KR102512431B1 - 콘드로이틴 황산 유도체 및 방광 질환 처치제 - Google Patents

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Abstract

콘드로이틴 황산에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물을 제공한다. 식 중, m은 0 또는 1의 정수를 나타낸다. 여기서, m=0인 경우, R1은 전자 공여기 및 입체 장해성기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고, m=1인 경우, R1은 수소 원자, 전자 공여기 및 입체 장해성기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
Figure 112017075417062-pct00011

Description

콘드로이틴 황산 유도체 및 방광 질환 처치제
본 발명은, 콘드로이틴 황산 유도체 및 그것을 함유하는 방광 질환 처치제에 관한 것이다.
방광 질환, 예를 들어 간질성 방광염(Interstitial cystitis: IC)은, 만성적인 빈뇨, 요의 절박감 등의 증상이 보이는 난치성 질환이다. 그러나, 간질성 방광염의 병의 원인이 밝혀지지 않았기 때문에, 그 치료는 대증적·경험적인 방법에 의지하고 있어, 다양한 시도에도 불구하고 결정적인 치료법의 확립에는 이르지 못하고 있다.
이에 관련하여, 콘드로이틴 황산(예를 들어, 미국 특허 제6,083,933호 명세서, 또는 인터내셔널 저널 오브 파머슈틱스(오니시 외, 456권, 113페이지-120, 2013년) 참조), 스테로이드(예를 들어, 간질성 방광염 진찰 가이드라인(일본 간질성 방광염 연구회·가이드라인 작성위원회 편, 2007년 1월 10일） 또는 American Urological Association(AUA) Guideline, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF INTERSTITIAL CYSTITIS/BLADDER PAIN SYNDROME(2014년 9월） 참조)가, 방광 질환인 간질성 방광염의 치료제로서 사용할 수 있다는 보고가 있다. 그러나, 콘드로이틴 황산에 대해서는, 결손된 글리코사미노글리칸층의 수복 효과를 기대할 수 있기는 하지만, 유효성의 증거는 낮아, 가이드라인 상에서는 행하지 않도록 권장되고 있다. 또한, 스테로이드에 대해서는, 문제가 되는 부작용이 적지 않고, 유효성의 증거도 낮다고 하여, 행하도록 권장할만한 근거가 없는 것으로 되어 있다(예를 들어, 간질성 방광염 진찰 가이드라인(일본 간질성 방광염 연구회·가이드라인 작성위원회 편, 2007년 1월 10일）참조).
한편, 콘드로이틴 황산에서 유래하는 기에 스테로이드의 일종인 프레드니솔론에서 유래하는 기가 글리신 잔기를 통해 결합한 화합물(콘드로이틴 황산-글리실-프레드니솔론)이, 항관절염 활성을 갖는 것이 알려져 있다(예를 들어, 인터내셔널 저널 오브 파머슈틱스(오니시 외, 456권, 113페이지-120, 2013년) 참조).
미국 특허 제6,083,933호 명세서
오니시 외, 인터내셔널 저널 오브 파머슈틱스, 456권, 113페이지-120, 2013년 간질성 방광염 진찰 가이드라인, 일본 간질성 방광염 연구회·가이드라인 작성 위원회 편(2007년 1월 10일) American Urological Association(AUA) Guideline, DIAGNOSIS AND TREATMENT OF INTERSTITIAL CYSTITIS/BLADDER PAIN SYNDROME(2014년 9월)
그러나, 인터내셔널 저널 오브 파머슈틱스(오니시 외, 456권, 113 페이지-120, 2013년)에는, 방광 질환에 관한 기재도 시사도 없으며, 또한 후술하는 특정 구조의 콘드로이틴 황산 유도체에 관한 개시도 시사도 없다.
본 발명은, 스테로이드 단제가 갖는 전신성의 부작용을 저감시킬 수 있고, 또한 콘드로이틴 황산이나 스테로이드 단제보다도 높은 효과를 발휘하는, 콘드로이틴 황산 유도체와 당해 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 방광 질환 처치제를 제공하는 것을 과제로 한다.
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 콘드로이틴 황산(이하 「CS」라고도 함)에서 유래하는 기에 특정한 구조를 갖는 스페이서를 통해 스테로이드에서 유래하는 기가 공유 결합한 화합물을 찾아내어, 당해 화합물이 스테로이드에 기인하는 전신성의 부작용을 저감시키고, 또한 장기간 약효를 지속시킴으로써, CS나 스테로이드 단제보다도 유효하게 방광 질환을 개선하는 효과를 발휘한다는 사실을 알아내어, 본 발명에 이르렀다. 또한, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기의 공유 결합에 있어서, 이들 기의 사이에 특정한 성질을 가지는 스페이서를 선택하여 개재시킴으로써, 스테로이드 단제가 갖는 전신성의 부작용을 저감시킬 수 있다는 사실을 알아내어, 본 발명에 이르렀다.
즉, 상기 과제를 해결하기 위한 구체적인 수단은 이하와 같으며, 본 발명은 이하의 형태를 포함한다.
<1> CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물이다.
Figure 112017075417062-pct00001
(식 중, m은 0 또는 1의 정수를 나타낸다. 여기서, m=0인 경우, R1은 전자 공여기 및 입체 장해성기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고, m=1인 경우, R1은 수소 원자, 전자 공여기 및 입체 장해성기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타냄)
<2> R1에 있어서의 전자 공여기 및 입체 장해성기가, 탄소수 1 내지 12의 직쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 12의 분지쇄 알킬기, 탄소수 3 내지 12의 환상 알킬기, 탄소수 6 내지 10의 아릴기, 탄소수 2 내지 12의 알케닐기, 탄소수 2 내지 12의 알키닐기 및 탄소수 7 내지 12의 아르알킬기로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 <1>에 기재된 화합물이다.
<3> 일반식 (Ⅰ)에 있어서, m=1 또한 R1이 수소 원자이거나, 또는 m=0 또한 R1이 메틸기, 탄소수 3 내지 4의 분지쇄 알킬기 혹은 벤질기인 <1> 또는 <2>에 기재된 화합물이다.
<4> 일반식 (Ⅰ)에 있어서, m=1 또한 R1이 수소 원자이거나, 또는 m=0 또한 R1이 sec-부틸기인 <1> 내지 <3> 중 어느 하나에 기재된 화합물이다.
<5> <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 의약 조성물이다.
<6> <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 방광 질환 처치제이다.
<7> <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 화합물의 방광 질환의 처치에 있어서의 사용이다.
<8> <6>에 기재된 방광 질환 처치제를 대상으로 투여하는 것을 함유하는 방광 질환의 처치 방법이다.
<9> <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 화합물을 함유하는 배뇨 기능 개선제이다.
<10> <1> 내지 <4> 중 어느 하나에 기재된 화합물의 배뇨 기능 개선에 있어서의 사용이다.
<11> <9>에 기재된 배뇨 기능 개선제를 대상으로 투여하는 것을 포함하는 배뇨 기능의 개선 방법이다.
<12> CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물로서, 해당 스페이서는, 이 화합물에 있어서 글리신 잔기를 스페이서로서 사용한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 상기 스테로이드의 유리 속도가 작은 것인, 화합물이다.
<13> 상기 스페이서가, 상기 화합물에 있어서 β-알라닌 잔기를 스페이서로서 사용한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 상기 스테로이드의 유리 속도가 동일하거나 또는 작은 것인, <12>에 기재된 화합물이다.
<14> 적어도 이하의 스텝 1 및 2를 포함하는, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물의 제조 방법이다;
스텝 1: 상기 화합물에 있어서의 스페이서로서 글리신 잔기를 선택한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 상기 스테로이드의 유리 속도가 작아지는 스페이서를 선택하는 것, 및
스텝 2: 스텝 1에서 선택한 스페이서를 통하여, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기를 공유 결합시키는 것.
<15> 상기 스텝 1에 있어서 선택되는 스페이서가, 상기 화합물에 있어서의 스페이서로서 β-알라닌 잔기를 선택한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 상기 스테로이드의 유리 속도가 동일하거나 또는 작아지는 것인, <14>에 기재된 방법이다.
또한, 상기 <14> 및 <15>는, 당해 화합물을 함유하는, 의약 조성물의 제조 방법, 방광 질환 처치제의 제조 방법, 배뇨 기능 개선제의 제조 방법으로 할 수도 있으며, 본 발명은 이러한 사상도 포함한다. 이 경우, 제조의 목적물(의약 조성물, 방광 질환 처치제, 혹은 배뇨 기능 개선제)에 대응한, 약학적으로 허용되는 성분을 배합하는 스텝을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 의하면, 스테로이드 단제가 갖는 전신성의 부작용을 저감할 수 있고, 또한 CS나 스테로이드 단제보다도 높은 효과를 발휘하는, 콘드로이틴 황산 유도체와 당해 화합물을 함유하는 의약 조성물 및 방광 질환 처치제를 제공할 수 있다.
도 1은, 래트 염산 야기 빈뇨 모델에 있어서의 CS-β-알라닐-프레드니솔론, CS-β-알라닐-베타메타존 및 CS-β-알라닐-트리암시놀론아세토니드의 배뇨 간격에 대한 작용을 나타내는 그래프이다.
도 2는, 래트 염산 야기 빈뇨 모델에 있어서의 CS-β-알라닐-트리암시놀론아세토니드, CS-글리실-트리암시놀론아세토니드 및 CS-이소로이실-트리암시놀론아세토니드의 배뇨 간격에 대한 작용을 나타내는 그래프이다.
도 3은, 래트 염산 야기 빈뇨 모델에 있어서의 CS-β-알라닐-트리암시놀론아세토니드, CS-글리실-트리암시놀론아세토니드 및 CS-이소로이실-트리암시놀론아세토니드의 흉선 습중량에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 4는, 래트 염산 야기 빈뇨 모델에 있어서의 CS-β-알라닐-베타메타존 및 CS와 베타메타존 혼합액의 배뇨 간격에 대한 작용을 나타내는 그래프이다.
본 명세서에 있어서 「스텝」이란 단어는, 독립된 스텝뿐만 아니라, 다른 스텝과 명확하게 구별할 수 없는 경우라도 그 스텝의 소기의 목적이 달성되면, 본 용어에 포함된다. 또한 「내지」를 사용하여 나타낸 수치 범위는, 「내지」의 전후에 기재되는 수치를 각각 최솟값 및 최댓값으로서 포함하는 범위를 나타낸다. 또한 조성물 중의 각 성분의 함유량은, 조성물 중에 각 성분에 해당하는 물질이 복수 존재하는 경우, 특별히 언급하지 않는 한, 조성물 중에 존재하는 당해 복수의 물질의 합계량을 의미한다.
이하, 본 발명을 발명의 실시 형태에 의해 상세히 설명한다.
(1) 콘드로이틴 황산 유도체
본 발명에 따른 화합물인 콘드로이틴 황산 유도체는, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 하기 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 스페이서를 통해 공유 결합하고 있다.
Figure 112017075417062-pct00002
식 중, m은 0 또는 1의 정수를 나타낸다. 여기서, m=0인 경우, R1은 전자 공여기 및 입체 장해성기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고, m=1인 경우, R1은 수소 원자, 전자 공여기 및 입체 장해성기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 특정한 구조를 갖는 스페이서를 통해 공유 결합하여 이루어지는 콘드로이틴 황산 유도체는, 스테로이드 단제가 갖는 전신성의 부작용을 저감시켜, 항염증 효과 또는 면역 제어 작용을 장기간에 걸쳐 지속시킬 수 있다. 콘드로이틴 황산 유도체는, 특히 방광 질환 처치제로서 우수한 효과를 달성할 수 있다. 콘드로이틴 황산 유도체에 있어서는, 스페이서가 특정한 구조임으로써, 스테로이드에 기인하는 전신성의 부작용을 저감시킬 수 있고, 또한 국소에서 약효를 지속시킴으로써, 특히 방광 질환 처치제로서 우수한 효과를 발휘할 수 있다.
콘드로이틴 황산 유도체는 CS에서 유래하는 기의 적어도 1종을 포함한다. 여기서 CS에서 유래하는 기란, CS가 갖는 카르복시기로부터 히드록시기가 제거되어 형성되는 기이다.
콘드로이틴 황산 유도체를 구성하는 CS는, D-글루쿠론산(또는 D-이두론산)과 N-아세틸-D-갈락토사민의 2당이, 2당 단위로 반복해서 형성되는 당쇄 골격에 황산기가 유지된 구조를 갖는 한 특별히 한정되지 않는다. 또한, CS가 갖는 카르복시기 및 황산기를 포함하는 산성 관능기는, 염을 형성하지 않는 유리 상태라도, 약학적으로 허용될 수 있는 염을 형성하고 있는 상태라도 상관없다.
약학적으로 허용될 수 있는 염으로서는, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속 이온과의 염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리 토금속 이온과의 염 등을 들 수 있다. CS는, 생체에 대한 적용성 및 친화성의 관점에서, 약학적으로 허용되는 알칼리 금속 이온과의 염인 것이 바람직하고, 나트륨염인 것이 보다 바람직하다.
콘드로이틴 황산 유도체를 구성하는 CS는, 그 종류에 따라서, 공지의 방법으로 제조할 수 있다. CS의 제조 방법으로서는 예를 들어, 동물 유래 원료로부터의 추출 정제, 콘드로이틴산 생균 등으로부터의 배양 정제, 당쇄 수식, 당쇄 합성 등을 들 수 있다.
CS의 중량 평균 분자량은 특별히 한정되지 않으며, 목적 등에 대응하여 적절히 선택할 수 있다. 중량 평균 분자량은, 500 내지 120,000인 것이 바람직하고, 2,500 내지 60,000인 것이 보다 바람직하며, 10,000 내지 40,000인 것이 더 바람직하다. CS의 중량 평균 분자량은, 광산란법에 의해 측정할 수 있다.
콘드로이틴 황산 유도체는 스테로이드에서 유래하는 기의 적어도 1종을 포함한다. 여기서, 스테로이드에서 유래하는 기란, 스테로이드 분자가 갖는 히드록시기로부터 수소 원자가 제거되어 형성되는 기이다. 수소 원자가 제거되는 위치는 특별히 한정되지 않는다.
콘드로이틴 황산 유도체를 구성하는 스테로이드의 종류는 특별히 한정되지 않으며, 목적 등에 대응하여 적절히 선택할 수 있다. 스테로이드로서 구체적으로는, 프레드니솔론, 베타메타존, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 부데소니드, 플루티카손 등이 예시되며, 이들로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 바람직하게 사용된다.
스테로이드는 1종 단독이어도 2종 이상을 조합해서 사용해도 된다.
스테로이드에서 유래하는 기와 스페이서의 공유 결합은, 콘드로이틴 황산 유도체로부터의 스테로이드의 유리 속도 제어의 관점에서, 생체 중에서 분해 가능한 공유 결합으로서, 축합 반응에 의해 형성되는 공유 결합인 것이 바람직하고, 에스테르 결합인 것이 보다 바람직하다. 스테로이드에서 유래하는 기와 스페이서의 공유 결합이 분해(바람직하게는 가용매 분해)됨으로써, 스테로이드가 유리한다. CS에서 유래하는 기와 스페이서의 공유 결합이 분해된 후에 스테로이드에서 유래하는 기와 스페이서의 공유 결합이 분해되어 스테로이드가 유리해도 된다.
콘드로이틴 황산 유도체는, 스테로이드의 유리 속도 제어의 관점에서, CS에서 유래하는 기와 스페이서(-HN-(CH2)m-CHR1-CO-)가 아미드 결합으로 공유 결합하고, 스테로이드에서 유래하는 기와 스페이서가 에스테르 결합으로 공유 결합하고 있는 것이 바람직하다. 즉, 스페이서를 형성하는 화합물(이하, 스페이서 형성 분자라고도 함)은 분자 구조 중에, 카르복시기 및 아미노기를 포함하는 구조를 갖는 화합물(예를 들어, 아미노산)인 것이 바람직하다. CS의 카르복시기와 스페이서 형성 분자의 아미노기가 아미드 결합하고, 스테로이드의 히드록시기와 스페이서 형성 분자의 카르복시기가 에스테르 결합하여 형성되는 콘드로이틴 황산 유도체가 바람직하다.
스페이서는 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 2가의 연결기이다. 일반식 (Ⅰ)에 있어서의 m은, 0 또는 1의 정수를 나타낸다. 여기서, m=0인 경우, R1은 전자 공여기 또는 입체 장해성기를 나타낸다. m=1인 경우, R1은 수소 원자, 전자 공여기 또는 입체 장해성기를 나타낸다. m의 수 및 R1의 전자 공여기 또는 입체 장해성기의 유무는, 스테로이드에서 유래하는 기와 스페이서 사이의 에스테르 결합의 분해 속도에 영향을 미친다. m=0인 경우, m=1보다도 에스테르 결합의 분해를 받기 쉽게 되어, 콘드로이틴 황산 유도체로부터의 스테로이드의 유리 속도가 상승되는 경향이 있다.
본 명세서 중에서 사용되는 「입체 장해성기」란, 가용매 분해 등의 화학 반응에 대해서 입체 장해를 일으키는 부피가 큰 기를 의미한다. 일반적으로, 스페이서의 R1이 전자 공여기 또는 입체 장해성기로 치환되면, 스테로이드에서 유래하는 기와 스페이서의 공유 결합이, R1이 수소 원자의 경우보다도 분해하기 어렵게 되어, 스테로이드의 유리 속도가 저하된다. 유리 속도의 저하는, 후술하는 방법에 의해 적절히 측정할 수 있다.
전자 공여기 또는 입체 장해성기는, R1에 도입 가능하면 특별히 제한되지 않으며, 통상 사용되는 전자 공여기 또는 입체 장해성기로부터 적절히 선택할 수 있다. 구체적으로는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기 등의 탄소수 1 내지 12의 직쇄상 알킬기; 이소프로필기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기 등의 탄소수 3 내지 12의 분지쇄 알킬기; 시클로헥실기 등의 탄소수 3 내지 6의 환상 알킬기; 페닐기, 톨릴기 등의 탄소수 6 내지 10의 아릴기; 비닐기, 알릴기 등의 탄소수 2 내지 12의 알케닐기; 탄소수 2 내지 12의 알키닐기; 벤질기 등의 탄소수 7 내지 12의 아르알킬기 등을 들 수 있다. 이들 중에서도 메틸기, 탄소수 3 내지 4의 분지쇄 알킬기, 벤질기 등으로 이루어지는 군에서 선택되는 기인 것이 바람직하다. 스페이서 형성 분자로서 구체적으로는, β-알라닌, 이소류신, 알라닌, 발린, 류신, 페닐알라닌 등의 아미노산을 사용할 수 있으며, 이들로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 바람직하고, β-알라닌, 이소류신, 발린, 및 류신으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종이 보다 바람직하다.
또한, 상기 스페이서 형성 분자로서, 상기 이외의 치환기를 갖는 그 밖의 아미노산을 이용할 수도 있다. 그 밖의 아미노산으로서는, 아르기닌, 아스파라긴, 세린, 아스파라긴산, 시스테인, 글루타민, 글루탐산, 프롤린, 티로신, 트립토판, 리신, 메티오닌, 트레오닌, 히스티딘 등을 이용할 수 있다.
스페이서 형성 분자는, 1종 단독이어도 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다.
일반식 (Ⅰ)로 표시되는 스페이서로서는, 방광 질환 처치제로서의 효과와 부작용 억제의 관점에서, -HN-(CH2)2-CO-, -HN-CH(CH(CH3)CH2CH3)-CO-, -HN-CH(CH(CH3)2)-CO-, 또는 -HN-CHCH2(CH(CH3)2)-CO-로 표시되는 아미노산 잔기가 바람직하고, -HN-(CH2)2-CO-, 또는 -HN-CH(CH(CH3)CH2CH3)-CO-가 보다 바람직하다. 즉, 스페이서 형성 분자로서, β-알라닌, 이소류신, 발린, 또는 류신인 것이 바람직하고, β-알라닌 또는 이소류신인 것이 보다 바람직하다.
콘드로이틴 황산 유도체는, CS의 구조 등에 의해 다양한 구조를 취할 수 있다. 콘드로이틴 황산 유도체의 구조의 구체예로서는, 예를 들어 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 구조 단위의 적어도 1종을 포함하는 구조를 예시할 수 있다.
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식 (Ⅱ) 중, R11은 각각 독립적으로, 수소 원자 또는 황산기의 나트륨염을 나타내지만, 황산기의 염의 양이온 부분은 예시한 나트륨으로 한정되는 것은 아니다. 또한 R11에 있어서의 황산기의 염의 수는 예를 들어, 0 내지 4이며, 0 내지 3인 것이 바람직하다. R13은 입체 장해성기 및 전자 공여기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타내고, R14는 수소 원자, 입체 장해성기 및 전자 공여기로 이루어지는 군에서 선택되는 기를 나타낸다.
콘드로이틴 황산 유도체는, 상기 화학식으로 표시되는 구조 단위를 1종만 포함하고 있어도 되며, 2종 이상을 임의의 비율, 임의의 위치 관계로 포함하고 있어도 된다. 콘드로이틴 황산 유도체는 상기 화학식으로 표시되는 구조 단위에 더하여, CS에 통상 포함되는 구조 단위를 더 포함하는 것이 바람직하다. CS에 통상 포함되는 구조 단위로서는, 식 (Ⅱ)에 있어서의 R12가 ONa 또는 OH로 표시되는 구조 단위 등을 들 수 있다. 단, 염의 양이온 부분은 예시한 나트륨으로 한정되는 것은 아니다.
콘드로이틴 황산 유도체에 대한, 스페이서를 통해 CS에 공유 결합하는 스테로이드 분자의 함유 비율(중량 비율)은, 3w/w％ 이상인 것이 바람직하고, 10w/w％ 이상인 것이 보다 바람직하며, 30w/w％ 이상인 것이 더 바람직하다. 또한, 스테로이드 분자의 함유 비율은, 스테로이드 분자의 종류, 효과의 강도 및 물에 대한 용해성 등의 성질과 스페이서의 종류 등에 대응하여 적절히 선택할 수 있다.
콘드로이틴 황산 유도체로부터의 스테로이드의 유리 속도는, 목적 등에 따라서 적절히 선택할 수 있다. 스테로이드의 유리 속도는 예를 들어, pH 7.4, 36℃의 10mM 인산 완충액 중에 있어서, 0.1 내지 4％/일인 것이 바람직하고, 0.1 내지 3％/일인 것이 보다 바람직하며, 0.5 내지 1％/일인 것이 더 바람직하다. 여기서 스테로이드의 유리 속도란, 유리율(％)의 1일당 변화량이며, 횡축에 시간을, 종축에 콘드로이틴 황산 유도체에 포함되는 스테로이드에서 유래하는 기의 총 몰수(100％)에 대한 스테로이드의 유리량(몰)의 비율인 유리율(％)을 취한 경우, 그래프의 기울기로서 정의된다.
따라서, 유리 속도가 측정 기간 중에 일정값을 유지하는 경우에는, 그래프는 단조 증가의 직선으로 된다. 이 경우에는, 예를 들어 pH 7.4, 36℃의 10mM 인산 완충액 중, 10일간에, 콘드로이틴 황산 유도체가 포함하는 모든 스테로이드가 유리한 경우, 유리 속도는 10％/일로 표현된다.
한편, 유리 속도가 일정값을 취하지 않고 경시적으로 저하되는 경우(그래프는 위로 볼록하며 단조 증가하는 완만한 커브를 나타냄)에는, 초기의 상승 기간(예를 들어, 3일간)의 유리율 변화를 직선 근사시켜 유리 속도를 산출한다.
또한, 스테로이드의 유리량(유리한 스테로이드의 양)은 스테로이드의 종류에 따라서 적절히 선택되는 방법에 의해 측정된다.
(2) 콘드로이틴 황산 유도체의 제조 방법
콘드로이틴 황산 유도체는, CS 분자가 갖는 관능기(예를 들어, 카르복시기)와, 스테로이드가 갖는 관능기(예를 들어, 히드록시기)를 특정한 구조를 갖는 스페이서를 통해 공유 결합시킴으로써 얻을 수 있다.
이하, 콘드로이틴 황산 유도체의 제조 방법의 일례에 대하여 설명하지만, 이하의 방법으로 한정되는 것은 아니다.
CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기를 스페이서를 통해 공유 결합하여 이루어지는 콘드로이틴 황산 유도체는, 예를 들어 이하의 스텝을 포함하는 제조 방법으로 제조할 수 있다.
(A) 스테로이드가 갖는 히드록시기를 스페이서 형성 분자의 카르복시기와 축합하여 공유 결합(에스테르 결합)시키는 것과,
(B) CS가 갖는 카르복시기를 스페이서 형성 분자의 아미노기와 축합하여 공유 결합(아미드 결합)시키는 것을 포함하는 제조 방법.
(A)의 스텝에서는, 스테로이드가 갖는 히드록시기와 스페이서 형성 분자의 카르복시기를 축합하여 공유 결합시킨다. 이때 스페이서 형성 분자의 CS와 반응할 예정의 아미노기는, 필요에 따라서 통상 이용되는 방법으로 보호해 두어도 된다.
(B)의 스텝에서는, CS가 갖는 카르복시기와 스페이서 형성 분자의 아미노기를 축합하여 공유 결합시킨다. 이때 스페이서 형성 분자의 스테로이드와 반응할 예정인 카르복시기는, 필요에 따라 통상 사용되는 방법으로 보호해 두어도 된다.
콘드로이틴 황산 유도체의 제조 방법은 (A)의 스텝과 (B)의 스텝을 포함하고 있으면 되며, 각 스텝이 실행되는 순서는 한정되지 않는다.
축합(에스테르화, 아미드화) 방법은, 통상 이용되는 방법으로부터 적절히 선택하면 된다. 축합 방법으로서는 예를 들어, 수용성 카르보디이미드(예를 들어, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드히드로클로라이드), 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄클로라이드 함수화물(DMT-MM), 디시클로헥실카르보디이미드 등의 축합제를 사용하는 방법, 대칭 산 무수물법, 혼합 산 무수물법, 활성 에스테르법 등의 방법을 들 수 있다. 축합 반응 조건은 적용하는 축합 반응에 따라 적절히 선택된다.
스페이서 형성 분자는, 원하는 스테로이드의 유리 속도가 얻어지도록 선택되는 것이 바람직하다. 스페이서 형성 분자는 스테로이드와 에스테르 결합을 형성하는 카르복시기와, CS와 아미드 결합을 형성하는 아미노기와, 2개의 반응성 관능기를 연결하는 연결기를 갖는다. 연결기는 스테로이드와의 에스테르 결합의 분해 속도를 제어하도록 선택되는 것이 바람직하다. 스페이서 형성 분자의 선택 방법은 이미 설명한 바와 같이, m과 R1을 적절히 조합하여 원하는 분해 속도를 달성할 수 있도록 선택하면 된다.
(3) 의약 조성물
의약 조성물은, 콘드로이틴 황산 유도체의 적어도 1종을 포함하고, 필요에 따라서, 약학적으로 허용되는 부형제 등 그 밖의 성분을 추가로 포함하고 있어도 된다. 그 밖의 성분으로서는, 약학적으로 허용되는 부형제 외에, 계면 활성제, 생리 활성 물질, 안정화제, 액상 매체 등을 들 수 있다. 생리 활성 물질은 콘드로이틴 황산 유도체로부터 유리하는 스테로이드와 동일해도, 상이해도 된다.
의약 조성물의 용도는 특별히 제한되지 않으며, 예를 들어 방광 질환 처치에 사용되는 것이 바람직하다.
(4) 방광 질환 처치제
방광 질환 처치제는, 콘드로이틴 황산 유도체의 적어도 1종을 함유하는 의약 조성물로서, 방광 질환의 처치에 사용된다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「처치」란, 질환에 대하여 실시되는 어떠한 처치이면 되며, 예를 들어 질환의 치료, 개선 및 진행의 억제(악화의 방지)를 들 수 있다.
처치제의 형태는, 인간의 요도·방광에 투여 가능한 제제 내지 의약의 형태인 한 특별히 한정되지 않지만, 투여 시에 있어서의 형태가 액체인 것이 바람직하며, 예를 들어 용액이나 현탁액 등의 형태를 들 수 있다. 용액이나 현탁액은, 콘드로이틴 황산 유도체의 분체를 용시 용해하여 조제함으로써, 투여할 수도 있다. 방광 질환 처치제는, 방광 내 투여에 사용되는 것이 바람직하다.
방광 질환 처치제의 투여량으로서는, 방광 내의 점막 전체를 피복하는 데 충분한 양이면 되며, 예를 들어 인간에 있어서는, 5mL 내지 200mL 정도를 예시할 수 있다.
액체로서 투여하는 경우의 방광 질환 처치제 중의 콘드로이틴 황산 유도체의 농도는, 예를 들어 요도 카테터를 사용하여 투여하는 경우에는, 이 카테터 내를 통과 가능한 농도이면 되며, 당업자가 적절히 조정할 수 있다.
방광 질환 처치제의 투여 방법에 대해서는, 예를 들어 요도 카테터를 방광 내에 무균 조건하에서 삽입하고, 잔뇨를 배출한 후, 상기 카테터로부터 주입하는 방법 등을 들 수 있다.
방광 내에 주입된 방광 질환 처치제는, CS와 스테로이드가 스페이서를 통해 공유 결합한 채로 방광벽에 도달, 부착되고, 그 후, 스페이서와 스테로이드 사이의 공유 결합이 서서히 분해됨으로써, 장시간(예를 들어 1주일 이상)에 걸쳐, 스테로이드가 서방된다고 생각된다.
방광 질환 처치제는, 방광 내에서 스테로이드를 서서히 유리할 수 있다. 스테로이드가 방광 내에서 계속해서 유리하는 시간(효과의 지속성)은, 168시간(7일간) 이상이 바람직하고, 336시간(14일간) 이상이 더 바람직하다.
방광 질환 처치제의 방광 내 투여 빈도는, 콘드로이틴 황산 유도체 및 콘드로이틴 황산 유도체로부터 유리한 스테로이드의 동태로부터 정할 수 있다. 예를 들어, 1회/1주일 투여로부터 1회/1개월 투여를 들 수 있지만, 한정되는 것은 아니다.
방광 질환 처치제는, 방광 질환의 처치에 적용하는 것을 목적으로 한다. 본 명세서에 있어서의, 「방광 질환」이란, 방광에서 일어나는 질환 그 밖의 어떠한 이상을 의미하며, 예를 들어 급성 방광염, 만성 방광염, 간질성 방광염, 출혈성 방광염, 방사선성 방광염, 과활동 방광 등이 포함된다. 방광 질환 처치제는 방광 질환 중에서도, 특히 간질성 방광염에 대해서 사용되는 것이 바람직하다. 간질성 방광염의 개념에는, 방광통 증후군(Painful bladder syndrome: PBS/Bladder pain syndrome : BPS)이라 불리는 것이나 과지각 방광 증후군(Hypersensitive bladder syndrome: HBS)이라 불리는 것을 포함하고 있어도 된다.
(5) 방광 질환의 처치 방법
방광 질환의 처치 방법은, 방광 질환 처치제를 방광 내 투여하는 스텝을 포함한다. 방광 질환의 처치 방법은 필요에 따라 그 밖의 스텝을 더 포함하고 있어도 된다. 방광 질환 처치 방법은, 상기 「(4) 방광 질환 처치제」의 설명에 따라서 마찬가지로 실시할 수 있으며, 바람직한 처치제의 조건·투여 빈도 등은, 상기와 마찬가지이다.
(6) 배뇨 기능 개선제
본 명세서에 있어서 사용되는 「배뇨 기능 개선」이란, 빈뇨 그 밖의 배뇨 기능에 관한 어떠한 이상을 개선하는 것을 의미한다. 즉 배뇨 기능 개선제란, 상기 의약 조성물을 방광 내 투여함에 따른 배뇨 기능의 개선제이며, 빈뇨 개선제의 개념을 포함한다. 후술하는 실시예로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 의약 조성물은 배뇨 기능의 개선을 할 수 있으며, 예를 들어 배뇨 간격을 유의한 연장이나 1회 배뇨량을 증가시킬 수 있는 점에서, 예를 들어, 간질성 방광염에 특징적인 만성적인 빈뇨를 개선하기 위해서 사용할 수도 있다. 배뇨 기능 개선제는, 전술한 방광 질환의 처치 방법 등의 설명에 따라서 마찬가지로 실시할 수 있으며, 또한, 바람직한 개선제의 조건·투여 빈도 등은, 상기와 마찬가지이다.
(7) 배뇨 기능 개선 방법
배뇨 기능의 개선 방법은, 배뇨 기능 개선제를 방광 내 투여하는 스텝을 포함한다. 배뇨 기능 개선 방법은 필요에 따라서 그 밖의 스텝을 더 포함하고 있어도 된다. 배뇨 기능 개선 방법은, 상기 「(6) 배뇨 기능 개선제」의 설명에 따라서 마찬가지로 실시할 수 있으며, 바람직한 배뇨 기능 개선제의 조건·투여 빈도 등은, 상기와 마찬가지이다.
또한, 본 발명은, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물에 있어서, 이들 기의 사이에 소정의 특성을 갖는 스페이서(이 화합물에 있어서 특정한 아미노산 잔기를 스페이서로 한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 스테로이드의 유리 속도가 작아지는 스페이서)를 선택하여 개재시킴으로써, 스테로이드에 기인하는 전신성의 부작용을 저감할 수 있다고 하는 새로운 지견에 기초하는, 이하의 형태도 포함된다.
(8) 콘드로이틴 황산 유도체의 다른 형태
본 발명의 다른 형태의 콘드로이틴 황산 유도체는, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물로서, 해당 스페이서는, 이 화합물에 있어서 글리신 잔기를 스페이서로서 사용한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 상기 스테로이드의 유리 속도가 작은 것이다. 그 중에서도, 상기 화합물에 있어서 β-알라닌 잔기를 스페이서로서 사용한 경우에 비하여, 상기 화합물로부터의 상기 스테로이드의 유리 속도가 동일하거나 또는 작아지는 스페이서를 채용하는 것이 바람직하다.
여기서, 콘드로이틴 황산 유도체의 다른 형태에 있어서의 스페이서 분자는, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기의 양쪽을 연결하는 2가의 연결기이면 되며, 또한, 이 화합물에 있어서 글리신 잔기, 바람직하게는 β-알라닌 잔기를 스페이서로서 채용한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 해당 스테로이드의 유리 속도가 작아지는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 구체적인 스페이서로서는, 전술한 (1) 콘드로이틴 황산 유도체에 기재한 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 2가 연결기 등을 예시할 수 있다.
여기서 상기 화합물의 스테로이드의 유리 속도는, 전술한 (1) 콘드로이틴 황산 유도체에 기재한 방법이나 시험예 A2의 방법으로 측정할 수 있다.
또한, 전술한 소정의 특성을 가지는 스페이서를 선택하기 위해서는, pH 7.4, 36℃의 10mM 인산 완충액 중에 특정한 구조의 화합물을 용해하고, 1주일 후의 스테로이드 유리율(％)을 7로 나눈 값의 크기로 비교함으로써, 특정한 아미노 잔기 스페이서에 비하여, 이 화합물로부터 스테로이드의 유리 속도가 작은 화합물을 선택함으로써 결정할 수 있다.
이와 같이 결정한 유리 속도를 비교함으로써, 스페이서가 글리신 잔기, 바람직하게는 β-알라닌 잔기인 경우에 비하여, 스테로이드의 유리 속도가 작아지는 스페이서를 선택할 수 있다.
콘드로이틴 황산 유도체의 다른 형태를 구성하는, CS, 스테로이드, 스페이서, 공유 결합 등의 설명이나, 콘드로이틴 황산 유도체의 다른 형태의 제조에 관한 설명 등은, 이 콘드로이틴 황산 유도체의 다른 형태에서 설명한 사항과 저촉되지 않는 한, 전술한 (1) 및 (3) 내지 (7)의 「콘드로이틴 황산 유도체」, 「의약 조성물」, 「방광 질환 처치제」, 「방광 질환의 처치 방법」, 「배뇨 기능 개선제」 및 「배뇨 기능 개선 방법」의 기재와 동일하다.
(9) 콘드로이틴 황산 유도체의 제조 방법의 다른 형태
본 발명은, 이하에 나타내는 콘드로이틴 황산 유도체의 제조 방법의 다른 형태를 포함한다. 콘드로이틴 황산 유도체의 제조 방법의 다른 형태는, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물의 제조 방법으로서, (C) 이 화합물에 있어서의 스페이서로서 글리신 잔기를 선택한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 해당 스테로이드의 유리 속도가 작아지는 스페이서를 선택하는 스텝을 포함하고 있다.
그리고 제조 방법은, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기를, 상기에 의해 선택된 스페이서를 통해 공유 결합시키는 공정을 포함시킬 수 있다. 이 공유 결합시키는 방법도 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어, 선택한 스페이서와 스테로이드를 공지의 방법으로 축합시켜 중간체를 얻은 후에, 이 중간체를 CS와 공지의 방법으로 축합시켜도 된다.
예를 들어, 상기 (C)의 스텝의 후에, 전술한 (2) 콘드로이틴 황산 유도체의 제조 방법에 기재한 (A) 및 (B)의 스텝을 포함시킬 수 있다. 또한, 상기 (C)의 스텝에서의 스페이서의 선택은, 반드시 다른 스텝과 연속적으로 행해질 필요는 없으며, 예를 들어 미리 스페이서의 선택을 해 두고, 이것에 이어지는 다른 스텝을 후일 행하도록 해도 된다.
이하, 보다 구체적인 제조 방법의 형태에 대하여 설명하지만, 이하의 방법으로 한정되는 것은 아니다.
가) 적어도 이하의 스텝 1 및 2를 포함하는, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물의 제조 방법;
스텝 1: 상기 화합물에 있어서의 스페이서로서 글리신 잔기(보다 바람직하게는 β-알라닌 잔기)를 선택한 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 상기 스테로이드의 유리 속도가 작아지는 스페이서를 선택하는 것, 및
스텝 2: 스텝 1에서 선택한 스페이서를 통하여, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기를 공유 결합시키는 것.
나) 적어도 이하의 스텝 1 내지 3을 포함하는, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물의 제조 방법;
스텝 1: 스페이서로서 글리신 잔기(보다 바람직하게는 β-알라닌 잔기)를 선택한 경우에 비하여, 이 화합물에 있어서의 해당 스테로이드의 유리 속도가 작아지는 스페이서를 선택하는 것,
스텝 2: 스텝 1에서 선택한 스페이서와 스테로이드를 공유 결합(예를 들어, 에스테르 결합)시켜 중간체를 얻는 것, 및
스텝 3: 스텝 2에서 얻어진 중간체와 CS를 공유 결합(예를 들어, 아미드 결합)시키는 것.
또한 제조 방법은, 전술한 (3), (4) 및 (6)의 「의약 조성물」, 「방광 질환 처치제」 및 「배뇨 기능 개선제」 등의 제조 방법으로 해도 된다. 이 경우에는, 제조의 목적물(의약 조성물, 방광 질환 처치제, 혹은 배뇨 기능 개선제)에 따라서, 약학적으로 허용되는 성분을 배합하는 스텝을 더욱 포함해도 된다.
제조 방법에 있어서의, CS, 스테로이드, 스페이서, 공유 결합 등의 설명, 제조에 관한 그 밖의 설명 등에 대해서는, 이 본 발명 제조 방법에서 설명한 사항과 저촉되지 않는 한, 상기한 (2) 콘드로이틴 황산 유도체의 제조 방법에 있어서의 설명과 동일하다.
이와 같이, CS에서 유래하는 기와 스테로이드에서 유래하는 기가 스페이서를 통해 공유 결합한 화합물에 있어서, 이 화합물에서 특정한 아미노산 잔기를 스페이서로 하는 경우에 비하여, 이 화합물로부터의 스테로이드의 유리 속도가 작아지는 스페이서를 선택하여 개재시킴으로써, 스테로이드에 기인하는 전신성의 부작용이 저감된 화합물, 의약 조성물, 방광 질환 처치제, 내지 배뇨 기능 개선제로 할 수 있다. 제조 방법은, 이와 같은 부작용이 저감된 제품의 제조에 유용하다.
실시예
이하, 본 발명의 실시예 및 시험예를 보다 구체적으로 상세히 설명한다. 그러나, 이에 의해 본 발명의 기술적 범위가 제한되는 것은 아니다. 또한, 콘드로이틴 황산 유도체 중에 포함되는 스테로이드 함량(w/w％)은, 후술하는 방법에 의해 측정하였다.
(실시예 1) 21-β-알라닐-프레드니솔론 도입 CS의 조제
(1-1) 21-(Boc-β-알라닐)-프레드니솔론의 조제
Boc-β-알라닌(와타나베가가쿠고교사 제조) 1.58g을 디클로로메탄 60mL 및 디메틸포름아미드 20mL에 용해하고, 프레드니솔론(와코준야쿠고교사 제조; 이하, 「PRED」라고도 약기함) 3.00g, 및 4-디메틸아미노피리딘(와코준야쿠고교사 제조) 305㎎을 첨가하여, 용해하였다. 그 후, 빙냉하에서 수용성 카르보디이미드(도쿄카세이고교사 제조) 4.00g을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 빙냉하에서 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고 반응을 정지하였다. 디클로로메탄, 톨루엔 및 물을 사용하여 분액 추출하고, 모여진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 용액으로 순차 세정하였다. 그 후, 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 농축물을 클로로포름에 용해한 후, 다시 감압하에 증류 제거하였다. 본 조작을 3회 반복하여, 목적으로 하는 21-(Boc-β-알라닐)-프레드니솔론(화합물 1)을 4.73g 얻었다(수율 107％).
(1-2) 21-β-알라닐-프레드니솔론 염산염의 조제
(1-1)에서 얻은 화합물 1 4.73g을 디클로로메탄 90mL에 용해하고, 빙냉하에서 4M 염산/아세트산에틸(와타나베가가쿠고교사 제조) 45mL를 첨가하여 3시간 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 농축물을 디에틸에테르로 세정한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-β-알라닐-프레드니솔론 염산염(화합물 2)을 3.42g 얻었다(수율 88％).
(1-3) 21-β-알라닐-프레드니솔론 도입 CS의 조제
CS(나트륨염, 세이가가쿠고교사 제조, 중량 평균 분자량 약 2만: 광산란법) 524㎎을 증류수 10mL에 용해하고, 아세톤 10mL를 첨가하여 교반하였다. (1-2)에서 얻은 화합물 2 395㎎ 및 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 함수화물(이하, DMT-MM)(토쿠야마사 제조) 838㎎을 50％ 아세톤/증류수 합계 3mL로 공동 세척하면서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 염화나트륨 0.1g 및 공동 세척의 50％ 아세톤/증류수를 첨가하고, 염화나트륨을 용해한 반응액을 90％ 에탄올/증류수 300mL에 순차 첨가하여 침전 형성하고, 원심분리 후에 상청을 버렸다. 그 후, 침전을 90％ 에탄올/증류수, 95％ 에탄올/증류수로 순차 세정하였다. 얻어진 침전을 밤새 감압 건조함으로써, 목적으로 하는 21-β-알라닐-프레드니솔론 도입 CS가 787㎎ 얻어졌다. 248㎚에서의 흡광도 측정으로부터, CS에 도입된 프레드니솔론 함량(w/w％)을 구한 결과, 35w/w％였다.
(실시예 2) 21-β-알라닐-베타메타존 도입 CS의 조제
(2-1) 21-(Boc-β-알라닐)-베타메타존의 조제
Boc-β-알라닌 2.0g을 디클로로메탄 50mL, 및 디메틸포름아미드 50mL에 용해하고, 베타메타존(와코준야쿠고교사 제조; 이하, 「BTM」이라고도 약기함) 4.15g을 첨가하였다. 그 후, 빙냉하에서 4-디메틸아미노피리딘 389㎎, 및 수용성 카르보디이미드 2.64g을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하였다. 톨루엔 및 물을 사용하여 분액 추출하고, 모여진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 용액으로 순차 세정하였다. 그 후, 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-(Boc-β-알라닐)-베타메타존(화합물 3)을 5.84g 얻었다(수율 98％).
(2-2) 21-β-알라닐-베타메타존 염산염의 조제
(2-1)에서 얻은 화합물 3 5.84g을 테트라히드로푸란 120mL에 용해하고, 빙냉하에서 4M 염산/아세트산 에틸 100mL를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 얻어진 농축물을 디에틸에테르로 세정하고, 여과 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-β-알라닐-베타메타존 염산염(화합물 4)을 4.60g 얻었다(수율 96％).
(2-3) 21-β-알라닐-베타메타존 도입 CS의 조제
CS(나트륨염, 중량 평균 분자량: 약 2만) 524㎎에 증류수 10mL를 첨가하여 용해하고, 아세톤 10mL를 첨가하여 교반하였다. (2-2)에서 얻은 화합물 4 422㎎, 및 DMT-MM 839㎎을 50％ 아세톤/증류수 합계 3mL로 공동 세척하면서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 염화나트륨 0.1g 및 공동 세척의 50％ 아세톤/증류수를 첨가하고, 염화나트륨을 용해한 반응액을 90％ 에탄올/증류수 300mL에 순차 첨가하여 침전 형성하고, 원심 분리 후에 상청을 버렸다. 그 후, 침전을 90％ 에탄올/증류수, 95％ 에탄올/증류수로 순차 세정하였다. 얻어진 침전을 밤새 감압 건조하여, 목적으로 하는 21-β-알라닐-베타메타존 도입 CS가 770㎎ 얻어졌다. 242㎚에서의 흡광도 측정으로부터, CS에 도입된 베타메타존 함량(w/w％)을 산출한 결과, 40w/w％였다.
(실시예 3) 21-β-알라닐-트리암시놀론아세토니드 도입 CS의 조제
(3-1) 21-(Boc-β-알라닐)-트리암시놀론아세토니드의 조제
Boc-β-알라닌 2.63g을 디클로로메탄 40mL, 및 디메틸포름아미드 10mL에 용해하고, 트리암시놀론아세토니드(와코준야쿠고교사 제조; 이하, 「TA」라고도 약기함) 5.01g을 첨가하였다. 그 후, 빙냉하에서 4-디메틸아미노피리딘 426㎎, 수용성 카르보디이미드 3.32g을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하였다. 톨루엔 및 물을 사용하여 분액 추출을 하고, 모여진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 용액으로 순차 세정하였다. 그 후, 황산마그네슘으로 건조, 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-(Boc-β-알라닐)-트리암시놀론아세토니드(화합물 5)를 6.66g 얻었다(수율 96％).
(3-2) 21-β-알라닐-트리암시놀론아세토니드 염산염의 조제
(3-1)에서 얻은 화합물 5 6.66g을 테트라히드로푸란 90mL에 용해하고, 빙냉하에서 4M 염산/아세트산 에틸 90mL를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 농축물을 디에틸에테르로 세정하여, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-β-알라닐-트리암시놀론아세토니드 염산염(화합물 6)을 5.78g 얻었다(수율 97％).
(3-3) 21-β-알라닐-트리암시놀론아세토니드 도입 CS의 조제
CS(나트륨염, 중량 평균 분자량: 약 2만) 524㎎을 증류수 10mL에 용해하고, 아세톤 10mL를 첨가하여 교반하였다. (3-2)에서 얻은 화합물 6 458㎎ 및 DMT-MM 839㎎을 50％ 아세톤/증류수 합계 3mL로 공동 세척하면서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 염화나트륨 0.1g 및 공동 세척의 50％ 아세톤/증류수를 첨가하고, 염화나트륨을 용해한 반응액을 90％ 에탄올/증류수 300mL에 순차 첨가하여 침전 형성하고, 원심 분리 후에 상청을 버렸다. 그 후, 침전을 90％ 에탄올/증류수, 95％ 에탄올/증류수로 순차 세정하였다. 얻어진 침전을 밤새 감압 건조함으로써, 목적으로 하는 21-β-알라닐-트리암시놀론아세토니드 도입 CS가 819㎎ 얻어졌다. 242㎚에서의 흡광도 측정으로부터, CS에 도입된 트리암시놀론아세토니드 함량(w/w％)을 구한 결과, 38w/w％였다.
(실시예 4) 21-글리실-트리암시놀론아세토니드 도입 CS의 조제
(4-1) 21-(Boc-글리실)-트리암시놀론아세토니드의 조제
Boc-글리신(와타나베가가쿠고교사 제조) 1.71g을 디클로로메탄 30mL 및 디메틸포름아미드 10mL에 용해하고, 트리암시놀론아세토니드 4.01g을 첨가하였다. 그 후, 빙냉하에서 4-디메틸아미노피리딘 338㎎, 수용성 카르보디이미드 2.65g을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하였다. 톨루엔 및 물을 사용하여 분액 추출을 하고, 모여진 유기층을 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 용액으로 순차 세정하였다. 그 후, 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-(Boc-글리실)-트리암시놀론아세토니드(화합물 7)를 5.21g 얻었다(수율 96％).
(4-2) 21-글리실-트리암시놀론아세토니드 염산염의 조제
(4-1)에서 얻은 화합물 7 5.21g을 테트라히드로푸란 90mL에 용해하고, 빙냉하에서 4M 염산/아세트산 에틸 90mL를 첨가하여 3시간 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 농축물을 디에틸에테르로 세정하여, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-글리실-트리암시놀론아세토니드 염산염(화합물 8)을 4.16g 얻었다(수율 88％).
(4-3) 21-글리실-트리암시놀론아세토니드 도입 CS의 조제
CS(나트륨염, 중량 평균 분자량: 약 2만) 1.04g을 증류수 20mL에 용해하고, 아세톤 20mL를 첨가하여 교반하였다. (4-2)에서 얻은 화합물 8 806㎎ 및 DMT-MM 1.46g을 50％ 아세톤/증류수 합계 20mL로 공동 세척하면서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 염화나트륨 4g 및 공동 세척의 50％ 아세톤/증류수를 첨가하고, 염화나트륨을 용해한 반응액을 에탄올 420mL에 첨가하여 침전 형성하고, 원심 분리 후에 상청을 버렸다. 그 후, 침전을 80％ 에탄올/증류수, 90％ 에탄올/증류수, 95％ 에탄올/증류수, 에탄올로 순차 세정하였다. 얻어진 침전을 밤새 감압 건조함으로써, 목적으로 하는 21-글리실-트리암시놀론아세토니드 도입 CS가 1.34g 얻어졌다. 241㎚에서의 흡광도 측정으로부터, CS에 도입된 트리암시놀론아세토니드 함량(w/w％)을 구한 결과, 37w/w％였다.
(실시예 5) 21-이소로이실-트리암시놀론아세토니드 도입 CS의 조제
(5-1) 21-(Boc-이소로이실)-트리암시놀론아세토니드의 조제
Boc-이소류신(와타나베가가쿠고교사 제조) 2.24g을 디클로로메탄 30mL 및 디메틸포름아미드 10mL에 용해하고, 트리암시놀론아세토니드 4.00g을 첨가하였다. 그 후, 빙냉하에서 4-디메틸아미노피리딘 338㎎, 수용성 카르보디이미드 2.65g을 첨가하여 실온에서 밤새 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지하였다. 톨루엔 및 물을 사용하여 분액 추출을 하고, 모여진 유기층은 포화 염화암모늄 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수 용액으로 순차 세정하였다. 그 후, 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 후, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-(Boc-이소로이실)-트리암시놀론아세토니드(화합물 9)를 5.65g 얻었다(수율 95％).
(5-2) 21-이소로이실-트리암시놀론아세토니드 염산염의 조제
(5-1)에서 얻은 화합물 9 5.65g을 테트라히드로푸란 90mL에 용해하고, 빙냉하에서 4M 염산/아세트산 에틸 90mL를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 박층 크로마토그래피로 원료의 소실을 확인 후, 용매를 감압하에 증류 제거하였다. 농축물을 디에틸에테르로 세정하여, 용매를 감압하에 증류 제거하고, 목적으로 하는 21-이소로이실-트리암시놀론아세토니드 염산염(화합물 10)을 3.05g 얻었다(수율 60％).
(5-3) 21-이소로이실-트리암시놀론아세토니드 도입 CS의 조제
CS(나트륨염, 중량 평균 분자량: 약 2만) 1.04g을 증류수 20mL에 용해하고, 아세톤 20mL를 첨가하여 교반하였다. (5-2)에서 얻은 화합물 10 881㎎, 및 DMT-MM 1.46g을 50％ 아세톤/증류수 합계 34mL로 공동 세척하면서 첨가하고, 밤새 교반하였다. 그 후, 염화나트륨 5g 및 공동 세척의 50％ 아세톤/증류수를 첨가하고, 염화나트륨을 용해한 반응액을 에탄올 444mL에 순차 첨가하여 침전 형성하고, 상청을 버렸다. 80％ 에탄올/증류수로 세정하고, 상청을 버렸다. 95％ 에탄올/증류수를 첨가하고, 필터로 여과하였다. 필터 위의 침전을 95％ 에탄올/증류수, 에탄올로 순차 세정하고, 얻어진 침전을 밤새 감압 건조함으로써, 목적으로 하는 21-이소로이실-트리암시놀론아세토니드 도입 CS가 1.59g 얻어졌다. 241㎚에서의 흡광도 측정으로부터, CS에 도입된 트리암시놀론아세토니드 함량(w/w％)을 구한 결과, 35w/w％였다.
<스테로이드 함량의 측정법>
상기에서 얻어진 각 화합물에 대하여, 흡광도가 직선성을 갖는 범위 내에서, 증류수를 사용하여 적절하게 용해, 희석하였다. 자외선 가시 분광 광도계(시마즈세이사쿠쇼)로 증류수를 대상으로 하고, 측정 대상의 최대 흡수 파장 부근의 흡광도를 측정하였다.
각 화합물에 도입된 스테로이드 함량(w/w％)은, 이하의 계산식에 의해 산출하였다.
스테로이드 함량(w/w％)=(Abs/ε×MwST)/((WT×(100-WD)/100)/(V×Mc))×100
Abs: 흡광도
WT: 시료 칭량값(㎎)
WD: 시료의 건조 감량(％)
ε: 몰 흡광 계수
MwST: 스테로이드 분자량
V: 용해액량(mL)
Mc: 희석 배율
몰 흡광 계수는, 실시예 1 내지 5에 기재된 방법에 준하여 합성한 화합물 2, 4, 6, 8 및 10으로부터 산출하였다. 하기 표 1에 각 화합물의 몰 흡광 계수(ε) 및 사용한 스테로이드의 분자량(MwST)을 나타낸다.
Figure 112017075417062-pct00004
이후의 실시예에서는, 합성한 콘드로이틴 황산 유도체의 명칭을 이하의 같이 약칭한다.
Figure 112017075417062-pct00005
<약물 유리 시험>
약물 유리 시험에 따른 실시예에서는, 이하와 같이 하여 콘드로이틴 황산 유도체로부터의 약물(스테로이드) 유리율을 평가하였다.
(1) 인산 완충액의 조제
인산이수소나트륨·2수화물 780㎎(5.0mmol)을 증류수 500mL에 용해하고, A액이라 하였다. 별도로, 인산수소이나트륨·12수화물 1.79g(5.0mmol)을 증류수 500mL에 용해하고, B액이라 하였다. A액과 B액을 3:7의 비율로 혼합하고, pH 7.4의 인산 완충액을 조제하였다.
(2) 붕산 완충액의 조제
붕산 0.62g(10mmol)과 염화칼륨 0.75g(10mmol)을 칭량하고, 500mL의 증류수에 용해하여 제1 액이라 하였다. 별도로, 0.1M 수산화나트륨 용액을 증류수로 10배 희석하여 제2 액이라 하였다. 제1 액 50mL와 제2 액 7mL를 100mL의 메스플라스크에 첨가하고, 증류수로 100mL가 되도록 메스업하여, pH 8.0의 붕산 완충액을 조제하였다.
(3) 평가 방법
실시예에서 얻어진 콘드로이틴 황산 유도체에 대하여, 농도가 5㎎/10mL로 되도록 각각의 pH를 갖는 완충액에 용해한 다음, 36℃의 항온조 내에서 1주일 가온하고, 그 사이의 약물의 유리율을 24시간마다 액체 크로마토그래피(HPLC)로 평가하였다.
평가는 사이즈 배제 크로마토그래피 칼럼(TOSOH사 제조 TSKgel α)을 사용하여, 콘드로이틴 황산 유도체에 잔존하는 약물량과, 유리한 약물량의 비를 측정함으로써 행하였다.
액체 크로마토그래피의 조건의 상세는 이하와 같다.
분석 시간: 40분
유속: 0.5mL/min
구배: isocratic
용출액: 아세토니트릴(HPLC용): 생리 식염액=1:2
검출기: 자외선 검출기(240㎚)
온도: 36℃
<시험예 A1> 약물의 종류의 차이에 따른 유리 특성의 변화
실시예 1, 2 및 3의 방법에 준하여 조제한 CS-βAla-PRED, CS-βAla-BTM 및 CS-βAla-TA에 대하여, 36℃, 1주간에서의 약물 유리율(％)을 HPLC로 평가하였다. 약물 유리율의 평가는, 24시간마다 실시하였다. 결과를 이하에 나타낸다.
Figure 112017075417062-pct00006
CS-βAla-PRED, CS-βAla-BTM 및 CS-βAla-TA에 있어서의 유리 속도는, pH 7.4의 경우 및 pH 8.0의 경우 모두 CS-βAla-PRED가 가장 유리 속도가 빠르고, CS-βAla-BTM 및 CS-βAla-TA의 유리 속도는, 거의 동일 정도였다.
<시험예 A2> 스페이서의 차이에 따른 유리 특성의 변화
실시예 3, 4 및 5의 방법에 준하여 조제한 CS-βAla-TA, CS-Gly-TA 및 CS-Ile-TA에 대하여, 36℃, 1주간에서의 약물 유리율(％)을 HPLC로 평가하였다. 약물 유리율의 평가는, 24시간마다 실시하였다. 결과를 이하에 나타낸다.
Figure 112017075417062-pct00007
CS-βAla-TA, CS-Gly-TA 및 CS-Ile-TA에 있어서의 유리 속도는, pH 7.4의 경우 및 pH 8.0의 경우 모두, CS-Gly-TA>CS-βAla-TA>CS-Ile-TA의 순서로 빨랐다.
<in vivo 평가>
<시험예 B1> 래트 염산 야기 빈뇨 모델을 사용한 CS-스테로이드 화합물의 배뇨 기능 평가(스테로이드 비교)
목적
스테로이드의 서로 다른 콘드로이틴 황산 유도체(CS-βAla-PRED, CS-βAla-BTM 및 CS-βAla-TA)를 래트 염산 야기 빈뇨 모델의 방광 내에 단회 투여했을 때의 배뇨 기능에 대한 작용을 평가하는 것을 목적으로 하였다.
방법
실시예 1, 2 및 3의 방법에 준하여 조제한 콘드로이틴 황산 유도체를 인산 완충 식염액에 용해하고, 하기의 피험 물질을 조제하였다.
시험 물질:
(1) Saline(Control)
(2) 1.5％(w/v％)CS-βAla-PRED(PRED 함량 35w/w％)
(3) 1.5％(w/v％)CS-βAla-BTM(BTM 함량 40w/w％)
(4) 1.5％(w/v％)CS-βAla-TA(TA 함량 38w/w％)
래트(SD계(SPF), 암컷, 11-13주령)를 펜토바르비탈(40㎎/㎏, i.p.) 전신마취하에서 개복하고, 방광 정상부를 절개하여 카테터(PE50)를 삽입하고, 방광루 제작의 수술을 행하였다.
방광염 야기에는 0.4M 염산을 사용하였다. 방광루 제작 후 7일에, 래트를 마취하에서 발만 케이지에 유지하고, 방광 카테터, 압력 변환기 및 시린지 펌프에 설치한 시린지를 병렬하여 접속하였다. 생리 식염액을 지속 주입(3mL/h)하면서 정상 시 방광 내압을 계측하였다. 0.4M 염산을 방광 내로 15분간 지속 주입(3mL/h)하여, 빈뇨를 야기하였다.
염산의 방광 내 주입 후 2일에, 마취하에서 카테터(PE50)를 사용하여 각 피험 물질을 경요도적으로 0.2mL 투여하고, 30분간 유치하였다.
염산의 방광 내 주입 후 7일에, 래트를 발만 케이지에 유지하고, 방광 카테터, 압력 변환기 및 시린지 펌프에 설치한 시린지를 병렬해서 접속하였다. 마취 이탈 후 20분부터, 생리 식염액을 지속 주입(3mL/h)하면서 방광 내압 변화를 계측하였다. 방광 내압 변화가 안정되었을 때의 배뇨 간격 및 1회 배뇨량을 측정하고, 배뇨 기능을 평가하였다.
결과를 도 1에 나타낸다.
결과
도 1에 있어서, 결과는, 평균 배뇨 간격 ±표준오차(각군 사례 수=3 내지 7)에 의해 나타내었다. 또한, **는, t 검정에 있어서, p<0.01(vs Sham)을 나타낸다. ##는, Dunnett 다중 비교 검정에 있어서, p<0.01(vs Control)을, #는, Dunnett 다중 비교 검정에 있어서, p<0.05(vs Control)를 나타낸다. $는, t 검정에 있어서, p<0.05(vs Control)를 나타낸다.
도 1로부터, CS-βAla-PRED 투여군, CS-βAla-BTM 투여군 및 CS-βAla-TA 투여군은, 모두 Control군과 비교하여 유의한 배뇨 간격의 연장 작용을 나타내었다. 1회 배뇨량에 대해서도 마찬가지로, CS-βAla-PRED 투여군, CS-βAla-BTM 투여군 및 CS-βAla-TA 투여군은, 모두 Control군과 비교하여 유의하게 1회 배뇨량을 증가시켰다.
고찰
방광 내 투여된 CS-βAla-PRED, CS-βAla-BTM 및 CS-βAla-TA는, 모두 배뇨 기능 개선 작용을 갖는다는 것이 밝혀졌기 때문에, CS와 스테로이드가 스페이서를 통해 공유 결합된 화합물은, 스테로이드의 종류에 구애되지 않고 효과가 있다는 사실을 알게 되었다.
<시험예 B2> 래트 염산 야기 빈뇨 모델을 사용한 CS-스테로이드 화합물의 배뇨 기능 평가(스페이서 비교)
목적
스페이서가 서로 다른 콘드로이틴 황산 유도체(CS-βAla-TA, CS-Gly-TA 및 CS-Ile-TA)를 래트 염산 야기 빈뇨 모델의 방광 내에 단회 투여했을 때의 배뇨 기능에 대한 작용을 평가하는 것을 목적으로 하였다.
방법
실시예 3, 4 및 5의 방법에 준하여 조제한 콘드로이틴 황산 유도체를 인산 완충 식염액에 용해하고, 하기의 피험 물질을 조제하였다.
시험 물질:
(1) Saline(Control)
(2) 1.5％(w/v％)CS-βAla-TA(TA 함량 37w/w％)
(3) 1.5％(w/v％)CS-Gly-TA(TA 함량 37w/w％)
(4) 1.5％(w/v％)CS-Ile-TA(TA 함량 35w/w％)
래트(SD계(SPF), 암컷, 11-14주령)를 3종 혼합(도미토르, 도르미쿰 및 부토르파놀, 각각, 0.15, 2.0, 2.5㎎/2.5mL를 0.5mL/rat, i.v.) 전신마취하에서 개복하고, 방광 정상부를 절개하여 카테터(PE50)를 삽입하고, 방광루 제작의 수술을 행하였다.
방광염 야기에는 0.4M 염산을 사용하였다. 방광루 제작 후 7일에, 래트를 마취하에서 발만 케이지에 유지하고, 방광 카테터, 압력 변환기 및 시린지 펌프에 설치한 시린지를 병렬하여 접속하였다. 생리 식염액을 지속 주입(3mL/h)하면서 정상 시 방광 내압을 계측하였다. 0.4M 염산을 방광 내로 15분간 지속 주입(3mL/h)하여, 빈뇨를 야기하였다.
염산의 방광 내 주입 후 2일에, 마취하에서 카테터(PE50)를 사용하여 각 피험 물질을 경요도적으로 0.2mL 투여하고, 30분간 유치하였다.
염산의 방광 내 주입 후 7일에, 래트를 발만 케이지에 유지하고, 방광 카테터, 압력 변환기 및 시린지 펌프에 설치한 시린지를 병렬하여 접속하였다. 마취 이탈 후 20분부터, 생리 식염액을 지속 주입(3mL/h)하면서 방광 내압 변화를 계측하였다. 방광 내압 변화가 안정되었을 때의 배뇨 간격 및 1회 배뇨량을 측정하였다.
결과를 도 2에 나타낸다.
체중 변화는, 수술 전과, 수술 후이며 염산 야기하기 직전과, 피험 물질 투여의 직전(약제 투여 전)과, 방광 내압 측정(Cystometry)의 직전의 4회의 체중 측정을 행하고, 각각의 개체에 있어서 수술 전을 100％로 한 상대값으로서 나타내었다.
또한, 흉선 습중량은, 방광 내압 측정(Cystometry) 후에, 안락사시킨 래트로부터 흉선을 채취하여 그 중량을 측정하였다. 체중 변화를 하기 표 5에, 흉선 습중량을 도 3에 나타낸다.
Figure 112017075417062-pct00008
결과
도 2에 있어서, 결과는, 평균 배뇨 간격 ±표준오차(각군 사례 수=4 내지 9)에 의해 나타내었다. 또한, *는, t 검정에 있어서 p<0.05(vs Sham)를 나타낸다. #는, t 검정에 있어서, p<0.05(vs Control)를 나타낸다. 또한, 도 3에 있어서, **는, t 검정에 있어서, p<0.01(vs Control)을 나타낸다.
도 2로부터, CS-βAla-TA 투여군, CS-Gly-TA 투여군 및 CS-Ile-TA 투여군은, 모두 Control군과 비교하여 유의한 배뇨 간격의 연장 작용을 나타내었다. 1회 배뇨량에 대해서도 마찬가지로, CS-βAla-TA 투여군, CS-Gly-TA 투여군 및 CS-Ile-TA 투여군은, 모두 Control군과 비교하여 1회 배뇨량을 증가시켰다.
이 결과로부터, 스페이서 형성 분자로서 Ile를 사용하여도 약효를 나타낸다는 것을 알 수 있었다. CS-βAla-TA도 재현성 좋게 약효를 나타낸다는 것을 알게 되었다.
도 3으로부터, CS-βAla-TA 투여군 및 CS-Ile-TA 투여군에서는, 모두 Control군에 비하여 흉선 습중량의 유의한 저하가 보이지 않았지만, CS-Gly-TA 투여군만 흉선 습중량의 유의한 저하가 보였다.
또한, 표 5로부터, CS-βAla-TA 투여군 및 CS-Ile-TA 투여군에서는, 모두 약제 투여 전에 비하여 체중 감소가 보이지 않았지만, CS-Gly-TA 투여군만 현저한 체중 감소가 보였다.
고찰
방광 내 투여된 CS-βAla-TA, CS-Gly-TA 및 CS-Ile-TA는, 모두 배뇨 기능 개선 작용을 갖는다는 사실이 밝혀졌다. 그러나, 약물 유리 속도가 빠른 CS-Gly-TA에 있어서는, 흉선 습중량 저하 및 체중 감소의 부작용이 보여, 방광 내 투여에는 적합하지 않다는 사실이 밝혀졌다. 한편, βAla, Ile 등의 스페이서 형성 분자를 사용하여 약물 유리 속도를 컨트롤함으로써 스테로이드에 기인하는 전신성의 부작용을 경감시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
<시험예 B3> 래트 염산 야기 빈뇨 모델을 사용한 CS-스테로이드 화합물의 배뇨 기능 평가(결합체와 혼합액의 비교)
목적
CS-βAla-BTM 및 CS와 베타메타존(이하, BTM)과의 혼합액을 래트 염산 야기 빈뇨 모델의 방광 내에 단회 투여했을 때의 배뇨 기능에 대한 작용을 평가하는 것을 목적으로 하였다.
방법
실시예 2의 방법에 준하여 조제한 콘드로이틴 황산 유도체를 인산 완충 식염액에 용해하고, 하기의 피험 물질을 조제하였다.
시험 물질:
(1) Saline(Control)
(2) 3％(w/v％)CS-βAla-BTM(BTM 함량 34w/w％)
(3) 3％ CS+0.86％ BTM 혼합액
래트(SD계(SPF), 암컷, 10-13주령)를 펜토바르비탈(40㎎/㎏, i.p.) 전신마취하에서 개복하고, 방광 정상부를 절개하여 카테터(PE50)를 삽입하고, 방광루 제작의 수술을 행하였다.
방광염 야기에는 0.4M 염산을 사용하였다. 방광루 제작 후 7일에, 래트를 마취하에서 발만 케이지에 유지하고, 방광 카테터, 압력 변환기 및 시린지 펌프에 설치한 시린지를 병렬하여 접속하였다. 생리 식염액을 지속 주입(3mL/h)하면서 정상 시 방광 내압을 계측하였다. 0.4M 염산을 방광 내로 15분간 지속 주입(3mL/h)하여, 빈뇨를 야기하였다.
염산의 방광 내 주입 후 2일에, 마취하에서 카테터(PE50)를 사용하여 각 시험 물질을 경요도적으로 0.2mL 투여하고, 30분간 유치하였다.
염산의 방광 내 주입 후 7일에, 래트를 발만 케이지에 유지하고, 방광 카테터, 압력 변환기 및 시린지 펌프에 설치한 시린지를 병렬하여 접속하였다. 마취 이탈 후 20분부터, 생리 식염액을 지속 주입(3mL/h)하면서 방광 내압 변화를 계측하였다. 방광 내압 변화가 안정되었을 때의 배뇨 간격 및 1회 배뇨량을 측정하고, 배뇨 기능을 평가하였다.
결과는 도 4에 나타낸다. 또한, 래트의 체중 변화를 하기 표 6에 나타낸다. 또한, 체중 변화는 시험예 B2와 마찬가지의 조건에서 측정하였다.
Figure 112017075417062-pct00009
결과
도 4에 있어서, 결과는, 평균 배뇨 간격±표준오차(각군 사례 수=5 내지 8)에 의해 나타내었다. 또한, **는, t 검정에 있어서, p<0.01(vs Sham)을 나타낸다. ##는, Dunnett 다중 비교 검정에 있어서, p<0.01(vs Control)을 나타낸다.
도 4로부터, CS-βAla-BTM 투여군은, Control군과 비교하여 유의하게 배뇨 간격을 연장시켰다. 한편, CS, BTM 혼합액 투여군은, 배뇨 간격의 연장 작용을 나타내지 않았다. 1회 배뇨량도 마찬가지로, CS-βAla-BTM 투여군은, Control군과 비교하여 유의하게 1회 배뇨량을 증가시켰지만, CS, BTM 혼합액 투여군은, 1회 배뇨량의 증가 작용을 나타내지 않았다.
표 6으로부터, CS, BTM 혼합액 투여군은, Control군과 비교하여 현저한 체중 감소를 나타내었다. 한편, CS-βAla-BTM 투여군은, Control군과 비교하여 체중 감소는 보이지 않았다.
고찰
방광 내 투여된 CS-βAla-BTM은, CS, BTM 혼합액과 비교하여, 높은 배뇨 기능 개선 작용을 나타냄과 함께 스테로이드에 기인하는 전신성의 부작용을 경감시킬 수 있다는 사실이 밝혀졌다.
일본 특허출원 제2015-003572호(출원일: 2015년 1월 9일)의 개시는 그 전체가 참조에 의해 본 명세서에 도입된다.
본 명세서에 기재된 모든 문헌, 특허 출원, 및 기술 규격은, 개개의 문헌, 특허 출원, 및 기술 규격이 참조에 의해 도입되는 것이 구체적이며 또한 개별적으로 기재된 경우와 동일 정도로, 본 명세서에 참조에 의해 도입된다.
본 발명 화합물은, 방광 질환을 개선하는 화합물로서 유용하며, 산업상 이용할 수 있다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (Ⅱ)로 표시되는 구조 단위의 적어도 1종을 포함하는, 콘드로이틴 황산 유도체.
    Figure 112022100840214-pct00016

    R13=sec-부틸기
    R14=수소 원자
    상기 스테로이드성 잔기는 스테로이드 분자가 가진 히드록시기로부터 수소 원자가 제거되어 형성되는 기임.
  2. 제1항에 있어서, 스테로이드는 프레드니솔론, 베타메타존, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세토니드, 부데소니드, 및 플루티카손으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1종인, 콘드로이틴 황산 유도체.
  3. ◈청구항 3은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항 또는 제2항에 기재된 콘드로이틴 황산 유도체를 함유하는 방광 질환 처치제.
  4. ◈청구항 4은(는) 설정등록료 납부시 포기되었습니다.◈
    제1항 또는 제2항에 기재된 콘드로이틴 황산 유도체를 함유하는 배뇨 기능 개선제.
  5. 삭제
  6. 삭제
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