KR102504497B1 - 이방성 생체복합재료 물질, 이를 포함하는 의학적 이식물 및 이의 치료방법 - Google Patents

이방성 생체복합재료 물질, 이를 포함하는 의학적 이식물 및 이의 치료방법 Download PDF

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Abstract

강화된 생체복합재료. 적어도 일부 실시형태에 따르면, 이러한 강화된 생체 흡수성 물질을 포함한 신규한 구조, 정렬, 배향 및 형태를 혼입한 의학적 이식물뿐만 아니라 이의 치료방법이 제공된다.

Description

이방성 생체복합재료 물질, 이를 포함하는 의학적 이식물 및 이의 치료방법{ANISOTROPIC BIOCOMPOSITE MATERIAL, MEDICAL IMPLANTS COMPRISING SAME AND METHODS OF TREATMENT THEREOF}
본 발명은 이방성 생체복합재료, 이를 포함하는 의학적 이식물 및 이의 치료방법, 특히 의학적 용도를 갖는 이러한 재료, 이식물 및 치료방법에 관한 것이다.
비강화 재흡수성 중합체의 기계적 강도 및 모듈러스(대략 3 내지 5㎬)는 탄성률이 대략 15 내지 20㎬ 범위인 골절된 피질골을 지지하기에 불충분하다. 예를 들어, 논문에서 인간 하퇴의 굴곡률은 약 17.5㎬이 되는 것으로 측정되었다(Snyder SM Schneider E, Journal of Orthopedic Research, Vol. 9, 1991, pp. 422-431). 따라서, 재흡수성 중합체를 포함하는 현재의 의학적 이식물의 적응증은 제한되어 있으며, 그들의 고정은 보통 움직임 또는 상당한 부하로부터의 보호를 필요로 한다. 이러한 장치(device)는 현재, 예컨대 소아 환자에서의 또는 성인에서의 내측과동맥 골절, 인대 고정, 악안면, 또는 골연골 골절에서 저응력 면적의 고정이 필요할 때(즉, 비 내 부하성(non-load bearing) 용도)만을 고려한다.
새로운 부류의 강화 복합재료(생체물질)가 최근에 도입되었는데, 이때 생체 흡수성 및 생체 적합성 중합체는 생체 흡수성, 생체 적합성 유리 섬유에 의해 강화된다. 이들 물질은 개선된 기계적 특성을 달성할 수 있다. 이들 물질은 또한 중합체를 강화 섬유에 결합하기 위한 상용화제를 수반한다. 이러한 물질의 예는 본 명세서에서 완전하게 제시되는 것과 같이 본 명세서에 완전히 참고로 포함되는 다음의 두 특허 출원에 기재되어 있다:
1. 발명의 명칭: Biocompatible composite and its use(WO2010122098)
2. 발명의 명칭: Resorbable and biocompatible fibre glass compositions and their uses(WO2010122019)
이들 물질은 하기 문헌
1. [Lehtonen TJ et al. Acta Biomaterialia 9 (2013) 4868-4877]
2. [Lehtonen TJ et al. J Mech Behavior BioMed Materials. 20 (2013) 376-386]을 포함하는 이들 특허와 관련된 간행물에서 추가로 기재되고 특성규명된다.
배경기술에 기재된 이런 부류 물질의 개발은 물질의 조성: 생체 흡수성 중합체, 강화 광물 섬유, 상용화제 및 그들 간의 조합물에 중점을 두었다. 이들 조성은 생체 흡수성 중합체 단독에 의해 앞서 달성된 기계적 특성보다 우수한 기계적 특성을 달성할 수 있는 것으로 입증되었다.
그러나, 물질 조성은 의학적 이식물의 기계적 특성에 영향을 미칠 수 있는 하나의 매개변수이지만, 그것이 복합재료 물질이 될 때, 물질 조성 단독으로는 그의 목적으로 하는 생기계적 기능을 달성하기 위한 이식에 충분한 기계적 특성을 보장하지 않는다. 사실, 동일한 조성 및 동일한 기하학적 구조를 지니는 강화 복합재료 의학적 이식물은 엄청나게 상이한 기계적 특성을 가질 수 있다. 더 나아가, 동일한 이식물 내에서조차, 기계적 특성은 상이한 기계적 축 사이에서 그리고 상이한 유형의 기계적 강도 측정 사이에서 크게 다를 수 있다.
배경기술은 하나 이상의 바람직한 기계적 특성을 갖는 생체복합재료를 교시하거나 제시하지 않는다. 배경기술은 또한 목적으로 하는 생기계적 기능을 달성할 수 있는 이러한 물질을 교시 또는 제시하지 않는다.
"생체복합재료"는 생물학적으로 양립가능하거나 또는 적합하고/하거나 생물학적 조직과 접촉될 수 있고/있거나 생물학적 물질에 이식될 수 있고/있거나 이러한 이식 후에 분해, 재흡수 또는 흡수될 복합재료를 의미한다.
"생체 적합성"은 생물학적으로 양립가능하거나 또는 적합하고/하거나 생물학적 조직과 접촉될 수 있고/있거나 생물학적 물질에 이식될 수 있는 물질을 의미한다.
본 발명은 적어도 일부 실시형태에서, 배경기술의 결점을 극복하는 강화된 생체복합재료에 관한 것이다. 적어도 일부 실시형태에 따르면, 이러한 강화된 생체 흡수성 물질을 포함한 신규한 구조, 정렬, 배향 및 형태를 혼입한 의학적 이식물이 제공된다. 이들 의학적 이식물은 독특한 기계적 특성을 가진다. 그들은 이들 이식물이 현재 이용가능한 생체 흡수성 중합체 이식물의 특성보다 상당히 더 큰 기계적 특성을 가질 수 있다는 임상적 이점을 가진다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 용어 "기계적 특성"은 선택적으로 탄성률, 인장 탄성률, 압축률, 전단 탄성률, 굽힘 모멘트, 관성 모멘트, 굽힘 강도, 비틀림 강도, 전단강도, 충격 강도, 압축 강도 및/또는 인장 강도 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 이식물은 동일한 이식물 내의 적어도 하나의 다른 기계적 축 또는 매개변수에 비해 적어도 하나의 기계적 축 또는 매개변수에서 개선된 기계적 특성을 가진다. 따라서 이식물은 이방성으로 고려될 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 기계적 축은 선택적으로 이식물의 중심을 통과하여 이식물을 통해 회수된 임의의 선일 수 있다. 본 명세서에 정의된 바와 같은 기계적 매개변수는 굽힘 강도 및 강성도(굽힘력에 대한 저항성), 인장 강도 및 강성도(인장력에 대한 저항성), 압축 강도 및 강성도(압축력에 대한 저항성), 전단 강도 및 강성도(전단력에 대한 저항성), 또는 비틀림 강도 및 강성도(회선력(torsional force)에 대한 저항성)을 포함할 수 있다.
선택적으로, 하나의 축 또는 매개변수에서 개선된 기계적 특성은 다른 축 또는 매개변수에 비해 적어도 50%만큼 증가되며, 바람직하게는 적어도 100%만큼, 더 바람직하게는 적어도 200%, 300%, 400%만큼, 및 가장 바람직하게는 적어도 500%만큼 또는 그 사이의 임의의 정수값만큼 증가된다.
선택적으로, 이식물의 하나의 축 또는 매개변수에서 개선된 기계적 특성은 대안적으로 또는 추가적으로 동일한 조성이지만 무정형 또는 비정렬 내부 구조를 지니는 이식물에 비해 적어도 50%만큼 증가되고, 바람직하게는 적어도 100%, 더 바람직하게는 적어도 200%, 300%, 400%만큼 그리고 가장 바람직하게는 적어도 500% 또는 그 사이의 임의의 정수값만큼 증가된다.
선택적으로, 개선된 기계적 특성은 강도이며, 하나의 축 또는 매개변수의 강도는 다른 축 또는 매개변수에 비해 적어도 50㎫만큼 증가된다. 바람직하게는, 강도는 적어도 100㎫만큼, 더 바람직하게는 적어도 200㎫, 300㎫, 400㎫만큼, 및 가장 바람직하게는 적어도 500㎫ 또는 그 사이의 임의의 정수값만큼 증가된다.
선택적으로, 개선된 기계적 특성은 강도이며, 이식물의 하나의 축 또는 매개변수의 강도는 대안적으로 또는 추가적으로 동일한 조성이지만 무정형 또는 비정렬 내부 구조를 지니는 이식물에 비해 적어도 50㎫만큼 증가되고, 바람직하게는 적어도 100㎫만큼, 더 바람직하게는 적어도 200㎫, 300㎫, 400㎫만큼, 가장 바람직하게는 적어도 500㎫ 또는 그 사이의 임의의 정수값만큼 증가된다.
선택적으로, 개선된 기계적 특성은 탄성률이며 하나의 축 또는 매개변수에서의 모듈러스는 다른 축 또는 매개변수에 비해 적어도 3㎬만큼 증가된다. 바람직하게는, 모듈러스는 적어도 5㎬만큼, 더 바람직하게는 적어도 8㎬, 12㎬, 16㎬만큼, 가장 바람직하게는 적어도 20㎬ 또는 그 사이의 임의의 정수값만큼 증가된다.
선택적으로, 개선된 기계적 특성은 탄성률이며, 이식물의 하나의 축 또는 매개변수에서의 모듈러스는 대안적으로 또는 추가적으로 동일한 조성이지만 무정형 또는 비정렬 내부 구조를 지니는 이식물에 비해 적어도 3㎬만큼 증가된다. 바람직하게는, 모듈러스는 적어도 5㎬만큼, 더 바람직하게는 적어도 8㎬, 12㎬, 16㎬만큼, 가장 바람직하게는 적어도 20㎬ 또는 그 사이의 임의의 정수값만큼 증가된다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 무정형(비정렬) 물질에 비해 하나의 기계적 축에서 이식물의 하나 이상의 세그먼트의 이방성은 바람직하게는 10%, 50%, 100%, 200%, 300%, 500% 또는 그 사이의 임의의 정수값 초과이다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 다른 축에 비해 하나의 기계적 축에서 이식물의 하나 이상의 세그먼트의 이방성은 바람직하게는 10%, 50%, 100%, 200%, 500%, 1000% 또는 그 사이의 임의의 정수값 초과이다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 10%, 50%, 100%, 200%, 300% 또는 그 사이의 임의의 정수값의 다른 것(예를 들어, 인장 이상의 굽힙)에 비해 하나의 기계적 축에서 상대적으로 더 높은 강도가 제공된다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 10%, 30%, 50%, 100%, 200% 또는 그 사이의 임의의 정수값의 다른 것에 비해 하나의 기계적 축에서 측정하여 상대적으로 더 높은 탄성률이 제공된다.
폐쇄된 열거 또는 단일 가설에 의해 제한되는 일 없이, 본 명세서에 기재된 생체복합재료 이식물은 금속 또는 다른 영구적 이식물(비흡수성 중합체 및 강화 중합체 또는 복합재료 이식물을 포함함) 이상으로 상당한 이점을 나타내며, 즉, 그들은 이들을 수용하는 대상체의 신체에 의해 흡수되고, 따라서 이식물은 이식 후 신체에서 분해될 것으로 예상된다. 또한 폐쇄된 열거 또는 단일 가설에 의해 제한되는 일 없이, 그들은 또한 이전의 흡수성 이식물 이상으로 상당한 이점을 나타내는데, 그들이 적어도 하나의 기계적 축에서 비강화 흡수성 중합체 이식물보다 더 강하고 더 강성이기 때문이다. 사실, 이들 강화 복합 중합체 재료는 심지어 피질골의 강도 및 강성도에 접근하여, 그들을 내 부하성 정형외과 이식물 적용에서 사용하기 위한 제1 흡수성 물질로 만들 수 있다.
기저수준에 대해, 강화된 생체복합재료 이식물과 금속, 플라스틱, 및 다른 전통적인 의학적 이식물 물질로부터의 이전의 이식물 사이에 큰 차이가 있다. 전통적인 의학적 이식물 물질은 그들의 기계적 특성이 모든 축에서 동일하도록 등방성이다. 이는 이식물의 기계적 강도가 이식물의 기하학적 구조 및 물질의 고유한 물질 특성에 기반해서만 결정되기 때문에 이식물 설계를 단순화한다. 폐쇄된 열거 또는 단일 가설에 의해 제한되는 일 없이, 강화된 생체복합재료 이식물에 대해, 생체복합재료(즉, 무정형 또는 비정렬 형태에서 생체복합재료)의 고유한 물질 특성은 실제로 상당히 낮고, 중합체 단독의 기계적 특성에 근접할 수 있다. 이와 같이, 이들 생체복합재료를 포함하는 이식물에 대한 이식물 기하구조는 기계적으로 강한 또는 강성인 이식물을 본래 결정하지 않는다.
그러나, 적어도 일부 실시형태에서 본 발명의 의학적 이식물은 하나 이상의 기계적 축에서 그리고 하나 이상의 기계적 매개변수에서 이전의 생체복합재료 이식물을 포함하는, 이전의 생체 흡수성 이식물의 기계적 특성을 초과할 수 있다. 바람직하게는 이들 이식물은 구조 및 형태를 특징으로 하는데, 이때 강화 섬유는 축에서 이식물 내 부하 강도 및 강성도를 제공하기 위해 이식물 내에서 정렬되며, 이들 특성은 생체역학적으로 필요로 된다. 따라서, 전체 이식물 또는 이식물의 세그먼트는 이방성이다(즉, 그들은 상이한 축에서 상이한 기계적 특성을 가진다). 이들 이방성 이식물에 의해, 이식물 기계적 설계는 각각의 부분의 기하학적 구조에만 의존할 수 있다. 오히려, 이식물 및 얻어진 이방성 기계적 프로파일 내에서 강화 섬유의 특이적 정렬은 이식물의 생체역학적 기능을 결정함에 있어서 중요한 매개변수이다.
이방성 의학적 이식물과 관련된 기계적 고려사항과 별도로, 이들 강화된 생체복합재료를 이용하는 의학적 이식물은 이들 복합재료 물질로부터 부품을 생산하는 것과 관련된 제한에 기인하여 현재의 이식물에 따라 설계될 수 없다는 추가적인 제한이 있다.
예를 들어, 금속 이식물 또는 영구적 중합체 이식물은 매칭에 의해 생산될 수 있다. 심지어 섬유 강화 영구적 중합체 이식물은 기계적 특성에 유해하게 영향을 미치는 일 없이 기계 가공될 수 있다. 그러나, 흡수성, 강화 복합재료 물질 이식물은 근본적인 물질에 대한 손상을 야기하는 일 없이 기계로 만들어질 수 있는데, 기계가공은 중합체로부터 강화 섬유를 노출시키고, 따라서 일단 그들이 이식 후 체액에 직접 노출되면 그들의 강도가 빠르게 저하되게 한다.
범위의 다른 마지막에서, 순수한 중합체 또는 매우 짧은(4㎜ 미만) 섬유 강화 중합체 이식물은 간단한 사출성형 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 그러나, 이들 물질의 사출성형은 충분히 강한 이식물을 야기하지 않는다. 따라서, 구체화된 설계 및 생산 방법은 앞서 기재된 강화된 생체 흡수성 복합재료 물질의 우수한 기계적 특성이 유리할 수 있는 이식물을 설계 및 생산하는데 필요하다.
본 명세서에 기재된 용어 "생분해성"은 또한 신체 내에서 분해성, 재흡수성 또는 흡수성인 물질을 지칭한다.
용어 "내 부하성"은 선택적으로 또한 부분적 내 부하성을 포함한다. 다양한 실시형태에 따르면, 장치(이식물)의 내 부하 특성은 200㎫ 초과, 바람직하게는 300㎫ 초과, 더 바람직하게는 400㎫ 초과, 500㎫ 및 가장 바람직하게는 600㎫ 초과 또는 그 사이의 임의의 정수값의 휨 강도(flexural strength)를 포함할 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에서 제공되는 물질, 방법 및 실시예는 단지 예시적이며, 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 발명은 수반하는 도면을 참고로 하여 단지 예로서 본 명세서에 기재된다. 이제 상세한 설명에서 도면을 구체적으로 참고로 하여, 나타낸 상세한 사항은 예시에 의하며, 단지 본 발명의 바람직한 실시형태의 예시적 논의의 목적을 위한 것이고, 본 발명의 원칙 및 개념 양상의 가장 유용하고 용이하게 이해되는 설명인 것으로 여겨지는 것을 제공하기 위해 제시되는 것을 강조한다. 이와 관련하여, 본 발명의 구조적 상세한 설명이 본 발명의 기본적 이해에 필수적이라는 것을 나타내기 위한 어떤 시도도 이루어지지 않으며, 도면과 함께 취해지는 설명은 본 발명의 몇몇 형태가 실행에서 구현될 수 있는 방법으로 당업자에게 명확하게 된다.
도면에서:
도 1은 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 일부 예시적 플레이트를 도시한 도면;
도 2는 동일한 조성을 지니지만 대다수의 층이 이식물 샘플의 세로축에 대해 0°(평행) 또는 90°(수직)로 정렬된 샘플(n=4)의 기계적 특성에서의 큰 차이에 의해 입증되는 바와 같은 생체복합재료 플레이트의 이방성 특성을 도시한 도면;
도 3A 및 도 3B는 샘플의 대표적인 예를 도시한 도면. 도 3A는 섬유 배향이 이식물 세로축에 대해 수직인 대다수의 층을 지니는 샘플을 나타낸다. 도 3B는 섬유 배향이 이식물 세로축에 대해 평행인 대다수의 층을 지니는 샘플을 나타낸다;
도 4는 동일한 조성을 지니지만 비정렬층(무정형)을 지니거나 또는 이식물 샘플(n=4)의 세로축에 대해 0°(평행) 또는 90°(수직)로 정렬된 층을 지니는 샘플의 기계적 특성에서의 큰 차이에 의해 입증되는 바와 같이 생체복합재료 플레이트의 이방성 특성이 섬유 배향에 의해 직접적으로 영향받는다는 것을 도시한 도면;
도 5A 내지 도 5C는 대표적인 샘플 예를 도시한 도면. 도 5A는 무정형 섬유 배향 샘플을 나타내고; 도 5B는 이식물 세로축에 대해 수직인 섬유 배향을 지니는 대부분의 층을 지니는 샘플을 나타낸다. 도 5C는 섬유 배향이 이식물 세로축에 대해 평행인 대다수의 층을 지니는 샘플을 나타낸다;
도 6은 강제 저하에 대한 예시적 생체복합재료 샘플의 노출 후 탄성률을 도시한 도면;
도 7은 강제 저하에 대한 예시적 생체복합재료의 노출 후 휨 강도를 도시한 도면;
도 8A 및 도 8B는 대표적인 중공 핀 이식물, 5㎝ 길이, 2㎜ OD, 1㎜ ID의 사진을 도시한 도면. 도 8A는 길이에 따른 핀의 사진이고; 도 8B는 핀의 횡단면의 사진이다;
도 9A 및 도 9B는 대표적인 핀, 5㎝ 길이, 2㎜ OD의 사진을 도시한 도면. 도 9A는 길이에 따른 핀의 사진이고; 도 9B는 핀의 횡단면의 사진이다.
도 10은 강제 저하 조건 하에서 인큐베이션에 기인하는 기계적 특성의 감소를 도시한 도면; 및
도 11A 및 도 11B는 그래프 유한 요소 시뮬레이션을 입증하는 도면. 도 11A는 도 11B에서 입증된 바와 같은 5개 층으로 이루어진 벽 두께를 지니는 중공 원통 핀 이식물에 대한 힘 분포를 도시한 도면.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 의학적 이식물은 내 부하성 정형외과 이식물 적용에 적합하며, 하나 이상의 생체 흡수성 물질을 포함하고, 여기서 지속적 기계적 강도 및 강성도는 적절한 이식물 기능에 중요하다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따르면, 강화된 생체 흡수성 복합재료 물질로 이루어진 정형외과 이식물, 예컨대 뼈 고정을 위한 것이 제공된다. 구체적으로, 적어도 일부 실시형태에 따른 이식물은 단지 강화된 생체 흡수성 복합재료 물질을 이용하여 달성될 수 있거나 또는 구체적으로는 이들 유형의 물질을 포함하는 이식물, 또는 선택적으로는 단일 이식물에서 둘 다의 조합물에 대해 유리한 특징, 특질 또는 특성을 포함한다.
폐쇄된 열거 또는 단일 가설에 의해 제한되는 일 없이, 물질-특이적 설계 이점은 선택적으로 이 물질로부터 제조된 이식물의 다음의 독특한 특징 중 하나 이상에 의해 제공된다:
1. 흡수성 구조 이식물로서, 강도 및 강성도 특성이 이방성인, 흡수성 구조적 이식물. 이들 이식물의 굽힘 저항성 및 다른 기계적 특성은 부품의 그리고 부품 내의 강화 섬유의 정렬의 구체적 설계에 크게 의존한다. 따라서 남아있는 축에서(예를 들어, 인장 강성도) 동등한 지지체를 제공하는 과량의 물질을 포함하는 일 없이 필요한 축(예를 들어, 굽힘 강성도)에서 충분한 지지체를 제공하도록, 이러한 이식물을 효율적으로 설계할 수 있다.
2. 최소 프로파일로 뼈 고정을 달성하는 이식물을 생산하기 위해 강화된 흡수성 복합재료 물질의 강도 및 강성도 특징의 이점을 취하는 흡수성 이식물에 대한 낮은 프로파일/최소 침습성/물질 효율적 설계. "최소 프로파일"은 이식물이 이러한 복합재료 물질로 이루어지지 않은 동등한 현재 이용가능한 이식물에 비해 적어도 하나의 치수에서 크기가 감소된다는 것을 의미한다.
3. 피질골의 강성도에 접근하지 않은 앞의 흡수성 이식물과 대조적인 내 부하 흡수성 뼈 이식물.
4. 기능성이 되기에 충분히 강하게 되기 위해 강화를 필요로 하는 작은 기능적 특징, 예컨대 앵커(anchor), 리지(ridge), 톱니(teeth) 등. 앞의 흡수성 물질은 이러한 특징을 위한 충분한 강도를 갖지 않을 수도 있다.
5. 섬유-강화 복합재료 특이적 제조 기법, 예컨대 압축 성형, 인발성형 등에 따라 생산될 능력.
6. 고 모듈러스(예컨대 금속) 이식물의 사용으로부터 생길 수 있는 응력 상승자(stress riser) 또는 응력 차폐(stress shielding)의 외상에 비해, 연조직과 뼈 조직을 둘 다 포함하는 주위 조직에 대한 감소된 손상.
따라서 본 발명은, 적어도 일부 실시형태에 따르면, 내 부하 목적을 위해 지속된 기계적 특성을 나타내는 구조적 고정으로서 유용한 의학적 이식물을 제공한다.
본 발명은, 적어도 일부 실시형태에 따르면, 추가로 선행기술 물질의 단점이 최소화되거나 심지어 제거될 수 있는 생분해성 복합재료를 포함하고, 즉, 복합재료는, 예를 들어 뼈 치유에 충분한 시간 기간 동안 생체내에서 그의 강도 및 모듈러스를 유지한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같은 기계적 강도는 굽힘 강도, 비틀림 강도, 충격 강도, 압축 강도 및 인장 강도를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
적어도 일부 실시형태에서, 현재 청구되는 본 발명은 생체 적합성 중합체 및 복수의 강화 섬유를 포함하는 생체복합재료에 관한 것이되, 상기 강화 섬유는 평행 배향으로 배향된다.
생체복합재료는 비평행 배향으로 배향된 강화 섬유를 지니는 이러한 물질에 비교하여 증가된 범위 또는 정도를 특징으로 하는 하나 이상의 기계적 특성을 가진다. 선택적으로 이러한 비평행 배향은 수직 또는 무정형(비배향) 배향, 탄성률, 인장 탄성률, 압축률, 전단 탄성률, 굽힘 모멘트, 관성 모멘트, 굽힘 강도, 비틀림 강도, 전단강도, 충격 강도, 압축 강도 및/또는 인장 강도이다. 증가된 범위 또는 정도는 선택적으로 적어도 2배만큼 크거나, 적어도 5배만큼 크거나, 적어도 10배만큼 크거나, 적어도 20배만큼 크거나, 적어도 50배만큼 크거나 또는 적어도 100배 또는, 또는 그 사이의 임의의 정수값만큼 클 수 있다.
선택적으로 기계적 특성은 휨 강도, 탄성률 및 최대 하중, 이들 중 일부 또는 모두의 임의의 쌍 중 임의의 하나를 포함할 수 있다. 선택적으로 밀도 및/또는 용적은 변하지 않거나 또는 5% 내에서, 10% 내에서, 15% 내에서, 20% 내에서, 그 사이의 임의의 정수값 또는 50%까지의 임의의 정수값에서 유사하다.
선택적으로 본 명세서에 기재된 바와 같은 생체복합재료 이식물은 적어도 0.5% 팽윤성, 적어도 1%, 2% 팽윤성, 및 20% 미만의 팽윤성, 바람직하게는 10% 미만 또는 그 사이의 임의의 정수값의 팽윤성이다.
선택적으로, 하나의 기계적 축에서 팽윤성은 제2 기계적 축에서의 팽윤성보다 더 크다. 바람직하게는 축 사이의 팽윤성 백분율(%)의 차이는 적어도 10%, 적어도 25%, 적어도 50%, 또는 적어도 100%, 또는 그 사이의 임의의 정수값이다.
1시간, 12시간, 24시간, 48시간, 5일, 1주, 1개월, 2개월 또는 6개월 또는 그 사이의 임의의 시간 값 동안 생물학적 조건에 대한 노출 후에, 생체복합재료 이식물은 바람직하게는 적어도 10%, 적어도 20%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 75%, 적어도 85% 또는 100%까지의 휨 강도, 모듈러스 및/또는 최대 하중 및/또는 용적 또는 그 사이의 임의의 정수값을 보유한다. "생물학적 조건"은 온도가 30 내지 40℃이지만, 바람직하게는 37℃인 것을 의미한다. 선택적으로, 유체 조건은 "모의 체액" 조건 하에서, 마찬가지로 체액 중에서의 조건을 반복한다.
이식물 또는 이식물의 세그먼트의 휨 강도는 바람직하게는 적어도 200 MPA, 적어도 400m㎩, 적어도 600mPA, 적어도 1000mPA 또는 그 사이의 임의의 정수값이다.
적절한 이식물은, 예컨대, 뼈 고정 플레이트, 골수강내 금속정, 관절(둔부, 무릎, 팔꿈치) 이식물, 척추 이식물, 및 골절 고정, 힘줄 재부착, 척추 고정 및 척추 케이지와 같은 적용을 위한 기타 장치를 포함할 수 있다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 생분해성 복합재료를 포함하는 뼈 또는 연조직 고정을 위한 의학적 이식물이 제공되되, 상기 복합재료는 선택적으로 그리고 바람직하게는 다음의 특성을 가진다:
(i) 생분해성 복합재료는 하나 이상의 생분해성 중합체 및 재흡수성, 강화 섬유를 포함한다; 그리고
(ii) 의학적 이식물을 포함하는 하나 이상의 세그먼트는 6㎬ 내지 30㎬의 범위에서 최대 휨 모듈러스(flexural modulus) 그리고 100㎫ 내지 1000㎫의 범위에서 휨 강도를 가진다; 그리고
(iii) 복합재료의 평균 밀도는 1.1 내지 3.0g/㎤의 범위이다.
바람직하게는, 복합재료의 평균 밀도는 1.2 내지 2.0g/㎤의 범위이다.
더 바람직하게는, 복합재료의 평균 밀도는 1.3 내지 1.6g/㎤의 범위이다.
바람직하게는, 휨 모듈러스는 10㎬ 내지 28㎬의 범위 그리고 더 바람직하게는 15 내지 25㎬의 범위이다.
바람직하게는, 휨 강도는 200 내지 800㎫의 범위이다.. 더 바람직하게는, 400 내지 800㎫의 범위이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 탄성률의 적어도 50%는 50℃에서 3일 동안 모의 체액(SBF)에 대한 노출 후에 유지된다. 더 바람직하게는 적어도 70%가 유지되며, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 80%가 유지된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 강도의 적어도 20%는 50℃에서 3일 동안 모의 체액(SBF)에 대한 노출 후에 유지된다. 더 바람직하게는 적어도 30%가 유지되며, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 40%가 유지된다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 탄성률의 적어도 50%는 37℃에서 3일 동안 모의 체액(SBF)에 대한 노출 후에 유지된다. 더 바람직하게는 적어도 70%, 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 85%.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 강도의 적어도 30%는 37℃에서 3일 동안 모의 체액(SBF)에 대한 노출 후에 유지된다. 더 바람직하게는 적어도 45%, 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 60%.
구체적으로 이방성일 수 있는 하나 이상의 세그먼트를 함유하는 본 명세서에 기재된 의학적 이식물에 관해, 이런 이방성은 이방성 구조가, 이식물이 포함된 물질에 의해 달성될 수 있는 최적의 기계적 특성 미만인 하나 이상의 축에 기계적 특성이 있는 이식물을 생산하는 의학 및 구체적으로는 정형외과 이식물에서 이미 수용된 것으로부터의 상당한 분기를 반영한다. 대조적으로, 전통적인 이식물은 그들이 포함된 물질의 균일한 기계적 특성에 의존하는데, 이것이 임의의 축을 손상시키는 것을 필요로 하지 않기 때문이다.
이방성 접근은 더 큰 이식물 기계적 특성이 다른 축과 대조적으로 특정 축에서 필요하다는 것을 결정하기 위한 생체역학적 분석 후에만 적용될 수 있다. 예를 들어, 이식물은 매우 높은 굽힘력뿐만 아니라 공칭 인장력이 실시될 수 있으며, 따라서 굽힘력에 대해 더 큰 강조를 필요로 한다. 의학적 이식물에서 다른 적절한 힘의 축은 인장, 압축, 굽힘, 비틀림, 전단, 뽑힘(뼈로부터의)력 등을 포함할 수 있다.
이식물의 기계적 특성에 영향을 미치는 몇몇 인자가 있다. 상기 기재한 바와 같이, 물질 조성은 단독으로 일반적으로 균일한 또는 등방성 구조를 초래한다. 폐쇄된 열거 또는 단일 가설에 의해 제한되는 일 없이, 섬유-강화된 생체복합재료 의학적 이식물 내에서, 이방성 구조는 다음의 특징 중 하나 이상으로부터 초래될 수 있다:
1. 강화 섬유 대 생체중합체의 중량비. 바람직하게는 이 비는 1:1 내지 3:1 및 더 바람직하게는 1.5:1 내지 2.5:1의 범위이다.
2. 의학적 이식물의 밀도(이 특징은 또한 강화 섬유 대 중합체의 비를 일정한 정도로 결정한다).
3. 강화 섬유의 직경. 평균 섬유 직경은 바람직하게는 5 내지 50㎛이다. 더 바람직하게는 10 내지 30㎛이다.
4. 섬유의 길이(연속 섬유, 긴 섬유, 짧은 섬유). 바람직하게는, 전체 이식물에 걸쳐 실행되는 섬유에 의한 연속적 섬유 강화를 가짐.
5. 섬유 또는 섬유층의 정렬. 바람직하게는, 이식물의 각각의 세그먼트에서, 대다수의 섬유들 또는 섬유층은 가장 높은 굽힘력에 노출될 축에 맞추어서 정렬 또는 부분적으로 정렬된다. 부분적으로 정렬된다면, 바람직하게는 축의 45° 각도 내이다.
6. 섬유 또는 섬유층의 수는 임의의 주어진 방향으로 정렬된다. 바람직하게는 섬유층은 두께가 0.1 내지 1이고, 더 바람직하게는 0.15 내지 0.25㎜이다.
7. 섬유층의 규모.
본 발명의 일 실시형태에서, 의학적 이식물은 핀, 나사 또는 와이어이다.
바람직하게는, 2㎜ 외경의 핀 또는 와이어는 200 N 초과의 전단 부하 부담 능력(shear load carrying capacity)을 가질 것이다. 더 바람직하게는 2㎜ 핀의 전단 부하 부담 능력은 400 N을 초과할 것이며, 가장 바람직하게는 600N을 초과할 것이다.
생체 흡수성 중합체
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 생분해성 복합재료는 생체 흡수성 중합체를 포함한다.
본 명세서에 기재된 의학적 이식물은 임의의 생분해성 중합체로 이루어질 수 있다. 생분해성 중합체는 동종중합체 또는 공중합체(무작위 공중합체, 블록 공중합체 또는 그라프트 공중합체를 포함함)일 수 있다. 생분해성 중합체는 선형 중합체, 분지형 중합체 또는 덴드리머일 수 있다. 생분해성 중합체는 천연 또는 합성 유래일 수 있다. 적합한 생분해성 중합체의 예는 락타이드, 글리콜라이드, 카프롤락톤, 발레로락톤, 카보네이트(예를 들어, 트라이메틸렌 카보네이트, 테트라메틸렌 카보네이트 등), 다이옥산온(예를 들어, 1,4-다이옥산온), δ-발레로락톤, 1,다이옥세판온(예를 들어, 1,4-다이옥세판-2-온 및 1,5-다이옥세판-2-온), 에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드, 에스터아마이드, γ-하이드록시발레레이트, β-하이드록시프로피오네이트, 알파-하이드록시산, 하이드록시뷰테레이트, 폴리(오쏘 에스터), 하이드록시 알카노에이트, 타이로신 카보네이트, 폴리이미드 카보네이트, 폴리이미노 카보네이트, 예컨대 폴리(비스페놀 A-이미노카보네이트) 및 폴리(하이드로퀴논-이미노카보네이트), 폴리우레탄, 폴리무수물, 중합체 약물(예를 들어, 폴리다이플루니솔, 폴리아스피린 및 단백질 치료제)및 공중합체 및 이들의 조합물로 이루어진 것과 같은 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 천연 생분해성 중합체는 콜라겐, 키틴, 키토산, 셀룰로스, 폴리(아미노산), 다당류, 하이알루론산, 장, 공중합체 및 이들의 유도체 및 조합물로 이루어진 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 생분해성 중합체는 공중합체 또는 삼중합체, 예를 들어: 폴리락타이드(PLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 글리콜라이드의 공중합체, 글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체(PGA/TMC); PLA의 기타 공중합체, 예컨대 락타이드/테트라메틸글리콜라이드 공중합체, 락타이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체, 락타이드/d-발레로락톤 공중합체, 락타이드/ε-카프롤락톤 공중합체, L-락타이드/DL-락타이드 공중합체, 글리콜라이드/L-락타이드 공중합체(PGA/PLLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드; PLA의 삼중합체, 예컨대 락타이드/글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 삼중합체, 락타이드/글리콜라이드/ε-카프롤락톤 삼중합체, PLA/폴리에틸렌 옥사이드 공중합체; 폴리뎁시펩타이드; 비대칭-3,6-치환된 폴리-1,4-다이옥산-2,5-다이온; 폴리하이드록시알카노에이트; 예컨대 폴리하이드록시뷰티레이트(PHB); PHB/b-하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV); 폴리-b-하이드록시프로피오네이트(PHPA); 폴리-p-다이옥산온 (PDS); 폴리-d-발레로락톤-폴리-ε-카프라락톤, 폴리(ε-카프롤락톤-DL-락타이드)공중합체; 메틸메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체; 폴리에스터아마이드; 옥살산의 폴리에스터; 폴리다이하이드로피란; 폴리알킬-2-사이아노아크릴레이트; 폴리우레탄(PU); 폴리비닐알코올(PVA); 폴리펩타이드; 폴리-b-말산(PMLA): 폴리-b-알칸산; 폴리카보네이트; 폴리오쏘에스터; 폴리포스페이트; 폴리(에스터 무수물); 및 이들의 혼합물; 및 천연 중합체, 예컨대 당; 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 다당류, 콜라겐, 키토산, 피브린, 하이알루론산, 폴리펩타이드 및 단백질일 수 있다. 임의의 상기 언급한 중합체 및 그들의 다양한 형태의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
생분해성 복합재료는 바람직하게는 중합체 기질에 함입되는데, 이는 임의의 상기 중합체를 선택적으로 포함할 수 있다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 생체 흡수성 폴리에스터, PLLA(폴리-L-락타이드), PDLLA(폴리-DL-락타이드), PLDLA, PGA (폴리-글리콜산), PLGA(폴리-락타이드-글리콜산), PCL(폴리카프롤락톤), PLLA-PCL 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함할 수 있다. PLLA가 사용된다면, 기질은 바람직하게는 적어도 30%의 PLLA, 더 바람직하게는 50%, 및 가장 바람직하게는 적어도 70%의 PLLA를 포함한다. PDLA가 사용된다면, 기질은 바람직하게는 적어도 5%의 PDLA, 더 바람직하게는 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 20%의 PDLA를 포함한다.
선택적으로, 중합체 기질(강화 섬유와 독립적)의 고유 점도(inherent viscosity: IV)는 0.2 내지 6㎗/g의 범위, 바람직하게는 1.0 내지 3.0㎗/g, 더 바람직하게는 1.5 내지 2.4㎗/g의 범위, 및 가장 바람직하게는 1.6 내지 2.0㎗/g의 범위이다.
고유 점도(IV)는 분자 크기를 측정하기 위한 점성측정 방법이다. IV는 모세관을 통한 순수한 용매의 유동 시간에 비한 좁은 모세관을 통한 중합체 용액의 유동 시간을 기준으로 한다.
강화된 생체복합재료
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따르면, 의학적 이식물은 강화된 생체복합재료(즉, 앞서 기재한 중합체를 포함하고, 또한 강화 충전제를 일반적으로 섬유 형태로 혼입하여 중합체의 기계적 강도를 증가시키는 생체 흡수성 복합재료)를 포함한다. 의심을 피하기 위해, 용어 "충전제" 및 "섬유"는 강화 물질 구조를 기재하는데 상호 호환적으로 사용된다.
본 발명의 더 바람직한 실시형태에서, 강화된 생체 흡수성 중합체는, 바람직하게는 섬유 형태로 임의의 상기 언급한 생체 흡수성 중합체 및 강화 충전제를 포함하는 강화 중합체 조성물이다. 강화 섬유는 유기 또는 무기(즉, 천연 또는 합성) 물질을 포함할 수 있다. 강화 충전제는 생분해성 유리 또는 유리-유사 물질, 세라믹, 광물 조성물(선택적으로 수산화인회석, 인산삼석회, 황산칼슘, 인산칼슘 중 하나 이상을 포함), 셀룰로스 물질, 나노-다이아몬드 또는 생체 흡수성 중합체의 기계적 특성을 증가시키는 것으로 당업계에 공지된 임의의 다른 충전제일 수 있다. 충전제는 또한 선택적으로 생체 흡수성 중합체 그 자체의 섬유일 수 있다. 바람직하게는, 강화 섬유는 생체 흡수성 유리, 세라믹 또는 광물 조성물을 포함한다.
바람직하게는, 강화 섬유가 생체유리 섬유 복합재료로 또한 칭해질 수 있는 생체재흡수성 유리 섬유를 포함하도록, 강화 섬유는 실리카계 광물 화합물을 포함한다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 생체 재흡수성 유리 섬유는 선택적으로 (유리 섬유 조성물에 대한 백분율로서) 다음의 ㏖% 범위의 산화물 조성물을 가질 수 있다:
Na2O: 11.0 내지 19.0㏖%
CaO: 9.0 내지 14.0㏖%
MgO: 1.5 내지 8.0㏖%
B2O3: 0.5 내지 3.0㏖%
Al2O3: 0 내지 0.8㏖%
P2O3: 0.1 내지 0.8㏖%
SiO2: 67 내지 73㏖%
그러나 바람직하게는 다음의 ㏖% 범위이다:
Na2O: 12.0 내지 13.0㏖%
CaO: 9.0 내지 10.0㏖%
MgO: 7.0 내지 8.0㏖%
B2O3: 1.4 내지 2.0㏖%
P2O3: 0.5 내지 0.8㏖%
SiO2: 68 내지 70㏖%.
추가적인 선택적 생체 재흡수성 유리 조성은 본 명세서에 전문이 제시된 것과 같이 본 명세서에 참고로 포함된 다음의 특허 출원에 기재되어 있다: 발명의 명칭: Biocompatible composite and its use(WO2010122098); 및 발명의 명칭: Resorbable and biocompatible fibre glass compositions and their uses (WO2010122019).
강화 섬유의 인장 강도는 바람직하게는 1200 내지 2800㎫의 범위, 더 바람직하게는 1600 내지 2400㎫의 범위, 및 가장 바람직하게는 1800 내지 2200㎫의 범위이다.
강화 섬유의 탄성률은 바람직하게는 30 내지 100㎬의 범위, 더 바람직하게는 50 내지 80㎬의 범위, 및 가장 바람직하게는 60 내지 70㎬의 범위이다.
강화 충전제는 바람직하게는 섬유 형태로 생체복합재료의 생체 흡수성 중합체 기질에 혼입된다. 바람직하게는, 이러한 섬유는 연속 섬유이다.
바람직하게는 섬유의 마지막이 이식물의 표면에서 개방되지 않도록 연속 섬유는 이식물 내에서 정렬된다.
바람직하게는, 섬유는 이식물 내에서 균일하게 분포된다.
구체적으로 생체 흡수성 섬유-강화 복합재료 내에서, 다수의 의학적 이식물 용도에 필요한 고강도 및 강성도를 달성하는 것은 짧은 또는 긴 섬유 강화보다는 연속 섬유의 사용을 필요로 할 수 있다. 이는 중합체, 또는 짧은 또는 긴 섬유 강화 중합체를 포함하는 복합재료로부터 생산된 의학적 이식물에 의해 이전에 사용된 이식물 구조, 아키텍처, 설계 및 생산 기술과 상당한 차이를 만든다. 해당 이식물은 사출성형, 또는 때때로 3-D 프린팅, 생산 기법을 이용하여 가장 통상적으로 생산된다. 이들 이식물의 생산은 일반적으로 이식물 전체적으로 물질의 균일성을 수반하며, 마무리된 이식물은 이어서, 주로 등방성 물질을 포함한다. 그러나, 연속 섬유-강화에 의해, 섬유는 각각의 섬유 또는 섬유 번들이 가장 필요한 응력 저항성을 제공하도록 이식물 내에서 특정 축을 따라서 강화를 제공하기 위해 복합재료 물질 내에서 경로를 따라 실행되도록 조심스럽게 정렬되어야 한다.
본 발명은 적어도 일부 실시형태에서, 이전의 생체 흡수성 이식물에서 진행된 상당한 단계인 연속-섬유 강화 생체 흡수성 복합재료 물질로부터의 이식물 조성물을 제공하며, 즉, 그들은 지속적으로 높은, 내 부하 강도 및 강성도를 달성할 수 있다. 추가적으로, 본 발명의 다수의 실시형태는 추가적으로 저용적의 효율적인 이식물을 이용하여 이들 고강도 수준을 용이하게 하는데, 이식물의 이방성 특성이 모든 다른 축에서 높은 기계적 특성을 균일하게 제공하는데 필요한 추가적인 용적을 필요로 하는 일 없이 해당 특성이 필요한(예를 들어, 굽힘 저항성에서) 축에서 이식물이 높은 기계적 특성을 달성하도록 허용할 수 있기 때문이다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 복수의 복합재료 층을 포함하는 의학적 이식물이 제공되며, 상기 층은 생분해성 중합체 및 복수의 단방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 생분해성 중합체는 생분해성 복합재료에 함입된다. 또한 선택적으로 및 바람직하게는, 섬유는 하나 이상의 생체 흡수성 중합체를 포함하는 중합체 기질에 함입된다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 복합재료 층은 각각 하나 이상의 복합재료 테이프를 포함하며, 상기 테이프는 생분해성 중합체 및 복수의 단방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 생분해성 중합체는 생분해성 복합재료에 함입된다. 또한 선택적으로 및 바람직하게는, 섬유는 하나 이상의 생체 흡수성 중합체를 포함하는 중합체 기질에 함입된다.
바람직하게는, 복합재료 테이프 층은 중합체가 사전 침지된 강화 섬유를 포함한다.
바람직하게는, 각각의 복합재료 층은 두께가 0.05㎜ 내지 0.5㎜, 더 바람직하게는 0.15 내지 0.35㎜, 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.25㎜이다.
바람직하게는, 각각의 복합재료 테이프는 폭이 2 내지 30㎜이고, 더 바람직하게는 테이프는 폭이 4 내지 16㎜, 가장 바람직하게는 폭이 6 내지 12㎜이다.
바람직하게는, 복합재료 테이프 내의 강화 섬유 함량은 전체 복합재료 테이프 물질에 비해서 20 내지 70%의 범위, 더 바람직하게는 30 내지 60%의 범위, 더 바람직하게는 40 내지 50%의 범위, 및 가장 바람직하게는 45 내지 50%의 범위이다.
선택적으로 및 바람직하게는, 이식물 내의 섬유-강화 생분해성 복합재료는 10㎬ 초과의 휨 모듈러스 및 100㎫ 초과의 휨 강도를 가진다.
선택적으로, 이식물 내의 섬유-강화 생분해성 복합재료는 휨 강도가 200 내지 1000㎫, 바람직하게는 300 내지 800㎫의 범위, 더 바람직하게는 400 내지 800㎫의 범위, 및 가장 바람직하게는 500 내지 800㎫의 범위이다
선택적으로, 이식물 내의 섬유-강화 생분해성 복합재료는 탄성률이 10 내지 30㎬, 바람직하게는 12 내지 28㎬의 범위, 더 바람직하게는 16 내지 28㎬, 및 가장 바람직하게는 20 내지 26㎬의 범위이다.
선택적으로, 섬유 길이가 이식물 길이의 100% 초과일 수 있도록 섬유는 세로축에 대해 각도를 이루도록(즉, 사선 상으로) 정렬될 수 있다. 선택적으로 및 바람직하게는, 대다수의 강화 섬유는 세로축으로부터 90° 미만, 대안적으로 60° 미만, 또는 선택적으로 45° 미만인 각도를 이루도록 정렬된다.
바람직하게는, 이식물은 바람직하게는 2 내지 20개의 복합재료 테이프 층, 더 바람직하게는 2 내지 10개의 층, 및 가장 바람직하게는 2 내지 6개의 층을 포함하되; 각각의 층은 상이한 방향으로 정렬될 수 있거나, 또는 일부 층은 다른 층과 동일한 방향으로 정렬될 수 있다.
바람직하게는, 층의 적어도 일부에서 섬유 사이의 최대 각도는 각각의 층 내의 섬유와 세로축 사이의 각도를 초과한다. 예를 들어, 강화 섬유 중 하나의 층은 세로축에 대해 우대각선으로 정렬될 수 있는 반면, 다른 층은 세로축에 대해 좌대각선으로 정렬될 수 있다.
선택적으로 및 바람직하게는, 복합재료 조성물은 추가적으로 상용화제를 포함하는데, 이는, 예를 들어 본 명세서에 전문이 참고로 제시된 WO2010122098에 기재된 바와 같은 제제이다.
강화 섬유 직경은 바람직하게는 2 내지 40㎛, 바람직하게는 8 내지 20㎛, 가장 바람직하게는 12 내지 18㎛(마이크론)의 범위이다.
바람직하게는, 이식물은 강화 섬유의 하나의 조성만을 포함한다.
바람직하게는 섬유는 이식물의 표면에서 개방되지 않는다.
강화된 중합체 조성물의 수많은 예는 앞서 보고되었다. 예를 들어: 유리 섬유가 연속 중합체 기질에 함입될 수 있는 생체 적합성 및 재흡수성 용융 유도 유리 조성물(유럽 특허 제2 243 749 A1호), 생분해성 중합체 및 20 내지 70 용적%유리 섬유를 포함하는 생분해성 복합재료(WO2010128039 A1), 중합체 기질에 함입될 수 있는 재흡수성 및 생체 적합성 섬유 유리(미국 특허 제2012/0040002 A1호), 생체 적합성 복합재료 및 그의 용도(미국 특허 제2012/0040015 A1호), 충전제로서 폴리[숙신이미드]를 함유하는 흡수성 중합체(유럽 특허 제0 671 177 B1호).
본 발명의 더 바람직한 실시형태에서, 강화 효과가 장기간 동안 유지되도록 강화 섬유는 생체 흡수성 중합체에 공유 결합된다. 이러한 접근은 본 명세서에 전문이 참고로 포함되어 있고, 생체 적합성 유리, 생체 적합성 기질 중합체 및 공유 결합을 형성할 수 있는 결합제를 포함하는 복합재료를 논의하는 미국 특허 제2012/0040002 A1호 및 유럽 특허 제2243500B1호에 기재되어 있다.
이식물의 제작
임의의 상기 기재한 생체 흡수성 중합체 또는 강화된 생체 흡수성 중합체는 본 발명과 함께 사용하기 위한 임의의 바람직한 물리적 형태로 제작될 수 있다. 중합체 기재는, 예를 들어, 압축 성형, 주조, 사출성형, 인발성형, 압출, 필라멘트 와인딩, 복합 유동 성형(CFM), 기계 가공 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 제작 기법에 의해 제작될 수 있다. 중합체는 임의의 형상, 예를 들어, 플레이트, 나사, 못, 섬유, 시트, 봉, 스테이플, 클립, 바늘, 관, 폼(foam), 또는 의료 기기에 적합한 임의의 다른 구성으로 이루어질 수 있다.
내 부하 기계적 강도
본 발명은 특히 뼈의 강성도에 비해 높은 강도 및 강성도를 필요로 하는 의학적 용도에서 사용될 수 있는 생체 흡수성 복합재료 물질에 관한 것이다. 이들 의학적 용도는 신체에 의해 또는 신체에 적용된 하중의 모두 또는 부분을 지지하기 위해 의학적 이식물을 필요로 하며, 따라서 일반적으로 "내 부하성" 적용으로서 지칭될 수 있다. 이들은 뼈 고정, 골절 고정, 힘줄 재부착, 관절 치환술, 척추 고정 및 척추 케이지를 포함한다.
내 부하 의학적 이식물에서 사용하기 위한 생체 흡수성 복합재료(예컨대 강화된 생체 흡수성 중합체)로부터의 바람직한 휨 강도는 적어도 200㎫, 바람직하게는 400㎫ 초과, 더 바람직하게는 600㎫ 초과 및 훨씬 더 바람직하게는 800㎫ 초과이다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 생체 흡수성 복합재료의 탄성률(또는 영률)은 바람직하게는 적어도 10㎬, 더 바람직하게는 15㎬ 초과, 및 훨씬 더 바람직하게는 20㎬ 초과이지만, 100㎬을 초과하지 않고, 바람직하게는 60㎬을 초과하지 않는다.
지속적 기계적 강도
뼈 치유에 충분한 장기간 동안 그들의 기계적 특성(높은 강도 및 강성도)을 유지하기 위한 본 발명의 생체 흡수성 내 부하 의학적 이식물에 대한 필요가 있다. 강도 및 강성도는 바람직하게는 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 9개월의 기간 종안 생체내에서(즉, 생리적 환경에서) 각각 대략 150 내지 250㎫ 및 15 내지 25㎬의 피질골의 강도 및 강성도 초과로 남아있다.
더 바람직하게는, 휨 강도는 400㎫ 초과로 남아있고, 훨씬 더 바람직하게는 600㎫ 초과로 남아있다.
본 발명은 이전의 접근의 제한을 극복하고, 뼈 재생 및 재활 치료를 완전히 지지하기 위한 충분한 장기간 동안 이식물의 높은 기계적 강도 및 강성도를 유지하는 생분해성 조성물을 포함하는 의학적 이식물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "생분해성"은 생체내에서 분산에 의한 분해에 기인하여 파괴되는 물질, 예를 들어 중합체를 포함하는 일반화된 용어이다. 신체 내에서 생분해성 물질의 질량 감소는 숙주 조직 내에서 물리화학적 조건(예를 들어, 습도, pH 값)에 의해 촉매되는 수동적 과정의 결과일 수 있다. 생분해성의 바람직한 실시형태에서, 신체 내에서 생분해성 물질 질량의 감소는 또한 분해 부산물의 단순한 여과 때문에 또는 물질 대사 후에("생체재흡수" 또는 "생체흡수") 천연 경로를 통해 제거될 수 있다. 두 경우 중 하나에서, 질량의 감소는 초기 외래 물질의 부분적 또는 전체적 제거를 야기할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 생분해성 복합재료는 수성 환경에서 거대분자 분해에 기인하여 연쇄 절단을 겪는 생분해성 중합체를 포함한다.
중합체는 유해함 없이 신체로부터 대사 또는 제거될 수 있는 작은, 비독성 세그먼트로 분해될 수 있다면, 본 명세서에 기재된 바와 같은 "흡수성"이다. 일반적으로, 흡수성 중합체는 신체 조직에 노출 시 팽창되고, 가수분해되며, 분해되어 상당한 체중 손실을 야기한다. 가수분해 반응은 일부 경우에 효소적으로 촉매될 수 있다. 완전한 생체흡수, 즉, 완전한 체중 손실은, 바람직하게는 완전한 생체흡수가 24개월 내에, 가장 바람직하게는 12개월 내에 일어나지만, 일정 시간에 일어날 수 있다.
용어 "중합체 분해"는 각각의 중합체의 분자량 감소를 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 범주 내에서 사용되는 중합체에 대해, 상기 분해는 에스터 결합의 절단에 기인하여 자유수에 의해 유도된다. 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같은 생체물질에서 사용되는 바와 같은 중합체의 분해는 벌크 부식의 원칙에 따른다. 이에 의해 분자량의 연속적 감소는 고도로 명백한 질량 감소에 선행한다. 이러한 질량 감소는 분해 산물의 용해도에 기인한다. 물 유도 중합체 분해의 결정 방법은 분해 산물의 적정, 점도측정, 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC)과 같이 당업계에 잘 공지되어 있다.
벌크 분해는 분해될 물질, 예컨대 이식물의 몸체를 통한 유체의 적어도 일부의 관류가 있고, 이에 의해(외면 단독과 대조적으로) 이식물 물질의 벌크를 잠재적으로 분해하는 과정을 지칭한다. 이 과정은 다수의 효과를 가진다. 폐쇄된 열거로 제한되는 일 없이, 이러한 벌크 분해는 단순히 이식물을 더 크게 또는 더 두껍게 만드는 것이 개선된 보유 강도를 초래할 수 있다는 것을 의미한다.
표면 분해는 외면이 분해를 겪는 분해 과정을 지칭한다. 그러나, 분해될 물질을 통한 유체의 관류가 거의 없거나 전혀 없다면, 표면 상에 있지 않은 이식물의 일부는 이러한 관류가 일어나거나 또는 더 광대하게 일어나는 이식물 이상의 개선된 보유 강도를 가질 것으로 예상된다.
임상적 적용
본 명세서에서 논의되는 의학적 이식물은 일반적으로 해부학적 관계를 회복하기 위해 뼈 골절 감소 및 고정에 사용된다. 이러한 고정은 선택적으로 그리고 바람직하게는 뼈 및 주위 연조직에 대한 안정한 고정, 혈액 공급의 보전 및 부품 및 환자의 조기, 활성 동원 중 하나 이상의, 그리고 더 바람직하게는 모두를 포함한다.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라 기재된 물질 및 개념이 적절할 수 있는 몇몇, 예시적, 설명적, 비제한적 유형의 뼈 고정 이식물이 있으며, 다음과 같다:
나사
나사는 내부 뼈 고정을 위해 사용되며, 골절 유형 및 나사가 사용될 방법에 기반하여 상이한 설계가 있다. 나사는 상이한 크기의 뼈와 함께 사용하기 위해 상이한 크기로 들여온다. 나사는 골절을 지지하기 위해 단독으로 뿐만 아니라 플레이트, 봉 또는 못과 함께 사용될 수 있다. 뼈 치유 후에, 나사는 그 자리에 남겨두거나 또는 제거될 수 있다.
나사는 끼우는 것이 완전할 수도 있고 또는 부분적일 수 있지만, 끼워진다. 나사는 압축 나사, 잠금 나사 및/또는 캐뉼러 삽입 나사를 포함할 수 있다. 외부 나사 직경은 0.5 또는 1.0㎜만큼 작을 수 있지만, 더 작은 뼈 고정을 위해 일반적으로 3.0㎜ 미만이다. 더 큰 골피질 나사는 5.0㎜까지일 수 있으며, 망상조직 나사는 심지어 7 내지 8㎜에 도달될 수 있다. 일부 나사는 자체 태핑(self-tapping)이며, 나머지 나사는 나사의 삽입 전에 드릴링을 필요로 한다. 유관 나사에 대해, 중간의 중공 부문은 일반적으로 가이드 와이어를 수용하기 위해 직경이 1㎜ 초과이다.
와이어 /핀
와이어는 종종 뼈를 다시 함께 고정하기 위해 사용된다. 그들은 종종 나사와 함께 고정되기에 너무 작은 뼈 조각을 함께 유지하기 위해 사용된다. 그들은 다른 내부 고정 형태와 함께 사용될 수 있지만, 그들은 손 또는 발에서 발견되는 것과 같은 작은 뼈의 골절을 치료하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 와이어 또는 핀은 뼈 내로 삽입 또는 드릴링을 위해 한쪽 측면 또는 양쪽 측면 상에 뾰족한 점을 가질 수 있다.
"K-와이어"는 일반적으로 스테인레스강, 티타늄 또는 니틴올로 이루어지며 치수가 직경 0.5 내지 2.0㎜ 및 길이 2 내지 25 ㎝의 범위인 특정 유형의 와이어이다. "스테인먼(Steinman) 핀"은 일반적으로 직경 2.0 내지 5.0㎜ 및 길이 2 내지 25 ㎝의 범위이다. 그럼에도 불구하고, 뼈 고정에 대한 용어 핀 및 와이어는 본 명세서에서 상호 호환적으로 사용된다.
앵커
앵커 및 구체적으로 봉합 앵커(suture anchor)는 뼈에 대한 힘줄 고정 및 결찰을 위한 고정 장치이다. 그들은 뼈에 삽입되는 앵커 기계, 및 봉합선이 통과하는 앵커 내의 하나 이상의 아일릿, 구멍 또는 루프를 포함한다. 이는 앵커를 봉합선에 연결한다. 뼈 내에 삽입되는 앵커는 나사 기계 또는 간섭 기계일 수 있다. 앵커는 일반적으로 직경이 1.0 내지 6.5㎜의 범위이다.
케이블, 타이, 와이어 타이
케이블, 타이 또는 와이어 타이(와이어 타이의 일 예는 신테스 집픽스(Synthes ZipFix)(상표명)임)는 원형 결찰, 또는 결합, 뼈 연결에 의한 고정을 수행하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 이식물은 뼈 내에서 이식물 축의 뼈 손상 또는 존재에 기인하여 선택적으로 천공 나사 또는 와이어/핀을 이용하여 고정될 수 없는 뼈와 함께 유지될 수 있다. 일반적으로, 이러한 케이블 또는 타이 이식물의 직경은 선택적으로 1.0㎜ 내지 2.0㎜의 범위 그리고 바람직하게는 1.25 내지 1.75㎜의 범위이다. 와이어 타이 폭은 선택적으로 1 내지 10㎜의 범위일 수 있다.
못 또는 봉
긴 뼈의 일부 골절에서, 뼈 조각을 함께 유지하기 위한 의학적인 최고의 실행은 정상적으로 일부 골수를 함유하는 뼈의 중공 중심을 통한 봉 또는 못의 삽입을 통한다. 봉의 각각의 단부에서 나사는 단축 또는 회전으로부터 골절을 보호하기 위해 사용되고, 또한 골절이 치유될 때까지 봉을 제자리에 유지한다. 봉 및 나사는 치유가 완료된 후에 뼈에 남을 수 있다. 뼈 고정용 못 또는 봉은 일반적으로 길이가 20 내지 50㎝이고 직경이 5 내지 20㎜(바람직하게는 9 내지 16㎜)이다. 못 또는 봉의 중간에서 중공 부분은 일반적으로 가이드와이어를 수용하기 위해 직경이 1㎜ 초과이다.
뼈 고정 이식물의 다른 비제한적, 예시적인 예는 선택적으로 플레이트들, 플레이트 및 나사 시스템 및 외부 고정자를 포함할 수 있다.
임의의 상기 기재한 뼈 고정 이식물은 선택적으로 세편골절, 분절골절, 위관절 골절, 뼈 손실이 있는 골절, 근위 및 원위 골절, 골간부 골절, 골절술 부위 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 다양한 골절 유형을 고정하기 위해 사용된다.
굽힘 저항성
뼈 고정을 위해 사용되는 와이어 또는 핀에 대한 주요 기계적 도전은 양호한 뼈 치유를 막을 수 있는 골절 내 뼈 표면 사이에서 응력이 갭을 생성하는 것을 방지하기 위해 굽힘/휨 응력 하에서 기계적 지지(즉, 굽힘 저항성)를 제공한다. 흡수성 뼈 고정 이식물에 대해, 이식물이 굽힘 응력에 노출될 때 그것이 고정되는 뼈와 유사하거나 더 적은 양을 피하도록 이식물이 굽힘 저항성을 제공하는 것이 바람직하다. 추가로 시간에 따른 분해 생산물의 양을 최소화하고 또한 이식물 비용을 감소시키기 위해 이식물이 최소 프로파일(즉, 물질의 최소량)을 지니는 이런 굽힘 저항성을 제공하는 것이 바람직하다.
와이어 또는 핀에 대해, 휨 응력을 받을 때 겪는 굴절의 양은 (i) 이식물이 제조된 물질의 휨 모듈러스; 및 (ii) 휨 응력이 적용된 축을 가로지른 와이어 또는 핀의 횡단면의 제2 관성 모멘트와 직접적으로 관련된다.
2차 관성 모멘트는 굽힘 및 굴절에 저항하는 그의 능력과 직접적으로 상관관계가 있는 형상의 특성을 지칭한다. 2차 관성 모멘트는 대안적으로 단면 2차 모멘트, 평면 관성 모멘트, 면적 관성 모멘트, 면적의 극성 모멘트 또는 2차 면적 모멘트로서 지칭될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 휨/굽힘 시험에 의해 측정된 바와 같은 이식물 또는 이식물의 세그먼트의 탄성률은 인장 시험에 의해 측정하여 이식물 또는 이식물의 세그먼트의 탄성률보다 더 크다. 바람직하게는, 차이는 5% 초과이고, 더 바람직하게는 차이는 10% 초과, 훨씬 더 바람직하게는 20%, 30%, 40%, 50% 초과이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 이식물의 휨/굽힘 강도는 그의 인장 또는 압축 강도 초과이다. 더 바람직한 실시형태에서, 이 차이는 5% 초과이다. 훨씬 더 바람직하게는, 인장 또는 압축 강도에 비해 더 높은 휨/굽힘 강도는 적어도 10%, 30%, 50%, 70% 그리고 가장 바람직하게는 100%만큼 초과이다.
선택적 실시형태에서, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라 기재된 의학적 이식물의 이방성 특성은 인장 또는 압축 축에서 기계적 특성보다 우수한 굽힘 축에서의 기계적 특성을 초래한다. 이 차이는 상기에 더 상세하게 기재한 바와 같이 생체 흡수성 중합체 기질을 지니는 강화 섬유의 정렬, 배향 또는 구조에 의해 적어도 부분적으로 결정될 수 있다.
중공 관 기하구조에서, 그의 휨/굽힘 강성도는 그의 인장 강성도보다 상대적으로 더 크다. 휨 강성도는 굽힘 축 주위의 2차 관성 모멘트에 비례하며, 예를 들어 정사각형 핀/빔의 정중선 축 주위의 2차 관성 모멘트는 Ix = bh3/12이고, 중공 원형 핀/빔에 대해 Ix = π(do4 - di4)/64이다. 반대로, 인장 강성도는 단면적에 비례하며, 정사각형 핀/빔에 대해 A=bh이고, 중공 원형 핀/빔에 대해 A= π(do2 - di2)/4이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 이식물의 정중선 축을 가로지른 와이어 또는 핀의 단면의 2차 관성 모멘트가 동일 또는 유사한 외부 치수를 지니는 부분이지만 보이드가 없는(즉, 전체 또는 빈 곳이 없는) 단면적에 대한 2차 관성 모멘트 미만이 되도록 하나 이상의 보이드가 이식물 내에 존재한다. 바람직하게는, 2차 관성 모멘트의 감소는 속이 찬 부분에 대해 30%, 더 바람직하게는 20% 및 가장 바람직하게는 10%보다 적다.
대안적으로, 와이어 또는 핀이 성상형 단면적을 형성하고, 이에 의해 그의 인장 강성도와 관련하여 증가된 상대적 휨 강성도를 유사하게 제공하도록 와이어 또는 핀의 상이한 버팀대, 늑재, 아암 등 사이에 와이어 또는 핀은 개방 공간을 포함할 수 있다.
바람직하게는, 와이어 또는 핀의 평균 단면적은 앞서 기재한 바와 유사한 치수를 지니는 속이 찬 부분에 비해 그의 단면적의 평균 2차 관성 모멘트보다 더 큰 백분율로 감소된다. 더 바람직하게는, 단면적은 20% 초과로 더 작은 반면, 2차 관성 모멘트는 20% 미만만큼 감소된다. 훨씬 더 바람직하게는, 단면적은 20% 초과로 더 작은 반면, 2차 관성 모멘트는 10% 미만만큼 감소된다.
치수
정형외과 이식물에 대해, 연조직 손상이 최소인 이식을 허용하기 위해 최소 프로파일을 갖는 이식물이 바람직하다. 더 나아가, 필수적인 기계적 강도를 제공하는데 충분한 강건성을 지니지만 다르게는 관련 없는 물질을 함유하지 않는 이식물을 생산하는 것이 바람직하다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 와이어 또는 핀의 외경은 15㎜ 미만, 더 바람직하게는 10㎜ 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5㎜ 미만 및 가장 바람직하게는 3㎜ 미만이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 와이어 또는 핀의 벽 두께는 5㎜ 미만, 더 바람직하게는 3㎜ 미만, 훨씬 더 바람직하게는 1㎜ 미만 및 가장 바람직하게는 0.7㎜ 미만이다.
이식물 내 보이드
상기 기재한 바와 같이, 가장 효율적인 양의 물질에 의한 굽힘 저항성을 제공하기 위해 중공이 있는 와이어 또는 핀을 갖는 것이 바람직할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 뼈 내의 중공 이식물을 이식하는데 연루되는 잠재적 합병증이 있는데, 섬유아세포와 같은 뼈가 아닌 조직 세포가 중공 보이드 내로 침투하고, 이에 의해 해당 면적에서 뼈의 재생을 방해하거나 또는 늦출 수 있기 때문이다.
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 와이어 또는 핀은 중공 부문 또는 보이드를 내부에 함유하지만, 셀이 이식물 물질의 분해 전에 보이드를 침습할 수 없도록 이러한 보이드는 뒤덮인다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 중공 부문은 이러한 침습을 방지하기 위해 항생제, 성장 인자 또는 뼈 충전제와 같은 활성 성분으로 충전될 수 있다.
다른 실시형태에서, 중공 부문은 중공 와이어 또는 핀의 벽에서 구멍을 통해 골절 면적 내로 활성 성분을 도입하는데 사용될 수 있다.
실시예 #1
이하의 실시예는 본 명세서에 기재된 강화된 생체복합재료 이식물의 이방성 특성이 이식물의 기계적 특성에 영향을 미치는 정도를 기재한다. 기계적 특성 매개변수에 따라서, 의학적 이식물 또는 의학적 이식물 부품에서 이방성 정도의 차이는 심지어 5X 이상에 도달될 수 있다. 단일 가설에 의해 제한되는 일 없이, 이들 차이는 이식물 내의 강화 섬유의 정렬 간의 차이에 기인할 수 있다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정을 위해 사용되는 플레이트를 시뮬레이션하는 직사각형 시험 샘플(치수 50.8㎜ x 12.7㎜ x 1㎜)을 강화된 복합재료 물질을 이용하여 생산하였다. 물질 복합재료는 40% 내지 50% w/w 연속 광물섬유로 강화된 PLDLA 70/30 중합체로 구성되었다. 광물 섬유는 문헌[Lehtonen TJ et al. Acta Biomaterialia 9 (2013) 4868-4877]에서 조성물 "NX-8"에 대해 기재한 바와 같다. 광물 조성은 구체적으로 대략 Na2O 14%, MgO 5.4%, CaO 9%, B2O3 2.3%, P2O5 1.5% 및 SiO2 67.8% w/w였다. 모든 시험 샘플은 복합재료 물질의 5개 층의 압축 성형에 의해 제조된 하나의 플레이트로부터 유래되며, 각각은 함입된 단방향 정렬 연속 섬유와 함께 PLDLA 중합체로 구성된다. 각각의 층은 두께가 0.18㎜였다.
4개 샘플에서, 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축과 평행), 45°, 0°, -45°, 0°였다. 4개의 다른 샘플에서, 세로축에 대한 층의 배향은 90° 이식물 세로축에 수직), -45°, 90°, 45°, 90°였다.
이식물 샘플을 500N 로드셀 및 3점 굽힘 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈(TestResources))을 이용하는 ASTM D790-10에 따라 휨 강도, 탄성률 및 최대 부하에 대해 시험하였다. 로드 스팬(Load span)은 25.4㎜이고, 크로스 헤드 속도는 1.092㎜/분으로 설정하였다. 샘플의 치수, 중량 및 밀도를 측정하였다. t-검정을 이용하여 두 처리 사이의 통계학적 비교를 수행하였다. 신뢰수준 p=0.05를 사용하였다.
결과
도 2는 동일한 조성을 지니지만 대다수의 층이 이식물 샘플의 세로축에 대해 0°(평행) 또는 90°(수직)로 정렬된(n=4) 샘플의 기계적 특성에서의 큰 차이에 의해 입증되는 바와 같은 생체복합재료 플레이트의 이방성 특성을 나타낸다. 수치 결과를 표 1에 요약한다.
Figure 112017003145803-pct00001
도 3은 샘플의 대표적인 예를 나타낸다. 도 3A는 섬유 배향이 이식물 세로축에 대해 수직인 대다수의 층을 지니는 샘플을 나타낸다. 도 3B는 섬유 배향이 이식물 세로축에 대해 평행인 대다수의 층을 지니는 샘플을 나타낸다. 샘플 B의 기계적 특성은 샘플 A의 기계적 특성보다 우수하였다. 이 샘플에서 기계적 특성의 이방성은 500% 초과였다. 수직(횡단) 섬유 정렬을 지니는 샘플에 대해 측정한 바와 같은 기계적 매개변수 값의 각각을 평행 섬유 정렬을 지니는 샘플에 대해 측정한 바와 같은 대응하는 값으로 나눔으로써 이방성을 백분율로서 계산하였다.
실시예 #2
이하의 실시예는 본 명세서에 기재된 강화된 생체복합재료 이식물의 이방성 특성이 이식물의 기계적 특성에 영향을 미치는 정도를 기재한다. 본 실시예는 추가적으로 무작위 분포된 또는 무정형의, 강화된 생체복합재료의 조성물을 포함하는 이식물이 목적으로 하는 축을 최대화하는 강화 섬유의 정렬을 지니는 본 명세서에 기재된 이방성 의학적 이식물에 대해 목적으로 하는 축에서 훨씬 더 하위의 기계적 특성(이 경우에 굽힘력)을 가진다는 것을 나타낸다.
본 실시예는 또한 휨 시험에 의해 측정할 때 모듈러스가 휨 시험의 방향성에 따라서 동일한 부분의 인장 탄성률보다 더 높거나 또는 더 낮을 수 있다는 점에서 이방성을 입증한다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정을 위해 사용되는 플레이트를 시뮬레이션하는 직사각형 시험 샘플(치수 50.8㎜ x 12.7㎜ x 0.7㎜)을 강화된 복합재료 물질을 이용하여 생산하였다. 물질 복합재료는 실시예 1에 기재한 바와 같았다.
16개의 시험 샘플을 복합재료 물질의 4개 층의 압축 성형에 의해 제조된 하나의 플레이트로부터 생산하였다. 각각의 층은 두께가 0.18㎜였다. 4개의 샘플에서, 샘플은 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°, 0°였다. 4개의 다른 샘플에서, 세로축에 대한 층의 배향은(90° 이식물 세로축에 수직), 90°, 90°, 90°였다. 4개의 다른 샘플에서, 연속 섬유 함입 층은 단방향으로 정렬되지 않았지만, 오히려 층들은 대략 3㎜의 세그먼트로 자르고, 이어서 벌크로 직사각형 플레이트로 함께 성형하였다. 다시 말해서, 이들 마지막 4개 샘플의 조성은 연속 섬유 그룹의 조성과 동일하지만, 본 명세서에서 "무정형" 형태로서 지칭된 무작위 정렬을 지니는 물질을 사용하였다.
12개 이식물 샘플을 500N 로드셀 및 3점 굽힘 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 이용하는 ASTM D790-10에 따라 휨 강도, 탄성률 및 최대 부하에 대해 시험하였다. 로드 스팬은 25.4㎜이고, 크로스 헤드 속도는 1.47㎜/분으로 설정하였다(더 얇은 치수에 기인하여 무정형 플레이트에 대해 1.71㎜/분). 샘플의 치수, 중량 및 밀도를 측정하였다.
4개 이식물 샘플(n=4)을 5KN 로드셀 및 적절한 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 지니는 변형된 ASTM D3039M에 따라 인장 강도, 인장 탄성률 및 최대 로드에 대해 시험하였다. 샘플 스팬은 시험의 시작 시 30㎜였고, 크로스 헤드 속도는 2㎜/분으로 설정하였다. 샘플의 치수, 중량 및 밀도를 기록하였다.
결과
도 4는 동일한 조성을 지니지만 비정렬층(무정형)을 지니거나 또는 이식물 샘플(n=4)의 세로축에 대해 0°(평행) 또는 90°(수직)으로 정렬된 층을 지니는 샘플의 기계적 특성에서의 큰 차이에 의해 입증되는 바와 같이 생체복합재료 플레이트의 이방성 특성이 섬유 배향에 의해 직접적으로 영향받는다는 것을 나타낸다. 표 2는 기계적 특성의 수치 결과를 요약한다;
Figure 112017003145803-pct00002
Figure 112017003145803-pct00003
도 5는 대표적인 샘플예를 나타낸다. 도 5A는 무정형 섬유 배향 샘플을 나타내고; 도 5B는 이식물 세로축에 대해 수직인 섬유 배향을 지니는 대부분의 층을 지니는 샘플을 나타낸다. 도 5C는 섬유 배향이 이식물 세로축에 대해 평행인 대다수의 층을 지니는 샘플을 나타낸다. 샘플 C의 기계적 특성은 샘플 A 및 B의 기계적 특성보다 더 우수하였지만; 그러나 샘플 A는 추정적으로 적어도 일부 평행 섬유의 존재에 기인하여 샘플 B보다 우수한 특성을 가진다.
실시예 #3
실시예 3은 동일한 물질 복합재료가 직사각형 플레이트 이식물을 생산하기 위해 사용되었지만, 더 낮은 밀도를 초래하는 상이한 생산 방법이 사용되었다는 점에서 실시예 1 및 2와 상이하다. 이 실시예는 더 낮은 밀도를 지니는 이러한 샘플이 실시예 1 및 2에 기재한 다른 유사한 더 고밀도 샘플에 비해 훨씬 더 하위의 기계적 특성을 가진다는 것을 나타낸다. 밀도 변화는 생산 방법에 기인한다. 단일 가설에 의해 제한되는 일 없이, 밀도는 많은 공기 또는 물이 생산 과정에 걸쳐 이식물에 혼입되는 방법에 의존한다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정을 위해 사용되는 플레이트를 시뮬레이션하는 직사각형 시험 샘플(치수 50.8㎜ x 12.7㎜ x 1.1㎜)을 강화된 복합재료 물질을 이용하여 생산하였다. 물질 복합재료는 실시예 1에 기재한 바와 같았다.
1) 열풍기를 이용하여 층이 서로 접착되고 2개 층의 생체복합재료 관을 형성하도록 40㎜ 직경 관 주위의 복합재료 물질의 2개의 완전한 층을 감싸는 단계; 2) 생체복합재료 관을 2개 시트로 절단하고, 가열 강철 블록을 이용하여 서로에 대해 시트를 압착시키는 단계의 2개 단계 공정에 의해 4개의 시험 샘플을 생산, 제조하였다. 각각의 층은 두께가 0.18㎜였다. 얻어진 샘플은 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체로 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 8°, -8°, 8°, -8°였다. 이 구체적 정렬은 0°에 근접하도록 설계하였고, 모든 다른 매개변수가 동일하다면 실시예 2에 기재한 0°(평행) 샘플의 기계적 특성에 근접할 것으로 예상되었다.
이식물 샘플을 500N 로드셀 및 3점 굽힘 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 이용하는 ASTM D790-10에 따라 휨 강도, 탄성률 및 최대 부하에 대해 시험하였다. 로드 스팬은 25.4㎜이고, 크로스 헤드 속도는 0.942㎜/분으로 설정하였다. 샘플의 치수, 중량 및 밀도를 측정하였다. t-검정을 이용하여 두 처리 사이의 통계학적 비교를 수행하였다. 신뢰수준 p=0.05를 사용하였다.
결과
표 4는 강화된 복합재료 사이의 구조적 차이의 유의도를 나타낸다. 본 명세서에 기재한 8도 오프셋을 지니는 정렬은 실시예 1에 기재한 평행 섬유 정렬과 거의 동일한 것으로 예상되며, 또한 강도 및 모듈러스는 극적으로 더 낮다. 단일 가설에 의해 제한되는 일 없이, 본 실시예(실시예 3)에서 알 수 있는 훨씬 더 낮은 밀도는 원인 또는 적어도 상당히 기여하는 인자인 것으로 여겨진다.
Figure 112017003145803-pct00004
실시예 #4
이하의 실시예는 이방성 생체복합재료 이식물이 엄격한 가속화된 분해 조건 후에 상당한 기계적 특성(모듈러스 및 강도)을 보유하는 방법을 기재한다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정을 위해 사용되는 플레이트를 시뮬레이션하는 직사각형 시험 샘플(치수 50.8㎜ x 12.7㎜ x 1.1㎜)을 강화된 복합재료 물질을 이용하여 생산하였다. 물질 복합재료는 실시예 1에 기재한 바와 같았다.
8개의 시험 샘플을 복합재료 물질의 4개 또는 5개 층의 압축 성형에 의해 제조된 하나의 플레이트로부터 생산하였다. 각각의 층은 두께가 0.18㎜였다. 4개의 샘플에서, 5개 층 샘플은 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 45°, 0°, -45°, 0°였다. 4개의 다른 샘플에서, 4개 층 샘플은 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 45°, -45°, 0°였다.
이식물 샘플을 500N 로드셀 및 3점 굽힘 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 이용하는 ASTM D790-10에 따라 휨 강도, 탄성률 및 최대 부하에 대해 시험하였다. 로드 스팬은 25.4㎜이고, 크로스 헤드 속도는 1.536㎜/분으로 설정하였다. 이식물을 시간 = 0으로 또는 모의 체액(SBF)에서 인큐베이션 후에 시험하였다. SBF는 하기를 포함하였다: 142 Na+, 5 K+, 1.5 Mg2+, 2.5 Ca2+, 147.8 Cl-, 4.2 HCO3-, 1 HPO43-, 0.5 SO42- ㏖/㎥. 샘플을 30rpm에서 3 내지 4일 동안 진탕 인큐베이터(Wis-30 진탕 인큐베이터, 독일에 소재한 비테그(Witeg))에서 60 또는 50도로 인큐베이션시켰다.
결과
도 6 및 도 7: 3일 동안 50℃의 가속화된 분해 조건에 대한 노출 후, 샘플의 그룹은 둘 다 그들의 탄성률이 80% 초과로 그리고 그들의 휨 강도를 30% 초과로 보유하였다. 50℃는 생체복합재료의 Tg가 대략 56℃이기 때문에 가속화된 분해 조건을 위한 인큐베이션 조건에 대해 가장 높은 표시 온도이다.) 도 6은 강제 저하에 대한 노출 후 탄성률을 나타내는 반면, 도 7은 강제 저하에 대한 노출 후 휨 강도를 나타낸다.
실시예 #5
이하의 실시예는 강화된 생체복합재료를 지니는 중공 핀 이식물의 생산을 기재한다. 플레이트와 같이, 이방성 특징이 있는 정렬을 지니는 중공 핀은 목적으로 하는 굽힘력 매개변수에서 더 높은 기계적 특성을 초래한다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정에 적절한 치수의 중공 핀 이식물(2㎜ OD, 1㎜ ID, 5㎝)을 실시예 1에 기재한 바와 같은 복합재료 물질로 제조하였다. 핀 이식물을 2 단계로 제조하였고, 2 유형의 핀 이식물을 생산하였다: 평행 정렬 및 무정형 정렬.
평행 정렬 샘플(n=7)에 대해, 생체복합재료의 3개의 0.18㎜ 두께 층을 압축 성형함으로써 0.5 내지 0.6㎜의 플레이트를 생산하였다. 플레이트를 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°였다. 평행 섬유 배향이 또한 핀의 세로방향에 평행이 되도록 플레이트를 2개 5㎝ 길이 세그먼트를 관 몰드에 넣었다. 이식물의 세로축에 대한 층의 배향이 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°인 관을 형성하기 위해 따라서 플레이트를 세그먼트를 관 형태로 성형하였다.
무정형 정렬 샘플(n=3)에 대해, 생체복합재료의 3개의 0.18㎜ 두께 층을 압축 성형함으로써 0.5 내지 0.6㎜의 플레이트를 생산하였다. 플레이트는 단방향 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하였지만, 오히려 층들을 대략 3㎜의 세그먼트로 자르고, 이어서 벌크로 직사각형 플레이트로 함께 성형하였다. 플레이트의 2개 5 ㎝ 길이 세그먼트를 관 몰드에 넣었다. 따라서 플레이트 세그먼트를 무정형 정렬을 지니는 관을 형성하기 위해 관 형태로 성형하였다.
이식물 핀 샘플을 500N 로드셀 및 3점 굽힘 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 이용하는 변형된 ASTM D790-10에 따라 휨 강도, 탄성률 및 최대 부하에 대해 시험하였다. 로드 스팬은 25.4㎜이고, 크로스 헤드 속도는 2㎜/분으로 설정하였다.
휨 모듈러스를 하기에 따라 계산하였다:
Figure 112017003145803-pct00005
d0은 관의 외경이며, di는 관의 내경이고, L은 지지 스팬이다.
휨 탄성률을 하기에 따라 계산하였다:
Figure 112017003145803-pct00006
결과
표 5는 평행 정렬되고, 시험된 다음, 이어서 상기 기재한 바와 같이 계산한 물질에 대한 핀에 대해 다양한 기계적 매개변수의 수치적 요약을 나타낸다. 표 6은 무정형(비정렬) 핀에 대한 대응하는 결과를 나타낸다. 용적 및 밀도를 제외하고, 평행 정렬 물질로 제조된 핀은 무정형 물질로 제조된 핀의 큰 기계적 특성의 거의 4배만큼 컸다.
Figure 112017003145803-pct00007
도 8은 대표적인 중공 핀 이식물, 5㎝ 길이, 2㎜ OD, 1㎜ ID의 사진이다. 도 8A는 길이에 따른 핀의 사진이고; 도 8B는 핀의 횡단면의 사진이다.
실시예 #6
이하의 실시예는 중공이 아닌 강화된 생체복합재료 핀 이식물의 생산을 기재한다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정에 적절한 치수의 핀 이식물(2㎜ OD, 5㎝)을 실시예 1에 기재한 바와 같은 복합재료 물질로 제조하였다. 핀 이식물을 2 단계로 제조하였다. 생체복합재료의 3개의 0.18㎜ 두께 층을 압축 성형함으로써 0.5 내지 0.6㎜의 플레이트를 생산하였다. 플레이트를 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°였다. 평행 섬유 배향이 또한 핀의 세로방향에 평행이 되도록 플레이트를 4개 5㎝ 길이 세그먼트를 원통에 넣었다. 이식물의 세로축에 대한 층의 배향이 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°인 원통을 형성하기 위해 따라서 플레이트를 세그먼트를 원통 형태로 성형하였다.
이식물 핀을 500N 로드셀 및 3점 굽힘 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 이용하는 변형된 ASTM D790-10에 따라 휨 강도, 탄성률 및 최대 부하에 대해 시험하였다. 로드 스팬은 25.4㎜이고, 크로스 헤드 속도는 2㎜/분으로 설정하였다.
휨 모듈러스를 하기에 따라 계산하였다:
Figure 112017003145803-pct00008
여기서 d0는 원통의 외경이고, L은 지지 스팬이다.
휨 탄성률을 하기에 따라 계산하였다:
Figure 112017003145803-pct00009
결과
Figure 112017003145803-pct00010
도 9는 대표적인 핀의 사진(5㎝ 길이, 2㎜ OD)이다. 도 9A는 길이에 따른 핀의 사진이고; 도 9B는 핀의 횡단면의 사진이다.
실시예 #7
이하의 실시예는 이방성 생체복합재료 이식물이 분해 조건 후에 다량의 기계적 특성(모듈러스 및 강도)을 보유하는 방법을 기재한다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정을 위해 사용되는 플레이트를 시뮬레이션하는 직사각형 시험 샘플(치수 50.8㎜ x 12.7㎜ x 0.75㎜)을 강화된 복합재료 물질을 이용하여 생산하였다. 물질 복합재료는 실시예 1에 기재한 바와 같았다.
복합재료 물질의 5개 층의 압축 성형에 의해 샘플을 생산하였다. 각각의 층은 두께가 0.18㎜였다. 5개 층 샘플은 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 45°, 0°, -45°, 0°였다.
이식물 샘플을 500N 로드셀 및 3점 굽힘 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 이용하는 ASTM D790-10에 따라 휨 강도, 탄성률 및 최대 부하에 대해 시험하였다. 로드 스팬은 25.4㎜이고, 크로스 헤드 속도는 1.536㎜/분으로 설정하였다. 이식물을 시간 = 0으로 또는 모의 체액(SBF)에서 인큐베이션 후에 시험하였다. SBF는 하기를 포함하였다: 142 Na+, 5 K+, 1.5 Mg2+, 2.5 Ca2+, 147.8 Cl-, 4.2 HCO3-, 1 HPO43-, 0.5 SO42- ㏖/㎥. 샘플을 30rpm에서 5일 동안 진탕 인큐베이터(Wis-30 진탕 인큐베이터, 독일에 소재한 비테그(Witeg))에서 37℃로 SBF에서 인큐베이션시켰다.
결과
Figure 112017003145803-pct00011
표 8은 t0(n=2)에서 그리고 37℃에서 5일 후에(n=3) 이식물의 기계적 특성의 평균 값 및 표준 편차를 나타내어, 이 경과 시간 후 분해를 입증한다.
도 10은 강제 저하 조건 하에서 인큐베이션에 기인하는 기계적 특성의 감소를 나타낸다. 이들 결과는 시뮬레이션한 강도 분해의 5일 후에, 이식물이 60% 초과의 휨 강도, 85% 초과의 모듈러스 및 최대 부하를 유지한다는 것을 나타낸다.
추가적으로, 37℃에서 5일동안 인큐베이션 후에 이식물 팽창을 측정하였고, 이식물 두께는 1.9%만큼 증가되고, 전반적인 용적은 2.8%만큼 증가되었다.
실시예 #8
이하의 실시예는 이방성 생체복합재료 이식물이 분해 조건 후에 다량의 기계적 특성(모듈러스 및 강도)을 보유하는 방법을 기재한다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정을 위해 사용되는 플레이트를 시뮬레이션하는 직사각형 시험 샘플(치수 50.8㎜ x 12.7㎜ x 0.75㎜)을 강화된 복합재료 물질을 이용하여 생산하였다. 물질 복합재료는 실시예 1에 기재한 바와 같았다.
복합재료 물질의 5개 층의 압축 성형에 의해 샘플을 생산하였다. 각각의 층은 두께가 0.18㎜였다. 5개 층 샘플은 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 45°, 0°, -45°, 0°였다.
이식물 샘플을 500N 로드셀 및 3점 굽힘 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 이용하는 ASTM D790-10에 따라 휨 강도, 탄성률 및 최대 부하에 대해 시험하였다. 로드 스팬은 25.4㎜이고, 크로스 헤드 속도는 1.536㎜/분으로 설정하였다. 이식물을 시간 = 0으로 또는 모의 체액(SBF)에서 인큐베이션 후에 시험하였다. SBF는 하기를 포함하였다: 142 Na+, 5 K+, 1.5 Mg2+, 2.5 Ca2+, 147.8 Cl-, 4.2 HCO3-, 1 HPO43-, 0.5 SO42- ㏖/㎥. 샘플을 30rpm에서 1일 동안 진탕 인큐베이터(Wis-30 진탕 인큐베이터, 독일에 소재한 비테그(Witeg))에서 37℃로 SBF에서 인큐베이션시켰다.
결과
Figure 112017003145803-pct00012
표 9는 24시간 동안 SBF에서 37℃로 인큐베이션 전에 그리고 후에 이식물의 기계적 특성의 평균 값 및 표준 편차를 나타낸다(n=4).
24시간 인큐베이션 후에, 탄성률에서 변화가 없었고, 85% 초과의 휨 강도가 유지되었으며, 20% 초과의 초대 부하가 유지되었다.
실시예 #9
이하의 실시예는 강화된 생체복합재료를 지니는 중공 핀 이식물의 생산을 기재한다. 플레이트와 같이, 이방성 특징이 있는 정렬을 지니는 중공 핀은 목적으로 하는 굽힘력 매개변수에서 더 높은 기계적 특성을 초래한다.
물질 및 방법
작은 뼈 고정에 적절한 치수의 중공 핀 이식물(2㎜ OD, 1㎜ ID, 5 ㎝ 길이)을 실시예 1에 기재한 바와 같은 복합재료 물질로 제조하였다. 핀 이식물을 2 단계로 제조하고 나서, 2 우형의 핀 이식물을 생산하였다: 중공 원통 핀 및 완전한 원통 핀.
중공 핀(n=3)에 대해, 생체복합재료의 3개의 0.18㎜ 두께 층을 압축 성형함으로써 0.5 내지 0.6㎜의 플레이트를 생산하였다. 플레이트를 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°였다. 평행 섬유 배향이 또한 핀의 세로방향에 평행이 되도록 플레이트를 1개 5㎝ 길이 세그먼트를 관 몰드의 각각의 측면(총 2개의 세그먼트)에 넣었다. 이식물의 세로축에 대한 층의 배향이 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°인 관을 형성하기 위해 따라서 플레이트를 세그먼트를 관 형태로 성형하였다.
완전한 원통형 핀(n=3)에 대해, 생체복합재료의 3개의 0.18㎜ 두께 층을 압축 성형함으로써 0.5 내지 0.6㎜의 플레이트를 생산하였다. 플레이트를 단방향으로 정렬된 연속 섬유가 함입된 PLDLA 중합체를 각각 포함하며, 여기서 이식물의 세로축에 대한 층의 배향은 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°였다. 평행 섬유 배향이 또한 핀의 세로방향에 평행이 되도록 플레이트를 4개 5㎝ 길이 세그먼트를 원통에 넣었다. 이식물의 세로축에 대한 층의 배향이 0°(이식물 세로축에 평행), 0°, 0°인 원통을 형성하기 위해 따라서 플레이트를 세그먼트를 원통 형태로 성형하였다.
이식물 샘플을 5KN 로드셀 및 적절한 고정(220Q1125-95, 미국 미네소타주에 소재한 테스트리소시즈)을 지니는 변형된 ASTM D3039M에 따라 인장 강도, 인장 탄성률 및 최대 로드에 대해 시험하였다. 샘플 스팬은 시험의 시작 시 30㎜였고, 크로스 헤드 속도는 2㎜/분으로 설정하였다. 샘플의 치수, 중량 및 밀도를 기록하였다.
결과
놀랍지도 않게, 기계적 강도(탄성률, 인장 강도 및 최대 하중을 포함)의 측정은 표 10 및 표 11에 나타내는 바와 같이 중공 핀에 비해 완전한(비중공) 핀에 대해 모두 상당히 더 높았다.
Figure 112017003145803-pct00013
특히, 중공 핀과 완전한 핀 사이의 인장 시험에서 시험한 바와 같은 모듈러스의 비는 0.77이었고, 인장 강도의 비는 0.59였다. 유사한 핀에 대해, 실시예 5 및 6에 기재한 바와 같이, 중공 핀과 완전한 핀 사이의 휨 시험에서 시험한 바와 같은 모듈러스의 비는 0.93이었고, 휨 강도의 비는 0.78이었다. 이들 결과는 완전한 원통과 중공 원통 기하구조 사이의 용적에서 동일한 25% 손실이 기계적 시험(인장 또는 휨)의 축에 따라서 모둘러스 및 강도에 대해 상이한 효과를 초래한다는 것을 시사한다. 연신 저항성(인장 축)에 대해 보유되는 것보다 더 큰 강도 및 모듈러스가 중공 기하구조에서의 굽힘 저항성(휨 축)에 대해 유지된다.
실시예 #10
복합재료 물질 기법은 개개 구성성분에 의해 달성가능하지 않은 성능을 초래하여 하나의 물질에 의해 충족될 수 없는 다양한 성능 요구를 달성할 수 있다. 강도, 강성도, 밀도 및 분해율의 독특한 조합은 이식물 내부의 섬유의 구조적 조성 및 배향에 기반하여 달성된다.
상기 기재한 정렬된 강화된 생체복합재료를 이용하는 섬유 배향 및 구조적 조성물의 기계적 시뮬레이션을 수행하였다. 시뮬레이션은 정형외과 뼈 고정의 다수의 적용에 연루된 굽힘력 부하 조건에 가장 잘 부합하는 섬유 배향 및 구조적 조성을 제시하였다. 임상 적용에 따른 이식물의 생체역학적 설계는 이식물 크기 및 이식 중인 외래 물질의 양을 감소시킴으로써 임상적 이점을 최대화하여 필요한 강도와 이식물 흡수의 목적으로 하는 속도를 둘 다 달성하는 것을 허용한다.
도 11은 그래프 유한 요소 시뮬레이션을 나타낸다. 도 11A는 도 11B에서 입증된 바와 같은 5개 층으로 이루어진 벽 두께를 지니는 중공 원통 핀 이식물에 대한 힘 분포를 나타낸다.
예상된 생체역학적 부하를 지지할 수 있는 가능한 층 설치를 평가하기 위해 중공 뼈 고정핀에 대한 유한 요소 모델링을 수행하였다(도 1). 층 당 정확한 섬유 배향은 이식물의 성능에 크게 영향을 미친다. 표 12는 단일 방향에서 이식물의 좌굴 부하에 대해 10[N]의 증가가 상이한 층 구조를 이용하여 이론적으로 달성될 수 있는 방법을 나타낸다.
Figure 112017003145803-pct00014
명확함을 위해 별개의 실시형태와 관련하여 기재한 본 발명의 다양한 특징은 또한 단일 실시형태에서 조합으로 제공될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 대조적으로, 간결함을 위해 단일 실시형태와 관련하여 기재한 본 발명의 다양한 특징은 또한 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 또한 본 발명은 상기 본 명세서에 특히 나타내고 기재한 것에 의해 제한되지 않는다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다.
본 명세서에 인용 또는 기재된 모든 참고문헌은 본 발명의 설명 및/또는 첨부하는 청구범위를 뒷받침하기 위해 필요한 정도로 본 명세서에 제시되는 바와 같은 참고문헌에 의해 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 이의 구체적 실시형태와 함께 기재되었지만, 다수의 대안, 변형 및 변화가 당업자에게 명확할 것임이 분명하다. 따라서, 첨부하는 청구범위의 정신 및 넓은 범주 내에 속하는 모든 이러한 대안, 변형 및 변화를 추가적으로 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (135)

  1. 흡수성 구조 물질(absorbable structural material)을 포함하는 정형외과 이식물(orthopedic implant)로서,
    상기 흡수성 구조 물질은 생분해성 복합재료(biodegradable composite)를 포함하고,
    상기 생분해성 복합재료는 재흡수성 강화 충전제(resorbable reinforcement filler) 및 생분해성 중합체(biodegradable polymer)를 포함하되, 강도(strength) 특성과 강성도(stiffness) 특성이 이방성(anisotropic)이고,
    상기 생분해성 복합재료의 평균 밀도가 1.1 내지 3.0 g/㎤의 범위이고,
    상기 생분해성 중합체는 폴리락타이드(PLA), 폴리-LD-락타이드(PLDLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA), 폴리글리콜라이드(PGA), 폴리-락타이드-글리콜산(PLGA), 폴리카프롤락톤(PCL), 폴리-L-락타이드-폴리카프롤락톤(PLLA-PCL) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되고,
    상기 강화 충전제는 복수의 강화 섬유를 포함하고,
    상기 복수의 강화 섬유는 병렬로 배열되고, 섬유 직경이 2 내지 40㎛의 범위이며,
    상기 복수의 강화 섬유는 생분해성 유리 또는 유리-유사 물질, 세라믹, 광물 조성물, 셀룰로스 물질, 및 나노다이아몬드 중 1종 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는, 정형외과 이식물.
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  4. 제1항에 있어서, 생체내 이식 3개월 후에 휨 모듈러스(flexural modulus)가 15㎬ 초과 30㎬ 이하이고, 휨 강도(flexural strength)가 150㎫ 초과 1000㎫ 이하인 것인, 정형외과 이식물.
  5. 제1항에 있어서, 37℃에서 3일 동안 모의 체액(simulated body fluid: SBF)에 노출 후에 탄성률의 적어도 50%가 유지되는, 정형외과 이식물.
  6. 제1항에 있어서, 37℃에서 3일 동안 모의 체액(SBF)에 노출 후에 강도의 적어도 30%가 유지되는, 정형외과 이식물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 이식물은, 뼈 고정 플레이트, 골수강내 금속정(intramedullary nail), 관절(둔부, 무릎, 팔꿈치) 이식물, 척추 이식물, 골절 고정, 힘줄 재부착, 척추 고정 또는 척추 케이지 적용을 위한 장치를 포함하는 군으로부터 선택되는, 정형외과 이식물.
  8. 제1항에 있어서, 강화 섬유 직경이 8 내지 20㎛ 또는 12 내지 18㎛의 범위인, 정형외과 이식물.
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