 nM GT-2016. Ligação não específica (Nonspecific binding NSB) foi contabilizada pela inclusão de tioperamida (10 μΜ). As amostras foram incubadas por 40 minutos a 25°C. As amostras foram filtradas através de tiras de fibra de vidro, pré-lavadas com polietileneimina a 0,3%, usando um colhedor de células Brandell. Os filtros foram lavados rapidamente três vezes com 4 ml de tampão Tris 25 mm contendo 145 mM NaCl (pH 7,4, 4°C). Os filtros foram transferidos para minitubos de polietileno e contados em 3,5 ml de fluído de cintilação (Ecolume, ICN Biomedicals, Inc.). Usando este procedimento, a ligação não específica foi inferior a 10% da ligação total e a ligação à fibra de vidro foi desprezível. Experiências de saturação e competição foram analisadas com os programas de ajuste de curvas de competição e saturação ReceptorFit (Lundon Software, Inc., Cleveland, OH). Os Ki's foram determinados usando a equação Ki=IC50/(l+([Ligando]/[Kd]). Estes resultados são dados na Tabela 1. -79- TABELA 1

Exemplo 1 -N^· N M ^Υχ> 53 ±.2 • Exemplo 2 h " /^Wq *V" - - kP 37 ±.4 Exemplo 2a Vo 23 ±.1 Exemplo 2b iVo 176 +9 • Exemplo 3 H A 659 ^5 2 Exemplo 4 o Ml J* H M r-^r^O "V" " 1402±.158 Exemplo 5 r^VS-O N ·# j^^tO 267 ±.26 Exemplo 6 cWb -0^¾ 70 ±.8.6

Afinidades de Ligação de Receptor de Histamina H3 Composto Estrutura Ki do receptor H3 (nM)

Exemplo 7 “·ν^“

Exemplo 8

Exemplo 9

Exemplo 10 -80- *{

ν7. - v

Exemplo 11 •vy' «HVo -c^tVo r«V^°

Exemplo 12 rCX Exemplo 13 " 9

V^O 146 ±.1 3 55 ±.6 163 ±.19 97 ±.21 134 ±.13 1.85+0.5 21.5±.1.8

Exemplo 14

8.5±_ 0.7 -81 -

37 ±.4

Exemplo 16 -0*^0 12.2 ±1.0

Exemplo 17

V 11.0 ±.1.0

Exemplo 18

-C^h/vQ 240 ±.6.0

Exemplo 19

r(^—JO —'O 160 +9.0

Exemplo 20 0.37 ±.0.2

"V"

Exemplo 21 97.7 +2 8

Exemplo 22 "V* 2.4 +.0.2

Exemplo 23 6.2 ±.0.8 -82- Exemplo 24

—Ό

Exemplo 25

Exemplo 26

Exemplo 29

Exemplo 30

Exemplo 31

X-χ-r^.- /**(· S '

108 ±.3.9 66 ±.0.0

Exemplo 27 Exemplo 28

5.8 ±0.4 8.8 ±0.1 46 ±1 3 36 ±8.0 42 ±7.0 294 ±2 6 * -83

Exemplo 32 ΛΨ'Γ* -O^Vo 876 ±.158

Exemplo 33 o^Vno -c^^o 197 i23 —& A^A^

Exemplo 34 227 ±2 6

“‘'v' ^ I V

Exemplo 35 441 ±.73

Exemplo 36

N/>

145

Exemplo 37

-C^i^o A

68 ±.9.1

Lisboa, 28 de Dezembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

-1 -

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula:

h—N, (1.0) ou um sal ou solvato seu farmaceuticamente aceitável, onde: R2 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um grupo etilo; R3 é um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou um grupo etilo; n é 0,1,2,3,4, 5 ou 6; e Ri é escolhido do grupo consistindo de (a) cicloalquilo C3 a C8; (b) fenilo ou fenilo substituído; (c) alquilo; (d) heterociclo; (e) deca-hidronaftaleno; e (f) octa-hidroindeno; com as seguintes condições: quando X é Η, A pode ser -CH2CH2-, -COCH2-, -CONH-, -CON(CH3)-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2NH-, -CH2-N(CH3)-, -CH(OH)CH2-, -NH-CH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH20-, CH2S-, e-NHCOO-; quando X é NH2, NH(CH3), N(CH3)2, OH, OCH3, CH3, SH e SCH3; A pode ser -NHCO-, -N(CH3)-CO-, -NHCH2-, -N(CH3)-CH2-, -CH=CH-, coch2-, -CH2CH2-, -CH(OH)CH2-, ou -C=C-; e quando Ri e X, em conjunto, representam uma estrutura de anel bicíclico 5,6 ou 6,6, X pode ser NH, O ou S.

-4- u.

(30.0) -5-

-6-

onde Rla R2, R3; X e n são tal como definido na reivindicação 1. -7-
3. Um composto da fórmula

ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, onde A é -CONH-, -CH=CH-, -NHCOO-, ou -OC-; X é H, CH3 ou NH; R2 e R3 são H; n é 0, 1, 2 ou 3; e R] é Có, ciclo-hexilo, fenilo ou fenilo substituído.
4. Um composto como reivindicado na reivindicação 3 tendo a fórmula: x

(48.0)

(51.0) (50.0) onde R], R2, R3, X e n são definidos como na reivindicação 3. -8- J<Z, Γ·
5. Um composto como reivindicado na reivindicação 4 tendo a

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável
6. Um composto como reivindicado na reivindicação 4 tendo a estrutura:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7. Um composto como reivindicado na reivindicação 3 tendo a fórmula:

(46.0)

onde Rj, R2, R3, X e n são definidos como na reivindicação 3. -9-
8. Um composto como reivindicado na reivindicação 7 tendo a estrutura:

HN. y.N H

" H ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
9. Um composto como reivindicado na reivindicação 7 tendo a estrutura:

ΗΝ^^,Ν h ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. Um composto como reivindicado na reivindicação 3 tendo a fórmula: /-H1 HN. *1 0.0) I H

I H onde Ri, R2, R3 e n são definidos como na reivindicação 3.
11. Um composto como reivindicado na reivindicação 10 tendo a estrutura:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
12. Um composto como reivindicado na reivindicação 3 tendo a fórmula: n. HN\^N (30.0)

onde R], R2, R3 e n são definidos como na reivindicação 3. 13. Um composto como reivindicado na reivindicação 12 tendo a estrutura:

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
14. Uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um composto da reivindicação 1 ou 2 e um veículo farmaceuticamente aceitável. - 11 -
15. Um método de preparação de uma composição farmacêutica compreendendo incorporação de um composto da reivindicação 1 ou 2 num veículo farmaceuticamente aceitável.
16. O uso de um composto da reivindicação 1 ou 2 para o fabrico de um medicamento para o tratamento de alergia, inflamação, doença cardiovascular (i.e. hiper ou hipotensão), perturbações gastrointestinais (secreção ácida, mobilidade) e perturbações CNS envolvendo perturbações de atenção ou cognitivas, (i. e., Alzheimer, Perturbação Hiperactiva de Falta de Atenção, disfunção de memória relacionada com a idade, ataque cardíaco, etc.) perturbações psiquiátricas e motoras (i. e., depressão, esquizofrenia, perturbação obsessiva-compulsiva, síndroma de tourette, etc.) perturbações de sono (i.e., narcolepsia, apneia do sono, insónia, ritmos circadianos e biológicos perturbados, hiper e hiposonolência, e perturbações do sono relacionadas), epilepsia, disfunção hipotálamica (i. e., perturbações alimentares tais como obesidade, anorexia/bulimia, termoregulação, libertação de hormonas).
17. O uso de um composto da reivindicação 1 ou 2 para o fabrico de um medicamento para antagonizar receptores de histamina H3. Lisboa, 28 de Dezembro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA