KR101949013B1 - 다중 약물 제어 방출을 위한 폴리락타이드 광학이성질체의 스테레오 복합체에 기초한 생분해성 이방성 나노입자 - Google Patents

다중 약물 제어 방출을 위한 폴리락타이드 광학이성질체의 스테레오 복합체에 기초한 생분해성 이방성 나노입자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 광학 이성질 현상을 나타내는 고분자를 포함하는A 블록 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하는 B 블록으로 이루어진 ABA형 블록 공중합체를 포함하는 제1구획; 및 상기 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체 사이에 형성된 스테레오 복합체를 포함하는 제 2구획; 을 포함하는, 이방성 나노 구조체 및 각 구획에 약물이 함입된 약물 전달체를 제공한다.

Description

다중 약물 제어 방출을 위한 폴리락타이드 광학이성질체의 스테레오 복합체에 기초한 생분해성 이방성 나노입자{Biodegradable anisotropic nanoparticles based on stereocomplexes between enantiomeric poly(lactide)s for controlled release of multiple drugs and methods of preparing thereof}
본 발명은 생분해성 고분자 중합체 및 이의 광학이성질체 간의 스트레오 복합체를 포함하는 이방성 나노 구조체 및 이의 이용에 대한 것이다.
이방성 나노 입자(anisotropic nanoparticles: ANPs)는, 멀티플렉스 바이오센싱 및 세포 이미징, 전기 페이퍼 디바이스, 스위쳐블 디스플레이 및 콜로이드 안정화제를 포함하여 바이오메디컬과 산업에 이용하기 위한 소재로 각광을 받고 있다. 일반적으로, ANPs는 작용기를 가진 서로 다른 고분자의 비대칭적 분배를 통해 구별되는 두 개의 구획으로 구성되어 있고, 이는 서로 구별된 물리화학적 특성과 콜로이드 안정성을 가지도록 한다. 작용기의 대칭적 분배에 따라 나노입자 내에서 동일한 특성을 가지는 등방성 나노입자와 비교하여, ANPs는 각 구획에서 두 개 이상의 특성을 가지고, 이는 고도의 다기능성 물질이 된다.
최근에, 이방성 입자의 자가조립 나노구조체는, 개별 입자의 본질적 성질 이외에 자가조립에 의한 콜로이드상 나노구조체로부터 새롭게 획득되는 성질 때문에, 디스플레이 디바이스, 전기기계적 시스템, 3차원 하이드로겔 수퍼구조체(three dimensional hydrogel superstructures)에 이용하기 위해서 연구되고 있다. Granick 그룹은(비특허문헌 1), 전기적 양극성 반구를 가진 구입자들은 방향 코팅(directional coating)에 의해 제조되고 정해진 모양을 가진 제어된 집합체(controlled clusters)를 형성한다. 이방성 나노입자를 제조하기 위한 방법은 여러 가지가 있다. 예를 들면, 피커링 에멀젼(pickering emulsions), 선택적 증착(selective deposition), 리소그라피 기술(lithography techniques), 미세유체 광중합(microfluidic photopolymerization), 전기수력적 공동분사(electrohydrodynamic(EHD) co-jetting)와 같은 방법들이 있다. 이러한 합성 방법 중 전기수력적 공동분사방법이 다기능적 특성을 가진 이방성 나노입자들을 제조하는 데 용이하다. 이 기술은 다양한 모양과 크기를 가진 이방성 나노입자들을 제작할 수 있고 분사 용매, 고분자 농도, 유속, 조정 전압, 분사 거리와 같은 EHD-공동분사 파라미터들을 간단히 조정함으로써 구별된 구획 내에 기능성 나노 물질을 캡슐화 할 수 있기 때문이다. 또한, 상대적으로 큰 입자들은 EHD-공동분사 방법 외의 다른 기술을 통해서 제조될 수 있지만, 이러한 기술의 주요 문제점은 각 구획 내에 기능성 물질들을 넣어서 다중 구획화하기가 힘들다는 점이다. 그러므로, EHD-공동분사방법에 의해 제조된 다기능성ANPs가, 스위쳐블 디바이스, 생물학적 센서용 기능성 나노물질, 자가조립을 위한 제어된 제어된 크기와 형상을 가진 클러스터 등의 다양한 분야에서 활용될 가능성이 있다.
개선된 기능성 재료로 각광받고 있는 다중 구획 ANPs를 이용하고, ANPs를 구성하는 고분자를 비대칭적적으로 배분하여 매우 독특한 성질을 제공할 수 있을 것이다. 이 성질들은 개별 사슬 차수, 크기, 이차 구조, 용해도 및 환경 조건의 작은 변화에 대응한 분자간 결합의 정도에 따라 결정된다.
광학 이성질 현상을 나타내는 고분자의 경우, 고분자의 광학이성질체는 서로 스테레오 복합체를 형성한다. 이러한 광학이성질체 스테레오 복합체는 복합체를 형성하면서 전체적인 구조 및 결정형이 변화하여 단일 고분자와 비교하여 물리적 화학적 성질이 달라지는 것으로 알려져 있다.
현재 이와 같은 광학 이성질체 스테레오 복합체를 이용한 약물 방출 조절 시스템에 대한 것은 알려지지 않았다.
이에 본 발명자들은, 광학 이성질 현상을 나타내는 고분자 공중합체 및 이의 스테레오 복합체를 약물 전달체에 적용하여 약물 방출을 조절하는 연구를 계속하여 본 발명을 완성하였다.
Tsuji, H., 2005. Poly (lactide) stereocomplexes: formation, structure, properties, degradation, and applications. Macromolecular bioscience 5(7), 569-597. Tran, L.-T.-C., Lesieur, S., Faivre, V., 2014. Janus nanoparticles: materials, preparation and recent advances in drug delivery. Expert opinion on drug delivery 11(7), 1061-1074.
본 발명의 목적은 ABA형 블록 공중합체 및 이의 스테레오 복합체를 포함하는 이방성 나노 구조체를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 ABA형 블록 공중합체 및 이의 스테레오 복합체를 포함하는 이방성 나노 구조체를 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 ABA형 블록 공중합체 및 이의 스테레오 복합체를 포함하는 이방성 나노 구조체를 기초로 하는 약물 전달체를 제공하기 위한 것이다.
본 발명은
광학 이성질 현상을 나타내는 고분자를 포함하는 A 블록 및 친수성의 생체적합성 고분자를 포함하는 B 블록으로 이루어진 ABA형 블록 공중합체를 포함하는 제1구획; 및
상기 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체 사이에 형성된 스테레오 복합체를 포함하는 제 2구획; 을 포함하는, 이방성 나노 구조체를 제공한다.
본 발명의 상기 "나노구조체"에서의 "나노" 크기는 이 기술분야의 통상의 기술자들이 이해하는 정도의 크기 범위를 포함한다. 구체적으로 상기 나노 크기란, 0.1에서 1000 nm일 수 있으며, 더 구체적으로는 10에서 1000 nm 일 수 있다.
본 발명에서 "나노 구조체"란 상기 나노 범위의 크기를 가지는 구조물을 말한다.
본 발명에서 "이방성"이란 방향에 따라 물질의 성질이 다르게 나타나는 것을 의미한다. 구체적으로 본 발명에서 이방성은 나노 구조체가 다른 구조를 가진 공중합체를 포함하는 두 개의 구별된 구획을 가진 것을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "블락(block)"이란, 공중합체를 구성하는 고분자 각각을 구분하기 위해 사용하는 용어이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "광학 이성질 현상" 이란 일반적 일반으로 화학적 성질 및 물리적 성질은 같으나 특히 광회전성만이 다름으로써 일어나는 이성질 현상을 의미하고. 광학 이성질이라고도 한다. 입체 이성질 현상의 하나이다. 분자 내에 대칭면이 없고, 편광을 통하면 편광면의 회전 방향이 거꾸로 되는 이성질체가 생기는 성질을 지칭하고 이러한 현상을 나타내는 화학물을 광학 이성질체라고 한다.
상기 광학 이성질 현상을 나타내는 고분자는 D-락타이드, L-락타이드, D-락트산 또는 L-락트산 중 1이상의 단량체로부터 합성되는 것일 수 있다. 구체적으로는 D-락타이드 및 L-락타이드 단량체의 고분자일 수 있다. 상기 "D-" 및 "L-"은 입체이성질체를 구분하기 위해 사용하며 D-락타이드 및 L-락타이드는 서로 광학 이성질체(입체 이성질체)이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "스테레오 복합체", "입체이성질 복합체"는 일반적으로 다른 입체화학(Stereochemistry)적 성질을 나타내는 고분자 간에 형성되는 결합을 말하며, 구체적으로 본 명세서에서는 서로 상반된 키랄성을 가지는 고분자 간에 형성된 결합체를 지칭한다. 본 발명의 "스테레오 복합체"는 A 블록을에 포함되는 고분자의 입체 이성질체 간에 형성될 수 있다. 구체적으로는 폴리 D-락타이드 및 폴리 L-락타이드 간에 형성될 수 있다.
폴리 D-락타이드 및 폴리 L-락타이드 간에 형성되는 스테레오 복합체는 폴리 D-락타이드 또는 폴리 L-락타이드와 다른 결정형을 가지며, 상기 스테레오 복합체는 31 나선을 가진다(폴리 D-락타이드 또는 폴리 L-락타이드는 103 나선을 가짐). 이와 같이 상기 스테레오 복합체는 다른 결정형을 가짐에 따라, 열적, 물리적 성질 및 가수 분해 저항성을 향상이 향상될 수 있고, 예를 들어 용융 온도 및 열 변형 온도가 증가하는 경향을 보였다.
상기 친수성의 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 디히디록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 모노아실폴리에틸렌글리콜 중 1이상을 포함할 수 있고, 구체적으로는 폴리에틸렌글리콜일 수 있다.
상기 ABA형 블록 공중합체는, B 블록 고분자를 중심으로 양 A 블록 고분자의 길이를 달리할 수 있다. 구체적으로 상기 ABA형 블록 공중합체는 A 블록 및 B블록의 길이비(chain length ratio)가 0.1내지 1000 : 1일 수 있다.
B 블록 대비 A블록의 길이가 길어질수록 공중합체의 소수성이 증가하여 가수 분해 저항성을 높이고, 공중합체의 조밀도를 높일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 "ABA형 블록 공중합체"는 하나의 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 B블록을 중심으로 양쪽에 동일한 광학 이성질체 현상을 나타내는 폴리 락타이드 고분자가 결합된 형태일 수 있다. ABA형 블록 공중합체는 각 고분자들의 고리 열림 중합반응을 통해서 얻을 수 있다.
본 발명과 같이 ABA형 블록 공중합체를 포함하는 구획 및 상기 공중합체의 스테레오 복합체를 포함하는 구획으로 구별되는 두 개의 구획을 가지는 다중 구획 ANPs를 이용하면, 각각의 구획에 완전히 서로 다른 결정형을 가진 고분자를 비대칭적적으로 배분하여 매우 독특한 성질을 제공할 수 있다.
본 발명은 광학 이성질 현상을 나타내는 고분자를 포함하는 A 블록 및 친수성의 생체적합성 고분자를 포함하는 B 블록으로 이루어진 ABA형 블록 공중합체를 포함하는 제1구획 및 상기 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체 사이에 형성된 스테레오 복합체를 포함하는 제 2구획; 을 포함하는 이방성 나노구조체; 및
상기 나노구조체의 각 구획에 함입된 약물; 을 포함하는 약물 전달체를 제공한다.
상기 약물 전달체를 구성하는 상기 이방성 나노 구조체에 대한 설명은 상술한 바와 동일하다.
상기 약물 함입은 전기 수력적 공동분사 방법에 의한 각각의 다른 결정도 및 결정구조를 가지는 공중합체를 포함하는 나노 구조체 제조시에 수행될 수 있다.
상기 약물은 DNA, RNA, 단백질, 펩타이드 또는 합성화합물 중 1이상을 포함할 수 있으나, 반드시 이로 제한되는 것은 아니며, 공지된 약물은 어느 것이나 제한 없이 이용할 수 있다. 구체적으로는 상기 약물은 전하를 가짐으로 해서 수용성을 나타내는 약물일 수 있다.
구체적으로, DNA, RNA, 펩타이드, BSA(Bis(trimethylsilyl)acetaide)를 포함한 생체 고분자 단백질, DMP(dimethyl phthalate), 아드리아마이신(adriamycin), 이포스파마이드(ifosfamide), 티오테파(thiotepa), 멜파란(melphalan), 메토트렉사트(methotrexate), 마이토잔트론(mitoxantrone), 에스트라무스틴(estramustine), 벨로마이신(bleomycin), 벨반(velban), 탁산(taxanes), 탈리도마이드(thalidomide), 에토포사이드(etoposide), 탁솔(taxol), 빈크리스틴(vincristine), 덱사메타손(dexamethasone), 독소루비신(doxorubicin), 부설판(busulfan), 사이톡산(cytoxan), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 비스클로로에틸 나이트로소우레(bischloroethyl nitrosourea), 사이토신(cytosine), 아라비노사이드(arabinoaside) 또는 6-티오구아닌(6-thioguanine) 중 1이상을 포함할 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 또한 상기 약물들의 분자량을 서로 달리하여 두 개의 구획에 각각 함입시킬 수 있다.
상기 약물은 상기 나노구조체의 각 구획내 공중합체에 대한 용해도를 높이기 위해 상기 약물이 가진 전하와 반대되는 전하를 가진 물질과 HIP(hydrophobic ion pairing) 복합체를 형성한 형태로 각각의 구획내에 합입될 수 있다.
상기 용어 " HIP(hydrophobic ion pairing) 복합" 기술은 단백질 또는 펩타이드 분자의 이온화 가능한 작용기에 반대로 하전된 작용기를 화학양론적으로 착화시켜 복합체를 형성하는 기술을 지칭한다.
상기 전하를 띠는 약물과 HIP 복합체를 형성할 수 있는 물질은 키토산, Dextran-spermine, Dextran-monoquaternary ammonium spermine, Dextran-spermidine, Dextran-1, 3-diamine, 덱스트란 설페이트, Keratan sulfate, Chondroitin-6-sulfate, Heparin, Dermatan sulfate 또는 Hyaluronate중 1이상을 포함할 수 있다.
상기 합입되는 약물이 가진 전하와 반대의 전하를 띠는 물질을 착화시킴으로써 본래 약물이 가진 전하가 중화되어 소수성 공중합체에 쉽게 용해될 수 있다.
상기 나노구조체의 각 구획에 함입된 약물은 각 구획을 구성하는 공중합체의 결정형 및 구조에 의해 다른 약물 방출 속도를 나타내고 이에 따라 약물 방출 속도가 조절될 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명은,
(a) 고리 열림 중합반응을 통해 광학 이성질 현상을 나타내는 고분자를 포함하는 A 블록 및 친수성의 생체적합성 고분자를 포함하는 B 블록으로 이루어진 ABA형 블록 공중합체를 제조하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에서 제조된 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체를 혼합하여 스테레오 복합체를 형성시키기 위한 단계;
(c) 상기 ABA형 블록 공중합체 용액 및 상기 (b) 단계에서 제조된 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체 혼합 용액을 전기 수력적 공동분사법을 이용하여 2개의 구획으로 이루어진 이방성 나노 구조체를 제조하는 단계; 를 포함하는 이방성 나노 구조체 제조방법을 제공한다.
상기 (c)단계에서 전기 수력적 공동분사 전에 각각의 (a) 단계에서 제조된 ABA형 블록 공중합체 용액 및 (b) 단계에서 제조된 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체 혼합 용액에 각각 동일하거나 다른 약물이 첨가될 수 있다.
구체적으로 상기 약물은 공중합체에 대한 용해도를 높이기 위해 HIP 복합체 형태로 첨가될 수 있다.
각각의 단계에서 이방성 나노 구조체에 대한 설명은 상술한 바와 같다.
본 발명은 두 개의 구별되는 구획(compartment)이 다른 생분해성 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 이방성 나노 구조체(Anisotropic nanoparticles, ANPs) 및 이에 약물을 함입시킨 약물 전달체에 관한 것이다. 상기 나노구조체의 각 구획에 포함된 공중합체의 결정형 및 결정구조에 따라 약물 방출 속도를 조절할 수 있어 스마트 약물 전달 시스템에 활용될 수 있다.
도 1. (a) 나란히 배치된 니들 형상을 갖는 전기수력적 공동 분사를 이용한 광학적으로 순수한 PLLA-PEG-PLLA 또는 PDLA-PEG-PDLA 및 이들의 혼합물로 구성된 ANP의 제조를 위한 개략도. 하나의 고분자 용액은 PLLA-PEG-PLLA 또는 PDLA-PEG-PDLA를 함유하고 다른 하나는 느린 약물 방출 구획을 위한 PLLA-PEG-PLLA 및 PDLA-PEG-PDLA의 혼합물로 구성된다. 각각의 고분자 용액에 모델 단백질인 리소자임의 소수성 이온쌍 (HIP) 복합체를 넣었다. 상기 리소자임의 HIP 복합체는 덱스트란 설페이트와 혼합하여 리소자임의 소수성을 증가시켜 클로로포름과 같은 유기 용매에 용해되도록 제조되었다. 더 높은 가수 분해 저항성 및 안정한 기계적 특성으로 인해 이방성 나노 구조체의 스테레오 복합체 구획에서 훨씬 느린 약물 방출이 관찰되었다. (b) PLA-PEG-PLA 삼중 블록 공중합체의 화학 구조 및 PLLA-PEG-PLLA 및 PDLA-PEG-PDLA의 반응식. (c) 리소자임-RITC 및 -FITC의 HIP 복합체 제조를 위한 개략도. HIP 복합체는 리소자임과 덱스트란 설페이트를 혼합하여 제조하였다.
도 2. (a) 폴리 (L-락타이드)-PEG-폴리 (L-락타이드) (PLLA-PEG-PLLA) 및 폴리 (D-락타이드)-PEG-폴리 (D-락타이드) (PDLA -PEG-PDLA). Stannous octoate를 촉매로 사용하여 180 ℃에서 8 시간 동안 질소 가스를 퍼지한 상태에서 반응시켰다. (b-c) 0.5 % (w / v) 농도의 테트라메틸실란 (TMS)에서 클로로포름-d (7.26 ppm)에 용해된 PLLA-PEG-PLLA 및 PDLA-PEG-PDLA의 1H NMR 스펙트럼 (여기에는 피크 없음). PEG 블록의 양성자는 3.70 ppm으로, PLA 블록의 양성자는 1.55 ppm으로 나타났다. (d-e) PLLA-PEG-PLLA 및 PDLA-PEG-PDLA의 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 그래프. PLLA-PEG-PLLA 및 PDLA-PEG-PDLA의 공급 몰비는 50, 100, 200, 400 및 800 (L50-800 및 D50-800)이었다. 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)을 GPC 용매로 사용하고 샘플 농도는 0.1 % (w/v)였다. Shodex K-803을 GPC 컬럼으로 사용하였으며 유속은 1.0 mL / h였다.
도 3. 전기수력적 공동분사를 통한 PLLA-PEG-PLLA의 등방성 나노입자(Isotropic nanoparticles, INPs) 공 초점 레이저 스캐닝 현미경 (CLSM) 이미지. (a1-d1) CLSM, (a2-d2) 명 시야, (a3-d3) 건조 상태의 PLLA-PEG-PLLA의 결합 이미지. 락타이드 및 PEG의 몰비의 이미지는 (a1-a3) 50, (b1-b3) 100, (c1-c3) 200, (d1-d3) 400, (e1-e3) 800이다. 스케일 바는 20 μm이다.
도 4. 팽창 상태에서 전기수력적 공동분사를 통한 PLLA-PEG-PLLA의 INPs의 CLSM 이미지. (a1-d1) CLSM, (a2-d2) 명 시야, (a3-d3) 팽창 상태의 PLLA-PEG-PLLA의 조합 이미지. 락타이드 및 PEG의 몰비의 이미지는 (a1-a3) 50, (b1-b3) 100, (c1-c3) 200, (d1-d3) 400, (e1-e3) 800이다. 스케일 바는 20 μm이다.
도 5. 전기수력적 공동분사에 의해 제조된 리소자임-FITC 및 -RITC를 가진 PLLA-PEG-PLLA 및 스테레오 복합체로 구성된 ANPs의 CLSM 이미지. 빨간색 영역은 CLSM 염료로 나일 레드가 있는 리소자임-RITC 스테레오 복합체 구획이며 녹색 영역은 CLSM 염료로 coumarin 6이 포함된 리소자임-FITC PLLA-PEG-PLLA 구획이다. 리소자임-RITC 및 -FITC를 모델 단백질로 사용하였다. (a1-a3) 50, (b1-b3) 100, (c1-c3) 200, (d1-d3) 400, (e1-e3) 800이다. 스케일 바는 20 μm이다.
도 6. PLLA-PEG-PLLA, 스테레오 복합체 및 PLLA-PEG-PLLA 및 스테레오 복합체의 ANPs의 DSC 온도 기록도. 이 샘플들은 전기수력적 공통분사을 통해 제조되었다. 스테레오 복합체의 용융 온도는 광학적으로 순수한 PLLA-PEG-PLLA보다 증가했다. 온도 범위는 25 ~ 250 ℃이고 가열 속도는 10 ℃ / min이다.
도 7. PBS 용액에서 (a) 다양한 PLA 블록 길이의 등방성 나노 입자 (INP) 및 (b) 스테레오 복합체의 등방성 나노 입자(INP)로부터 리소자임의 시험관내 방출 프로필. (a) 리소자임-RITC를 모델 단백질로 사용하여 PLA 및 PEG의 몰 비가 다양한 PLLA-PEG-PLLA에 로딩하였다. PLA 블록 길이가 짧을 때, PLA 블록의 긴 사슬 길이는 친수성 조건에 대해 보다 큰 소수성 및 가수 분해 저항성을 갖기 때문에 방출 속도는 더 긴 것보다 높았다. (b) 또한 스테레오 복합체의 등방성 나노 입자 (INP) 는 비슷한 경향을 보였으며, 짧은 PLA 블록의 등방성 나노 입자 (INP) 는 긴 PLA 블록 길이의 INP 보다 낮은 리소자임 방출 속도를 보였다. (c) PLLA-PEG-PLLA 및 스테레오 복합체로 구성된 ANP의 방출 프로파일. 스테레오 복합체는 스테레오 복합체 형성의 높은 컴팩트한 적재 결정성 때문에 동일한 입자에서 단일 PLLA-PEG-PLLA보다 더 낮은 방출 거동을 나타냈다. 매우 안정한 결정 성은 PBS 용액에서 리소자임의 확산 및 방출을 억제했다.
이하 본 발명을 하기 실시예에서 보다 상세하게 기술한다. 본 발명의 하기 실시예는 본 발명을 구체화하기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위를 제한하거나 한정하는 것이 아니다. 본 발명의 상세한 설명 및 실시예로부터 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 용이하게 유추할 수 있는 것은 본 발명의 권리범위에 속하는 것으로 해석된다. 또한 본 발명에서 인용하고 있는 참고문헌은 본 발명의 명세서의 일부로 통합된다.
실시예 1: 재료
L-락타이드 및 덱스트란 설페이트는 TCI (Tokyo, Japan)에서, D-락타이드는 Purac (Gorinchem, Netherlands)에서 구입하였고 에틸 아세테이트로 재결정화하였다. 스타노우스 옥토에이트 (Sn(Oct)2: stannous 2-ethylhexanoate) 및 폴리 에틸렌 글리콜(PEG, Mn 3350), 클로로포름, 메탄올, 에틸렌 글리콜, 다이에틸 설폭사이드, 다이에틸 에터, 소듐 아지드 및 다이클로로메탄은 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. 리소자임은 단백질 모델로 Bio Basic Inc. (Toronto, Canada)에서 구입하였다. 클로로포름-d를 H1 NMR 용매로 Sigma-Aldrich에서 구입하였다. 테트라하이드로퓨란(Tetrahydrofuran, THF)를 겔 여과 크로마토그래피 이동상(gel permeation chromatography, GPC) 으로 J.T.Baker (Phillipsburg, NJ, USA)에서 구입하였다.
실시예 2: ABA형 블록 공중합체(PLLA(PDLA)-PEG-PLLA(PDLA))의 제조
L- 또는 D-락타이드 및 PEG를 3-목 플라스크에 첨가하였다. PLLA(PDLA)-PEG-PLLA(PDLA)는 PEG 1몰 당 50, 100, 200, 400 및 800 몰 락타이드 비율로 링 열림 중합반응(ring opening polymerization)에 의해 합성되었다. 상기 플라스크를 110 ℃로 가열하여 질소 가스 퍼지상의 오일 조에 완전히 녹였다. 그 다음 Sn(Oct)2 (락타이드당 1mol-%)를 첨가하였고 온도를 180 ℃로 올리고 8시간 동안 계속 유지하였다. 그 후, 상기 고분자를 상온으로 냉각시키고 클로로포름에 용해시켰다. 그 다음 상기 혼합액을 차가운 다이에틸 에터에 두번 침전시키고 진공하에서 건조시켰다.
삼중블락 공중합체의 화학적 조성을 H1 NMR로 분석하였다. 클로로포름-d 및 TMS를 NMR의 용매 및 이동 기준으로 각각 사용하였다. 고분자의 수 평균 분자량 및 중량 평균 분자량을 Shodex GPC K-803 컬럼을 이용하여 측정하였다. THF를 1.0 ml/min 유속의 이동상으로 사용하였다. 삼중 블락 공중합체의 열적 특징을 시차 주사 열량계(differential scanning calorimetry, DSC)로 측정하였다.
도 2 (a)는 stannous octoate를 촉매로 사용하여 용융 중합을 통해 PLLA (PDLA) -PEG-PLLA (PDLA)를 중합하는 반응을 보여준다. 도 2 (b)는 PLLA-PEG-PLLA의 1H NMR 스펙트럼을 보여준다. 1.55ppm 부근의 피크는 PLA 블록의 메틸기를 나타내고, 5.20ppm 부근의 피크는 PLA 블록의 골격을 나타내고, 3.70ppm의 피크는 PEG 블록의 골격을 의미한다. 도 2 (c) 및 (d)는 각각 PLLA-PEG-PLLA 및 PDLA-PEG-PDLA의 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) 스펙트럼을 도시한다. PLA 블록 길이가 증가할 때, 고분자의 분자량의 증가로 인해 GPC 스펙트럼 또한 왼쪽으로 시프트되었다. 표 1은 1H NMR 및 GPC를 통한 삼중 블록 공중합체의 분자량 및 겉보기 몰비를 나타낸다.
Polymer [M]/[I] a DP PEG b DP PLA b M n b M n c M w c PDI
PLLA18-PEG76-PLLA18 50 76 18 6000 7100 8700 1.22
PLLA48-PEG76-PLLA48 100 76 48 12300 9700 13100 1.34
PLLA90-PEG76-PLLA90 200 76 90 16200 13500 16100 1.23
PLLA172-PEG76-PLLA172 400 76 172 28100 18900 22300 1.22
PLLA195-PEG76-PLLA195 800 76 195 32000 28800 34200 1.21
PDLA20-PEG76-PDLA20 50 76 20 7300 8500 9800 1.15
PDLA45-PEG76-PDLA45 100 76 45 9800 11000 13100 1.30
PDLA81-PEG76-PDLA81 200 76 81 15200 13600 16400 1.23
PDLA145-PEG76-PDLA145 400 76 145 24800 16700 22100 1.38
PDLA211-PEG76-PDLA211 800 76 211 34400 25200 36900 1.44
실시예 3: 전기수력적 공동분사법을 통한 이방성 나노구조체 제조 및 나노 구조체의 특성
동일한 중량의 PLLA-PEG-PLLA 및 PLLA-PEG-PLLA와 PDLA-PEG-PDLA의 혼합물을 각각의 주사기에 로딩된 클로로포름 (25 % (w / v))에 용해시켰다. PLLA-PEG-PLLA와 PDLA-PEG-PDLA의 혼합물 및 PLLA-PEG-PLLA이 로딩된 주사기에 나일 레드 및 쿠마린 6 (0.01 % (w / v))을 각각 첨가하였다. 두 개의 주사기를 홀더로 잠궜다. 니들(needle)을 음극으로서 DC 전압원에 연결하고 알루미늄 호일을 양극으로 연결하였다. 니들 및 알루미늄 호일 사이의 거리는 26cm였다. 전기수력적 공동분사방법은 상온에서 아크릴 상자 내에서 수행되었다. 주사기의 유속 범위는 0.90 ~ 1.20 mL / h이며, 충전 전압은 7.0 ~ 11.0 kV였다. 샘플을 두 가지 방법으로 수확했다. 그 중 하나는 분사하는 동안 슬라이드 유리에 수집되었고 다른 하나는 알루미늄 호일에서 예리한 면도날로 수집되었다.
리소자임 로딩된 ANPs의 분사에서, 상기 절차는 상기 언급된 방법과 유사하였다. 고분자 농도는 20 % (w / v)이고 용매는 클로로포름, DMF 및 에틸렌 글리콜 (85 : 10 : 5)의 혼합물이었다.
DSC 이용한 상기 나노구조체의 열적 특성 분석을 위해 샘플을 위에서 언급한 것처럼 전기수력적 공동분사 방법을 통해 준비하였다. 폴리 락타이드 블록 길이에 따라 PLLA-PEG-PLLA 및 스테레오 복합체(stereocomplex)를 갖는 3 가지 유형의 INP 및 ANP, PLLA-PEG-PLLA, 스테레오 복합체 및 ANP를 제조하였다. 날카로운 면도날을 사용하여 분사된 입자를 수집하고 알루미늄 팬에 넣고 밀봉하였다. PLLA-PEG-PLLA, 스테레오 복합체 및 ANPs의 용융점은 10 ℃ / min의 승온 속도 및 25-250 ℃의 온도 범위에서 측정되었다
등방성 나노 입자 (INP) 및 이방성 나노입자(ANP)의 DSC 열 분포를 도 6및 표 2에 나타내었다. 이 스펙트럼은 PLLA-PEG-PLLA 및 스테레오 복합체의 INP 가 각각 153 ℃와 230 ℃에서 용융 온도를 나타냈다. 이는 PLLA 및 PDLA가 함께 결정화되어 31 나선을 형성하고 안정적으로 결정 구조를 만들어 내기 때문이다. 따라서 스테레오 복합체는 각각의 거울상 이성질체보다 용융점이 높았다(표 2). 또한 PLLA-PEG-PLLA 및 스테레오 복합체로 구성된 ANP는 159 ℃와 228 ℃에서 두 개의 측정 온도 피크를 보였다. 그것은 거울상 이성질체 성분과 스테레오 복합체가 전기수력적 공동 분사를 통해 ANPs에 공존한다는 것을 의미하며, 이 ANPs는 두 가지 다른 결정도을 가지고 있음을 의미한다.
Name Tg(℃) Tm (℃)
INP(L800) 38 153
INP(SC800) 30 230
ANP(L800/SC800) 50 159, 228
실시예 4: 공 초점 레이져 스캐닝 현미경을 이용한 ANPs의 이미지 및 특성
공 초점 현미경 검사를 위해 우리는 SP2 CLSM (Leica, USA)을 사용하였다. 나일 레드 염료는 543 nm에서 GreNE 레이저로 흥분되었고 쿠마린 6 염료는 488 nm에서 Ar / ArKr 레이저로 흥분되었다. 우리는 CLSM 이미지를 두 종류의 건조한 상태와 팽창된 상태로 촬영하였다. 건조한 상태에서 슬라이드 글라스 상에 모으고, 팽창된 상태에서 날카로운 면도날로 수집한 샘플 분말을 PBS / TWEEN 20 용액과 혼합하고, 약 20㎕의 현탁액을 슬라이드 글라스에 위치시켰다.
구체적으로 도 3 및 도 4는 각각 다양한 PLA 블록 길이를 갖는 PLLA-PEG-PLLA의 건조되고 팽창된 상태의 CLSM 이미지를 보여준다. 입자는 전기수력적 공동 분사를 통해 제조되었다. 도 3 (a-e) 및 도 4 (a-e)는 50, 100, 200, 400 및 800의 락타이드 몰 비율의 순서대로 나타낸 것이다. 건조 상태에서 모든 고분자 입자의 크기는 ~ 8 μm이었다. 반면, 팽창된 상태에서, PEG 블록의 물 흡수 속도 및 PLA 블록의 가수 분해 저항으로 인하여 PLA 블록 길이에 따라 직경 범위가 상이하였다. 짧은 PLA 블록 길이에서, L50의 팽창된 CLSM 이미지는 폴리 (L-락타이드) 블록의 낮은 가수 분해 저항으로 인해 입자 형태를 사라지게 했다. 또한, L100의 직경 범위는 ~ 10 μm로 증가되었다. 폴리 (L-락타이드) 블록 길이가 긴 경우, 폴리 (L-락타이드) 블록의 높은 가수 분해 저항으로 인해 입자의 직경 및 모양의 범위가 건조 상태와 거의 유사하였다.
도 5는 전기수력적 공동 분사를 통한 ANP의 CLSM 이미지를 보여준다. 우리는 전기수력적 공동 분사를 통해 ANP를 준비하였다. 도5 (a-e)는 50, 100, 200, 400 및 800의 순차적인 락타이드 몰 비율이다. 분사시 테일러 콘에서 2 개의 고분자 용액의 명확한 경계선을 유지하기 위해 고분자의 농도, 분사 용매, 인가 전압, 유속 및 Taylor 콘과 기판 사이의 거리인 분사 조건을 최적화했다. 고분자 농도는 모두 분사 용매로서 클로로포름에서 적당한 점도에 대해 10 w/v %였다. DMF 및 에틸렌 글리콜을 공용매로서 사용하였다. DMF는 용매 점도를 증가시키기 위해 리소자임 및 에틸렌 글리콜의 용해도를 증가시키는 기능을 가지고 있다. 스테레오 복합체가 있는 주사기에 형광 염료로 나일 레드가 로딩되고 다른 하나에는 CLSM 용 쿠마린 6이 로딩되었다. 분사는 아크릴 상자에서 수행하고 이중 주사기를 주사기 펌프에 두었다. 전압을 듀얼 분사 노즐과 알루미늄 호일 사이에 가하여 입자를 수집하였다. 슬라이드 글라스 및 알루미늄 호일에 입자를 채취하여 CLSM 이미지를 각각 건조하고 팽창된 상태에서 촬영하였다.
실시예 5: 리소자임 -덱스트란 설페이트 복합체 제조 및 상기 약물이 함입된 ANPs의 제조
유기 용매에서 단백질의 용해도를 높이고 INPs와 ANPs를 균일하게 캡슐화하기 위해서 HIP 복합체를 사용하였다. 모델 단백질인 리소자임 (lysozyme)은 덱스트란 설페이트와 전하-전하 상호 작용을 통해 HIP 복합체를 이루고 있다. 6 mg의 리소자임을 1 mL의 중탄산 나트륨 수용액 (0.84 %, w / v)에 용해시켰다. 그 다음 DMSO (0.1 %, w / v)에 FITC 및 RITC 스톡 용액 35 μL를 첨가하고 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후 DW에서 1 일 동안 투석하였다. 그 후, 용액을 동결 건조시켰다. 건조시킨 리소자임-FITC 및 -RITC를 Tris 버퍼 (pH 9)에 용해시키고, 덱스트란 설페이트 0.52 mg을 DW (리소자임 : 덱스트란 설페이트의 몰비가 20 : 1 임)로 용해시켰다. 리소자임 용액에 덱스트란 설페이트 수용액을 첨가하고 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 mL 튜브로 옮기고 10,000 rpm에서 10 분간 원심분리하엿다. 상층액을 제거하고 펠렛을 진공 건조시켰다. 그 다음 상기 리소자임-덱스트란 설페이트 복합체를 실시예 3의 공중합체와 함께 주사기에 로딩하여 실시예 3의 방법에 따라 상기 약물이 함입된 이방성 나노구조체를 포함하는 약물 전달체를 제조하였다.
실시예 6: ANPs로부터 합입된 약물의 방출 시험
PLLA-PEG-PLLA의 INP, 이의 스테레오 복합체의 INP 및 PLLA-PEG-PLLA/스테레오 복합체로 이루어진 ANP에 HIP 복합체를 적용한 리소자임을 캡슐화하였다. 그 다음 ANP와 INP는 전기수력적 공동 분사를 통해 준비되었다. 먼저, 2 mg의 덱스트란 설페이트로 착화된 리소자임-FITC 또는 -RITC를 100 ㎕ DMF에 용해시켰다. 그 다음, 900㎕의 클로로포름을 천천히 첨가 하였다. 50 μg의 PLLA-PEG-PLLA를 용매 혼합물에 용해시켰다. 한편, 25 μg의 PLLA-PEG-PLLA 및 25 μg의 PDLA-PEG-PDLA를 또 다른 용매 혼합물에 용해시켰다. (a, b) (a)PLLA-PEG-PLLA 및 (b) 스테레오 복합체 각각의 INPs, (c) PLLA-PEG-PLLA 및 이의 스테레오 복합체로 구성된 ANPs를 포함하는 3 가지 유형의 리소자임 방출 테스트을 위한 INP와 ANP를 준비 하였다. INPs 및 ANPs는 전기 수력적 단일상 및 이중상 공동분사를 통해 각각 준비되었다. 고분자 용액을 두 개의 1 mL 주사기에 넣고 그 이후 단계는 공 초점 영상을 위한 전기수력적 공동 분사 단계와 유사하다. 분사가 끝난 후, 알루미늄 호일상의 입자는 면도날에 의해 수집되었다. 입자를 15 mL 원뿔 튜브에 넣고 PBS 용액으로 4 mg / mL로 희석시켰다. 정해진 시간에 1 mL의 상등액을 추출하고 1 mL의 PBS 용액을 새로 채웠다. 수집된 상등액은 Fluorolog-3 fluorometer (Horiba Jobin Yvon, Japan)를 이용하여 약물 농도 측정에 필요한 형광 염료의 형광 강도를 측정하였다. 최대 방출 파장은 PBS 상에서 리소자임-FITC에서 517 nm, 리소자임-RITC에서 560 nm였다. 약물의 겉보기 로딩 효율은 고분자 및 약물 모두를 용해시키는 위해 약물이 주입된 나노 입자가 클로로포름/DMF 혼합물에 용해되었을 때 이론적 농도에 대한 리소자임-FITC 및 -RITC의 형광 강도 측정에 의해 분석된 로딩된 염료 농도의 백분율을 기준으로 결정되었다. 표준 곡선은 농도가 이미 결정된 고분자로 각각 DMF에 용해된 517 및 560 nm에서의 리소자임-FITC 및 -RITC의 방출 강도를 측정하여 도시하였다.
도 7 (a) 및 (b)에서 PLLA-PEG-PLLA 및 스테레오 복합체의 INP는 PLA 블록 길이에 따라 규칙적인 리소자임 방출 거동을 보였다. 또한, 도 7 (c)는 PLLA-PEG-PLLA 및 이의 스트레오 복합체의 양 패턴을 나타내는 ANP의 방출 프로파일을 나타내었다. PLA 블록 길이가 길어질수록 리소자임은 PLA 블록의 가수 분해 저항성이 높고 PEG 블락으로부터의 리소자임 방출을 방해하여 더 낮은 방출률을 나타냈다. 또한, 스테레오 복합체는 PLLA 및 PDLA의 혼합에 의해 형성된 31-나선의 안정한 결정 구조로 인해 동일한 PLA 블록 길이에서 PLLA-PEG-PLLA보다 낮은 방출 패턴이 관찰되었다. 스테레오 복합체의 이러한 31-나선은 광학적으로 순수한 PLLA-PEG-PLLA 또는 PDLA-PEG-PDLA보다 훨씬 밀도가 높은 결정 구조를 형성함을 시사한다.

Claims (12)

  1. 광학 이성질 현상을 나타내는 고분자를 포함하는 A 블록 및 친수성의 생체적합성 고분자를 포함하는 B 블록으로 이루어진 ABA형 블록 공중합체를 포함하는 제1구획; 및
    상기 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체 사이에 형성된 스테레오 복합체를 포함하는 제 2구획; 그리고
    제 1 구획 및 제 2 구획에 함입된, 소수성 이온결합 복합체 (hydrophobic ion pairing complex)를 형성한 친수성 약물을 포함하는 약물전달용 이방성 나노구조체로,
    상기 각 구획에 포함되는 고분자는 생분해성이고, 상기 A 블록에 포함되는 고분자는 D-락타이드, L-락타이드, D-락트산 또는 L-락트산 중 1 이상을 포함하는 단량체로부터 합성되고,
    상기 친수성의 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 디히디록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 모노아실폴리에틸렌글리콜 중 1이상을 포함하는, 약물전달용 이방성 나노구조체.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1항에 있어서,
    상기 ABA형 블록 공중합체는 A 블록 또는 B블록의 길이비(chain length ratio)가 0.1내지 1000 : 1인, 약물전달용 이방성 나노 구조체.
  5. (a) 고리 열림 중합반응을 통해 광학 이성질 현상을 나타내는 고분자를 포함하는 A 블록 및 친수성의 생체적합성 고분자를 포함하는 B 블록으로 이루어진 ABA형 블록 공중합체를 제조하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에서 제조된 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체를 혼합하여 스테레오 복합체를 형성시키기 위한 단계;
    (c) 소수성 이온결합 복합체(hydrophobic ion pairing complex)를 형성한 친수성 약물을 (a) 단계에서 제조된 ABA형 블록 공중합체 용액 및 상기 (b) 단계에서 제조된 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체 혼합 용액에 각각 용해시키고, 전기 수력적 공동분사법을 이용하여 상기 친수성 약물이 각각 ABA형 블록 공중합체 용액이 포함된 제 1 구획 및 ABA형 블록 공중합체의 광학 이성질체 혼합 용액이 포함된 제 2 구획 각각에 상기 친수성 약물이 함입된 이방성 나노구조체를 제조하는 단계;
    를 포함하는 약물전달용 이방성 나노구조체의 제조방법으로,
    상기 각 구획에 포함되는 고분자는 생분해성이고, 상기 A 블록에 포함되는 고분자는 D-락타이드, L-락타이드, D-락트산 또는 L-락트산 중 1 이상을 포함하는 단량체로부터 합성되고,
    상기 친수성의 생체적합성 고분자는 폴리에틸렌글리콜, 메톡시폴리에틸렌글리콜, 디히디록시폴리에틸렌글리콜, 모노알콕시폴리에틸렌글리콜 또는 모노아실폴리에틸렌글리콜 중 1이상을 포함하는, 약물전달체의 제조방법.
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 ABA형 블록 공중합체는 A 블록 및 B블록의 길이비(chain length ratio)가 0.1내지 1000 : 1인, 약물전달체 제조방법.
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서,
    상기 약물전달용 이방성 나노구조체는 이방성 나노 구조체 각 구획에 포함되는 상기 공중합체 및 상기 공중합체 스테레오 복합체의 결정도 및 결정구조 차이에 의해 각 구획의 약물 방출 속도가 조절되는, 약물전달용 이방성 나노구조체.
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