KR19990008403A - 락토바실러스 플란타룸 및 아르기닌을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
락토바실러스 플란타룸 및 아르기닌을 포함하는 제약 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 인간의 장 점막에 생체내 정착하는 능력을 갖는 락토바실러스 플란타룸 균주, 아르기닌 및 제약학상 허용되는 담체를 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 인간을 포함하는 포유 동물의 간 손상 및 부전 및 관련된 세균의 전좌의 예방 및(또는) 치료에 사용할 수 있다.
Description
본 발명은 인간의 장 점막에 정착하거나 또는 부착하는 능력을 갖는 락토바실러스 플란타룸 (Lactobacillus plantarum) 균주와 아르기닌을 함께 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 불완전한 점막의 막 장벽 및 증가된 세균의 전좌와 관련된 상태 뿐만아니라 급성 간 손상 및 부전의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
SE 9501056-7호에는 면역 반응을 유발하는 제약 조성물의 제조를 위한, 그리고 또한, 완전한 장의 상피에 걸친 병원성 또는 잠재적인 병원성 세균의 전좌의 치료를 위한 인간의 장의 상피 세포에서 수용기에 대한 부착을 부여하는 부착인자를 갖는 특정 락토바실러스의 용도가 개시되어 있다. 상기 출원은 특히, 락토바실러스 플란타룸 299, DSM 6595 및 락토바실러스 플란타룸 299v, DSM 9843 뿐만 아니라, 상술한 집락에 속하는 다른 락토바실러스 플란타룸 균주의 용도를 개시하고 있다.
문헌 [Gianotti, Luca et al., Annals of surgery, Vol 217, No. 6, 644-654]은 세균의 전좌에 대한 식이성 아르기닌의 효과를 연구하고 있다. 증가된 생존률은 아르기닌 보충 사료를 섭취한 동물에서 관찰할 수 있었다. 정량적 콜로니 계수 및 계산된 잔류 생존 세균의 백분율은 전좌된 생명체를 소멸시키는 능력이 아르기닌 수용 동물에서 유의적으로 강화되었음을 입증하였다.
문헌 [Daly, John E. et al., Surgery 112:55-67, 1992]은 수술 후 환자에 있어서 보충의 아르기닌, RNA 및 오메가-3-지방산을 포함한 장내 영양 공급이 상이한 기전을 통한 면역 방어를 개선한다는 것을 입증하고 있다.
세균의 전좌, 즉 미생물 및 독성 화합물이 장 점막 장벽을 가로지르거나 또는 장의 벽을 횡단함으로써 소화관의 관강으로부터 벗어나는 것은 많은 질병의 발병에서 본질적으로 중요하다. 세균의 전좌는 예를 들면, 면역성 손상 환자, 위중한 질병 및 다발성 기관 부전 환자, 다발성 외상 환자 및 화상의 경우, 간 질환 및 염증성 장 질환, 영양 실조를 겪는 환자에서 일어날 수 있다. 만성 활성 간염 등의 바이러스성 간염, 전격성 간 부전, 경변증, 알코올성 간염, 담관염 및 자가면역 질환은 세균의 전좌가 일어날 수 있는 간 질환이다.
간염, 독성 발작 또는 주요 간 수술 후에 후속하는 급성 간 부전에 있어서, 소화관으로부터 세균의 전좌가 증가된다. 이것은 이들 질병에서 나타나는 감염성 합병증의 일부를 설명한다. 급성 간 부전은 높은 사망률을 가지며 유의성 있는 사망률이 패혈증의 높은 발병률에서 기인될 수 있다. 위중한 질병 또는 면역성 손상 환자에 있어서, 대부분의 감염은 환자 자신들의 미생물상 (microflora)에 의해 유발되고, 패혈증 또는 다발성 계통 기관 부전으로 사망한 많은 환자는 패혈증 병소가 확인되지 않은 장 균혈증을 갖는데, 이는 이들 감염이 소화관으로부터 유래할 수도 있음을 나타내고 있다. 전격성 간 부전 동안 임상적으로 중대한 세균성 패혈증의 높은 빈도 때문에 또한 예방법도 필요하다.
세균의 전좌는 간 부전을 더 심하게 하는 패혈 및 패혈증을 초래할 수 있고, 다발성 기관 부전을 초래할 수 있다. 증가된 세균성 감염의 처치에는 항생제가 사용되는데, 이것은 많은 부작용을 가지며 장 점막 장벽 및 미생물상에 영항을 미칠 수 있다.
이들 발견은 예를 들면, 항미생물성 조성물을 생산하거나 또는 경쟁적인 생장을 함으로써 숙주의 미생물 균형에 유익하게 영향을 미칠 수 있는 미생물 종에 대한 관심을 증가시켜왔다. 락토바실러스는 가장 연구가 많이 되어 온 종이며 특정 경우에 있어서 병원체의 증식을 억제하는 것으로 입증되었다. 락토바실러스는 정상적인 소화기관의 미생물 환경의 필수 부분을 구성하며 숙주의 대사에 관여한다. 락토바실러스를 사용하는 세균요법은 위막성 및 궤양성 대장염 모두에 있어서 유효한 것으로 보고되어 왔다.
아미노산 아르기닌은 신체 면역계 상에, 특히 외상 후에 강력한 효과를 가진다. 더욱이 아르기닌은 세포 생장 및 분화의 중요한 매개체로 생각되는 폴리아민의 선구 물질로 공지되어 있다. 또한, 아르기닌은 국소 및 신체 면역계를 자극하는 것으로도 공지되어 있다.
도 1은 피어슨 승적 모멘트 상관계수 및 UPGMA를 기준으로한 REA 방법에 의해 특징지워진, 상이하게 시험된 락토바실러스 균주들 사이의 % 상사성을 보여주는 수형도이다.
균주의 식별
건강한 인간의 장 점막으로부터 분리된 균주 299 및 299v는 도이체 잠룽 폰 미크로오르가니즈멘 운트 젤쿨투렌 게엠베하 (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH)에 1991년 7월 2일 및 1995년 3월 16일자로 각각 기탁되었고, 기탁 번호 DSM 6595 (299) 및 DSM 9843 (299v)을 받았다.
표현형 식별.
균주 299, 299v, 79, 105 및 107은 그람 양성이고, pH 5.5의 로고사 (Rogosa) 아가 상에서 생장하는 카탈라제 음성 간균이고, 락트산을 글루코스로부터 혐기적으로 생성할 수 있다. 상이한 탄수화물에 대한 균주의 능력은 하기 표 1에서 입증된다. 시험은 제조업자의 지시에 따라 API 50 CH의 수단에 의해 수행하였다.
표 1
30 ℃ 및 37 ℃에서 API 50 CH 상에서의 균주 엘. 플란타룸 299, 엘. 플란타룸 299v, 엘. 플란타룸 107, 엘. 플란타룸 105 및 엘. 플란타룸 275의 발효 형태.
표현형상, 균주는 락토바실러스 플란타룸으로서 식별할 수 있다.
유전자형 식별.
REA
균주는 염색체 DNA의 절단 패턴에 관하여 문헌 [Staehl M., Molin G., Persson A., Ahrne S. 및 Staehl S., International Journal of Systematic Bacteriology, 40:189-193, 1990] 및 더욱 진보된 문헌 [Johansson, M-L et al., International Journal of Systematic Bacteriology, 45:670-675, 1995]에 의한 제한 효소 분석-REA 방법을 통하여 조사하였다. 개략적으로 REA는 하기한 바와 같이 기재할 수 있다: 본 연구에 포함된 균주로부터 염색체 DNA를 제조하여 제한 효소에 의해 절단하였다. 0.75 g의 각 DNA를 개별적으로 10 units의 HindⅢ, ClaⅠ 및 EcoRⅠ로 37 ℃에서 4시간 동안 분해시켰고; 각 제한 효소는 개별적으로 사용하였다. 상기 스탤 등 (Staehl et al.)은 Asp718을 HindⅢ 대신에 사용하였으나, Asp718을 사용한 분해는 너무 많은 큰 DNA 밴드를 초래하여 본 방법론에 최적이 아니다. 절단된 DNA 단편은 침수된 수평 아가로스 슬랩 겔을 사용하는 전기영동에 의해 크기에 따라 분리하였다. 겔은 150 ㎖의 0.9 % 아가로스 (Ultrapure DNA grade; low electro-endo osmosis; BioRad Laboratories, Richmond, USA)로 구성되었고, 슬랩 겔 (150 x 235 ㎜)로서 제작하였다. 0.2 ㎍의 고분자량 DNA 표지 (Bethesda Research Laboratory, BRL)와 함께 0.5 ㎍의 DNA 분자량 표지 Ⅵ (Boehringer Mannheim, Germany)를 표준으로서 사용하였다. 부가적으로 EcoRⅠ로 분해시킨 pHC 79 (분자량 4.2 x 106, Boehringer Mannheim)를 각 웰에 내부의 표준으로서 첨가하였다. 최소의 밴드 만곡 및 최대의 선예도는 시료 DNA를 피콜 적재 완충액 (2g의 Ficoll, 8 ㎖의 물, 0.25 % 브로모페놀) 중에 적용함으로서 성취되었다.
겔은 40 V의 일정한 전압으로 18시간 동안 8.5 ℃에서 영동시켰다. 완충액 (89 mM Tris, 23 mM H3PO4, 2mM sodium EDTA, pH 8.3)은 영동시키는 동안에 재순환시켰다. 그 후, 겔을 20분 동안 에티듐 브로마이드 (2 ㎍/㎖) 중에서 염색하고, 증류수 중에서 탈색시키고, UV 트랜스일루미네이터 (UVP Inc., San Gabriel, USA)를 사용하여 302 ㎚에서 가시화시키고 사진 촬영을 하였다. 이 방식의 겔 전기영동 전개는 잘 분포되고 1.2 x 106의 분자량에 속하는 비교적 잘 분리된 밴드를 나타냈다.
광 음각 상의 밴드 패턴은 레이저 밀도계 (UltroScan XL; LKB-Produkter AB, Bromma, Sweden)를 사용하여 스캐닝하였다. 분해능은 1 레인 당 1000 포인트였고, 각 레인은 약 50 ㎜ 길이였다. 자료는 LKB 2400 겔스캔 (GelScan) XL 소프트웨어 팩키지 (LKB-Produkter AB)를 사용하여 얻었다. 밴드 패턴은 표준화하고, 배경 노이즈는 겔콤파 (GelCompar) 3.0 프로그램 (Applied Maths, Kortrijk, Belgium)의 롤링-디스크 연산 방식을 사용하여 공제하였다. (Hind Ⅲ, Cla Ⅰ 및 EcoRⅠ에 의한) 세가지 분해로부터의 자료는 각 균주에 대해 (GelCompar 3.0을 사용하여) 결합하였다.
자료 세트는 피어슨 승적 모멘트 상관계수 (r) 및 산술 평균을 사용하는 비계량쌍 그룹 연산 방식 (UPGMA) (Romersburg, H. C., 1984, Cluster analysis for research. Lifetime Learning Publications, Belmont, California, USA)을 사용함으로써 분석하였다. 피어슨 상관계수 및 UPGMA 값은 완전한 자료 세트에 대해 계산되었고, 겔콤파 3.0 프로그램이 사용되었다. 도 1에 엘. 플란타룸 299에 대해 70 % 초과의 상사성을 갖는 군집을 기록하였다.
플라스미드 프로필.
균주는 채시 등 (Chassy et al., 1976)에 의해 기재된 방법에 의해 플라스미드의 함량에 관해 시험하였다. 락토바실러스 플란타룸 299, 299v, 79 및 105는 동일한 플라스미드 프로필, 즉 4, 9, 15, 21 및 30 MDa 초과의 5종의 플라스미드를 포함한다. 락토바실러스 플란타룸 107은 4, 15 및 21 MDa의 3종의 플라스미드를 포함한다.
랫 (rat)에서의 생물학적 시험.
본 실험의 목적은 급성 간 손상 모델에 있어서 간 손상의 정도 및 세균의 전좌 상에서 아르기닌의 존재 및 부재하에 상이한 락토바실러스 균주의 직장을 통한 공급의 효과를 연구하는 것이다.
5종의 상이한 락토바실러스 균주를 실험에 사용하였다: 랫의 장 점막에서 분리한 엘. 류테리 (L. reuteri) R2LC, 인간의 결장에서 분리한 엘. 람노수스 (L. rhamnosus) DSM 6594 (균주 271), 인간의 공장에서 분리한 엘. 페르멘툼 (L. fermentum) 8704:3 (균주 245), 인간의 공장에서 분리한 엘. 류테리 108 및 인간의 공장 및 직장에서 분리한 엘. 플란타룸 DSM 9843 (균주 299v). 모든 세균의 균주는 스웨덴 룬트 (Lund) 소재의 룬트 대학교 식품 공학과 식품 위생학 실험실로부터 얻었다.
체중 200 내지 300 g의 웅성 스프라그-다울리 랫 (Sprague-Dawley rat)을 6 마리씩으로 구성된 13개의 군으로 나누었다: 정상군, 급성 간 손상 대조군 (ALI), 아르기닌 공급군 (SA), 락토바실러스 류테리 R2CL 공급군 (SR), 락토바실러스 류테리 R2CL + 아르기닌 공급군 (SRA), 락토바실러스 람노수스 271 공급군 (SS), 락토바실러스 람노수스 271 + 아르기닌 공급군 (SSA), 락토바실러스 플란타룸 299v 공급군 (SP), 락토바실러스 플란타룸 299v + 아르기닌 공급군 (SPA), 락토바실러스 페르멘툼 8704:3 공급군 (SF), 락토바실러스 페르멘툼 8704:3 + 아르기닌 공급군 (SFA), 락토바실러스 류테리 108 공급군 (ST) 및 락토바실러스 류테리 108 + 아르기닌 공급군 (STA). 모든 동물은 정상적인 랫 차우 (rat chow) (R3, Lactamin AB, Stockholm) 및 물을 실험 내내 임의로 수취시켰고, 12시간의 명/암 주기 및 22 ℃의 실온을 유지하였다. 상이한 락토바실러스 균주를 하루에 한번씩 8일 동안 직장 튜브를 통하여 2 % 아르기닌 존재 및 부재하에 직장으로 투여하였다. 하루에 공급하는 락토바실러스 균주는 동물 한 마리 당 3 ㎖ 중에 약 3 x 106CFU였다. 급성 간 손상은 장의 관강으로부터 먼 기관까지 증가된 세균의 누출을 초래하는, 체중 1 ㎏ 당 1.1 g의 D-갈락토스아민 (Sigma Chemical Co., St Louis, USA)의 복강내 주사에 의해 8일째에 유발되었다. 급성 간 손상 대조군에 있어서는, 규정 염수를 8일 동안 공급하였고, 간 손상이 8일째에 유도되었다. 시료는 간 손상의 유발 후 24 및 48시간에 수집하였다. 에테르 마취하에, 개복술은 중심선 절개를 통하여 무균적으로 수행하였다. 문맥혈은 세균학적 시험을 위해 수집하였고, 동맥혈은 세균학적 및 간 효소 시험을 위해 수집하였다. 간의 미형엽 및 장간막의 림프절 (MLN)로부터의 시료를 세균학적 및 간 조직학적 연구를 위해 얻었다.
전좌된 세균의 발생률.
세균학적 분석에 있어서, 혈액 시료는 즉시 EDTA 함유 무균 튜브 내로 위치시켰다. 조직 시료는 5 ㎖의 무균의 수송 매질 중에 위치시켰다. 시료는 초음파조 내에 5분간 위치시키고, 칠테른 (Chiltern) (Terma-Glas, Sweden) 상에서 2분간 소용돌이시켰다. 총 호기성 플레이트 계수는 1.0 ㎖의 시료를 뇌 심장 혼합물 아가 BHI (Oxoid) 상에 위치시킴으로서 만들어지고, 37 ℃에서 3일간 배양하였다. 총 혐기성 플레이트 계수는 시료를 BHI 상에 위치시키고 혐기성 조건하에 37 ℃에서 배양함으로써 만들어졌다. 3일 후 각 플레이트 상에 형성된 콜로니의 수를 세고, 최초의 조직의 중량으로 보정하였다. 랫 6마리로 구성된 각각의 군 중의 각 랫의 상이한 부분에 있어 세균의 전좌의 발생률은 하기 표 1에 나타낸다.
세균의 전좌의 발생률을 기록하는데 있어서 랫의 혈액 또는 조직 중 상기 세균의 존재 또는 부재를 진술한다; 즉 하나 이상의 세균이 발견된다면 양의 값으로서 랫에 대해 나타낸다. 세균의 전좌의 발생률은 피셔의 정밀 시험 (Fisher's exact test)을 사용하여 평가하였다. 0.05 미만의 확률 수준이 유의적이라고 생각되었다.
표 1에서, 정상 대조군과 비교되는 급성 간 손상 대조군에 있어서 상당히 증가된, 혈액에 대한 세균의 전좌의 발생률을 볼 수 있다. 그러나, 세균의 전좌의 발생률은 엘. 플란타룸 299v, 엘. 류테리 R2LC 및 108, 및 아르가닌 존재 및 부재의 엘. 페르멘툼 8704:3을 공급한 군에서 유의적으로 감소하였다. 간 및 장간막의 림프절에 있어 전좌된 세균의 발생률은 급성 간 손상 대조군과 비교할 때 모든 군에서 약간 감소하였다.
혈액 중의 간 효소.
동맥혈 중의 간 효소들 혈청 빌리루빈 (Bil), 알칼리성 포스파타아제 (ALP), 아스파라긴산 아미노전달제 (ASAT) 및 알라닌 아미노전달제 (ALAT) 수준은 코닥 (Kodak), 에카 켐 (Echa chem) 700 XRC 상에서 (the recommendatios of the Committee on the Enzymes of the Scandinavian Society for Clinical Chemistry and Clinical Physiology (Scan J Clin Lab Inves 1974; 33:291-306)에 따라) 혈액을 원심 분리 (1000 x g, 10분)한 후에 측정하였다. 혈청 아미노전달제는 간 세포 손상의 민감한 지표이며 급성 간세포성 질병을 인지하는데 있어 가장 편리하고, 그들은 가장 빈번하게 측정되는 간 질병의 지표이다. 간담즙성 질병은 혈청 알칼리성 포스파타아제의 증가를 초래한다. 간세포의 손상에 있어서 혈청 빌리루빈 값은 더 높다. 증가된 혈청 빌리루빈, 증가된 ASAT 또는 ALAT, 및 증가된 알칼리성 포스파타아제의 조합은 간 질병의 존재에 대한 전조적 정확성을 갖는다.
모든 값은 평균 ± SEM으로서 나타낸다. 결과는 모든 쌍 복수 비교 방법 (all pairwise multiple comparison methods)을 사용하여 통계학적으로 평가하였다.
상기 표에서 볼 수 있듯이, 간 효소는 아르기닌 존재 및 부재하에 락토바실러스를 공급한 모든 군에서 감소하였고, 상기 감소는 아르기닌 및 락토바실러스 플란타룸을 함께 공급한 군에서 가장 유의적이었다.
간 조직학.
간의 엽으로부터의 시료는 4 % 인산염 완충 포름알데히드 중에 위치시켰다. 파라핀 기재 시료는 얇게 잘라서 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한 후에 광학 현미경하에서 조사하였다. 각 표본으로부터 3개 이상의 슬라이드를 조사하였다. 간 조직학적 기록은 문헌 [Chojkier, M. et al., Gastroenterology 1985; 88:115-21 및 약간 변형한 Shiratori, Y. et al., Hepatology 1988; 8(4):815-21]에 따라서 이루어졌다. 간세포성 괴사 및 염증성 세포 침윤의 정도는 룬트 대학교 병리학과에서 임의로 하기와 같이 정량적으로 평가하였다:
1 최소의 정도
2 중간 정도
3 덜 광범위한 정도
4 광범위한 정도
시험의 결과는 하기 표 3에 나타낸다.
간 손상 후, 20시간 뿐만 아니라 48시간에, 간 조직학적 기록은 급성 간 손상대조군과 비교할 때 엘. 플란타룸 + 아르기닌 공급군에서 유의적인 차이를 보였다.
요약
상이한 병인의 급성 간 부전 환자에 있어 장 세균에 의한 감염의 발생률은 약 30 내지 40 %로 매우 높다. 장외 부위에 대한 세균의 전좌는 간 부전을 더 심하게 하고, 패혈증 및 다발성 기관 부전을 초래할 수 있다. 상기 시험으로부터 아르기닌 및 락토바실러스 플란타룸 균주를 포함하는 본 발명의 조성물은 간 효소 및 빌리루빈의 방출의 유의적인 감소, 간 조직학 기록으로부터 뿐만 아니라 세균의 전좌의 감소에 의해 판단될 수 있듯이, 간 손상 및 부전, 및 관련된 세균의 전좌를 예방하는데 있어 다른 시험 균주보다 우수한 것으로 보인다고 결론지을 수 있다.
기탁된 미생물에 관련된 표시
(PCT 시행 규칙 13bis)
기탁된 미생물에 관련된 표시
(PCT 시행 규칙 13bis)
뜻밖에도, 본 발명자들은 락토바실러스의 특정 균주 및 아르기닌의 조합이 세균의 전좌와 관련된 간 손상 및 부전의 정도를 유의적으로 감소시킨다는 것을 발견하였다.
본 발명은
- 인간의 장 점막에 생체내 정착하는 능력을 갖는 락토바실러스 플란타룸 균주;
- 아르기닌 및
- 제약학상 허용되는 담체
를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 락토바실러스 균주가 인간의 장의 상피 세포에서 수용기에 대한 부착을 부여하는 부착인자를 갖는 제약 조성물에 관한 것이다. 당단백질 수용기 및 부착인자 사이의 부착은 당 α-메틸 만노시드에 의해 저해되는데, 이것은 수용기가 만노스를 함유함을 내포한다. 그러나, 이 수용기는 대장균 타입 1 핌브리에 대한 만노스 함유 수용기와는 상이한데, 이것은 혈구 응집 반응 시험에 의해 입증할 수 있다. 수용기는 Manα1-2Man 서열을 포함한다.
특히, 본 발명은 락토바실러스 플란타룸 균주가 피어슨 (Pearson) 승적 모멘트 상관계수 및 산술 평균을 사용하는 비계량쌍 그룹 연산 방식 (UPGMA; GelCompare 3.0, Applied Maths, Kortrijk, Belgium)을 사용함으써, 균주 락토바실러스 플란타룸 299, 기탁 번호 DSM 6595와 70 % 이상의 제한 효소 분석 상사성을 갖는 집락에 속하는 제약 조성물에 관한 것이다.
제한 효소 분석 (REA)은, 하기 유전자형 식별하에 기술되는 방법에 따라 제한 효소로 분해한 세균의 염색체 DNA를 아가 겔 상에서 전기 영동하여 형성된 분할 패턴의 분석에 관한 것이다. 그들의 REA 패턴의 수단에 의해 균주를 특성화함으로써, 사용된 분리물의 실체를 확인할 수 있다.
특히, 본 발명은 균주,
락토바실러스 플란타룸 299 DSM 6595
락토바실러스 플란타룸 299v DSM 9843
락토바실러스 플란타룸 79
락토바실러스 플란타룸 105
락토바실러스 플란타룸 107
또는 REA에 의해 엘. 플란타룸 299와 70 % 이상의 상사성을 갖는 다른 균주 중 임의의 것을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
바람직한 락토바실러스 플란타룸 균주는, 본 명세서에 참고로 인용된 본 발명자들의 동시 계류 출원 SE 9501056-7호에 기재되어 있다.
조성물 중의 아르기닌은 바람직하게는 L-아르기닌이다. 그러나, 또한 목화씨 단백질 또는, 대두 또는 완두의 단백질 등의 아르기닌이 풍부한 단백질을 사용하는 것도 가능하다.
또한, 본 발명의 제약 조성물은 락토바실러스 균주 및 아르기닌 외에 제약학상 허용되는 담체도 포함한다. 통상의 담체는 예를 들면, 본 세균에 의해 발효된 생리학상 허용되는 기재 뿐만 아니라, 특히 전분 또는 우유 기재, 염류 또는 물 등의 불활성 고체 또는 액체 기재 등 다양한 종류의 식료품이다. 적합한 기재는 소화 장관에서 재흡수되지 않고, 락토바실러스와 발효될 때 짧은 지방산을 형성하는 액체 또는 고체 섬유를 포함해야 한다. 적합한 예로서, 전분 함유 기재는 귀리 및 밀 등의 씨리얼, 옥수수, 감자 등의 근채소 및 그린 바나나 등의 특정 과일을 들 수 있다.
본 발명에 의한 제약 조성물은 임의의 적합한 경로, 바람직하게는 경구로 또는 직장으로, 예를 들면 관장액의 형태로 투여될 수 있다. 또한, 위를 경유하여 장관으로 또는 직접적으로 장관으로 삽입된 카테터를 통하여 소장내로 투여될 수도 있다. 시험 결과는, 효과는 예를 들어 오트밀 죽 또는 β-글루칸의 형태의 식이성 섬유가 공급되는 경우에 개선된다는 것을 입증하였다. 치료는 1 내지 2주 동안 하루에 1회 또는 수회 이루어져야 한다.
간 수술 및 간 염증과 관련된 경우의 간 부전에 있어서, 간은 정상적인 기능을 수행하지 않지만, 암모니아, 질소 화합물, 내독소 및 다른 세균성 생성물은 대사되지 않은 채로 간을 경유하여 전신에 영향을 미칠 것이다. 이들 환경 동안 간에 실리는 부담을 경감시키는 한 가지 방법은 장을 수세하기 위해 환자에게 관장액을 투여하거나 또는 설사를 유발하는 것이다. 이것을 수행함에 있어서, 장이 기능하는 데에 필요한 많은 생성물은 제거된다. 본 발명의 조성물은 바람직하게는 이와 유사한 상황에서 관장액으로서 투여될 수 있을 것이다.
락토바실러스 균주는 바람직하게는 제약 조성물 중에 107-109CFU/㎖의 농도로 사용될 수 있다. 인간에 대한 아르기닌의 바람직한 투여량은 25-30g/일이다.
경구 투여를 위한 바람직한 담체는 예를 들면 국제 출원 공개 제 WO 89/08405호에 기재된 바와 같은 오트밀 기재, 또는 예를 들면 치즈 등의 우유 기재 영양 용액 등의 락트산 발효 식품이다. 또 다른 바람직한 담체는 베타-글루칸, 펙틴, 올리고사카라이드 등의 식이성 섬유 제품인데, 차례로, 락트산 발효 식품이 포함될 수 있다. 경구 투여에 있어서 하루에 1 내지 5회 투여되는 바람직한 양은 100 내지 200 ㎖이다.
경구 투여를 위한 바람직한 조성물은 예를 들면 소화관 내에서 부풀 때 보호성 겔 피복을 결장 내에서의 발효에 제공할, 아르기닌의 겔 형성 폴리사카라이드와의 전응집에 의해, 소장에서 소화되는 것으로부터 보호되는 아르기닌 성분을 포함한다. 이 형태의 겔 피복은 펙틴, 구아씨 분말 및 콘작 식물으로부터의 글루코만난, 예를 들면 상업성 제품 프로팔 (Propal, Shimizu Co., Japan)을 사용하여 수행할 수 있다.
직장 투여에 있어서, 담체는 바람직하게는 아르기닌 및 락토바실러스, 임으로 식이성 섬유가 베타-글루칸 또는 펙틴으로서 함께 현탁된 생리학적 용액이다. 하루에 1 내지 2회 투여될 때, 바람직한 양은 20 내지 50 ㎖이다.
Claims (10)
- - 인간의 장 점막에 생체내 정착하는 능력을 갖는 락토바실러스 플란타룸 균주;- 아르기닌 및- 제약학상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제1항에 있어서, 락토바실러스 플란타룸 균주가 인간의 장의 상피 세포 상의 수용체에 부착하도록 하는 부착인자를 갖는 제약 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 락토바실러스 균주가 피어슨 승적 모멘트 상관계수 및 산술 평균을 사용하는 비계량쌍 그룹 연산 방식 (UPGMA; GelCompare 3.0, Applied Maths, Kortrijk, Belgium)을 사용함으로써, 락토바실러스 플란타룸 299, 기탁 번호 DSM 6595의 균주와 70 % 이상의 제한 효소 분석 상사성을 갖는 군집에 속하는 락토바실러스 플란타룸 중의 한 균주인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 락토바실러스 플란타룸 균주가 락토바실러스 플란타룸 299, DSM 6595 및 락토바실러스 플란타룸 299v, DSM 9843으로 구성되는 군 중에서 선택되는 제약 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기닌이 L-아르기닌인 제약 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 또는 직장 투여를 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 인간을 포함하는 포유 동물의 급성 간 손상 및 부전 및 관련된 세균의 전좌의 처치를 위한 제약 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 의한 제약 조성물의 치료학상 유효 투여량의 투여를 포함하는, 인간을 포함하는 포유 동물의 간 손상 및 부전 및 관련된 세균의 전좌의 예방 및(또는) 치료법
- 치료에 사용하기 위한 락토바실러스 플란타룸 균주 및 아르기닌의 조합을 포함하는 조성물.
- 인간을 포함하는 포유 동물의 간 손상 및 부전 및 관련된 세균의 전좌의 치료 및(또는) 예방을 위한 약물의 제조에 있어서 제1항 내지 제6항 및 제9항 중 어느 한 항에 의한 조성물의 용도.
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