KR102606810B1 - 오토펄린을 발현시키기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
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Abstract
본원에서 제공되는 것은 예를 들면 아데노-연관 바이러스 (AAV) 입자를 이용하여 오토펄린을 발현시키기 위한 방법 및 조성물이다. 그와 같은 방법 및 조성물은 상염색체 열성 난청 9 (DFNB9)와 같은 질환의 치료에 유용할 수 있다.
Description
[관련 출원의 상호-참조]
본 출원은 2017년 5월 5일자 U.S. 가출원 제62/502,462호에 대하여 우선권을 주장하며, 그의 전체 개시내용이 본원에 참조로 포함된다.
[연방 후원 연구]
본 발명은 국립보건원(National Institutes of Health)에 의해 수여되는 교부금 EY000331, EY021721 및 DC012118 하의 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에 있어서 소정의 권리를 가진다.
비증후군성 난청(nonsyndromic deafness)은 일반적으로 내이 및/또는 중이의 결함 또는 손상에 의해 야기되는 형태의 청각 상실이다. 단백질 오토펄린(Otoferlin)을 코딩하고 있는 OTOF 유전자에서의 돌연변이는 상염색체 열성 난청 9(Deafness, Autosomal Recessive 9) (DFNB9)로 지칭되는 유형의 비증후군성 난청을 야기하는 것으로 여겨진다. DFNB9 및 다른 유사한 형태의 난청의 치료는 현재 중증이거나 심각한 청각 상실의 경우 와우 이식물을, 그리고 더 경증인 형태의 청각 상실의 경우에는 청각 보조물을 사용하는 것을 포함한다. 청각을 복구하는 데에 있어서 전자 장치에 의존하지 않거나 덜 과하게 의존하는 대안적인 치료 형태에 대한 필요성이 남아 있다.
본원에서 제공되는 것은 예를 들면 세포 또는 대상체에서 오토펄린을 발현시키기 위한 조성물 및 방법이다. 본원에서 기술되는 바와 같이, OTOF cDNA의 서로 다른 부분을 포함하는 이중 아데노-연관 바이러스 (AAV) 시스템을 통한 otof 녹-아웃 마우스에의 OTOF cDNA의 전달이 마우스에서 거의 야생형 수준까지 청각을 회복시킬 수 있다는 것이 발견되었다.
일부 측면에서, 본 개시내용은 세포에서 오토펄린 발현을 증가시키는 방법을 제공하며, 방법은 세포를 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 AAV 입자와 접촉시키는 것; 및 세포를 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 AAV 입자와 접촉시키는 것을 포함하며, 여기서 제1 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3'로 (a) 프로모터, (b) 오토펄린 폴리펩티드의 N-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열, (c) 스플라이스 공여자(splice donor) 부위, 및 (d) 제2 폴리뉴클레오티드의 서열과 상동성인 서열을 함유하는 제1 상동성 영역을 함유하는 발현 카세트에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부(inverted terminal repeat) 서열을 포함하고, 제2 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3'로 (a) 제1 폴리뉴클레오티드의 서열과 상동성인 서열을 함유하는 제2 상동성 영역, (b) 스플라이스 수용자(splice acceptor) 부위, (c) 오토펄린 폴리펩티드의 C-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열, 및 (d) 폴리아데닐화 (pA) 신호 서열을 함유하는 발현 카세트에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드에서의 상동성 영역은 50 내지 500개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드에서의 상동성 영역은 50 내지 300개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 상동성 영역은 서열식별번호(SEQ ID NO): 3의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 키메라 CMV β 액틴 (smcBA) 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 4의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오토펄린 폴리펩티드는 서열식별번호: 5 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스플라이스 공여자 부위는 서열식별번호: 7의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스플라이스 수용자 부위는 서열식별번호: 8의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 역전된 말단 반복부 서열은 AAV2 역전된 말단 반복부 서열이다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 AAV 입자는 AAV2 혈청형 입자이다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체 외의 것이다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체 내의 것이다. 일부 실시양태에서, 세포는 포유동물 대상체의 것이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 상염색체 열성 난청 9 (DFNB9)를 보유하고 있다.
다른 측면에서, 본 개시내용은 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 AAV 입자; 및 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 AAV 입자를 포함하는 조성물을 제공하며, 여기서 제1 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3'로 (a) 프로모터, (b) 오토펄린 폴리펩티드의 N-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열, (c) 스플라이스 공여자 부위, 및 (d) 제2 폴리뉴클레오티드의 서열과 상동성인 서열을 함유하는 제1 상동성 영역을 함유하는 발현 카세트에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부 서열을 포함하며, 제2 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3'로 (a) 제1 폴리뉴클레오티드의 서열과 상동성인 서열을 함유하는 제2 상동성 영역, (b) 스플라이스 수용자 부위, (c) 오토펄린 폴리펩티드의 C-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열, 및 (d) 폴리아데닐화 (pA) 신호 서열을 함유하는 발현 카세트에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드에서의 상동성 영역은 50 내지 500개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드에서의 상동성 영역은 50 내지 300개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 상동성 영역은 서열식별번호: 3의 뉴클레오티드 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 키메라 CMV β 액틴 (smcBA) 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 서열식별번호: 4의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 오토펄린 폴리펩티드는 서열식별번호: 5 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스플라이스 공여자 부위는 서열식별번호: 7의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스플라이스 수용자 부위는 서열식별번호: 8의 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 역전된 말단 반복부 서열은 AAV2 역전된 말단 반복부 서열이다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 AAV 입자는 AAV2 혈청형 입자이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 본원에서 기술되는 바와 같은 조성물을 포함하거나 본원에서 기술되는 바와 같은 제1 AAV 입자 및 본원에서 기술되는 바와 같은 제2 AAV 입자를 포함하는 키트를 제공한다.
이들 및 기타 측면들은 본원에서 더욱 상세하게 기술된다.
하기하는 도면들은 본 명세서의 일부를 형성하는 것으로서, 본원에서 제시되는 구체적인 실시양태들에 대한 상세한 설명과의 조합으로서 해당 도면들 중 하나 이상을 참조할 때 더 잘 이해될 수 있는 본 개시내용의 특정 측면들을 추가로 설명하기 위하여 포함된다.
도 1a는 CMV 인핸서, 닭 베타-액틴 프로모터, 마우스 오토펄린 cDNA의 5' 부문 (오토펄린 NT), 스플라이스 공여자 서열 (APSD) 및 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 1b는 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead), 스플라이스 수용자 서열 (APSA), 마우스 오토펄린 cDNA의 3' 부문 (오토펄린 CT), 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 (bGH 폴리A)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 2는 도 1a 및 1b 플라스미드 중 2종 발현 카세트의 개략도이다.
도 3a는 도 1a 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 3b는 도 1b 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 4는 AAV2-OTOF-NT (AAV-NT) 또는 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT (AAV2-NT+CT)를 사용하여 처리된 HEK293 세포에서의 OTOF 단백질의 발현을 보여주는 일련의 사진들이다.
도 5는 AAV2-GFP로 처리된 야생형 마우스로부터의 와우 코르티 기관 표면 표본에서의 GFP의 발현을 보여주는 일련의 사진들이다.
도 6a-d는 P1-P3 마우스 와우에서의 OTOF 발현을 보여주는 일련의 사진들 및 그래프이다. 도 6a는 미드-턴(mid-turn)에서의 OTOF 단백질의 발현을 나타낸다. 도 6b는 정점에서의 OTOF 단백질의 발현을 나타낸다. 도 6c는 야생형 마우스 (WT, n=6), 및 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (Res. KO NT+CT, n=6)에서의 기저, 미드-턴 및 정점에서의 OTOF 발현의 차이를 보여준다. 각 막대 쌍의 좌측 막대는 WT이며, 각 막대 쌍의 우측 막대는 Res. KO NT+CT이다. 도 6d는 야생형 (WT), OTOF 녹-아웃 마우스 (KO), 그리고 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (Res. KO)에서의 OTOF mRNA의 RT-PCR 데이터를 나타낸다.
도 7a-d는 마우스에서의 청각 평가를 나타낸다. 도 7a는 야생형 마우스 (WT), 처리되지 않거나 (KO/KO NT) AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 (회복된 KO) 것 중 어느 하나인 OTOF 녹-아웃 마우스에서의 청각 자극에 의해 유도되는 청각 뇌줄기 반응 (ABR) 패턴의 자취이다. 도 7b는 야생형 마우스 (WT), 미처리 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KO), AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (Res KO NT+CT), 그리고 AAV2-OTOF-NT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KO+NT)에서의 청각 뇌줄기 반응 (ABR) 임계치를 나타낸다. 도 7c는 야생형 마우스 (WT), 미처리 OTOF 녹-아웃 마우스 (KO), AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (회복된 KO NT+CT), 그리고 AAV2-OTOF-NT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KONT)에서의 청각 회복의 시간 경과를 나타낸다. 도 7d는 야생형 마우스 (WT), 미처리 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KO), AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (Res. KO (NT+CT)), 그리고 AAV2-OTOF-NT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KO+NT)에서의 클릭 ABR 임계치를 나타낸다.
도 8a 및 b는 OTOF 회복 KO 마우스 내부 체모 세포에서의 오토펄린 단백질 발현을 나타낸다. 도 8a는 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 P12 연령 이상 마우스에서의 OTOF 단백질 발현을 나타낸다. 도 8b는 야생형 마우스 (WT, n=5), 그리고 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (회복된 KO, n=5)에서의 OTOF를 발현하는 내부 체모 세포의 %를 나타낸다. 각 막대 쌍의 좌측 막대는 WT이며, 각 막대 쌍의 우측 막대는 회복된 KO이다.
도 9a 및 9b는 청각 평가를 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 9a는 야생형 마우스 (WT), OTOF 녹-아웃 마우스 (KO), 그리고 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (회복된 KO)에서의 ABR 임계치 값을 나타낸다. 도 9b는 WT, KO 및 회복된 KO 마우스에서의 청각 지속성을 나타낸다.
도 10은 CMV 인핸서, 닭 베타-액틴 프로모터, 인간 오토펄린 cDNA의 5' 부문 (오토펄린 NT), 스플라이스 공여자 서열 (APSD) 및 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 11은 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead), 스플라이스 수용자 서열 (APSA), 오토펄린의 동형 1을 코딩하는 인간 오토펄린 cDNA의 3' 부문 (오토펄린 CT), 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 (bGH 폴리A)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 12는 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead), 스플라이스 수용자 서열 (APSA), 오토펄린의 동형 5를 코딩하는 마우스 오토펄린 cDNA의 3' 부문 (오토펄린 CT), 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 (bGH 폴리A)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 13은 도 10 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 인간 OTOF N-말단 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 14는 도 11 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 인간 OTOF C-말단 동형 1용 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 15는 도 12 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 인간 OTOF C-말단 동형 5용 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 1a는 CMV 인핸서, 닭 베타-액틴 프로모터, 마우스 오토펄린 cDNA의 5' 부문 (오토펄린 NT), 스플라이스 공여자 서열 (APSD) 및 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 1b는 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead), 스플라이스 수용자 서열 (APSA), 마우스 오토펄린 cDNA의 3' 부문 (오토펄린 CT), 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 (bGH 폴리A)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 2는 도 1a 및 1b 플라스미드 중 2종 발현 카세트의 개략도이다.
도 3a는 도 1a 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 3b는 도 1b 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 4는 AAV2-OTOF-NT (AAV-NT) 또는 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT (AAV2-NT+CT)를 사용하여 처리된 HEK293 세포에서의 OTOF 단백질의 발현을 보여주는 일련의 사진들이다.
도 5는 AAV2-GFP로 처리된 야생형 마우스로부터의 와우 코르티 기관 표면 표본에서의 GFP의 발현을 보여주는 일련의 사진들이다.
도 6a-d는 P1-P3 마우스 와우에서의 OTOF 발현을 보여주는 일련의 사진들 및 그래프이다. 도 6a는 미드-턴(mid-turn)에서의 OTOF 단백질의 발현을 나타낸다. 도 6b는 정점에서의 OTOF 단백질의 발현을 나타낸다. 도 6c는 야생형 마우스 (WT, n=6), 및 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (Res. KO NT+CT, n=6)에서의 기저, 미드-턴 및 정점에서의 OTOF 발현의 차이를 보여준다. 각 막대 쌍의 좌측 막대는 WT이며, 각 막대 쌍의 우측 막대는 Res. KO NT+CT이다. 도 6d는 야생형 (WT), OTOF 녹-아웃 마우스 (KO), 그리고 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (Res. KO)에서의 OTOF mRNA의 RT-PCR 데이터를 나타낸다.
도 7a-d는 마우스에서의 청각 평가를 나타낸다. 도 7a는 야생형 마우스 (WT), 처리되지 않거나 (KO/KO NT) AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 (회복된 KO) 것 중 어느 하나인 OTOF 녹-아웃 마우스에서의 청각 자극에 의해 유도되는 청각 뇌줄기 반응 (ABR) 패턴의 자취이다. 도 7b는 야생형 마우스 (WT), 미처리 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KO), AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (Res KO NT+CT), 그리고 AAV2-OTOF-NT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KO+NT)에서의 청각 뇌줄기 반응 (ABR) 임계치를 나타낸다. 도 7c는 야생형 마우스 (WT), 미처리 OTOF 녹-아웃 마우스 (KO), AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (회복된 KO NT+CT), 그리고 AAV2-OTOF-NT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KONT)에서의 청각 회복의 시간 경과를 나타낸다. 도 7d는 야생형 마우스 (WT), 미처리 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KO), AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (Res. KO (NT+CT)), 그리고 AAV2-OTOF-NT로 처리된 오토펄린 녹-아웃 마우스 (KO+NT)에서의 클릭 ABR 임계치를 나타낸다.
도 8a 및 b는 OTOF 회복 KO 마우스 내부 체모 세포에서의 오토펄린 단백질 발현을 나타낸다. 도 8a는 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 P12 연령 이상 마우스에서의 OTOF 단백질 발현을 나타낸다. 도 8b는 야생형 마우스 (WT, n=5), 그리고 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (회복된 KO, n=5)에서의 OTOF를 발현하는 내부 체모 세포의 %를 나타낸다. 각 막대 쌍의 좌측 막대는 WT이며, 각 막대 쌍의 우측 막대는 회복된 KO이다.
도 9a 및 9b는 청각 평가를 보여주는 일련의 그래프들이다. 도 9a는 야생형 마우스 (WT), OTOF 녹-아웃 마우스 (KO), 그리고 AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (회복된 KO)에서의 ABR 임계치 값을 나타낸다. 도 9b는 WT, KO 및 회복된 KO 마우스에서의 청각 지속성을 나타낸다.
도 10은 CMV 인핸서, 닭 베타-액틴 프로모터, 인간 오토펄린 cDNA의 5' 부문 (오토펄린 NT), 스플라이스 공여자 서열 (APSD) 및 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 11은 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead), 스플라이스 수용자 서열 (APSA), 오토펄린의 동형 1을 코딩하는 인간 오토펄린 cDNA의 3' 부문 (오토펄린 CT), 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 (bGH 폴리A)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 12는 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead), 스플라이스 수용자 서열 (APSA), 오토펄린의 동형 5를 코딩하는 마우스 오토펄린 cDNA의 3' 부문 (오토펄린 CT), 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호 (bGH 폴리A)에 플랭킹하는 AAV2 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 플라스미드의 맵이다.
도 13은 도 10 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 인간 OTOF N-말단 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 14는 도 11 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 인간 OTOF C-말단 동형 1용 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
도 15는 도 12 플라스미드의 역전된 말단 반복부 (TR)를 포함하는 인간 OTOF C-말단 동형 5용 발현 카세트의 주석이 있는 서열을 나타낸다.
본원에서 기술되는 바와 같이, 하나는 OTOF cDNA의 5' 부분을 포함하고 하나는 OTOF cDNA의 3' 부분을 포함하며 각각 생체 내에서 5' 부분과 3' 부분 사이의 상동성 재조합을 촉진하기 위한 상동성 영역을 포함하는 2종의 별도 AAV 입자를 사용하여 마우스를 처리하는 것에 의해 오토펄린 녹-아웃 마우스에서 청각이 복구될 수 있다는 것이 발견되었다. 이와 같은 상동성 영역에는 OTOF cDNA의 5' 부분 내 5' 측상의 스플라이스 공여자 서열, 및 OTOF cDNA의 3' 부분 내 3' 측상의 스플라이스 수용자 서열이 플랭킹한다. 이에 따라, 오토펄린의 발현을 증가시키기 위한 조성물 및 방법이 제공된다.
대표적인 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본원에서 기술되는 것과 유사하거나 등가인 어떠한 방법 및 조성물도 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 본원에서는 바람직한 방법 및 조성물에 대해 기술한다. 본 발명의 목적상, 하기 용어들은 하기와 같이 정의된다:
본원에서 사용될 때, "핵산" 및 "폴리뉴클레오티드 서열"라는 용어는 단일- 또는 이중-가닥 형태 중 어느 하나인 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 중합체를 지칭하는 것으로서, 달리 제한되지 않는 한, 자연 발생 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 기능할 수 있는 천연 뉴클레오티드의 알려져 있는 유사체를 포괄한다.
본원에서 사용될 때의 "실질적으로 ~에 상당하는", "실질적으로 상동성인" 또는 "실질적인 동일성"이라는 용어는 선택된 핵산 또는 아미노산 서열이 선택된 참조 핵산 또는 아미노산 서열과 비교하였을 때 적어도 약 70 또는 약 75 %의 서열 동일성을 가지는 경우에서의 핵산 또는 아미노산 서열의 특징을 나타낸다. 더욱 통상적으로, 선택된 서열과 참조 서열은 적어도 약 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84 또는 심지어는 85 %의 서열 동일성, 더욱 바람직하게는 적어도 약 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94 또는 95 %의 서열 동일성을 가지게 된다. 더욱 더 바람직하게는, 고도로 상동성인 서열들은 종종 선택된 서열과 그것이 비교되는 참조 서열 사이에 적어도 약 96, 97, 98 또는 99 % 를 초과하는 서열 동일성을 공유한다.
서열 동일성의 백분율은 비교될 서열들의 전체 길이에 걸쳐 계산될 수 있거나, 또는 선택된 참조 서열 중 총 약 25 % 미만 가량인 작은 결실 또는 첨가는 배제하는 것에 의해 계산될 수 있다. 참조 서열은 더 큰 서열의 하위세트, 예컨대 유전자 또는 플랭킹 서열의 일부, 또는 염색체의 반복 부분일 수 있다. 그렇다 하더라도, 2종 이상 폴리뉴클레오티드 서열들의 서열 상동성의 경우, 참조 서열은 통상적으로 적어도 약 18-25개의 뉴클레오티드, 더욱 통상적으로는 적어도 약 26 내지 35개의 뉴클레오티드, 더욱 더 통상적으로는 적어도 약 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 심지어는 100개 가량의 뉴클레오티드를 포함하게 된다.
고도로-상동성인 단편이 요구되는 경우, 2종 서열 사이 % 동일성의 정도는 예를 들면 문헌 [Pearson and Lipman (1988)]에 기술되어 있는 파스타(FASTA) 프로그램 분석과 같이 관련 기술분야 통상의 기술자에게 잘-알려져 있는 서열 비교 알고리즘들 중 1종 이상에 의해 간단하게 측정되었을 때 적어도 약 80 %, 바람직하게는 적어도 약 85 %, 더욱 바람직하게는 약 90 % 또는 95 % 또는 그 이상일 수 있다.
폴리뉴클레오티드
일부 측면에서는, 오토펄린 단백질을 코딩하는 OTOF 유전자의 코딩 서열 중 일부를 세포로 전달하기 위한 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 일부 실시양태에서, 코딩 서열은 인간 OTOF 유전자 (예컨대 NCBI 유전자 ID: 9381 및 cDNA 서열 NM_001287489.1, NM_004802.3, NM_194248.2, NM_194322.2 및 NM_194323.2 참조)로부터 유래한다. 일부 실시양태에서, 코딩 서열은 마우스 OTOF 유전자 (예컨대 NCBI 유전자 ID 83762 및 cDNA 서열 NM_001100395.1, NM_001286421.1, NM_001313767.1 및 NM_031875.2 참조)로부터 유래한다. 일부 실시양태에서는, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, "제1", "제2", "제3" 등이 특정 순서 또는 중요성을 암시하여 의미하는 것은 아니라는 것이 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3'로 (a) 프로모터, (b) 오토펄린 폴리펩티드의 N-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열, (c) 스플라이스 공여자 부위, 및 (d) 제2 폴리뉴클레오티드의 서열과 상동성인 서열을 함유하는 제1 상동성 영역 중 1종 이상을 함유하는 발현 카세트에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 폴리뉴클레오티드는 (a), (b), (c) 및 (d) 중 적어도 2종, 적어도 3종 또는 4종 전체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3'로 (a) 제1 폴리뉴클레오티드의 서열과 상동성인 서열을 함유하는 제2 상동성 영역, (b) 스플라이스 수용자 부위, (c) 오토펄린 폴리펩티드의 C-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열, 및 (d) 폴리아데닐화 (pA) 신호 서열 중 1종 이상을 함유하는 발현 카세트에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 폴리뉴클레오티드는 (a), (b), (c) 및 (d) 중 적어도 2종, 적어도 3종 또는 4종 전체를 포함한다.
본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드 내에 포함되는 부분 코딩 서열은 폴리뉴클레오티드의 전달시 예컨대 상동성 재조합을 통하여 부분 코딩 서열들이 서로 결합되어 오토펄린 폴리펩티드를 코딩하는 완전한 코딩 서열을 형성하도록 설계될 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 플라스미드 (예컨대 복제 기점, 선택가능 마커 및 리포터 유전자 중 1종 이상을 포함하는 원형 핵산)이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드, 예컨대 플라스미드는 마커 또는 리포터 유전자, 예컨대 LacZ 또는 형광 단백질, 및 복제 기점을 포함할 수도 있다. 일부 실시양태에서, 플라스미드는 플라스미드 내에 포함되어 있는 발현 카세트를 포함하는 AAV 입자를 생성시키는 생산자 세포(producer cell)로 형질감염된다.
일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 재조합 아데노-연관 바이러스 (AAV) 벡터와 같은 핵산 벡터이다. 본 개시내용에 있어서 유용한 대표적인 AAV 핵산 벡터에는 단일-가닥 (ss) 또는 자기-상보성 (sc) AAV 핵산 벡터가 포함된다.
일부 실시양태에서, 재조합 AAV 입자는 단일-가닥 (ss) 또는 자기-상보성 (sc) AAV 핵산 벡터와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 본원에서 기술되는 바와 같은 발현 구축물 및 발현 구축물에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부 (ITR) 서열들 (예컨대 야생형 ITR 서열 또는 조작된 ITR 서열)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 폴리뉴클레오티드는 바이러스 캡시드에 의해 캡시드화된다.
이에 따라, 일부 실시양태에서, AAV 입자는 바이러스 캡시드, 그리고 바이러스 캡시드에 의해 캡시드화되어 있는 본원에서 기술되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이러스 캡시드는 VP1, VP2 및 VP3를 포함하는 60개의 캡시드 단백질 서브유닛을 포함한다. 일부 실시양태에서, VP1, VP2 및 VP3 서브유닛은 각각 대략 1:1:10의 비로 캡시드 중에 존재한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드 (예컨대 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드)는 예컨대 세포에 전달되고 난 후의 폴리뉴클레오티드들 사이의 상동성 재조합을 촉진하기 위한 상동성 영역을 포함한다 (예컨대 문헌 [Ghosh et al. Efficient transgene reconstitution with hybrid dual AAV vectors carrying the minimized bridging sequences. Hum Gene Ther. 2011 Jan;22(1):77-83] 참조). 일부 실시양태에서, 제1 상동성 영역 및 제2 상동성 영역은 상동성 재조합을 촉진하기 위하여 서로 임계 수준의 서열 동일성을 가진다. 일부 실시양태에서, 제1 상동성 영역은 제2 상동성 영역과 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 %의 동일성을 가진다. 달리 명기되지 않는 한, 본원에서 사용될 때의 2종 서열의 % 서열 동일성 및/또는 유사성은 문헌 [Karlin and Altschul (1993)]에서와 같이 변형된 문헌 [Karlin and Altschul (1990)]의 알고리즘을 사용하여 측정될 수 있다. 그와 같은 알고리즘은 문헌 [Altschul et al. (1990)]의 엔블라스트(NBLAST) 및 엑스블라스트(XBLAST) 프로그램에 통합되어 있다. 원하는 % 서열 동일성을 가지는 서열을 수득하기 위해서는, 엔블라스트 프로그램, 점수 = 100, 단어-길이 = 12를 사용하여 엔블라스트(NBLAST) 서치가 수행될 수 있다. 비교 목적으로 갭이 있는 정렬을 수득하기 위해서는, 기술되어 있는 바와 같이 (문헌 [Altschul et al., 1997]) 갭이 있는 블라스트(Gapped BLAST)가 사용될 수 있다. 블라스트 및 갭이 있는 블라스트 프로그램을 이용할 때, 각 프로그램 (엔블라스트 및 엑스블라스트)의 디폴트 파라미터는 공표되어 있는 방법에 따라 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 각 상동성 영역은 독립적으로 50 내지 500개, 50 내지 400개, 50 내지 300개, 100 내지 500개, 100 내지 400개, 100 내지 300개, 200 내지 500개, 200 내지 400개 또는 200 내지 300개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 상동성 영역들은 동일하며, 각 상동성 영역은 50 내지 500개, 50 내지 400개, 50 내지 300개, 100 내지 500개, 100 내지 400개, 100 내지 300개, 200 내지 500개, 200 내지 400개 또는 200 내지 300개 뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 상동성 영역은 하기 뉴클레오티드 서열과 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드는 1종 이상의 조절 요소를 포함할 수 있다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 적절한 숙주 세포, 예를 들면 포유동물 또는 인간 숙주 세포에서 사용하기 위한 조절 요소를 선택할 수 있다. 조절 요소에는 예를 들면 프로모터, 전사 종료 서열, 번역 종료 서열, 인핸서 및 폴리아데닐화 요소가 포함된다. 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드는 오토펄린과 같은 원하는 폴리펩티드를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 작용가능하게 연결된 프로모터 서열을 포함할 수 있다. 본 발명에 사용 고려되는 프로모터에는 시토메갈로바이러스 (CMV) 프로모터, SV40 프로모터, 라우스 사르코마(Rous sarcoma) 바이러스 (RSV) 프로모터, 키메라 CMV/닭 β 액틴 프로모터 (CBA) 및 감축된 형태의 CBA (smCBA)가 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다 (예컨대 그 전체가 그에 대한 특별 참조로 본원에 명시적으로 개재되는 문헌 [Haire et al. 2006] 및 U.S. 특허 제8,298,818호 참조). 일부 실시양태에서, 프로모터는 감축된 키메라 CMV β 액틴 (smcBA) 프로모터이다. 일부 실시양태에서, 프로모터는 하기 뉴클레오티드 서열과 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 오토펄린 폴리펩티드의 N-말단 또는 C-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열을 포함하며, 부분 코딩 서열들은 오토펄린 폴리펩티드를 코딩하기 위하여 생체 내에서 서로 스플라이싱되거나 달리 조합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 오토펄린 폴리펩티드는 인간 오토펄린 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 오토펄린 폴리펩티드는 인간 오토펄린 폴리펩티드의 긴 동형이다 (예컨대 문헌 [Yasunaga et al. OTOF Encodes Multiple Long and Short Isoforms: Genetic Evidence That the Long Ones Underlie Recessive Deafness DFNB9. Am. J. Hum. Genet. 67:591-600, 2000] 참조). 일부 실시양태에서, 오토펄린 폴리펩티드는 하기 아미노산 서열들 중 1종 또는 둘 다와 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 서열을 포함한다:
인간 OTOF 동형 1 - 진뱅크(Genbank) 번호 AF183185.1
인간 OTOF 동형 5 - 진뱅크 번호 NP_001274418
일부 실시양태에서, 오토펄린 폴리펩티드는 마우스 오토펄린 폴리펩티드이다. 일부 실시양태에서, 오토펄린 폴리펩티드는 하기 아미노산 서열과 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 서열을 포함한다:
마우스 OTOF 동형 1 - 진뱅크 번호 NP_001093865.1
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드는 스플라이스 공여자 또는 스플라이스 수용자 부위를 포함한다. 일부 실시양태에서, 스플라이스 공여자 및/또는 스플라이스 수용자 부위는 스플라이스 공통 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스플라이스 공여자 및/또는 스플라이스 수용자 부위는 알칼리 포스파타제로부터 유래하는 서열 스플라이스 공통 서열을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스플라이스 공여자 부위는 하기 뉴클레오티드 서열과 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 스플라이스 수용자 부위는 하기 뉴클레오티드 서열과 적어도 75 %, 적어도 80 %, 적어도 85 %, 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 96 %, 적어도 97 %, 적어도 98 %, 적어도 99 % 또는 100 % 동일한 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드는 ITR 서열을 포함한다. 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드의 ITR 서열은 임의의 AAV 혈청형 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)으로부터 유래할 수 있거나, 또는 1종을 초과하는 혈청형으로부터 유래할 수 있다. 본원에서 제공되는 폴리뉴클레오티드의 일부 실시양태에서, ITR 서열은 AAV2로부터 유래한다. ITR 서열 및 ITR 서열을 포함하는 플라스미드에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있으며, 시중에서 구입가능하다 (예컨대 펜실베이니아 필라델피아 소재 벡터 바이오랩스(Vector Biolabs) 사; 캘리포니아 샌 디에고 소재 셀바이오랩스(Cellbiolabs) 사; 캘리포니아 산타 클라라 소재 아길렌트 테크놀로지스(Agilent Technologies) 사; 및 매사추세츠 캠브리지 소재 애드진(Addgene) 사로부터 구입가능한 제품 및 서비스들; 그리고 모두 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Gene delivery to skeletal muscle results in sustained expression and systemic delivery of a therapeutic protein. Kessler PD, Podsakoff GM, Chen X, McQuiston SA, Colosi PC, Matelis LA, Kurtzman GJ, Byrne BJ. Proc Natl Acad Sci U S A. 1996 Nov 26;93(24):14082-7]; 및 [Curtis A. Machida. Methods in Molecular Medicine™. Viral Vectors for Gene Therapy Methods and Protocols. 10.1385/1-59259-304-6:201 ⓒ Humana Press Inc. 2003. Chapter 10. Targeted Integration by Adeno-Associated Virus. Matthew D. Weitzman, Samuel M. Young Jr., Toni Cathomen and Richard Jude Samulski]; U.S. 특허 제5,139,941호 및 5,962,313호 참조). 발현 구축물의 5' 말단에 플랭킹시키기 위한 대표적인 AAV2 ITR 서열은 하기의 서열을 포함한다:
발현 구축물의 3' 말단에 플랭킹시키기 위한 대표적인 AAV2 ITR 서열은 하기의 서열을 포함한다:
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드는 임의적으로 1종 이상의 전사 종료 서열, 1종 이상의 번역 종료 서열, 1종 이상의 신호 펩티드 서열, 1종 이상의 내부 리보솜 진입 부위 (IRES) 및/또는 1종 이상의 인핸서 요소, 또는 이들의 임의 조합을 추가 포함할 수 있다. 전사 종료 영역은 통상적으로 진핵 또는 바이러스 유전자 서열의 3' 비번역 영역으로부터 수득될 수 있다. 전사 종료 서열은 코딩 서열의 하류에 위치하여 효율적인 종료를 제공할 수 있다. 신호 펩티드 서열은 예를 들면 특정 소기관 구획을 포함한 하나 이상의 번역-후 세포 행선지, 또는 단백질 합성 및/또는 활성 부위, 및 심지어는 세포외 환경으로의 작용가능하게-연결된 폴리펩티드의 배치를 담당하는 정보를 코딩하는 아미노-말단 펩티드 서열이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 폴리뉴클레오티드는 소 성장 호르몬 폴리아데닐화 신호를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드 내에 포함되는 발현 구축물은 크기가 5 킬로베이스 이하, 4 킬로베이스 이하, 또는 3 킬로베이스 이하이다. 일부 실시양태에서, 발현 구축물은 크기가 4 내지 5 킬로베이스이다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드는 1종 이상의 재조합 AAV 입자 (예컨대 제1 및 제2 AAV 입자) 내에 포함되어 있다. 상기 AAV 입자는 임의의 유도체 (혈청형의 비-자연 발생 변이 포함) 또는 의사형(pseudotype)을 포함한 임의 AAV 혈청형 (예컨대 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10)의 것일 수 있다. 유도체 및 의사형의 비-제한적인 예에는 AAV2-AAV3 하이브리드, AAVrh.10, AAVhu.14, AAV3a/3b, AAVrh32.33, AAV-HSC15, AAV-HSC17, AAVhu.37, AAVrh.8, CHt-P6, AAV2.5, AAV6.2, AAV2i8, AAV-HSC15/17, AAVM41, AAV9.45, AAV6(Y445F/Y731F), AAV2.5T, AAV-HAE1/2, AAV 클론 32/83, AAVShH10, AAV2 (Y->F), AAV8 (Y733F), AAV2.15, AAV2.4, AAVM41 및 AAVr3.45가 포함된다. 그와 같은 AAV 혈청형 및 유도체/의사형, 그리고 그와 같은 유도체/의사형의 제조 방법에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있다 (예컨대 문헌 [Mol Ther. 2012 Apr;20(4):699-708. doi: 10.1038/mt.2011.287. Epub 2012 Jan 24. The AAV vector toolkit: poised at the clinical crossroads. Asokan A1, Schaffer DV, Samulski RJ.] 참조). 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 AAV 입자는 AAV2 혈청형 입자이다.
AAV 입자 및 폴리뉴클레오티드의 제조 방법에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있으며, 시중에서 구입가능하다 (예컨대 문헌 [Zolotukhin et al. Production and purification of serotype 1, 2, and 5 recombinant adeno-associated viral vectors. Methods 28 (2002) 158-167]; 및 본원에 참조로 포함되는 U.S. 특허 공개 제US20070015238호 및 US20120322861호; 그리고 ATCC 및 셀 바이오랩스(Cell Biolabs), Inc. 사로부터 구입가능한 플라스미드 및 키트 참조). 예를 들면, 폴리뉴클레오티드 (예컨대 플라스미드로서의 것)는 예컨대 rep 유전자 (예컨대 Rep78, Rep68, Rep52 및 Rep40를 코딩함) 및 cap 유전자 (VP1, VP2 및 VP3를 코딩함)를 포함하는 1종 이상의 헬퍼 플라스미드와 조합된 후, AAV 입자가 패키지화되고 차후에 정제될 수 있도록 하는 생산자 세포주에 형질감염될 수 있다.
일부 실시양태에서, 1종 이상의 헬퍼 플라스미드에는 rep 유전자 및 cap 유전자를 포함하는 제1 헬퍼 플라스미드, 그리고 AAV 생성을 돕는 다른 유전자, 예컨대 E1a 유전자, E1b 유전자, E4 유전자, E2a 유전자 및 VA 유전자를 포함하는 제2 헬퍼 플라스미드가 포함된다. 일부 실시양태에서, rep 유전자는 AAV2로부터 유래하는 rep 유전자이다. 헬퍼 플라스미드 및 그와 같은 플라스미드의 제조 방법에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있으며, 시중에서 구입가능하다 (예컨대 독일 비에펠트 소재 플라스미드팩토리(PlasmidFactory) 사의 pDM, pDG, pDP1rs, pDP2rs, pDP3rs, pDP4rs, pDP5rs, pDP6rs, pDG(R484E/R585E) 및 pDP8.ape 플라스미드; 펜실베이니아 필라델피아 소재 벡터 바이오랩스 사; 캘리포니아 샌 디에고 소재 셀바이오랩스 사; 캘리포니아 산타 클라라 소재 아길렌트 테크놀로지스 사; 및 매사추세츠 캠브리지 소재 애드진 사로부터 구입가능한 기타 제품 및 서비스들; 문헌 [pxx6; Grimm et al. (1998), Novel Tools for Production and Purification of Recombinant Adenoassociated Virus Vectors, Human Gene Therapy, Vol. 9, 2745-2760]; [Kern, A. et al. (2003), Identification of a Heparin-Binding Motif on Adeno-Associated Virus Type 2 Capsids, Journal of Virology, Vol. 77, 11072-11081.]; [Grimm et al. (2003), Helper Virus-Free, Optically Controllable, and Two-Plasmid-Based Production of Adeno-associated Virus Vectors of Serotypes 1 to 6, Molecular Therapy,Vol. 7, 839-850]; [Kronenberg et al. (2005), A Conformational Change in the Adeno-Associated Virus Type 2 Capsid Leads to the Exposure of Hidden VP1 N Termini, Journal of Virology, Vol. 79, 5296-5303]; 및 [Moullier, P. and Snyder, R.O. (2008), International efforts for recombinant adenoassociated viral vector reference standards, Molecular Therapy, Vol. 16, 1185-1188] 참조).
이어서, 대표적인 비-제한적 AAV 입자 제조 방법을 기술한다. 해당 고유 프로모터의 전사 조절하에서 원하는 AAV 혈청형을 위한 rep 및 cap ORF, 및 아데노바이러스 VA, E2A (DBP) 및 E4 유전자를 포함하는 1종 이상의 헬퍼 플라스미드가 제조 또는 수득된다. CaPO4-매개 형질감염, 지질 또는 중합체성 분자 예컨대 폴리에틸렌이민 (PEI)을 통하여, 헬퍼 플라스미드(들) 및 본원에서 기술되는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 플라스미드에 의해 HEK293 세포 (ATCC®로부터 입수가능)가 형질감염된다. 대안적으로, 또 다른 비-제한적인 예로서, 폴리뉴클레오티드를 포함하는 단일 재조합 바큘로바이러스에 의해 Sf9-기반 생산자 안정 세포주가 감염된다. 다른 비-제한적인 대안으로서, 또 다른 예에서는, 해당 고유 프로모터의 전사 조절하에서, 폴리뉴클레오티드를 포함하는 HSV, 그리고 임의적으로 본원에서 기술되는 바와 같은 rep 및 cap ORF, 및 아데노바이러스 VA, E2A (DBP) 및 E4 유전자를 포함하는 1종 이상의 헬퍼 HSV에 의해 HEK293 또는 BHK 세포주가 감염된다. 상기 HEK293, BHK 또는 Sf9 세포는 이후 AAV 입자 생성을 허용하도록 적어도 60시간 동안 인큐베이팅된다. 이후 관련 기술분야에 알려져 있거나 본원에서 기술되는 임의의 방법을 사용하여, 예를 들면 아이오딕사놀 단계 구배, CsCl 구배, 크로마토그래피 또는 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 침전에 의해 AAV 입자가 정제될 수 있다.
본 개시내용은 개시되는 AAV 입자 또는 폴리뉴클레오티드들 중 적어도 1종을 포함하는 숙주 세포도 고려한다. 그와 같은 숙주 세포에는 포유동물 숙주 세포가 포함되며, 인간 숙주 세포가 바람직한데, 단리된 것이거나 세포 또는 조직 배양물 중 어느 하나일 수 있다. 유전적으로 변형된 동물 모델 (예컨대 마우스)의 경우, 비-인간 동물 자체의 신체 내에 형질전환된 숙주 세포가 포함될 수 있다.
방법 및
대상체
일부 측면에서는, 세포에서 오토펄린 발현을 증가시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 세포를 본원에서 기술되는 바와 같은 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 본원에서 기술되는 바와 같은 제1 AAV 입자와 접촉시키는 것; 및 세포를 본원에서 기술되는 바와 같은 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 본원에서 기술되는 바와 같은 제2 AAV 입자와 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 세포는 마우스 또는 인간 세포와 같은 포유동물 세포이다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체 외의 것이다. 일부 실시양태에서, 세포는 생체 내의 것이다. 일부 실시양태에서, 세포는 귀의 세포 (예컨대 인간 귀의 세포)이다. 일부 실시양태에서, 세포는 내이의 세포 (예컨대 인간 내이의 세포)이다. 일부 실시양태에서, 세포는 대상체 (예컨대 인간 대상체와 같은 포유동물 대상체) 내의 것이다.
본 개시내용의 다른 측면은 오토펄린 발현 또는 활성의 감소 또는 부재에 의해 야기되는 질환 또는 이상의 치료에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 방법은 본원에서 기술되는 바와 같은 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 본원에서 기술되는 바와 같은 제1 AAV 입자의 치료적 유효량 및 본원에서 기술되는 바와 같은 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 본원에서 기술되는 바와 같은 제2 AAV 입자의 치료적 유효량을 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이며, 상기 대상체는 상염색체 열성 난청 9 (DFNB9)를 보유하고 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 손상된 전정 기능 또는 전정 장애를 가지고 있는 인간 대상체이다 (예컨대 문헌 [Dulon et al. Otoferlin is Critical for a Highly Sensitive and Linear Calcium Dependent Exocytosis at Vestibular Hair Cell Ribbon Synapses. J Neurosci. 2009; 29(34): 10474-10487] 참조).
본원에서 용어가 사용될 때의 질환을 "치료하는" 것은 대상체가 겪고 있는 질환 또는 장애의 적어도 1종의 징후 또는 증상의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다. 상기 또는 본원의 다른 어느 곳에서 기술되는 조성물은 통상적으로 유효량, 즉 바람직한 결과를 산출할 수 있는 양으로 대상체에게 투여된다. 상기 바람직한 결과는 투여되는 활성 작용제에 따라 달라지게 된다. 예를 들어, AAV 입자의 유효량은 숙주 기관, 조직 또는 세포에 발현 구축물을 전달할 수 있는 입자의 양일 수 있다. 치료적으로 허용되는 양은 질환, 예컨대 DFNB9를 치료할 수 있는 양일 수 있다. 의학 및 수의학 관련 기술분야에 잘 알려져 있는 바와 같이, 임의의 일 대상체에 대한 투약량은 대상체의 크기, 신체 표면적, 연령, 투여될 구체적인 조성물, 조성물 중 활성 성분(들), 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함한 많은 인자들에 따라 달라진다.
상기 AAV 입자 또는 폴리뉴클레오티드는 조성물, 예컨대 본원에서 기술되는 AAV 입자와 같은 활성 성분 및 본원에서 기술되는 바와 같은 제약상 허용되는 담체를 포함하는 조성물의 형태로 전달될 수 있다. AAV 입자 또는 폴리뉴클레오티드는 다양한 조성물로 제조될 수 있으며, 또한 인간 또는 동물 대상체에의 투여를 위한 적절한 제약용 비히클 중에 제제화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제1 및 제2 AAV 입자가 이용될 때, 상기 제1 및 제2 AAV 입자는 하나의 조성물 내에, 또는 서로 다른 조성물 내에 포함될 수 있으며, 함께 또는 별도로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 AAV 입자는 106 내지 1014 입자/ml 또는 103 내지 1015 입자/ml 범위 수준의 농도, 또는 예를 들면 약 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013 또는 1014 입자/ml와 같은 범위 사이의 어느 값을 가지는 조성물 중에 제공될 수 있다. 일 실시양태에서는, 1013 입자/ml를 초과하는 AAV 입자가 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 AAV 입자의 수는 106 내지 1014 벡터 게놈 (vgs)/ml 또는 103 내지 1015 vgs/ml 범위 수준, 또는 예를 들면 약 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013 또는 1014 vgs/ml와 같은 범위 사이의 어느 값일 수 있다. 일 실시양태에서는, 1013 vgs/ml를 초과하는 AAV 입자가 투여될 수 있다. AAV 입자는 단일 투여분으로 투여되거나, 또는 치료되는 구체적인 질환 또는 장애의 치료법을 달성하는 데에 필요할 수 있을 바와 같이 2회 이상의 투여분으로 분할될 수 있다. 일부 실시양태에서는, 0.0001 ml 내지 10 ml가 대상체에게 전달된다. 일부 실시양태에서, 대상체에게 투여되는 AAV 입자의 수는 106 내지 1014 vg/kg 범위 수준, 또는 예를 들면 약 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012, 1013 또는 1014 vgs/kg과 같은 그 사이의 어느 값일 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 AAV 입자 및 본원에서 기술되는 바와 같은 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 AAV 입자가 투여될 때, 투여되는 양은 두 입자에 있어서 동일하다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 AAV 입자 및 본원에서 기술되는 바와 같은 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 AAV 입자가 투여될 때, 투여되는 양은 각 입자에 있어서 서로 다르다.
원할 경우, AAV 입자는 치료용 폴리펩티드, 생물학적으로 활성인 단편 또는 이들의 변이의 1회 이상의 전신 또는 국소 투여를 포함하여, 예컨대 단백질 또는 폴리펩티드 또는 다양한 치료-활성 작용제와 같은 다른 작용제 또는 치료와의 조합으로서도 투여될 수 있다. 사실상, 추가적인 작용제가 표적 세포 또는 숙주 조직과의 접촉시 상당한 역효과를 야기하지 않는다는 전제하에, 함께 포함될 수 있는 다른 성분에는 실질적으로 제한이 없다. 이에 따라, AAV 입자는 구체적인 사례에서의 필요에 따라 다양한 다른 작용제 또는 치료와 함께 전달될 수 있다. 일부 실시양태에서, AAV 입자 치료에는 청각 보조물의 사용이 동반될 수 있다.
특정 상황하에서는, 피하, 비경구, 정맥내, 근육내, 복막내, 경구 또는 비내 흡입, 또는 하나 이상 세포, 조직 또는 기관에의 직접 주사 중 어느 하나에 의해 본원에서 개시되는 적합하게 제제화된 제약 조성물 중에 AAV 입자를 전달하는 것이 바람직하게 된다. 일부 실시양태에서, 투여는 전신 전달에 적합한 경로, 예컨대 정맥내 주사 또는 주입에 의한다. 일부 실시양태에서, 투여는 예컨대 와우-내 투여를 통한 귀에의 것이다. 주사가능한 용도에 적합한 AAV 입자 조성물의 제약용 형태에는 멸균 수성 용액 또는 분산액이 포함된다. 일부 실시양태에서, 형태는 멸균성이며, 용이한 주사가능성이 존재하는 정도까지 유동성이다. 일부 실시양태에서, 형태는 제조 및 저장 조건하에서 안정하며, 세균 및 진균과 같은 미생물의 오염 작용에 대항하여 보존된다. 담체는 예를 들면 물, 식염수, 에탄올, 폴리올 (예컨대 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적합한 혼합물, 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매체일 수 있다. 적정한 유동성은 예를 들면 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
주사가능 수성 용액의 투여를 위하여, 예를 들면 용액은 필요에 따라 적합하게 완충될 수 있으며, 액체 희석액은 충분한 식염수 또는 글루코스를 사용하여 먼저 등장성이 된다. 이러한 특유의 수성 용액은 정맥내, 근육내, 유리체내, 망막하, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매체에 대해서는 본 개시내용에 비추어 관련 기술분야 통상의 기술자가 알게 될 것이다. 예를 들면, 1 ml의 등장성 NaCl 용액에 1회 투약분이 용해된 후, 피하주입액 1000 ml에 첨가되거나 제안된 주입 부위에 주사되는 것 중 어느 하나일 수 있다 (예를 들면 문헌 ["Remington's Pharmaceutical Sciences" 15th Edition, pages 1035-1038 and 1570-1580] 참조). 치료되는 대상체의 상태에 따라 약간의 투약량 변이는 반드시 발생하게 된다. 어떠한 경우에도, 투여를 담당하는 사람이 개별 대상체에 대한 적절한 투여량을 결정하게 된다. 또한, 인간 투여의 경우, 조제물은 예를 들면 FDA 생물학 표준 사무국(FDA Office of Biologics standards)에 의해 요구되는 바와 같은 멸균성, 발열원성, 그리고 일반적인 안전성 및 순도 표준을 충족해야 한다.
멸균 주사가능 용액은 적절한 용매 중 필요량의 AAV 입자를 필요에 따라 상기에서 열거된 다른 성분들 중 몇 가지와 혼합한 후, 여과 멸균 또는 또 다른 멸균 기술이 후속하는 것에 의해 제조된다. 일반적으로, 분산액은 기본 분산 매체 및 상기에서 열거된 것들 중 필요한 다른 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 다양한 멸균된 활성 성분들을 도입하는 것에 의해 제조된다. 멸균 주사가능 용액 제조용 멸균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 미리 멸균-여과된 그들의 용액으로부터 활성 성분 더하기 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 산출하는 진공-건조 및 냉동-건조 기술이다.
AAV 입자 또는 폴리뉴클레오티드 조성물의 양 및 그와 같은 조성물의 투여 시간은 본 교시의 이점이 있는 숙련 기술자의 재량에 속하게 될 것이다. 그러나, 개시되는 조성물 치료적 유효량의 투여는 예를 들면 해당 치료를 받는 환자에게 치료적 이점을 제공하기에 충분한 수인 감염성 입자의 단일 주사와 같은 단일 투여에 의해 달성될 수 있을 가능성이 있다. 대안적으로, 일부 상황에서는, 해당 조성물의 투여를 감독하는 진료 의사에 의해 결정될 수 있을 바와 같이, 상대적으로 짧거나 상대적으로 긴 것 중 어느 하나인 시간 기간 동안 다수이거나 연속적인 AAV 입자 조성물의 투여를 제공하는 것이 바람직할 수 있다.
조성물은 단독이거나, 또는 자연 또는 재조합 공급원으로부터 수득되거나 화학적으로 합성될 수 있는 1종 이상 추가적인 활성 성분과의 조합 중 어느 하나로써 AAV 입자를 포함할 수 있다.
본 개시내용의 방법에 이용되는 조성물의 독성 및 효능은 배양물 중 세포 또는 실험 동물 중 어느 하나를 사용하여 LD50 (군집 중 50 %에 대하여 치사성인 투여량)을 측정하는 표준 제약학적 절차에 의해 측정될 수 있다. 독성과 효능 사이의 투여량 비는 치료 지수(therapeutic index)로써, LD50/ED50 비로 그것이 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 조성물이 바람직하다. 독성 부작용을 나타내는 것들이 사용될 수 있기는 하지만, 그와 같은 부작용의 잠재적 손상을 최소화하도록 전달 시스템을 설계하는 데에 주의를 기울여야 한다. 본원에서 기술되는 바와 같은 조성물의 투약량은 일반적으로 적은 독성으로, 또는 독성 없이 ED50을 포함하는 범위 내에 있다. 투약량은 사용되는 투약 형태 및 이용되는 투여 경로에 따라 이와 같은 범위 내에서 달라질 수 있다.
본 개시내용의 측면들은 인간 또는 비-인간 영장류 대상체와 같은 대상체에서 사용하기 위한 방법에 관한 것이다. 비-인간 영장류 대상체의 비-제한적인 예에는 마카크 (예컨대 필리핀 또는 붉은털 마카크), 마모셋, 타마린, 거미 원숭이, 밤원숭이, 사바나 원숭이, 다람쥐 원숭이, 개코 원숭이, 고릴라, 침팬지 및 오랑우탄이 포함된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다. 다른 대표적인 대상체에는 개 및 고양이와 같은 가정용 동물; 말, 소, 돼지, 양, 염소 및 닭과 같은 가축; 및 마우스, 래트, 기니 피그 및 햄스터와 같은 기타 동물이 포함된다.
일부 실시양태에서, 대상체는 유전자 치료법에 의해 치료될 수 있는 질환을 보유하고 있거나 보유할 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 상염색체 열성 난청 9 (DFNB9)를 보유하고 있거나 보유할 것으로 의심된다. DFNB9는 오토펄린 단백질의 발현, 기능성 또는 이들 둘 다의 감소를 초래하는 OTOF 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 것으로 생각되는 상염색체 열성 형태의 난청이다. 오토펄린 단백질은 청각 리본 시냅스에서의 세포외유출에 중요한 것으로 나타나 있다 (예컨대 문헌 [Roux et al. Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse. (2006) Cell 127(2):277-89] 참조). DFNB9를 보유하는 대상체는 예컨대 청각 뇌 줄기 반응 (ABR)의 전기생리학적 시험과 OTOF 유전자에서의 돌연변이를 확인하기 위한 유전자 시험의 조합을 사용하여 숙련 의사에 의해 확인될 수 있다 (예컨대 OMIM 등재 603681 및 601071 참조). 일부 실시양태에서, 대상체는 OTOF 유전자에서의 하기 넌센스 또는 미스센스 돌연변이들 중 1종 이상을 보유하는 인간 대상체이다: TYR730TER, GLN829TER, PRO1825ALA, PRO50ARG, LEU1011PRO, ILE515THR, ARG1939GLN 또는 GLY541SER. 일부 실시양태에서, 대상체는 인트론 8/엑손 9 연접부에서의 A-에서-G로의 전이 (IVS8-2A-G), 또는 엑손 5 스플라이스 공여자부위의 첫 번째 인트론 뉴클레오티드인 위치 +1에서의 G-에서-A로의 전이, 또는 인트론 39 공여자 스플라이스 부위에서의 G-C 전위를 보유하는 인간 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 정지 코돈으로 이어지는 엑손 16에서의 1 염기쌍 결실 (1778G), 및 엑손 48에서의 ARG-에서-GLN으로의 치환을 초래하는 6141G-A 변화를 보유하는 인간 대상체이다.
조성물
본 개시내용의 다른 측면은 본원에서 기술되는 AAV 입자 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 AAV 입자는 조성물, 예컨대 제약 조성물에 첨가된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 제약상 허용되는 담체를 포함한다. "담체"라는 용어는 그와 함께 AAV 입자가 투여되는 희석제, 아주반트, 부형제 또는 비히클을 지칭한다. 그와 같은 제약용 담체는 멸균 액체, 예컨대 물, 그리고 석유 오일 예컨대 무기 오일, 식물성 오일 예컨대 땅콩 오일, 대두 오일 및 참깨 오일, 동물 오일 또는 합성 기원의 오일인 것들을 포함한 오일일 수 있다. 식염수 용액 및 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액 역시 액체 담체로서 사용될 수 있다. 제약상 허용되는 담체의 비-제한적인 예에는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 식염수, 시럽, 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리아크릴산, 윤활제 (예컨대 활석, 마그네슘 스테아레이트 및 무기 오일), 습윤제, 에멀션화제, 현탁제, 보존제 (예컨대 메틸-, 에틸- 및 프로필-히드록시-벤조에이트), 및 pH 조정제 (예컨대 무기 및 유기 산 및 염기들)이 포함된다. 담체의 다른 예에는 포스페이트 완충 식염수, HEPES-완충 식염수 및 주사용수가 포함되는데, 이들 모두는 임의적으로 칼슘 클로라이드 2수화물, 무수 디소듐 포스페이트, 마그네슘 클로라이드 6수화물, 칼륨 클로라이드, 칼륨 2수소 포스페이트, 소듐 클로라이드 또는 수크로스 중 1종 이상과 조합될 수 있다. 사용될 수 있는 담체의 다른 예로는 식염수 (예컨대 멸균된 무-발열원성 식염수), 식염수 완충제 (예컨대 시트레이트 완충제, 포스페이트 완충제, 아세테이트 완충제 및 비카르보네이트 완충제), 아미노산, 우레아, 알콜, 아스코르브산, 인지질, 단백질 (예를 들면 혈청 알부민), EDTA, 소듐 클로라이드, 리포좀, 만니톨, 소르비톨 및 글리세롤이 포함된다. USP 등급의 담체 및 부형제가 인간 대상체에의 AAV 입자의 전달에 특히 유용하다. 이와 같은 조성물은 임의적으로 리포좀, 지질, 지질 복합체, 마이크로구체, 마이크로입자, 나노구체 또는 나노입자를 추가 포함할 수 있거나, 또는 그를 필요로 하는 대상체의 세포, 조직, 기관 또는 신체에의 투여용으로 달리 제제화될 수 있다. 그와 같은 조성물의 제조 방법에 대해서는 잘 알려져 있으며, 예를 들면 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 22nd edition, Pharmaceutical Press, 2012]에서 찾아볼 수 있다.
물론 활성 성분(들)의 백분율이 가변적일 수 있으며 편리하게는 총 제제 중량 또는 부피의 약 1 또는 2 % 내지 약 70 % 또는 80 % 또는 그 이상일 수 있기는 하지만, 통상적으로 그와 같은 조성물은 적어도 약 0.1 % 또는 그 이상의 치료제 (예컨대 AAV 입자)를 함유할 수 있다. 당연히, 각 치료적으로-유용한 조성물 중 치료제(들) (예컨대 AAV 입자)의 양은 화합물의 임의의 주어진 단위 투약분에서 적합한 투약량이 수득되게 되는 방식으로 조제될 수 있다. 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 생성물 저장 수명과 같은 인자들은 물론, 다른 약학적 고려사항들이 그와 같은 제약 제제 제조 관련 기술분야 통상의 기술자에 의해 고려될 것이며, 그에 따라 다양한 투약량 및 치료 처방계획이 바람직할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 조성물은 그를 필요로 하는 대상체, 예컨대 DFNB9를 보유하고 있는 대상체에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에서 기술되는 방법은 본원에서 기술되는 바와 같은 AAV 입자를 포함하는 조성물 또는 다수의 조성물을 그를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 DFNB9와 같이 유전자 치료법에 의해 치료될 수 있는 질환을 보유하고 있거나 그것을 보유할 것으로 의심된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 DFNB9로 진단되어 있다.
키트
본 개시내용의 다른 측면은 1종 이상의 용기에 본원에서 기술되는 바와 같은 AAV 입자 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 키트에 관한 것이다. 키트는 임의적으로 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 키트 내에 포함되어 있는 AAV 입자 또는 폴리뉴클레오티드를 선택된 세포 또는 수용자에게 투여하는 방법을 기술하는 지침 또는 포장 자료를 포함한다. 키트의 용기는 임의의 적합한 재료, 예컨대 유리, 플라스틱, 금속 등의 것, 그리고 임의의 적합한 크기, 형상 또는 구성의 것일 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 적합한 액체 또는 용액 형태로 AAV 입자 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하고 있는 1종 이상의 앰풀 또는 주사기를 포함할 수 있다.
[
실시예
]
아데노
-연관 바이러스 유전자 요법 접근법을 사용한
OTOF
녹-아웃 마우스에서의 청각의 회복
서론
오토펄린은 귀에서의 신경전달물질 방출을 위한 핵심 칼슘 센서이다 (예컨대 문헌 [Roux 2006] 참조). 오토펄린은 주로 와우의 내부 체모 세포에서 발현되며, 중추 신경계의 다른 세포에서는 적게만 발현된다 (예컨대 문헌 [Yasunaga et al. 1999& 2000] 참조). 그것은 시냅토탁민(synaptotagmin), PKC 및 PLC에서도 발견되는 공통적인 C2 도메인을 공유하는 펄린 계열 막횡단 단백질의 구성원이다.
인간 오토펄린을 코딩하고 있는 인간 OTOF 유전자에서의 돌연변이는 상염색체 열성 난청 9 (DFNB9)로 지칭되는 유형의 비증후군성 난청을 야기한다. OTOF 녹-아웃 마우스 역시 정상적인 내부 체모 세포 발생 및 청각 리본 시냅스 형성에도 불구하고 중증의 청각 상실을 보유하는 것으로 나타나 있다 (예컨대 문헌 [Roux et al. (2006) Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse. Cell. 127:277-289] 참조). 그러나, Otof-/- 마우스는 시냅스 세포외유출의 완전한 무효화 및 그 결과로서의 시냅스 소포로부터의 신경전달물질 방출의 무효화로 인하여, 모든 음향 주파수에 걸쳐 청각 뇌 줄기 반응을 상실한다.
DFNB9는 인간에서 언어 습득 이전의 비증후군성 양측 청각 상실, 및 덜 빈번하게는 온도-민감성 비증후군성 청각 신경병증의 두 가지 표현형으로 나타난다. 그것은 이환된 레바논인 가족에서 처음 발견되었으며 (문헌 [Chaib et al. 1996]), 이후 세계의 많은 지역에서 발견되었다 (예컨대 문헌 [Adato et al. 2000], [Rodriguez-Ballesteros et al. 2003], [Choi et al. 2009], [Matsunaga et al. 2012] 참조).
DFNB9가 있는 인간에서의 현재의 치료는 와우 이식물 및 청각 보조물을 이용한다. 또한, 온도-민감성 형태 DFNB9의 경우에는, 신체 온도를 상승시키게 되는 열 및 기타 이상의 방지가 중요하다. 본 출원인은 DFNB9에 대한 치료로서 OTOF를 전달하는 데에 AAV를 사용하는 것에 대한 개념-증명(proof-of-concept)으로서 녹-아웃 마우스에서 OTOF의 발현을 복구하기 위한 수단으로 아데노-연관 바이러스 (AAV)를 사용하는 것을 시도하였다. 마우스 OTOF cDNA는 길이가 5979 염기쌍인 반면, 대부분의 AAV는 대략 4.8 킬로베이스를 초과하는 게놈은 패키지화할 수 없다. 결과적으로, 이중 벡터 시스템을 사용하여, 일단 전달되고 나면 생체 내에서 전체-길이 cDNA가 재조립될 수 있도록 하는 별도의 AAV 구축물로서 cDNA의 5' 부분과 cDNA의 3' 부분을 별도로 전달하였다.
방법
이중
AAV
벡터 구축물
마우스 OTOF cDNA를 5' 및 3' 부문의 2개 부문으로 분할하고, 2종의 AAV ITR-포함 플라스미드에 삽입하였다. 플라스미드 중 2종 카세트 각각의 서열을 하기에 나타내었으며, 각 구축물의 맵은 도 1 및 2에 나타내었다. 카세트들의 주석이 있는 버전은 도 3a 및 3b에 나타내었다. 각 카세트는 생체 내에서의 cDNA의 5'와 3' 말단 사이의 상동성 재조합을 촉진하기 위한 상동성 영역을 포함한다 (문헌 [Ghosh et al., 2011] 참조). 일단 생체 내에서 재조합되고 나면, 전체-길이 cDNA는 상동성 영역 외부에서의 스플라이싱을 야기하는 스플라이스 공여자/스플라이스 수용자 쌍을 포함한다. 벡터는 이전에 기술된 바와 같은 표준 플라스미드 형질감염 방법을 사용하여 AAV2 혈청형 입자에 패키지화하였다 (문헌 [Zolotukhin et al. Production and purification of serotype 1, 2, and 5 recombinant adeno-associated viral vectors. Methods 28 (2002) 158-167] 참조). 바이러스 입자는 이전에 기술된 바와 같은 표준 방법에 의해 정제하였다 (문헌 [Zolotukhin et al. Production and purification of serotype 1, 2, and 5 recombinant adeno-associated viral vectors. Methods 28 (2002) 158-167] 참조). OTOF cDNA의 5' 부분을 보유하는 바이러스 입자는 본원에서 "AAV2-OTOF-NT"로도 지칭된다. OTOF cDNA의 3' 부분을 보유하는 바이러스 입자는 본원에서 "AAV2-OTOF-CT"로도 지칭된다.
pTR22-smCBA-오토펄린NT-APSD-APhead
pTR22-APhead-APSA-오토펄린CT
HEK293
세포의 형질감염
성장 배지 중 폴리-리신-코팅된 커버슬립상에서 HEK293 세포를 성장시켰다. 하기와 같이 각 웰당 1 μl의 각 바이러스를 사용하였다: 바이러스가 없는 대조 세포, AAV2-OTOF n-말단 부분 (AAV2-OTOF-NT)을 포함하는 세포, AAV2-OTOF c-말단 부분 (AAV2-OTOF-CT)을 포함하는 세포 및 두 바이러스 (AAV2-OTOF-NT 및 AAV2-OTOF-CT)를 포함하는 세포. 항-OTOF 항체를 사용하여 세포를 염색하고, 유리 슬라이드상에 탑재하였다.
OTOF
녹-아웃 마우스
사용된 OTOF 녹-아웃 마우스는 이전의 연구에서 생성시킨 것이다 (문헌 [Roux et al. (2006) Otoferlin, defective in a human deafness form, is essential for exocytosis at the auditory ribbon synapse. Cell. 127:277-289] 참조). 간단하게 말하자면, Otof의 게놈 서열 5' 및 3' 내지 엑손 14 및 15를 포함하는 2종의 단편을 PCR에 의해 증폭시켰다. 상기 5 kb BamHI-XhoI-BssHII 및 6 kb BssHII-SfiI-BamHI-NaeI 129/SvPas 단편을 BamHI-XhoI-BssHII-SfiI-NaeI-HindIII 폴리링커(polylinker)를 삽입함으로써 미리 변형된 pUC19 (뉴 잉글랜드 바이오랩스(New England BioLabs) 사)에 삽입하였다. loxP-hygro-loxP (포스포글리세레이트 키나제 유전자 [Pgk-1] 프로모터의 조절하에 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 유전자) 카세트를 BssHII 부위에 삽입하였다. 모든 구축물을 서열분석하고, 수득된 서열을 129/SvPas게놈 서열과 비교한 후, 하이그로마이신에 대하여 내성인 282 CK35 ES 세포를 서던 블럿 분석에 의해 상동성 재조합 및 단일삽입 사례에 대하여 스크리닝하였다. 2종의 클론을 C57BL/6N 배세포에 주사하여 키메라 동물을 생성시켰다. 돌연변이 Otof 대립유전자의 전파는 아구티(agouti) 새끼에서 PCR에 의해 검출하였다. F1 자손 중 양성인 새끼를 혼합 C57BL/6-129/SvPas 배경에서 Pgk-1-cre 마우스와 교배하였다. 5'-CACTTGCTTTGTCTCATCTCC-3' (서열식별번호: 12) 및 5'-GTCACTTCTTCTGGGTATTTC-3' (서열식별번호: 13) 프라이머를 사용하여 507 염기쌍 PCR 생성물을 생성시키는 PCR에 의해, 하이그로마이신 선택 카세트가 결실된 대립유전자 (Otof tm1Ugds 대립유전자)를 보유하는 F2 동물을 선택하였다. 이종접합 동물들을 교배하여 Otof-/-, Otof+/- 및 Otof+/+ 마우스를 생성시켰다. 상기한 바와 같은 C57BL/6-129/SvPas 배경에서 녹아웃 마우스를 생성시켰다. 이와 같은 배경 주는 약간의 연령-관련 청각 상실을 보유하고 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 마우스를 제10 세대까지 FVB 마우스 주와 역교배하여 알려져 있는 연령-관련 청각 상실이 없는 FVB 균질 유전자 배경을 수득하였다.
마우스에의
AAV의
전달
OTOF 녹-아웃 마우스 (신생 및 P10 초과 연령)에 이전에 기술된 바와 같은 원형 윈도우 멤브레인(round window membrane) (RWM) 주사를 사용하여 2종 AAV 구축물 각각의 바이러스 입자 1 마이크로리터를 주사하였다 (문헌 [Akil et al. (2012) Restoration of Hearing in the VGLUT3 Knockout Mouse Using Virally-Mediated Gene Therapy. Neuron. 75(2): 283-293] 및 [Akil et al. (2015) Surgical Method for Virally Mediated Gene Delivery to the Mouse Inner Ear through the Round Window Membrane. J. Vis. Exp. (97), e52187] 참조). RWM을 통하여 P1-3 마우스에 AAV2-OTOF-NT (6.32x1012 vg/ml) 및 AAV2-OTOF-CT (4.5x1012 vg/ml)를 전달하였다. P≥12 마우스에는 RWM을 통하여 AAV2-OTOF-NT (1.43x1013 vg/ml) 및 AAV2-OTOF-CT (3.12x1013 vg/ml)를 전달하였다. 주사 7일 후, ABR 시험을 수행하였다. 와우 홀 마운트(whole mount)에서 세포를 표지하는 항-OTOF 항체를 사용하여, 마우스에서의 OTOF 단백질의 발현을 측정하였다. 리버스-트랜스크립타제 (RT)-PCR을 사용하여 마우스 와우 조직 내에서의 OTOF mRNA의 존재에 대하여 스크리닝하였다. 동일한 기술을 사용하여 야생형 마우스에도 AAV2-GFP를 주사함으로써, AAV2 혈청형을 사용한 와우에의 바이러스 전달을 평가하였다. 와우를 홀 마운팅하고, 항-GFP 항체로 염색하였다.
청각 뇌줄기 반응 (
ABR
) 시험
오토펄린 녹아웃 (OTOF KO) 마우스, 회복된 OTOF KO 마우스 및 야생형 (WT) 한배새끼를 사용하여, 이전에 기술된 바와 같이 청각 시험을 수행하였다 (문헌 [Akil et al. (2006) Progressive deafness and altered cochlear innervation in knockout mice lacking prosaposin. J. Neurosci. 26:13076-13088] 및 [Akil et al. (2016) Mouse Auditory Brainstem Response Testing. Bio Protoc. 6(6)]). 간단하게 말하자면, 방음 챔버에서 모든 청각 시험을 수행하였다. 음향 시험 전에, 케타민 히드로클로라이드 (케타셋(Ketaset), 100 mg/ml)와 크실라진 히드로클로라이드 (크실라-젝트(xyla-ject), 10 mg/ml) 혼합물의 복막내 주사에 의해 마우스를 마취하고, 필요에 따라 원래 투여량의 5분의 1을 사용하여 추가주사하였다. 가열 패드를 사용하여 체온을 유지하면서, 기록 내내 직장 프로브를 사용하여 모니터링하였다.
마우스의 두피로부터, 유발된 음향 뇌줄기 반응 (ABR) 임계치를 시차로 기록하였다. 반응은 두정, 좌측 귀의 귓바퀴 아래 (참조) 및 맞은편 귀 아래 (배경)에서 피하 바늘 전극을 사용하여 기록하였다. 사용된 음향 자극에는 클릭(click) (5 ms 기간, 31 Hz), 및 8, 16 및 32 kHz에서의 톤 핍스(tone pips) (10 ms 기간, cos2 형상, 21 Hz)가 포함되었다. 측정치는 TDT BioSig III 시스템 (터커 데이비스 테크놀로지스(Tucker Davis Technologies) 사)을 사용하여 기록하였다. 각 자극에 대하여, 뇌파 (EEG)활성을 (25 kHz의 샘플링 속도로) 20 ms 동안 기록하고, 필터링하였다 (0.3-3 kHz). 클릭 반응의 경우에는 512회 자극으로부터의 파형을 평균하였다. 주파수-특이적 톤-촉발(frequency-specific tone-burst) 자극 (8, 16 및 32 kHz)을 확인하는 데에는 1000회 자극으로부터의 파형을 조사하였다. 최대 진폭으로부터 아래로 5 dB 음압 수준 (SPL) 간격으로 ABR 파형을 기록하였다. 임계치는 파장 I-V에 대한 반응 피크가 분명하며 시각 검사시 반복적으로 나타나는 최저 자극 수준으로 정의하였다. 이러한 임계치 판정은 저장된 파형의 분석에 의해 확인하였다. 각 동물 군의 비교는 본페로니 사후 검정(Bonferroni's post hoc testing)에 의한 일원 ANOVA를 사용하여 수행하였다.
결과
OTOF 녹-아웃 마우스의 내이에 마우스 OTOF cDNA의 5' 절반 및 3' 절반을 전달하기 위하여, 두 가지 서로 다른 AAV 플라스미드 구축물을 생성시켰다 (OTOF N-말단 바이러스 및 OTOF C-말단 바이러스). 상기 두 가지 구축물을 별도로 AAV2 입자에 패키지화하였다. 다음에, AAV2 입자들을 함께 혼합수집하여, HEK293 세포를 처리하는 데에 사용하거나, 또는 OTOF 녹-아웃 마우스의 내이에 주사하였다.
HEK293 세포는 두 바이러스를 사용하여 형질감염시켰을 때에만 오토펄린 단백질을 발현하는 것으로 나타났다 (도 4). 미처리 세포, 또는 OTOF N-말단 (도 4) 또는 OTOF C-말단 바이러스만을 사용하여 형질감염된 세포에서는 오토펄린 단백질의 발현이 관찰되지 않았다.
다음에, AAV2-GFP 리포터 바이러스를 사용하여 마우스 와우를 변환시키는 AAV2의 능력을 평가하였다. AAV2는 코르티 기관의 내부 체모 세포 (IHC), 외부 체모 세포 (OHC), 기둥 세포 (P) 및 기타 지지 세포 (SC)를 포함한 수많은 세포 유형들을 형질감염시키는 것으로 나타났다 (도 5). AAV2는 이에 따라 마우스 와우를 효과적으로 변환시킬 수 있다.
다음에, 마우스를 혼합수집된 OTOF N-말단 및 C-말단 바이러스로 처리하고, 다양한 대조와 비교하였다. 오토펄린 단백질은 두 바이러스를 사용한 처리시에 발현되는 것으로 밝혀졌다 (도 6). 최대 형질감염 내부 체모 세포 (IHC) 수는 기저에서 관찰되었으며, 미드-턴 및 정점에서는 더 적었다 (도 6). IHC 계수는 ~11 %의 IHC가 전체적으로 표지되었으며, 기저 (~29 %), 미드-턴 (~8 %) 및 정점 (~2 %) 사이에 상당한 차이가 있음을 나타내었다 (도 6). RT-PCR을 사용하여, 와우 전 추출물에 OTOF mRNA가 존재하며, 야생형 및 두 바이러스로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 모두에서 동일한 크기였음을 나타내었다 (도 6). 반면, 미처리 OTOF 녹-아웃 마우스 와우는 OTOF mRNA 발현을 나타내지 않았다. 리버스 트랜스크립타제의 부재하에서 RT-PCR을 수행한 경우에는 생성물이 검출되지 않았다.
다음에, N- 및 C-말단 바이러스 둘 다의 전달에 의해 발현되는 오토펄린이 청각 기능을 회복시킬 수 있는지를 밝히기 위하여, 청각 시험을 수행하였다. 야생형 및 두 바이러스로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스로부터의 ABR 파형은 유사해서 회복된 KO 마우스에서의 청각 회복을 입증한 반면, 미처리 OTOF 녹-아웃 마우스 대조 및 OTOF N-말단 바이러스만으로 형질감염된 OTOF 녹-아웃 마우스는 청각 회복을 나타내지 않았다 (도 7). P70에, 두 바이러스로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스에서 클릭 및 특정 주파수 8, 16 및 32 kHz에 부분적인 청각 회복 (개선된 ABR 임계치)이 나타나기는 하였지만, 8 및 16 kHz에서 ABR 임계치가 약간 상승하는 것으로 보였는데, 그래도 미처리 OTOF 녹-아웃 마우스에 비해서는 아직 상당히 더 우수하였다 (도 7). 놀랍게도, ABR 임계치가 다소 가변적이기는 하였지만, 4개월 초과 동안 두 바이러스로 처리된 OTOF 녹-아웃 마우스 (KO NT+CT)에서, 청각이 유지되었다 (도 7). 비-형질감염 KO 대조 및 OTOF NT로 형질감염된 KO는 난청으로 유지되었다 (도 7).
다음에, P12 초과 연령의 OTOF 녹-아웃 마우스를 두 바이러스로 처리하였다. 이중으로 형질감염된 IHC는 OTOF를 발현하였는데, 기저 (미도시) 및 정점 (도 8)에서 균질한 형질감염률을 나타내었다. IHC 계수는 ~41 %의 IHC가 전체적으로 표지되었으며, 기저 (~38 %), 미드-턴 (~42 %) 및 정점 (~47 %) 사이에 약간의 차이가 있음을 나타내었다 (도 8).
P60에, 두 바이러스로 처리된 모든 OTOF 녹-아웃 마우스가 클릭 자극에 정상적인 ABR 임계치를 나타내기는 하였지만, 특정 주파수 8, 16 및 32 kHz에서 ABR 임계치가 약간 상승하는 것으로 보였는데, 그래도 미처리 OTOF 녹-아웃 마우스에 비해서는 아직 상당히 더 우수하였다 (도 9). P12를 초과하는 연령에서의 OTOF 녹-아웃 마우스에의 두 바이러스 주사 후의 청각 회복의 시간 경과는 처리된 마우스에서는 30주 초과 동안 청각이 유지되며, ABR 임계치가 WT 수준으로 복구된다는 것을 보여주었다 (도 9).
이러한 결과는 OTOF cDNA의 서로 다른 부분을 전달하기 위한 1종을 초과하는 AAV 구축물의 사용이 생체 내에서 기능성인 cDNA로 이어질 수 있다는 것을 입증하고 있다. 이러한 결과는 또한 AAV 전달 시스템을 사용한 OTOF cDNA의 전달에 의해 청각 상실이 치료될 수 있다는 것을 입증하고 있다.
실시예
2: 인간
OTOF
이중 벡터 구축물
하기에서 제공되는 것은 인간 오토펄린 단백질 동형 1 및 5를 발현시키기 위한 예시적인 이중 벡터 서열들이다. 동형 1 및 5 둘 다를 코딩하는 cDNA는 두 동형을 발현시키는 데에 동일한 N-말단 벡터가 사용될 수 있도록 하는 동일한 N-말단 서열을 포함한다. 하기 서열들에 해당하는 벡터 맵 및 주석이 있는 서열을 도 10-15에 나타내었다.
pTR22-smCBA-오토펄린NT Hs var 1+5-APSD-APhead
pTR22-APhead-APSA-오토펄린CT Hs var 1
pTR22-APhead-APSA-오토펄린CT Hs var 5
참고문헌
본 명세서에서 개시되는 모든 특징들은 어떠한 조합으로도 조합될 수 있다. 본 명세서에서 개시되는 각 특징은 동일하거나, 등가이거나 유사한 목적을 만족시키는 대안적인 특징에 의해 대체될 수 있다. 이에 따라, 명시적으로 달리 언급되지 않는 한, 개시되는 각 특징은 일반적인 일련의 등가이거나 유사한 특징들의 예일 뿐이다.
관련 기술분야 통상의 기술자라면, 상기한 상세한 설명으로부터 본 개시내용의 본질적인 특징들을 쉽게 확인할 수 있으며, 그의 기술사상 및 영역에서 벗어나지 않고도 그것을 다양한 용도 및 조건에 대해 적합화하기 위하여 본 개시내용의 다양한 변화 및 변형을 구성할 수 있다. 이에 따라, 청구범위 내에는 기타 실시양태들도 존재한다.
등가물
본원에서 몇 가지 본 발명의 실시양태들이 기술 및 예시되기는 하였지만, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본원에서 기술되는 기능을 수행하고/거나 결과 및/또는 장점들 중 1종 이상을 수득하기 위한 다양한 다른 수단 및 구조들을 쉽게 떠올리게 될 것인 바, 그와 같은 변이 및/또는 변형들 각각은 본원에서 기술되는 본 발명 실시양태의 영역에 속하는 것으로 간주된다. 더 일반적으로, 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본원에서 기술되는 모든 파라미터, 치수, 재료 및 구성이 예시적인 것을 의미한다는 것, 그리고 실제 파라미터, 치수, 재료 및/또는 구성은 본 발명의 교시가 사용되는 구체적인 적용분야 또는 적용분야들에 따라 달라지게 된다는 것을 잘 알고 있을 것이다. 관련 기술분야 통상의 기술자라면, 본원에서 기술되는 구체적인 본 발명의 실시양태에 대한 많은 등가물들을 인지하게 되거나, 또는 일상적인 것을 넘지 않는 실험을 사용하여 확인할 수 있을 것이다. 이에 따라, 전기한 실시양태들이 오로지 예로서 제공되었다는 것, 그리고 첨부된 청구범위 및 그의 등가물들의 영역 내에서 본 발명의 실시양태들이 구체적으로 기술 및 청구된 것과 달리 실시될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시내용에서의 본 발명 실시양태들은 본원에서 기술되는 각 개별 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법에 관한 것이다. 또한, 그와 같은 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법 2종 이상의 어떠한 조합도 그와 같은 특징, 시스템, 물품, 재료, 키트 및/또는 방법이 서로 모순되지 않는 경우 본 개시내용에서의 본 발명의 영역에 속하여 포함된다.
본원에서 정의되고 사용될 때의 모든 정의는 정의되는 용어의 사전적 정의, 참조로 포함되는 문헌에서의 정의 및/또는 통상적인 의미를 지배하는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 개시되는 모든 참고문헌, 특허 및 특허 출원들은 각각이 인용되는 주제와 관련하여 참조로 포함되며, 일부 경우에는 문헌 전체를 포괄할 수도 있다.
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용될 때의 단수 형태는 분명하게 달리 나타내지 않는 한 "적어도 하나"를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용될 때의 구 "및/또는"은 그렇게 결부되는 요소들 중 "어느 하나 또는 모두", 즉 일부 경우에는 합동으로 존재하며 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소들을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"을 사용하여 열거되는 다수의 요소들도 동일한 방식으로, 즉 그렇게 결부되는 요소들 중 "1종 이상"으로 해석되어야 한다. 구체적으로 밝힌 요소들과 관련되는지 또는 관련되지 않는지에 관계없이, "및/또는" 조항에 의해 구체적으로 밝힌 요소들이 아닌 다른 요소들이 임의적으로 존재할 수 있다. 따라서, 비-제한적인 예로서, "포함하는"과 같은 개방-종료형 언어와 함께 사용될 때의 "A 및/또는 B"라는 언급은 일 실시양태에서는 A 단독을 (임의적으로 B가 아닌 다른 요소 포함); 또 다른 실시양태에서는 B 단독을 (임의적으로 A가 아닌 다른 요소 포함); 또 다른 실시양태에서는 A 및 B 모두를 (임의적으로 다른 요소 포함) 지칭할 수 있는 등이다.
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용될 때, "또는"은 상기에서 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 가지는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목들을 구분할 때, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉 적어도 1종을 포함하나 하나를 초과하는 많은 수 또는 목록의 요소들, 그리고 임의적으로는 추가적인 열거되지 않는 항목도 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "~ 중 1종만" 또는 "~ 중 오로지 1종", 또는 청구범위에서 사용될 때의 "~로 이루어지는"과 같이 분명하게 달리 나타내는 용어만이 많은 수 또는 목록의 요소들 중 정확히 1종의 요소의 포함을 지칭하게 된다. 일반적으로, 본원에서 사용될 때의 "또는"이라는 용어는 "~ 중 어느 하나", "~ 중 1종", "~ 중 1종만" 또는 "~ 중 오로지 1종"과 같이 배제성을 가지는 용어가 선행할 경우, 배제적인 대안 (즉 "둘 다는 아닌, 1종 또는 다른 것")을 나타내는 것으로만 해석될 수 있다. 청구범위에서 사용될 때의 "본질적으로 ~로 이루어지는"은 특허법 분야에서 사용될 때의 그의 통상적인 의미를 가질 수 있다.
본원의 명세서 및 청구범위에서 사용될 때, 1종 이상 요소들의 목록에 대한 언급에서의 "적어도 1종"이라는 구는 요소 목록의 요소들 중 임의의 1종 이상에서 선택되는 적어도 1종의 요소를 의미하는 것으로 해석되어야 하나, 요소 목록 내에 구체적으로 열거되어 있는 각 요소 및 모든 요소 중 적어도 1종을 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소 목록 중 요소들의 임의 조합을 배제하지도 않는다. 구체적으로 밝힌 요소들과 관련되는지 또는 관련되지 않는지에 관계없이, 이와 같은 정의는 "적어도 1종"이라는 구가 지칭하는 요소 목록 내에서 구체적으로 밝힌 요소가 아닌 다른 요소들이 임의적으로 존재할 수 있다는 것 역시 가능케 한다. 이에 따라, 비-제한적인 예로서, "A 및 B 중 적어도 1종" (또는 마찬가지로 "A 또는 B 중 적어도 1종" 또는 마찬가지로 "A 및/또는 B 중 적어도 1종")은 일 실시양태에서는 B가 존재하지 않는, 임의적으로 1종을 초과하는 A를 포함한 적어도 1종을 (그리고 임의적으로는 B가 아닌 다른 요소 포함); 또 다른 실시양태에서는 A가 존재하지 않는, 임의적으로 1종을 초과하는 B를 포함한 적어도 1종을 (그리고 임의적으로는 A가 아닌 다른 요소 포함); 또 다른 실시양태에서는 임의적으로 1종을 초과하는 A를 포함한 적어도 1종, 및 임의적으로 1종을 초과하는 B를 포함한 적어도 1종 (그리고 임의적으로는 다른 요소 포함)을 지칭할 수 있는 등이다.
분명하게 달리 나타내지 않는 한, 하나를 초과하는 단계 또는 작용을 포함하는 본원에서 청구되는 임의의 방법에서, 방법 단계 또는 작용의 순서가 반드시 방법의 단계 또는 작용이 언급된 순서로 제한되는 것은 아니라는 것 역시 이해되어야 한다.
상기한 명세서는 물론 청구범위에서, "포함하는", "포함한", "보유하는", "가지는", "함유하는", "수반하는", "소유하는", "~로 이루어지는" 등과 같은 모든 전이 구들은 개방-종료형인 것으로, 즉 포함하나 그에 제한되지는 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 미국 특허청 특허 심사 절차 매뉴얼 문항 2111.03에 제시되어 있는 바와 같이, "~로 이루어지는" 및 "필수적으로 ~로 이루어지는"이라는 전이 구들만이 각각 폐쇄형 또는 반-폐쇄형 전이 구일 수 있다.
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aggggggggg gggggggggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc 60
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agcgcgcaga gagggagtgg ccaactccat cactaggggt tcctcagatc tggcgcgccc 180
aattcggtac cctagttatt aatagtaatc aattacgggg tcattagttc atagcccata 240
tatggagttc cgcgttacat aacttacggt aaatggcccg cctggctgac cgcccaacga 300
cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt 360
ccattgacgt caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt 420
gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca 480
ttatgcccag tacatgacct tatgggactt tcctacttgg cagtacatct acgtattagt 540
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic polynucleotide
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ccccgggtgc gcggcgtcgg tggtgccggc ggggggcgcc aggtcgcagg cggtgtaggg 60
ctccaggcag gcggcgaagg ccatgacgtg cgctatgaag gtctgctcct gcacgccgtg 120
aaccaggtgc gcctgcgggc cgcgcgcgaa caccgccacg tcctcgcctg cgtgggtctc 180
ttcgtccagg ggcactgctg actgctgccg atactcgggg ctcccgctct cgctctcggt 240
aacatccggc cgggcgccgt ccttgagcac atagcctgga ccgtttc 287
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
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ggtaccctag ttattaatag taatcaatta cggggtcatt agttcatagc ccatatatgg 60
agttccgcgt tacataactt acggtaaatg gcccgcctgg ctgaccgccc aacgaccccc 120
gcccattgac gtcaataatg acgtatgttc ccatagtaac gccaataggg actttccatt 180
gacgtcaatg ggtggactat ttacggtaaa ctgcccactt ggcagtacat caagtgtatc 240
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cccagtacat gaccttatgg gactttccta cttggcagta catctacgta ttagtcatcg 360
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<213> H. sapiens
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Phe Arg Met Val Leu Gln Lys Val Val Glu Glu Ser His Val Glu Val
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Arg Pro Pro Gly Glu Lys Ser Phe Arg Arg Ala Gly Arg Ser Val Phe
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Ser Ala Met Lys Leu Gly Lys Asn Arg Ser His Lys Glu Glu Pro Gln
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Arg Pro Asp Glu Pro Ala Val Leu Glu Met Glu Asp Leu Asp His Leu
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Ala Ile Arg Leu Gly Asp Gly Leu Asp Pro Asp Ser Val Ser Leu Ala
210 215 220
Ser Val Thr Ala Leu Thr Thr Asn Val Ser Asn Lys Arg Ser Lys Pro
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Asp Ile Lys Met Glu Pro Ser Ala Gly Arg Pro Met Asp Tyr Gln Val
245 250 255
Ser Ile Thr Val Ile Glu Ala Arg Gln Leu Val Gly Leu Asn Met Asp
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Pro Val Val Cys Val Glu Val Gly Asp Asp Lys Lys Tyr Thr Ser Met
275 280 285
Lys Glu Ser Thr Asn Cys Pro Tyr Tyr Asn Glu Tyr Phe Val Phe Asp
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Val Ile His Ser Lys Asn Leu Leu Arg Ser Gly Thr Leu Val Gly Ser
325 330 335
Phe Lys Met Asp Val Gly Thr Val Tyr Ser Gln Pro Glu His Gln Phe
340 345 350
His His Lys Trp Ala Ile Leu Ser Asp Pro Asp Asp Ile Ser Ser Gly
355 360 365
Leu Lys Gly Tyr Val Lys Cys Asp Val Ala Val Val Gly Lys Gly Asp
370 375 380
Asn Ile Lys Thr Pro His Lys Ala Asn Glu Thr Asp Glu Asp Asp Ile
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Glu Gly Asn Leu Leu Leu Pro Glu Gly Val Pro Pro Glu Arg Gln Trp
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Asn Thr Ser Leu Met Ala Asn Val Lys Lys Ala Phe Ile Gly Glu Asn
435 440 445
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Gly Lys Thr Ser Val Gln Lys Ser Ser Tyr Glu Pro Leu Trp Asn Glu
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485 490 495
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Asn Tyr Lys Lys Asn Pro Asn Phe Asn Thr Leu Val Lys Trp Phe
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Thr Glu Glu Glu Arg Ile Val Gly Arg Phe Lys Gly Ser Leu Cys
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Pro Ile Asn Val Leu Val Arg Val Tyr Val Val Arg Ala Thr Asp
1490 1495 1500
Leu His Pro Ala Asp Ile Asn Gly Lys Ala Asp Pro Tyr Ile Ala
1505 1510 1515
Ile Arg Leu Gly Lys Thr Asp Ile Arg Asp Lys Glu Asn Tyr Ile
1520 1525 1530
Ser Lys Gln Leu Asn Pro Val Phe Gly Lys Ser Phe Asp Ile Glu
1535 1540 1545
Ala Ser Phe Pro Met Glu Ser Met Leu Thr Val Ala Val Tyr Asp
1550 1555 1560
Trp Asp Leu Val Gly Thr Asp Asp Leu Ile Gly Glu Thr Lys Ile
1565 1570 1575
Asp Leu Glu Asn Arg Phe Tyr Ser Lys His Arg Ala Thr Cys Gly
1580 1585 1590
Ile Ala Gln Thr Tyr Ser Thr His Gly Tyr Asn Ile Trp Arg Asp
1595 1600 1605
Pro Met Lys Pro Ser Gln Ile Leu Thr Arg Leu Cys Lys Asp Gly
1610 1615 1620
Lys Val Asp Gly Pro His Phe Gly Pro Pro Gly Arg Val Lys Val
1625 1630 1635
Ala Asn Arg Val Phe Thr Gly Pro Ser Glu Ile Glu Asp Glu Asn
1640 1645 1650
Gly Gln Arg Lys Pro Thr Asp Glu His Val Ala Leu Leu Ala Leu
1655 1660 1665
Arg His Trp Glu Asp Ile Pro Arg Ala Gly Cys Arg Leu Val Pro
1670 1675 1680
Glu His Val Glu Thr Arg Pro Leu Leu Asn Pro Asp Lys Pro Gly
1685 1690 1695
Ile Glu Gln Gly Arg Leu Glu Leu Trp Val Asp Met Phe Pro Met
1700 1705 1710
Asp Met Pro Ala Pro Gly Thr Pro Leu Asp Ile Ser Pro Arg Lys
1715 1720 1725
Pro Lys Lys Tyr Glu Leu Arg Val Ile Ile Trp Asn Thr Asp Glu
1730 1735 1740
Val Val Leu Glu Asp Asp Asp Phe Phe Thr Gly Glu Lys Ser Ser
1745 1750 1755
Asp Ile Phe Val Arg Gly Trp Leu Lys Gly Gln Gln Glu Asp Lys
1760 1765 1770
Gln Asp Thr Asp Val His Tyr His Ser Leu Thr Gly Glu Gly Asn
1775 1780 1785
Phe Asn Trp Arg Tyr Leu Phe Pro Phe Asp Tyr Leu Ala Ala Glu
1790 1795 1800
Glu Lys Ile Val Ile Ser Lys Lys Glu Ser Met Phe Ser Trp Asp
1805 1810 1815
Glu Thr Glu Tyr Lys Ile Pro Ala Arg Leu Thr Leu Gln Ile Trp
1820 1825 1830
Asp Ala Asp His Phe Ser Ala Asp Asp Phe Leu Gly Ala Ile Glu
1835 1840 1845
Leu Asp Leu Asn Arg Phe Pro Arg Gly Ala Lys Thr Ala Lys Gln
1850 1855 1860
Cys Thr Met Glu Met Ala Thr Gly Glu Val Asp Val Pro Leu Val
1865 1870 1875
Ser Ile Phe Lys Gln Lys Arg Val Lys Gly Trp Trp Pro Leu Leu
1880 1885 1890
Ala Arg Asn Glu Asn Asp Glu Phe Glu Leu Thr Gly Lys Val Glu
1895 1900 1905
Ala Glu Leu His Leu Leu Thr Ala Glu Glu Ala Glu Lys Asn Pro
1910 1915 1920
Val Gly Leu Ala Arg Asn Glu Pro Asp Pro Leu Glu Lys Pro Asn
1925 1930 1935
Arg Pro Asp Thr Ala Phe Val Trp Phe Leu Asn Pro Leu Lys Ser
1940 1945 1950
Ile Lys Tyr Leu Ile Cys Thr Arg Tyr Lys Trp Leu Ile Ile Lys
1955 1960 1965
Ile Val Leu Ala Leu Leu Gly Leu Leu Met Leu Gly Leu Phe Leu
1970 1975 1980
Tyr Ser Leu Pro Gly Tyr Met Val Lys Lys Leu Leu Gly Ala
1985 1990 1995
<210> 7
<211> 84
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 7
gtaagtatca aggttacaag acaggtttaa ggagaccaat agaaactggg cttgtcgaga 60
cagagaagac tcttgcgttt ctga 84
<210> 8
<211> 49
<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
<400> 8
taggcaccta ttggtcttac tgacatccac tttgcctttc tctccacag 49
<210> 9
<211> 1992
<212> PRT
<213> M. musculus
<400> 9
Met Ala Leu Ile Val His Leu Lys Thr Val Ser Glu Leu Arg Gly Lys
1 5 10 15
Gly Asp Arg Ile Ala Lys Val Thr Phe Arg Gly Gln Ser Phe Tyr Ser
20 25 30
Arg Val Leu Glu Asn Cys Glu Gly Val Ala Asp Phe Asp Glu Thr Phe
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Arg Trp Pro Val Ala Ser Ser Ile Asp Arg Asn Glu Val Leu Glu Ile
50 55 60
Gln Ile Phe Asn Tyr Ser Lys Val Phe Ser Asn Lys Leu Ile Gly Thr
65 70 75 80
Phe Cys Met Val Leu Gln Lys Val Val Glu Glu Asn Arg Val Glu Val
85 90 95
Thr Asp Thr Leu Met Asp Asp Ser Asn Ala Ile Ile Lys Thr Ser Leu
100 105 110
Ser Met Glu Val Arg Tyr Gln Ala Thr Asp Gly Thr Val Gly Pro Trp
115 120 125
Asp Asp Gly Asp Phe Leu Gly Asp Glu Ser Leu Gln Glu Glu Lys Asp
130 135 140
Ser Gln Glu Thr Asp Gly Leu Leu Pro Gly Ser Arg Pro Ser Thr Arg
145 150 155 160
Ile Ser Gly Glu Lys Ser Phe Arg Ser Lys Gly Arg Glu Lys Thr Lys
165 170 175
Gly Gly Arg Asp Gly Glu His Lys Ala Gly Arg Ser Val Phe Ser Ala
180 185 190
Met Lys Leu Gly Lys Thr Arg Ser His Lys Glu Glu Pro Gln Arg Gln
195 200 205
Asp Glu Pro Ala Val Leu Glu Met Glu Asp Leu Asp His Leu Ala Ile
210 215 220
Gln Leu Gly Asp Gly Leu Asp Pro Asp Ser Val Ser Leu Ala Ser Val
225 230 235 240
Thr Ala Leu Thr Ser Asn Val Ser Asn Lys Arg Ser Lys Pro Asp Ile
245 250 255
Lys Met Glu Pro Ser Ala Gly Arg Pro Met Asp Tyr Gln Val Ser Ile
260 265 270
Thr Val Ile Glu Ala Arg Gln Leu Val Gly Leu Asn Met Asp Pro Val
275 280 285
Val Cys Val Glu Val Gly Asp Asp Lys Lys Tyr Thr Ser Met Lys Glu
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Ser Thr Asn Cys Pro Tyr Tyr Asn Glu Tyr Phe Val Phe Asp Phe His
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Val Ser Pro Asp Val Met Phe Asp Lys Ile Ile Lys Ile Ser Val Ile
325 330 335
His Ser Lys Asn Leu Leu Arg Ser Gly Thr Leu Val Gly Ser Phe Lys
340 345 350
Met Asp Val Gly Thr Val Tyr Ser Gln Pro Glu His Gln Phe His His
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Lys Trp Ala Ile Leu Ser Asp Pro Asp Asp Ile Ser Ala Gly Leu Lys
370 375 380
Gly Tyr Val Lys Cys Asp Val Ala Val Val Gly Lys Gly Asp Asn Ile
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Lys Thr Pro His Lys Ala Asn Glu Thr Asp Glu Asp Asp Ile Glu Gly
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Ser Leu Met Ala Asn Val Lys Lys Ala Phe Ile Gly Glu Asn Lys Asp
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Leu Val Asp Pro Tyr Val Gln Val Phe Phe Ala Gly Gln Lys Gly Lys
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Thr Ser Val Gln Lys Ser Ser Tyr Glu Pro Leu Trp Asn Glu Gln Val
485 490 495
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500 505 510
Ile Arg Asp Ser Asp Lys Val Asn Asp Val Ala Ile Gly Thr His Phe
515 520 525
Ile Asp Leu Arg Lys Ile Ser Asn Asp Gly Asp Lys Gly Phe Leu Pro
530 535 540
Thr Leu Gly Pro Ala Trp Val Asn Met Tyr Gly Ser Thr Arg Asn Tyr
545 550 555 560
Thr Leu Leu Asp Glu His Gln Asp Leu Asn Glu Gly Leu Gly Glu Gly
565 570 575
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Leu Lys Arg Val Asn Leu Ala Gln Val Asp Arg Pro Arg Val Asp
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1595 1600 1605
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Thr Asp Glu His Val Ala Leu Ser Ala Leu Arg His Trp Glu Asp
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1700 1705 1710
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Leu Arg Val Ile Val Trp Asn Thr Asp Glu Val Val Leu Glu Asp
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Gly Trp Leu Lys Gly Gln Gln Glu Asp Lys Gln Asp Thr Asp Val
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Leu Phe Pro Phe Asp Tyr Leu Ala Ala Glu Glu Lys Ile Val Met
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Ser Lys Lys Glu Ser Met Phe Ser Trp Asp Glu Thr Glu Tyr Lys
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Ile Pro Ala Arg Leu Thr Leu Gln Ile Trp Asp Ala Asp His Phe
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Ser Ala Asp Asp Phe Leu Gly Ala Ile Glu Leu Asp Leu Asn Arg
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<220>
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<213> Artificial sequence
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<223> Synthetic polynucleotide
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<212> DNA
<213> Artificial sequence
<220>
<223> Synthetic polynucleotide
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gtcacttctt ctgggtattt c 21
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<212> DNA
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<220>
<223> pTR22-smCBA-otoferlinNT Hs var 1 5-APSD-APhead
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aggggggggg gggggggggt tggccactcc ctctctgcgc gctcgctcgc tcactgaggc 60
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cccccgccca ttgacgtcaa taatgacgta tgttcccata gtaacgccaa tagggacttt 360
ccattgacgt caatgggtgg actatttacg gtaaactgcc cacttggcag tacatcaagt 420
gtatcatatg ccaagtacgc cccctattga cgtcaatgac ggtaaatggc ccgcctggca 480
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cccctcccca cccccaattt tgtatttatt tattttttaa ttattttgtg cagcgatggg 660
ggcggggggg gggggggggc gcgcgccagg cggggcgggg cggggcgagg ggcggggcgg 720
ggcgaggcgg agaggtgcgg cggcagccaa tcagagcggc gcgctccgaa agtttccttt 780
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cgctgcgacg ctgccttcgc cccgtgcccc gctccgccgc cgcctcgcgc cgcccgcccc 900
ggctctgact gaccgcgtta ctcccacagg tgagcgggcg ggacggccct tctcctccgg 960
gctgtaatta gcgcttggtt taatgacggc ttgtttcttt tctgtggctg cgtgaaagcc 1020
ttgaggggct ccgggagcta gagcctctgc taaccatgtt catgccttct tctttttcct 1080
acagctcctg ggcaacgtgc tggttattgt gctgtctcat cattttggca aagaattcta 1140
gcggccgcca ccatggcctt gctcatccac ctcaagacag tctcggagct gcggggcagg 1200
ggcgaccgga tcgccaaagt gactttccga gggcaatcct tctactctcg ggtcctggag 1260
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gacagaaatg agatgctgga gattcaggtt ttcaactaca gcaaagtctt cagcaacaag 1380
ctcatcggga ccttccgcat ggtgctgcag aaggtggtag aggagagcca tgtggaggtg 1440
actgacacgc tgattgatga caacaatgct atcatcaaga ccagcctgtg cgtggaggtc 1500
cggtatcagg ccactgacgg cacagtgggc tcctgggacg atggggactt cctgggagat 1560
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cggcccagct cccggccccc aggagagaag agcttccgga gagccgggag gagcgtgttc 1680
tccgccatga agctcggcaa aaaccggtct cacaaggagg agccccaaag accagatgaa 1740
ccggcggtgc tggagatgga agaccttgac catctggcca ttcggctagg agatggactg 1800
gatcccgact cggtgtctct agcctcagtc acagctctca ccactaatgt ctccaacaag 1860
cgatctaagc cagacattaa gatggagcca agtgctgggc ggcccatgga ttaccaggtc 1920
agcatcacgg tgatcgaggc ccggcagctg gtgggcttga acatggaccc tgtggtgtgc 1980
gtggaggtgg gtgacgacaa gaagtacaca tccatgaagg agtccactaa ctgcccctat 2040
tacaacgagt acttcgtctt cgacttccat gtctctccgg atgtcatgtt tgacaagatc 2100
atcaagattt cggtgattca ctccaagaac ctgctgcgca gtggcaccct ggtgggctcc 2160
ttcaaaatgg acgtgggaac cgtgtactcg cagccagagc accagttcca tcacaagtgg 2220
gccatcctgt ctgaccccga tgacatctcc tcggggctga agggctacgt gaagtgtgac 2280
gttgccgtgg tgggcaaagg ggacaacatc aagacgcccc acaaggccaa tgagaccgac 2340
gaagatgaca ttgaggggaa cttgctgctc cccgaggggg tgccccccga acgccagtgg 2400
gcccggttct atgtgaaaat ttaccgagca gaggggctgc cccgtatgaa cacaagcctc 2460
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acgcccatct cggagagctg tgcaggtaaa atggaagaat tctttctctt tggagccttc 3000
ctggaggcct caatgatcga ccggagaaac ggagacaagc ccatcacctt tgaggtcacc 3060
ataggcaact atgggaacga agttgatggc ctgtcccggc cccagcggcc tcggccccgg 3120
aaggagccgg gggatgagga agaagtagac ctgattcaga acgcaagtga tgacgaggcc 3180
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cgagtctatg tggtccgggc cacggacctg caccctgctg acatcaacgg caaagctgac 2700
ccctacatcg ccatccggct aggcaagact gacatccgcg acaaggagaa ctacatctcc 2760
aagcagctca accctgtctt tgggaagtcc tttgacatcg aggcctcctt ccccatggaa 2820
tccatgctga cggtggctgt gtatgactgg gacctggtgg gcactgatga cctcattggg 2880
gaaaccaaga tcgacctgga gaaccgcttc tacagcaagc accgcgccac ctgcggcatc 2940
gcccagacct actccacaca tggctacaat atctggcggg accccatgaa gcccagccag 3000
atcctgaccc gcctctgcaa agacggcaaa gtggacggcc cccactttgg gccccctggg 3060
agagtgaagg tggccaaccg cgtcttcact gggccctctg agattgagga cgagaacggt 3120
cagaggaagc ccacagacga gcatgtggcg ctgttggccc tgaggcactg ggaggacatc 3180
ccccgcgcag gctgccgcct ggtgccagag catgtggaga cgaggccgct gctcaacccc 3240
gacaagccgg gcatcgagca gggccgcctg gagctgtggg tggacatgtt ccccatggac 3300
atgccagccc ctgggacgcc tctggacatc tcacctcgga agcccaagaa gtacgagctg 3360
cgggtcatca tctggaacac agatgaggtg gtcttggagg acgacgactt cttcacaggg 3420
gagaagtcca gtgacatctt cgtgaggggg tggctgaagg gccagcagga ggacaagcag 3480
gacacagacg tccactacca ctccctcact ggcgagggca acttcaactg gcgctacctg 3540
ttccccttcg actacctggc ggcggaggag aagatcgtca tctccaagaa ggagtccatg 3600
ttctcctggg acgagaccga gtacaagatc cccgcgcggc tcaccctgca gatctgggat 3660
gcggaccact tctccgctga cgacttcctg ggggccatcg agctggacct gaaccggttc 3720
ccgcggggcg caaagacagc caagcagtgc accatggaga tggccaccgg ggaggtggac 3780
gtgcccctcg tgtccatctt caagcaaaag cgcgtcaaag gctggtggcc cctcctggcc 3840
cgcaatgaga acgatgagtt tgagctcacg ggcaaggtgg aggctgagct gcatttactg 3900
acagcagagg aggcagagaa gaacccagtg ggcctggccc gcaatgaacc tgacccccta 3960
gagaaaccca accggcccga cacggccttc gtctggttcc tcaaccctct caagtccatc 4020
aagtacctca tctgcacccg gtacaagtgg ctcatcatca agatcgtgct ggcgctgttg 4080
gggctgctca tgttggggct cttcctctac agcctccctg gctacatggt caaaaagctc 4140
cttggggcat gagcggccgc ggtaccaagg gcgaattctg cagtcgacta gagctcgctg 4200
atcagcctcg actgtgcctt ctagttgcca gccatctgtt gtttgcccct cccccgtgcc 4260
ttccttgacc ctggaaggtg ccactcccac tgtcctttcc taataaaatg aggaaattgc 4320
atcgcattgt ctgagtaggt gtcattctat tctggggggt ggggtggggc aggacagcaa 4380
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ctccctctct gcgcgctcgc tcgctcactg aggccgcccg ggcaaagccc gggcgtcggg 4560
cgacctttgg tcgcccggcc tcagtgagcg agcgagcgcg cagagaggga gtggccaacc 4620
cccccccccc cccccctgca gccctgcatt aatgaatcgg ccaacgcgcg gggagaggcg 4680
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ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat acggttatcc acagaatcag 4800
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gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata aagataccag gcgtttcccc 4980
ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc gcttaccgga tacctgtccg 5040
cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcaatgctc acgctgtagg tatctcagtt 5100
cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga accccccgtt cagcccgacc 5160
gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc ggtaagacac gacttatcgc 5220
cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag gtatgtaggc ggtgctacag 5280
agttcttgaa gtggtggcct aactacggct acactagaag gacagtattt ggtatctgcg 5340
ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa gagttggtag ctcttgatcc ggcaaacaaa 5400
ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca gattacgcgc agaaaaaaag 5460
gatctcaaga agatcctttg atcttttcta cggggtctga cgctcagtgg aacgaaaact 5520
cacgttaagg gattttggtc atgagattat caaaaaggat cttcacctag atccttttaa 5580
attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga gtaaacttgg tctgacagtt 5640
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ttgcctgact ccccgtcgtg tagataacta cgatacggga gggcttacca tctggcccca 5760
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ctattaattg ttgccgggaa gctagagtaa gtagttcgcc agttaatagt ttgcgcaacg 5940
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gctccggttc ccaacgatca aggcgagtta catgatcccc catgttgtgc aaaaaagcgg 6060
ttagctcctt cggtcctccg atcgttgtca gaagtaagtt ggccgcagtg ttatcactca 6120
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cgcacagatg cgtaaggaga aaataccgca tcaggaaatt gtaaacgtta atattttgtt 6960
aaaattcgcg ttaaattttt gttaaatcag ctcatttttt aaccaatagg ccgaaatcgg 7020
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tcagggcgat ggcccactac gtgaaccatc accctaatca agttttttgg ggtcgaggtg 7200
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gcgggcctct tcgctattac gccaggctgc 7470
Claims (28)
- 오토펄린 (OTOF) 유전자에서의 돌연변이를 가지는 대상체에서 청각 상실 또는 전정 장애를 치료하는데 사용하기 위한, 제1 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제1 아데노-연관 바이러스 (AAV) 입자; 및 제2 폴리뉴클레오티드를 포함하는 제2 AAV 입자를 포함하는 조성물이며, 여기서
(i) 제1 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3'로 (a) 프로모터, (b) 오토펄린 폴리펩티드의 N-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열, (c) 스플라이스 공여자 부위, 및 (d) 제2 폴리뉴클레오티드의 서열과 상동성인 서열을 함유하는 제1 상동성 영역을 함유하는 발현 카세트에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부 서열을 포함하고,
(ii) 제2 폴리뉴클레오티드는 5'에서 3'로 (a) 제1 폴리뉴클레오티드의 서열과 상동성인 서열을 함유하는 제2 상동성 영역, (b) 스플라이스 수용자 부위, (c) 오토펄린 폴리펩티드의 C-말단 부분을 코딩하는 부분 코딩 서열, 및 (d) 폴리아데닐화 (pA) 신호 서열을 함유하는 발현 카세트에 플랭킹하는 역전된 말단 반복부 서열을 포함하는 것이고,
제1 및 제2 폴리뉴클레오티드에서의 상동성 영역은 50 내지 500개 뉴클레오티드인, 조성물. - 제1항에 있어서, 제1 및 제2 폴리뉴클레오티드에서의 상동성 영역이 50 내지 300개 뉴클레오티드인 조성물.
- 제2항에 있어서, 상동성 영역이 서열식별번호: 3의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프로모터가 키메라 시토메갈로바이러스 (CMV) 닭 β 액틴 (smcBA) 프로모터, 또는 감축된 키메라 CMV 닭 β 액틴 (smcBA) 프로모터인 조성물.
- 제4항에 있어서, 프로모터가 서열식별번호: 4의 서열과 적어도 90 %, 92.5 %, 95 %, 98 %, 또는 99 % 동일한 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제4항에 있어서, 프로모터가 서열식별번호: 4의 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 오토펄린 폴리펩티드가 서열식별번호: 5 또는 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제7항에 있어서, 오토펄린 폴리펩티드가 서열식별번호: 6의 아미노산 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 스플라이스 공여자 부위가 서열식별번호: 7의 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 스플라이스 수용자 부위가 서열식별번호: 8의 서열을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 역전된 말단 반복부 서열이 아데노-연관 바이러스 2 (AAV2) 역전된 말단 반복부 서열인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 및 제2 AAV 입자가 AAV2 혈청형 입자인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 담체를 추가로 포함하는 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 상동성 영역이 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead)을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 상동성 영역이 재조합을 위한 상동성 서열 (APhead)을 포함하는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 청각 상실 또는 전정 장애가 DFNB9인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 오토펄린의 발현을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물.
- 제17항에 있어서, 대상체가 포유동물인 조성물.
- 제18항에 있어서, 대상체가 인간인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 세포에서 오토펄린의 발현을 증가시키는데 사용하기 위한 조성물.
- 제20항에 있어서, 세포가 포유동물 대상체 내의 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 세포가 인간 대상체 내의 것인 조성물.
- 제20항에 있어서, 세포가 생체 외의 것인 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 조성물에 따른 제1 및 제2 AAV 입자를 포함하는 키트.
- 제24항에 있어서, 세포에서 오토펄린의 발현을 증가시키는데 사용하기 위한 키트.
- 제24항에 있어서, 난청의 치료에 사용하기 위한 키트.
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