ITBO940146A1 - Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi - Google Patents
Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi Download PDFInfo
- Publication number
- ITBO940146A1 ITBO940146A1 IT94BO000146A ITBO940146A ITBO940146A1 IT BO940146 A1 ITBO940146 A1 IT BO940146A1 IT 94BO000146 A IT94BO000146 A IT 94BO000146A IT BO940146 A ITBO940146 A IT BO940146A IT BO940146 A1 ITBO940146 A1 IT BO940146A1
- Authority
- IT
- Italy
- Prior art keywords
- cholesterol
- acid
- proline
- oxocolan
- dihydroxy
- Prior art date
Links
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 title claims abstract description 56
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 title claims abstract description 28
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 title claims abstract description 12
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 6
- 208000015924 Lithiasis Diseases 0.000 title abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 10
- -1 cyclic aminoacids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 53
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical group C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 claims description 36
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 claims description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 17
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims description 16
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims description 16
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 10
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 claims description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 8
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019754 Hepatitis cholestatic Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 231100000838 cholestatic hepatitis Toxicity 0.000 claims description 5
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims description 4
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 claims description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- RNXKXUOGQKYKTH-UHNVWZDZSA-N (2s,4r)-4-methoxypyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CO[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 RNXKXUOGQKYKTH-UHNVWZDZSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 claims description 2
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N l-pipecolic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims description 2
- HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N pipecolic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 3
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 abstract description 11
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 abstract description 9
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 abstract description 2
- 206010004659 Biliary cirrhosis Diseases 0.000 abstract 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 abstract 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 abstract 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 19
- BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N Taurochenodesoxycholsaeure Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)C1(C)CC2 BHTRKEVKTKCXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N taurochenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)C1C2C2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS(O)(=O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 BHTRKEVKTKCXOH-AYSJQVDDSA-N 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N chenodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-BSWAIDMHSA-N 0.000 description 17
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- GHCZAUBVMUEKKP-XROMFQGDSA-N glycoursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 GHCZAUBVMUEKKP-XROMFQGDSA-N 0.000 description 11
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N ursodeoxycholic acid glycine-conjugate Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(=O)NCC(O)=O)C)C1(C)CC2 GHCZAUBVMUEKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 9
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 9
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 9
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 8
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 8
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 7
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 7
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 5
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 5
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 102000004157 Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000604 Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 238000005906 dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 3
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 230000010224 hepatic metabolism Effects 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003858 bile acid conjugate Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001989 choleretic effect Effects 0.000 description 2
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 230000010226 intestinal metabolism Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000005367 Carboxypeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010006303 Carboxypeptidases Proteins 0.000 description 1
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000790101 Myriopus Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010057969 Reflux gastritis Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000031200 bile acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000010234 biliary secretion Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229920006184 cellulose methylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011153 ceramic matrix composite Substances 0.000 description 1
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000012710 chemistry, manufacturing and control Methods 0.000 description 1
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 231100001228 moderately toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000926 not very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000004258 portal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 125000001612 ursodeoxycholic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo:
DERIVATI DI ACIDI BILIARI UTILI NELLA TERAPIA DELLA
CALCOLOSI BILIARE DA COLESTEROLO E NELLE
PATOLOGIE INDOTTE DA COLESTASI.
RIASSUNTO DELL'INVENZIONE
Ammidi degli acidi ursodesossicolico, iocolico ed iodesossicolico con amminoacidi ciclici di formula generale
e loro sali organici od inorganici farmacologicamente accettabili. Queste ammidi mostrano una stabilità metabolica, sia intestinale che epatica, superiore a quella dei corrispondenti acidi biliari coniugati con glieina o taurina presenti fisiologicamente nel circolo enteroepatico. L'attività farmacologica dei derivati di formula I e dei loro sali organici od inorganici farmacologicamente accettabili ne rende efficace l'uso nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e in tutte le patologie indotte da colestasi quali l'epatite cronica da colestasi, la cirrosi biliare primitiva e l'epatopatia infantile associata a fibrosi cistica.
AMBITO DELL'INVENZIONE
Gli acidi biliari sono i maggiori metaboliti del colesterolo e facilitano la sua eliminazione nelle feci mediante la formazione di micelle, come riportato da D.M. Small in The bile acids - Chemistry, Physiology and Metabolism, Vol.l, P.P. Nair and D. Kritchevsky Eds., Plenum Press, N.Y., 249-355, (1971). Nel fegato, durante la circolazione enteroepatica, interviene un processo di coniugazione con glieina e taurina degli acidi biliari liberi sintetizzati dal colesterolo prima della loro secrezione nel dotto biliare e nel duodeno. Nel lume intestinale gli acidi biliari intervengono nel meccanismo di assorbimento dei grassi e di altri lipidi con formazione di micelle miste. Gli acidi biliari primari, colico e chenodesossicolico, sono modificati dai batteri intestinali ad acidi biliari secondari con formazione rispettivamente di acido desos sicolico ed acido litocolico. Prima di tale processo gli acidi biliari coniugati con glieina e taurina sono anche parzialmente deconiugati od idrolizzati dalla flora batterica intestinale. L'acido chenodesossicolico (CDCA) e l'acido ursodesossicolico (UDCA) vengono ampiamente utilizzati nel trattamento della litiasi biliare colesterolica in alternativa all'intervento chirurgico, come riportato da J.L. Thistle e A.F. Hofmann in New Engl. J. Med., 289. 655 (1973) e da P.N. Maton et al, in Lancet, 2, 1297 (1977). Altre applicazioni terapeutiche riportate in letteratura riguardano il trattamento delle epatopatie, descritto da R. Poupon et al. in Lancet , 1, 834 (1987), delle gastriti da riflusso biliare, come descritto da A.B. Stefaniwsky et al. in Gastroenterology, 89, 1000 (1985) e della fibrosi cistica. Il primo acido biliare introdotto nella terapia della calcolosi biliare colesterolica è stato l'acido chenodesossicolico (CDCA) tuttora utilizzato nonostante la non buona tollerabilità; il suo utilizzo cronico provoca infatti numerosi effetti collaterali tra i quali diarrea ed innalzamento degli enzimi epatici (transaminasi) che ne limitano l'impiego terapeutico. Tale molecola è molto attiva nell' inibire la sintesi epatica del colesterolo (HMGCoA riduttasi) con il risultato di produrre una bile sottosatura di colesterolo stesso, inoltre l'elevata detergenza del CDCA favorisce la dissoluzione dei calcoli biliari nella bile sotto forma di soluzione micellare. Il CDCA, di per sè moderatamente tossico sia a livello intestinale che epatico, viene metabolizzato nell'organismo ad acido litocolico, un acido biliare ad elevata epatotossicità. Il metabolismo del CDCA nell'uomo avviene normalmente per assorbimento intestinale mediante meccanismo passivo, coniugazione da parte del fegato con glieina e taurina, secrezione biliare sotto queste forme chimiche che vengono poi successivamente assorbite con meccanismo passivo (glicoconiugato) e attivo (tauroconiugato e glicoconiugato). Durante questo circolo enteroepatico la molecola viene in parte assorbita ed in parte eliminata con le feci. Nel 1980, onde ovviare agli effetti collaterali del CDCA, è stato introdotto nell'uso terapeutico l'epimero del CDCA noto come acido ursodesossicolico (UDCA) che si differenzia dal CDCA unicamente per l'orientamento dell'ossidrile in posizione 7 (da 7 a a 78). Tale modifica strutturale, apparentemente minima, provoca invece profonde modifiche sia nelle proprietà chimico-fisiche che in quelle farmacotossicologiche. In particolare l'UDCA è una molecola decisamente più idrofila e meno detergente del CDCA ed anche degli altri acidi biliari normalmente presenti nella bile umana quali l'acido desossicolico e l'acido colico. Mentre la somministrazione cronica di CDCA provoca un arricchimento nella bile di quest'ultimo di circa il 90% degli acidi biliari totali, la somministrazione di UDCA alla stessa dose provoca un arricchimento non superiore al 50% degli acidi biliari totali. Tale fatto può essere attribuibile a diversi fattori tra i quali la mancata inibizione della sintesi degli acidi biliari endogeni dal colesterolo e il non completo assorbimento intestinale di quest'ultimo. Studi più recenti hanno evidenziato come il meccanismo d'azione responsabile della dissoluzione di calcoli biliari da parte dell 'UDCA sia diverso da quello del CDCA. L'UDCA è in grado di sciogliere i calcoli mediante una riduzione selettiva della secrezione biliare di colesterolo associata ad un malassorbimento intestinale del colesterolo stesso. L'UDCA non è così attivo come il CDCA nell' inibire la sintesi del colesterolo e degli acidi biliari dal colesterolo. Una bile arricchita per il 50% di UDCA o dei suoi coniugati con glieina e taurina forma una mesofase con il colesterolo ed i fosfolipidi e il meccanismo di dissoluzione del colesterolo avviene non con micelle ma con un sistema che contiene anche liposomi costituiti da fosfolipidi biliari. La farmacocinetica dell'UDCA è simile a quella del CDCA: il farmaco viene assorbito nel primo passaggio con meccanismo passivo, trasportato al fegato dal sistema portale, coniugato con glieina e taurina e così secreto per essere riassorbito con meccanismo attivo sotto forma glicoconiugata e tauroconiugata a livello dell' ileo. Anche l'UDCA viene in parte 7-deidrossilato con formazione di acido litocolico, ma con una cinetica più lenta del CDCA. Questo fatto, unito al minor assorbimento a livello intestinale, rende l'UDCA una molecola molto meno tossica del CDCA, innocua anche a dosi 10 volte superiori a quelle terapeutiche. Per questo fatto l'UDCA è stato proposto in quest'ultimi anni come nuovo farmaco nelle patologie epatiche ed è risultato essere efficace nella terapia della cirrosi biliare primitiva e di alcune forme di epatopatie colestatiche. L'indicazione terapeutica dell' UDCA è quindi sia nella dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo sia nel trattamento delle epatopatie. Si deve infine tener presente che la forma che si accumula nell'organismo dopo somministrazione cronica di UDCA non è il farmaco per sè ma i suoi metaboliti epatici, e cioè le sue forme coniugate, GUDCA e TUDCA, che verosimilmente sono i principi attivi. Queste forme coniugate subiscono un processo di deconiugazione e di 7-deidrossilazione ad acido litocolico da parte della flora batterica intestinale e pertanto l'UDCA in questo modo perde parte della propria efficacia terapeutica ed aumenta la propria tossicità. Per ovviare a questi seri inconvenienti sono stati sintetizzati nuovi derivati steroidei, a struttura correlata agli acidi ursodesossicolico, iodesossicolico e iocolico, in cui la funzione acida in posizione 24 viene sostituita con una funzione ammidica stabile alla degradazione da parte dei batteri intestinali rispetto alle ammidi fisiologiche contenenti glieina e taurina. La scelta delle ammidi è stata effettuata in modo che le molecole risultanti assumano le proprietà chimico-fisiche e farmacologiche necessarie per ottenere una buona efficacia terapeutica ed una bassa tossicità. Le variazioni strutturali apportate incidono sulle proprietà chimico-fisiche dei derivati favorendone assorbimento e secrezione durante la permanenza nel circolo enteroepatico in quanto le variazioni di ionizzazione ed idrofobicità incidono sul trasporto di queste sostanze nel sistema epatobiliare ed in particolare riducono l'impegno metabolico del fegato per coniugare le molecole e contemporaneamente riducono notevolmente il processo di 7-deidrossilazione intestinale ad acido litocolico. Le variazioni strutturali incidono favorevolmente anche sulle proprietà farmacologiche di queste nuove ammidi aumentandone l'effetto sulla dissoluzione dei calcoli biliari da colesterolo e nelle patologie colestatiche anche mediante un effetto coleretico. Per questi motivi i derivati degli acidi biliari oggetto della presente invenzione possono trovare utile applicazione terapeutica nel trattamento di svariate patologie del tratto epatico quali la dissoluzione dei calcoli biliari da colesterolo, le patologie derivanti da colestasi, in particolare l'epatite cronica colestatica, la cirrosi biliare primitiva e Γ epatopatia infantile da fibrosi cistica.
DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE
L'oggetto dell'invenzione è costituito da ammidi degli acidi ursodesossicolico, iocolico e iodesossicolico con amminoacidi ciclici di formula generale
e dai loro sali organici od inorganici farmacologicamente accettabili, che possono essere vantaggiosamente utilizzati nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e delle patologie indotte da colestasi. Nella formula generale R1 rappresenta un atomo di idrogeno, un gruppo (C1-C6)-alchile, lineare o ramificato, ossidrile, (Cl-C6)-alcossile, lineare o ramificato, solfidrile o (C1-C6)-tioalcossile, lineare o ramificato, mentre n rappresenta un numero intero compreso tra 1 e 3. R2 rappresenta un atomo di idrogeno nel caso dell’ acido ursodesossicolico o un gruppo ossidrile in posizione a nel caso degli acidi iocolico e iodesossicolico. R3 rappresenta un atomo di idrogeno nel caso dell'acido iodesossicolico, un gruppo ossidrile in posizione a nel caso dell'acido iocolico ed in posizione β nel caso dell'acido ursodesossicolico. I composti preferiti nell'attuazione dell' invenzione sono quelli in cui Γ amminoacido è costituito da prolina, 4-(trans)-idrossiprolina, 4-(trans)-tioidrossiprolina, 4-(trans)-metossiprolina o acido pipecolinico, tutti sia sotto forma racema che di singoli isomeri ottici. Ulteriore oggetto dell'invenzione è costituito dall'uso dei composti di formula generale I, dei loro sali organici ed inorganici farmacologicamente accettabili e delle composizioni farmaceutiche che li contengono nel trattamento della calcolosi biliare da colesterolo e in tutte le patologie indotte da colestasi quali l'epatite cronica da colestasi, la cirrosi biliare primitiva e l'epatopatia infantile associata a fibrosi cistica. I composti dell'invenzione vengono somministrati preferibilmente per via orale incorporati in forme farmaceutiche convenzionali scelte tra compresse, capsule, confetti e granulari che possono contenere, insieme al principio attivo, i vari agenti leganti, disgreganti, lubrificanti, dolcificanti, aromatizzanti, coloranti e ricoprenti normalmente utilizzati nella tecnica farmaceutica. Queste forme farmaceutiche possono essere sia a pronto rilascio che a rilascio controllato o ritardato in modo da poter essere somministrate una o più volte al giorno e possono contenere da 100 a 750 mg di principio attivo. Il dosaggio terapeutico, funzione sia del peso corporeo e dello stato fisico del paziente che della severità della patologia, è generalmente compreso nell'intervallo tra 5 e 15 mg/Kg/die. Il processo di sintesi dei composti di formula generale I avviene facendo reagire in un solvente organico scelto tra eteri lineari e ciclici 1 equivalente molare dell'acido biliare con da 1 a 1,2 equivalenti molari di un cloroformiato alchilico, preferibilmente di etile o di isobutile, in presenza di da 1 a 1,2 equivalenti molari di una base organica terziaria, preferibilmente trietilamina o tributilamina, ad una temperatura compresa tra 0°C e 25 °C per un periodo di tempo compreso tra 15 e 60 minuti. Le anidridi miste così ottenute vengono fatte reagire, senza isolarle, con da 1 a 1,5 equivalenti molari dell'opportuno amminoacido disciolto in una soluzione alcalina acquosa contenente la quantità di base, preferibilmente idrossido di sodio, necessaria per la salificazione dell' amminoacido. La temperatura viene fatta lentamente risalire a temperatura ambiente per un periodo di tempo compreso fra 2 e 24 ore e quindi la miscela di reazione viene addizionata di ghiaccio e portata ad un pH compreso fra 1,5 e 3 per aggiunta di una soluzione concentrata di acido cloridrico. I prodotti grezzi vengono recuperati dalle miscele di reazione per filtrazione e possono essere ulteriormente purificati o per cromatografia su colonna di gel di silice o per precipitazione frazionata del residuo di acido biliare di partenza non reagito ed eventuale successiva ricristallizzazione. Le ammidi degli acidi biliari cosi ottenute possono essere salificate secondo i metodi noti nella tecnica con basi organiche od inorganiche capaci di dare sali farmacologicamente accettabili. Sali di basi inorganiche, come idrossido di sodio e di potassio, e sali di basi organiche, come trietilammina e trietanolammina sono preferiti nell'attuazione della presente invenzione. Le ammidi degli acidi biliari descritte nella presente invenzione sono state caratterizzate analiticamente mediante l'utilizzo di tecniche spettrofotometriche e mediante l'analisi elementare. Lo spettro I.R. è stato ottenuto mediante spettrofotometro Peririn-Elmer mod.281/B generalmente, quando non diversamente specificato, preparando il campione in nujol e registrando lo spettro fra 4000 e 600 nm. Lo spettro 1H-NMR è stato registrato a temperatura ambiente mediante spettrometro Varian Gemini a 200 MHz, nei solventi riportati, utilizzando come standard interno il tetrametilsilano; le risonanze sono state espresse in p.p.m.. Lo spettro ^C-NMR è stato effettuato a 50,3 MHz con uno spettrometro Varian Gemini 200 utilizzando come standard interno il tetrametilsilano e come solventi quelli descritti nella parte sperimentale. Le cromatografie su gel di silice sono state effettuate usando gel di silice 60 F254 (230-400 mesh - E. Merck) con gli eluenti riportati negli esempi, secondo la metodica descritta da Clark Stili W. et al. in J.Org.Chem., 42, 2923, (1978). Altre caratteristiche chimico-fisiche dei derivati oggetto della presente invenzione sono state determinate attraverso tests comunemente utilizzati su analoghe sostanze steroidee e sono riportate nella tabella 1.
In particolare sono state determinate le seguenti proprietà:
1) Detergenza (Concentrazione micellare critica) (CMC)
2) Lipofilia (su HPLC in fase inversa C-18)
3) Solubilità della forma protonata
4) Acidità (pKa)
5) CMpH: valore di pH in cui l'acido si solubilizza nell'intestino in una soluzione micellare.
Tutti i parametri sono stati determinati secondo i metodi riportati da A. Roda et al. in J. Pharm. Sci., 77, 596-605 (1988). Per quanto riguarda il valore di detergenza definito come concentrazione micellare critica (CMC) i composti rivendicati nella presente invenzione mostrano valori confrontabili agli analoghi fisiologici. I derivati meno detergenti sono risultali i composti degli esempi 3, 5, 7 e 8 mentre i composti degli esempi 1, 2 e 6, presentano un moderato potere detergente, simile a quella degli analoghi fisiologici coniugati con glieina e taurina. In base a considerazioni di relazione struttura-attività (SAR) sia sull'UDCA che su di una serie di acidi biliari fisiologici il valore di concentrazione micellare critica ritenuto ideale per garantire un buon trasporto epatico deve essere maggiore di 10 mM, cioè il potere detergente deve essere relativamente basso. Tutti i derivati sintetizzati tranne quelli descritti negli esempi 4 e 6 mostrano un valore di CMC maggiore di 10; è comunque da considerare che il coniugato con taurina, TUDCA, mostra un valore di 8, analogamente ai composti descritti negli esempi 4 e 6. I valori di lipofilia, funzione dei sostituenti introdotti, sono compresi tra quello dell'UDCA, considerato uguale a 1, e quelli dei coniugati fisiologici TUDCA e GUDCA. Il valore ottimale di lipofilia per gli acidi biliari è ritenuto essere rK' > 0,6; una elevata lipofilia associata ad una bassa detergenza è da considerarsi la scelta ottimale. Con tali caratteristiche la molecola è poco tossica e nello stesso tempo, se sufficientemente lipofila, può ripartirsi nella membrana e quindi garantire un efficace assorbimento anche con meccanismo di diffusione passiva. Da questo punto di vista tutti i derivati sintetizzati mostrano una combinazione favorevole di tali caratteristiche. Per quanto riguarda il valore di solubilità della forma protonata tutti i composti rivendicati nella presente invenzione mostrano un valore nettamente superiore agli analoghi composti naturali e particolarmente significativi sono i valori dei composti degli esempi 1 e 2. La solubilità della forma protonata in soluzione micellare, espressa dal valore di CMpH, è per tutti i composti sintetizzati analoga a quella del coniugato naturale con glieina ed inferiore a quella dell'acido ursodesossicolico. I valori di pKa sono ottimali per garantire la ionizzazione dei composti dell'invenzione al pH del contenuto intestinale e quindi favorire la formazione del sale ionizzato solubile e la formazione di micelle essendo il valore ideale compreso fra 3,5 e 4,5 analogamente a quanto avviene per il GUDCA. Il valore del pKa unitamente a quello delle CMC rendono conto della possibilità dei composti dell'invenzione di solubilizzarsi ad un pH compreso tra 4 e 7 permettendo così alle molecole di raggiungere l'intestino una volta protonate a livello dello stomaco. Tutte le sostanze sintetizzate mostrano un profilo di tali caratteristiche chimico-fisiche favorevole rispetto agli acidi biliari fisiologici ed ai loro coniugati.
La farmacocinetica biliare dei derivati oggetto della presente invenzione dopo somministrazione nel ratto per via endovenosa alla dose di 10 /xmoli/min/Kg è stata valutata secondo la metodica riportata da A. Roda et sL in J- Pharm. Sci., 77, 596-605 (1988) ed espressa con i seguenti parametri: volume della bile, secrezione di acidi biliari (Tabella 2), secrezione di fosfolipidi, secrezione di colesterolo (Tabella 3). I valori del volume della secrezione biliare massima (SMB) e residua al termine dell'esperimento (SRg) vengono espressi in ml/min/Kg. I valori di secrezione degli acidi biliari, massimo (SMAB) e residuo (SRAB), dei fosfolipidi, massimo (SMPL) e residuo (SRPL) e del colesterolo, massimo (SMC) e residuo (SRC) vengono espressi in ^moli/min/Kg. I tempi necessari per raggiungere i valori massimi di reazione (Tmax) vengono espressi in minuti.
I composti rivendicati nella presente invenzione presentano un effetto coleretico compreso tra l'effetto indotto da TUDCA e GUDCA (0,07 ml/min/Kg) e quello indotto da UDCA (0,12 ml/min/Kg). I composti di formula I vengono secreti nella bile senza subire sostanziale metabolismo epatico a differenza dell 'UDCA che per essere secreto deve essere coniugato con glieina e/o taurina. La massima secrezione biliare, ottenuta con il composto dell' esempio 3, è nettamente superiore a quella ottenuta con gli acidi biliari coniugati, mentre tutti gli altri composti mostrano un valore simile a quello di TUDCA e GUDCA. Il valore di secrezione degli acidi biliari esprime in parte l'effetto della somministrazione del composto sul trasporto con albumina al fegato e quindi sulla efficienza della captazione epatica. Inoltre un valore elevato di secrezione massima nella bile indica che la molecola ha idonee proprietà chimico-fisiche e che non deve essere trasformata dal fegato a metaboliti più polari per essere secreta. Tutti i composti esemplificati presentano valori di secrezione biliare di fosfolipidi simili ai prodotti naturali tranne i composti 6 e 8 dove i valori di SMp^ sono significativamente aumentati. La secrezione massima del colesterolo è simile ai controlli con l'eccezione del composto 3 dove è significativamente ridotta. La cinetica dell'assorbimento su di una ansa ileale (Figura 1) dell'intestino isolato e perfuso di coniglio, secondo la metodica riportata da R. Aldini in Eur. Surg. Res., 22, 93-100 (1990), è stata adottata per valutare i parametri quantitativi dell'assorbimento, espresso come pmoli/min/cm intestino, dai quali si può ricavare il tipo di assorbimento, passivo o attivo dei composti di formula I in confronto con gli acidi biliari coniugati fisiologici.
Tutti i composti studiati presentano una cinetica di assorbimento di tipo attivo simile a quella di TUDCA e GUDCA. Il tipo di cinetica osservato è in accordo con la struttura dei composti caratterizzati dalla presenza del legame amidico, quindi in forma coniugata, fondamentale per il riconoscimento recettoriale del sistema carrier attivo. Il metabolismo intestinale ed epatico dei derivati oggetto della presente invenzione è stato studiato per determinarne la stabilità e quindi la possibilità di accumulo nel circolo enteroepatico. La stabilità presa in considerazione è quella relativa agli enzimi pancreatici come le carbossipeptidasi che rompono il legame ammidico generato nel processo di coniugazione ed ai batteri della flora intestinale che, con l'enzima colilglicina idrolasi, sono responsabili della deconiugazione e 7-deidrossilazione. Nel circolo enteroepatico esiste una continua deconiugazione intestinale e riconiugazione epatica dell’acido biliare e quindi l'emivita biologica della molecola coniugata è relativamente bassa. Il razionale della ricerca di nuovi acidi biliari stabili metabolicamente a livello epatico ed intestinale risiede nel fatto che prodotti coniugati più idrofili e solubili a valori più bassi di pH permangono nel circolo enteroepatico più a lungo. Infatti, ad esempio, la coniugazione rende l'UDCA più idrofilo e solubile a valori più bassi di pH avendo un pKa di 3,9 per il GUDCA e circa 1 per il TUDCA. I parametri relativi al metabolismo intestinale sono stati determinati secondo la metodica riportata da A. Roda et al. in J.Lipìd. Res. , 31, 289-298 (1990) e vengono riportati nella tabella 4. I composti di formula I trattati con colilglicina idrolasi, enzima in grado di idrolizzare il legame amidico in C-24 di TUDCA e GUDCA, presentano una elevata stabilità e solo per il composto dell' esempio 6 è stata documentata una modesta idrolisi comunque nettamente inferiore al grado di idrolisi cui sottostanno i coniugati fisiologici TUDCA e GUDCA. Si ritiene che la stabilità nettamente superiore dei composti di formula I rispetto ai coniugati fisiologici TUDCA e GUDCA sia dovuta al fatto che l'atomo di azoto del legame ammidico dei composti di formula I fà parte di un anello ciclico e che pertanto sussistano elementi di ingombro sierico che impediscono l'attacco dell'enzima colilglicina idrolasi. La stabilità delle molecole è stata valutata in vitro in presenza di batteri intestinali; in tali condizioni è possibile valutare sia il processo di deconiugazione che quello di 7-deossidriIazione. Tutti i composti studiati presentano una elevata stabilità quando fatti incubare in condizioni anaerobiche con feci umane, mentre gli analoghi GUDCA e TUDCA vengono rapidamente metabolizzati ad acido litocolico.
Il metabolismo epatico è stato valutato mediante infusione endovenosa dei prodotti e successiva determinazione via HPLC delle forme chimiche recuperate nella bile secreta. Tutti i derivati di formula I sono stati efficientemente captati dal fegato e secreti rapidamente nella bile senza subire alcuna biotrasformazione, contrariamente aU'UDCA che si è coniugato con glieina e taurina per essere secreto. I dati ottenuti dimostrano la buona conservazione dei composti di formula I nel circolo enteroepatico come tali, con una aumentata emivita biologica e senza formazione di metaboliti tossici o comunque non desiderati. La farmacologia dei derivati oggetto della presente invenzione è stata studiata prevalentemente valutando le capacità di prevenire un danno epatico indotto da un acido biliare molto detergente e tossico come l'acido taurochenodesossicolico (TCDCA) da parte dei derivati oggetto della presente invenzione, secondo il metodo descritto da D.L. Schmucker et al., in Hepatology, 12, 1216-1221 (1990). I parametri determinati nella tabella 5 sono il danno epatico espresso come numero di cellule necrotiche, il contenuto di calcio nella bile espresso come /imoli/min/Kg, il contenuto biliare di lattatodeidrogenasi (LDH) e di fosfatasi alcalina (ALP) espresso come UI/L. L'aumento della escrezione degli enzimi LDH e ALP e la diminuzione del contenuto di calcio rappresentano un indice della epatotossicità indotta dal TCDCA. Tutti i composti di formula I sono stati in grado di prevenire il danno epatico indotto dal composto tossico quando sono stati coinfusi per via endovenosa con il composto tossico ad una dose equimolare (8 //moli/min/Kg). Tutti i composti dell'invenzione, con la parziale eccezione di quelli degli esempi 6 e 8, sono risultati più potenti dei composti naturali come evidenziato dalla valutazione istochimica del danno cellulare e dal ridotto release biliare di LDH e ALP.
Il composto dell’esempio 1 è stato sottoposto a valutazione per quanto riguarda la sua efficacia nel ridurre le alterazioni istologiche e biochimiche indotte da colestasi in seguito a legatura del coledoco, come riportato da J.L. Poo in Gastroenterology 102. 1752-1759 (1992). Nella sottostante tabella 6 sono stati valutati parametri di tipo istologico, come il peso del fegato e la colangiofibrosi espressa sia come deposizione di fibre collagene che come proliferazione dei dotti biliari, e di tipo biochimico come la concentrazione della fosfatasi alcalina (ALP) e della lattatodeidrogenasi (LDH). Il peso del fegato è espresso in grammi/100 grammi di peso corporeo, la deposizione di fibre collagene è espressa come area in pixel, mentre la proliferazione dei dotti biliari, attraverso la colorazione delle sezioni e la valutazione dell' enzima yGT viene espressa per lettura indiretta della densità ottica (D.O.) e la fosfatasi alcalina e la lattatodeidrogenasi vengono espresse come UI/L
Il composto in esame ha mostrato per quanto riguarda il peso del fegato una diminuzione di questo parametro rispetto agli animali di controllo trattati con soluzione fisiologica con un valore simile a quello dell'UDCA. I risultati delle misure videocitometriche evidenziano una moderata diminuzione nella deposizione di fibre collagene e nella proliferazione dei dotti biliari da parte del composto dell'esempio 1 rispetto sia a UDCA che TUDCA. I trattamenti con UDCA, TUDCA e composto dell' esempio 1 hanno ridoto drasticamente la concentrazione piasmatica di ALP evidenziando per tutti i composti una simile capacità di limitare la severità del danno epatico. Infine solo il composto dell'esempio 1 si è mostrato in grado di ridurre i livelli plasmatici di LDH rispeto al gruppo non trattato e a quelli trattati con gli acidi biliari naturali. I dati chimico-fisici e biologici, riportati nella presente invenzione, depongono per un significativo miglioramento farmacologico dei composti riportati negli esempi rispetto agli analoghi naturali. Le modifiche strutturali introdote rendono le molecole più idrofile delTUDCA e con una analoga detergenza; tali proprietà sono atte a rendere la bile più idrofila e meno detergente rispetto a quella contenente acidi biliari naturali con il risultato finale di una ridotta tossicità di membrana. Le modifiche strutturali introdote hanno inoltre notevolmente aumentato la stabilità metabolica inducendo un duplice effeto positivo in quanto tutti i composti non vengono deconiugati in catena laterale e, conseguentemente, non 7-deossidrilati nell'anello steroidico. Tale effetto è di grande importanza sia per aumentare la emivita biologica di tali composti, sia per ridurre la formazione di metaboliti potenzialmente tossici come l'acido litocolico. Tutti i derivati manifestano un notevole effetto sulla secrezione lipidica biliare mantenendo una idonea secrezione di fosfolipidi e colesterolo. In particolare il composto dell'esempio 3 è in grado di ridurre selettivamente la secrezione del colesterolo con il risultato finale di una produzione di bile sottosatura di colesterolo e fortemente arricchita di fosfolipidi ed acidi biliari; in tali condizioni la bile ha una potenziale aumentata attività nella dissoluzione dei calcoli biliari di colesterolo. Le modifiche strutturali inoltre non hanno compromesso il trasporto sia intestinale che epatico; i composti dell'invenzione vengono assorbiti con un meccanismo attivo e passivo con parametri cinetici simili a quelli dei composti naturali. Infine molti composti si dimostrano attivi nel prevenire il danno epatico indotto da TCDCA a causa di un idoneo bilancio idrofobicoidrofilico della molecola associato ad un efficiente assorbimento e trasporto della molecola nel circolo enteroepatico. In conclusione i composti descritti sono risultati più attivi degli analoghi naturali sia nell 'inibizione della secrezione del colesterolo, e adatti quindi alla dissoluzione dei calcoli biliari, che nel trattamento delle epatopatie croniche colestatiche. Gli esempi di seguito riportati debbono essere considerati come una illustrazione della presente invenzione e non come una limitazione della medesima.
19,6 Grammi (50 mmoli) di acido ursodesossicolico (acido 3cc, 7B-diidrossi-5B-colan-24-oico) vengono sospesi in 300 mi di diossano anidro sotto atmosfera di gas inerte. Alla sospensione vengono addizionati 13,2 mi (55 mmoli) di tributilammina e la temperatura viene portata a 10°C; lentamente vengono poi addizionati 5,3 mi (55 mmoli) di etilcloroformiato sciolti in 10 mi di diossano. Dopo 30 minuti a temperatura di 10°C si sgocciola nella miscela di reazione una soluzione di 6,9 g (60 mmoli) di L-prolina sciolti in 25 mi di una soluzione acquosa al 10% (p/v) di idrossido di sodio. La miscela di reazione viene mantenuta sotto agitazione per 4 ore lasciando salire la temperatura fino a temperatura ambiente; la miscela di reazione viene quindi addizionata di 400 g di ghiaccio ed acidificata a pH 2 con una soluzione concentrata di acido cloridrico. Il precipitato bianco che si forma viene lasciato sotto agitazione per 30 minuti e successivamente filtrato e seccato sotto vuoto. Il prodotto grezzo (23,6 g) viene purificato per precipitazione frazionata del residuo di acido ursodesossicolico di partenza; dopo aver ridisciolto il grezzo di reazione in 20 mi di una soluzione acquosa di idrossido di sodio 2,5N si aggiunge lentamente una soluzione acquosa di acido cloridrico IN fino a pH 5,4. La sospensione viene lasciata riposare per 5 minuti e quindi il solido viene filtrato via mentre le acque di filtrazione vengono portate a pH 1,5 con una soluzione acquosa concentrata di acido cloridrico mantenendo la temperatura costante. La purezza del solido bianco che precipita (20,7 g) viene controllata in T.L.C. con eluente tetraidrofurano e rivelatore fosfomolibdato di cerio e ammonio nitrato; nel caso in cui la cromatografia riveli ancora presenza di UDCA la precipitazione frazionata viene ripetuta nelle stesse condizioni. H prodotto puro così ottenuto presenta le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
<1>
ESEMPIO 2
Ν-Γ(3α. 5i. 7B)-3.7-Diidrossi-24-oxocolan-24-ill-4-(transl-idrossi-L·-prolina
Il prodotto grezzo viene ottenuto con lo stesso procedimento e nelle stesse condizioni descritte nella prova precedente (esempio 1) utilizzando 7,86 g (60 mmoli) di (trans)-4-idrossi-L-prolina al posto della L-prolina. Il prodotto grezzo (25 g) è stato purificato per cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando come eluente tetraidrofurano distillato e acido acetico glaciale in rapporto 98:2 (v/v) ottenendo 22,8 g di prodotto puro avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
Il prodotto grezzo viene ottenuto con lo stesso procedimento e nelle stesse condizioni descritte nella prova dell'esempio 1 utilizzando 8,6 g (60 mmoli) di (trans)-4-metossi-L-prolina al posto della L-prolina. Il prodotto grezzo (20,2 g) è stato purificato 2 volte per cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando prima come eluente tetraidrofurano distillato e successivamente la miscela tetraidrofurano distillato e acido acetico glaciale in rapporto 98:2 (v/v) ottenendo, dopo ricristallizzazione con etere etilico, 11,6 g di prodotto puro avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
Il prodotto grezzo viene ottenuto con lo stesso procedimento e nelle stesse condizioni descritte nella prova dell'esempio 1 utilizzando 6,9 g (60 mmoli) di D-prolina al posto della L-prolina. Il prodotto grezzo (21,2 g) è stato purificato 2 volte per cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando prima come eluente tetraidrofurano distillato e successivamente la miscela tetraidrofurano distillato e acido acetico glaciale in rapporto 98:2 (v/v) ottenendo, dopo ricristallizzazione con etere etilico, 5,0 g di prodotto puro avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
Il prodotto grezzo viene ottenuto con lo stesso procedimento e nelle stesse condizioni descritte nella prova dell'esempio 1 utilizzando 6,9 g (60 mmoli) di D,L-prolina al posto della L-prolina. Il prodotto grezzo (20,1 g) è stato purificato 2 volte per cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando prima come eluente tetraidrofurano distillato e successivamente la miscela tetraidrofurano distillato e acido acetico glaciale in rapporto 98:2 (v/v) ottenendo, dopo ricristallizzazione con etere etilico, 12,8 g di prodotto puro avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
Il prodotto grezzo viene ottenuto con lo stesso procedimento e nelle stesse condizioni descritte nella prova dell'esempio 1 utilizzando 7,75 g (60 mmoli) di acido D,L-pipecolinico al posto della L-prolina. Il prodotto grezzo (19,5 g) è stato purificato 2 volte per cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando come eluente acetato di etile/metanolo/acido acetico in rapporto 88:10:2 (v/v), ottenendo 10,8 g di prodotto puro avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
ESEMPIO 7
Ν- (3α. 5α. 6 α. 7α)-3.6.7-Triidrossi-24-oxocolan-24-il1-L-prolina H prodotto grezzo viene ottenuto con lo stesso procedimento e nelle stesse condizioni descritte nella prova dell'esempio 1 utilizzando 20,4 g (50 mmoli) di acido iocolico al posto dell'acido ursodesossicolico. Il prodotto grezzo (15,0 g) è stato purificato per flash cromatografia su colonna di gel di silice utilizzando come eluente acetato d'etile/ metanolo/acido acetico in rapporto 8,5: 1:0,5 (v/v), ottenendo 8 g di prodotto puro avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
Il prodotto grezzo viene ottenuto con lo stesso procedimento e nelle stesse condizioni descritte nella prova dell'esempio 1 utilizzando 19,6 g (50 mmoli) di acido iodesossicolico al posto dell’acido ursodesossicolico. Il prodotto grezzo (24,9 g) è stato purificato per flash cromatografia su colonna di gel di silice, utilizzando come eluente acetato d'etile/ metanolo/acido acetico in rapporto 8,5: 1:0,5 (v/v), ottenendo 13 g di prodotto puro avente le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
1,96 Grammi (5 mmoli) di acido ursodesossicolico vengono sospesi in 30 mi di diossano anidro, sotto atmosfera di gas inerte, a questa sospensione vengono addizionati 1,32 mi (5,5 mmoli) di tributilammina e, dopo aver portato la temperatura della miscela di reazione a 10°C, si sgocciolano 0,53 mi (5,5 mmoli) di etilcloroformiato. La temperatura della reazione è mantenuta a 10°C per 1 ora; successivamente vengono addizionati 0,69 g (6 mmoli) di 4-(cis)-tioidrossi-L-prolina sciolti in 2,5 mi di una soluzione acquosa di idrossido di sodio al 10% (p/v) e si lascia la reazione a temperatura ambiente per una notte. Dopo aver portato a secco la miscela di reazione si aggiunge, alla temperatura di 0°C, una soluzione acquosa di acido cloridrico IN fino a pH 1 e si lascia omogeneizzare il precipitato che viene recuperato per filtrazione e seccato sotto vuoto con una resa dell' 82%. Il prodotto puro così ottenuto presenta le seguenti caratteristiche chimico-fisiche:
Claims (19)
- RIVENDICAZIONI 1) Ammidi degli acidi ursodesossicolico, iocolico e iodesossicolico con amminoacidi ciclici, terapeuticamente efficaci nel trattamento della calcolosi biliare da colesterolo e di tutte le patologie indotte da colestasi, di formula generalee loro sali organici od inorganici farmacologicamente accettabili, in cui R1 rappresenta un atomo di idrogeno, oppure un gruppo ossidrile, solfidrile, (C1-C6-alchile, lineare o ramificato, (C1-C6)-alcossile, lineare o ramificato, o (C1-C6-tioalcossile, lineare o ramificato, n rappresenta un numero intero compreso tra 1 e 3, R2 rappresenta un atomo di idrogeno nel caso dell'acido ursodesossicolico o un gruppo ossidrile in posizione a nel caso degli acidi iocolico e iodesossicolico ed R3 rappresenta un atomo di idrogeno nel caso dell'acido iodesossicolico, un gruppo ossidrile in posizione a nel caso dell'acido iocolico ed in posizione β nel caso dell'acido ursodesossicolico.
- 2) Ammidi secondo la rivendicazione 1 caratterizzate dal fatto che gli amminoacidi ciclici sono scelti tra prolina, 4-(trans)-idrossiprolina, 4(trans)-tioidrossiprolina, 4-(trans)-metossiprolina e acido pipecolinico sia sotto forma racema che di singoli isomeri ottici.
- 3) Ammidi secondo ciascuna delle rivendicazioni 1 e 2 caratterizzate dal fatto che i sali organici sono i sali di trietilammina e di trietanolammina ed i sali inorganici sono i sali di sodio e di potassio.
- 4) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la Ν-[(3α, 56, 7B)-3,7-diidrossi-24-oxocolan-24 -il] -L-prolina.
- 5) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la N-[(3a, 56, 76)-3,7-diidrossi-24-oxocolan-24-il]-4- (trans) -idrossi-L-prolina .
- 6) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la N-[(3a, 56, 78)-3,7-diidrossi-24-oxocolan-24-il]-4-(trans)-metossi-L-prolina.
- 7) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la N-[(3cx, 58, 76)-3,7-diidrossi-24-oxocolan-24-il]-D-prolina.
- 8) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la N-[(3a, 56, 76)-3,7-diidrossi-24-oxocolan-24-il] -D , L-prolina.
- 9) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la 2-carbossi-N-[(3a, 56, 76)-3,7-diidrossi-24-oxocolan-24-il]-D,L-piperidina.
- 10) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la Ν-[(3α, 5α, 6a, 7a)-3 , 6 , 7-triidrossi-24-oxocolan-24-il] -L-prolina.
- 11) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la Ν-[(3α, 5a, 6a)-3,6-diidrossi-24-oxocolan-24-il]-L-prolina.
- 12) Composto secondo la rivendicazione 2 che è la N-[(3a, 58, 7B)-3,6-diidrossi-24-oxocolan-24-il]-4-(cis)-tioidrossi-L-prolina.
- 13) Processo per produrre le ammidi secondo la rivendicazione 1 che consiste nel far reagire in un solvente scelto tra eteri lineari e ciclici 1 equivalente molare dell'acido biliare con da 1 a 1,2 equivalenti molari di un cloroformiato alchilico in presenza di da 1 a 1,2 equivalenti molari di una base organica terziaria ad una temperatura compresa tra 0°C e 25°C per un periodo di tempo compreso tra 15 e 60 minuti, nel far reagire Γ anidride mista così ottenuta con da 1 a 1,5 equivalenti molari dell'opportuno amminoacido disciolto in una soluzione alcalina acquosa, contenente la quantità di base necessaria per salificare l'amminoacido, per un periodo di tempo compreso tra 2 e 24 ore a temperatura ambiente e nel purificare il prodotto grezzo così ottenuto per cromatografia su colonna di gel di silice o per precipitazione frazionata del residuo di acido biliare di partenza non reagito ed eventuale successiva ricristallizzazione.
- 14) Processo secondo la rivendicazione 13 caratterizzato dal fatto che il cloroformiato alchilico è cloroformiato di etile o di bufile e che la base organica terziaria è trietilammina o tributilammina.
- 15) Uso dei composti di formula I e dei loro sali organici od inorganici farmacologicamente accettabili nel trattamento della calcolosi biliare da colesterolo e di tutte le patologie indotte da colestasi.
- 16) Uso di composizioni farmaceutiche per via orale contenenti da 100 a 750 mg di un composto di formula I o di un suo sale organico od inorganico farmacologicamente accettabile nel trattamento della calcolosi biliare da colesterolo e di tutte le patologie indotte da colestasi.
- 17) Uso secondo la rivendicazione 16 caratterizzato dal fatto che le composizioni farmaceutiche sono scelte tra compresse, capsule, confetti e granulari.
- 18) Metodo per il trattamento della calcolosi biliare da colesterolo, dell'epatite cronica da colestasi, della cirrosi biliare primitiva e dell'epatopatia infantile associata a fibrosi cistica che consiste nel somministrare a pazienti affetti da dette patologie da 5 a 15 mg/Kg/die di un composto di formula I o di un suo sale organico od inorganico farmacologicamente accettabile.
- 19) Metodo per il trattamento della calcolosi biliare da colesterolo, dell'epatite cronica da colestasi, della cirrosi biliare primitiva e dell'epatopatia infantile associata a fibrosi cistica che consiste nel somministrare per via orale una o più volte al giorno a pazienti affetti da dette patologie composizioni farmaceutiche contenenti da 100 a 750 mg di un composto di formula I o di un suo sale organico od inorganico farmacologicamente accettabile.
Priority Applications (8)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITBO940146A IT1274000B (it) | 1994-04-06 | 1994-04-06 | Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi |
AT95103320T ATE160785T1 (de) | 1994-04-06 | 1995-03-08 | Gallensäurederivate zur behandlung von gallenwegsteinen von cholesterin und davon verursauchte pathologien |
DK95103320.8T DK0676410T3 (da) | 1994-04-06 | 1995-03-08 | Galdesyrederivater, som er nyttige til terapi af galdesten på grund af cholesterol og af de patologier, der forårsages af cholestasis |
ES95103320T ES2109747T3 (es) | 1994-04-06 | 1995-03-08 | Derivados de acidos biliares utiles en la terapia de la calculosis biliar de colesterol y de las patologias causadas por colestasis. |
EP95103320A EP0676410B1 (en) | 1994-04-06 | 1995-03-08 | Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis |
DE69501125T DE69501125T2 (de) | 1994-04-06 | 1995-03-08 | Gallensäurederivate zur Behandlung von Gallenwegsteinen von Cholesterin und davon verursauchte Pathologien |
US08/416,155 US5639744A (en) | 1994-04-06 | 1995-04-04 | Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis |
GR970403460T GR3025811T3 (en) | 1994-04-06 | 1997-12-30 | Bile acids derivatives useful in the therapy of the biliary calculosis from cholesterol and of the pathologies caused by cholestasis. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ITBO940146A IT1274000B (it) | 1994-04-06 | 1994-04-06 | Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ITBO940146A0 ITBO940146A0 (it) | 1994-04-06 |
ITBO940146A1 true ITBO940146A1 (it) | 1995-10-06 |
IT1274000B IT1274000B (it) | 1997-07-14 |
Family
ID=11339676
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ITBO940146A IT1274000B (it) | 1994-04-06 | 1994-04-06 | Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5639744A (it) |
EP (1) | EP0676410B1 (it) |
AT (1) | ATE160785T1 (it) |
DE (1) | DE69501125T2 (it) |
DK (1) | DK0676410T3 (it) |
ES (1) | ES2109747T3 (it) |
GR (1) | GR3025811T3 (it) |
IT (1) | IT1274000B (it) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT1158989E (pt) * | 1999-03-09 | 2007-10-01 | Hans-Dieter Volk | Terapia e utilização de agentes na terapia da caquexia e sintomas debilitantes devido a doenças para além da falha cardíaca congestiva |
CA2372493A1 (en) | 1999-04-30 | 2000-11-09 | Arch Development Corporation | Steroid derivatives |
DE19941764A1 (de) * | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Acylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika sowie sie enthaltende Medikamente |
IL148739A0 (en) | 1999-09-22 | 2002-09-12 | Aventis Pharma Gmbh | 4-benzylaminoquinoline conjugates with bile acid and their heteroanalogues, methods for producing the same, medicaments containing these compounds and their use |
JP2005508281A (ja) * | 2001-02-08 | 2005-03-31 | ザ ユニバーシティー オブ シカゴ | ステロイド誘導体 |
US7078396B2 (en) * | 2001-05-03 | 2006-07-18 | Arch Development Corporation | Method of treating disorder related to high cholesterol concentration |
US20070197484A1 (en) * | 2001-05-03 | 2007-08-23 | Ching Song | Method of treating disorder related to high cholesterol concentration |
CN100360550C (zh) * | 2001-05-03 | 2008-01-09 | 芝加哥大学 | 肝脏x受体激动剂 |
US7053076B2 (en) | 2001-08-29 | 2006-05-30 | Xenoport, Inc. | Bile-acid derived compounds for enhancing oral absorption and systemic bioavailability of drugs |
EP1494533A2 (en) * | 2002-04-12 | 2005-01-12 | The University of Chicago | Farnesoid x-activated receptor agonists |
EP1761487B1 (en) | 2004-06-10 | 2013-08-07 | Board of Trustees of Michigan State University | Synthesis of caprolactam from lysine |
US20070032464A1 (en) * | 2004-10-08 | 2007-02-08 | Shutsung Liao | Methods of treating cancers |
EP2148856B8 (en) * | 2007-02-20 | 2016-04-06 | Board of Trustees of Michigan State University | Catalytic deamination for caprolactam production |
JP2011529087A (ja) * | 2008-07-24 | 2011-12-01 | ドラス コーポレイション | 環状アミドモノマーを作製する方法、ならびに関連する誘導体および方法 |
CN102482315A (zh) * | 2009-07-29 | 2012-05-30 | 芝加哥大学 | 肝x受体激动剂 |
-
1994
- 1994-04-06 IT ITBO940146A patent/IT1274000B/it active IP Right Grant
-
1995
- 1995-03-08 ES ES95103320T patent/ES2109747T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-08 DE DE69501125T patent/DE69501125T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-03-08 EP EP95103320A patent/EP0676410B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-03-08 AT AT95103320T patent/ATE160785T1/de active
- 1995-03-08 DK DK95103320.8T patent/DK0676410T3/da active
- 1995-04-04 US US08/416,155 patent/US5639744A/en not_active Expired - Fee Related
-
1997
- 1997-12-30 GR GR970403460T patent/GR3025811T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0676410A3 (en) | 1995-12-27 |
DK0676410T3 (da) | 1998-05-04 |
IT1274000B (it) | 1997-07-14 |
ES2109747T3 (es) | 1998-01-16 |
ATE160785T1 (de) | 1997-12-15 |
EP0676410B1 (en) | 1997-12-03 |
GR3025811T3 (en) | 1998-03-31 |
ITBO940146A0 (it) | 1994-04-06 |
US5639744A (en) | 1997-06-17 |
EP0676410A2 (en) | 1995-10-11 |
DE69501125T2 (de) | 1998-03-26 |
DE69501125D1 (de) | 1998-01-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101789960B1 (ko) | Tgr5 조절제 및 그의 사용 방법 | |
ITBO940146A1 (it) | Derivati di acidi biliari utili nella terapia della calcolosi biliare da colesterolo e nelle patologie indotte da colestasi | |
AU742944B2 (en) | Fatty acid derivatives of bile acids and bile acid derivatives | |
JP5639073B2 (ja) | Tgr5モジュレーターおよびその使用方法 | |
US4793948A (en) | Bile acid derivatives and production thereof | |
AU2007265457A1 (en) | Bile acid derivatives as FXR ligands for the prevention or treatment of FXR-mediated diseases or conditions | |
CZ281075B6 (cs) | Deriváty žlučových kyselin, způsob jejich výroby a jejich použití jako léčiva | |
US4565810A (en) | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same | |
US4981983A (en) | Derivatives of biliary acids, process for the production thereof and corresponding pharmaceutical compositions | |
JPH0687883A (ja) | グリシン−抱合胆汁酸の製造法及び肝臓機能不全を処置するのに有用な相対的医薬組成物 | |
WO1999002177A1 (de) | Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend peptichemio | |
US5500421A (en) | N-alkyl-taurourodeoxycholic acids and their therapeutically active derivatives | |
WO1994002503A1 (en) | Bile acid derivative and use thereof in therapy | |
CN101367859B (zh) | 脂肪酸胆汁酸偶合物及其医药用途 | |
EP0100983A1 (en) | Steroid compounds with choleretic activity, a process for their preparation, and therapeutic compounds which contain them as active principle | |
US5096898A (en) | Bile acid unsaturated derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
EP0793967A2 (en) | Conjugated compounds of bile acids with thiotaurine and its N-alkyl derivatives | |
EP0259185A1 (en) | Bile acid derivatives, their salts and production thereof | |
US5616741A (en) | Process for the preparation of glycine-conjugated bile acids | |
WO1994024147A1 (en) | Iodeoxycholic acid derivatives | |
KR100285385B1 (ko) | 5-아미노살리실-아미노산 유도체, 그의 제조방법 및 이를 함유하는 염증성 대장염 치료용 조성물 | |
JP5201546B2 (ja) | N‐アセチルシステイン抱合型胆汁酸、それを含有する医薬組成物及びその製造方法 | |
JPH0797400A (ja) | カルシトニン誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
0001 | Granted | ||
TA | Fee payment date (situation as of event date), data collected since 19931001 |
Effective date: 19970423 |