JP7307960B2 - 繊維束補強生体複合医療用インプラント - Google Patents

Description

永久整形外科用インプラント材料

医療用インプラントは、金属、合金、セラミック、または分解性の複合材料および安定な複合材料の両方から製造できる。高強度を必要とする耐荷重性の整形外科用途では、通常、ステンレス鋼またはチタン合金が使用される。金属インプラントは、整形外科での使用が奏功した長い歴史があるが、合併症のリスクも多く保有する。これらの材料は不活性であるが、骨折固定のようにインプラントの必要性が一時的のみである場合にも使用される。骨折固定のための金属製ロッドおよびプレートの場合、骨癒合が確認された後約１年に、デバイスを取り除くための２回目の手術が推奨される場合がある。インプラントの除去は、患者にとってさらなるリスクおよび罹患率の上昇を引き起こし、診療所の利用可能性を占有し、全体的な手技コストを増加させる。デバイスを除去しない場合、骨のリモデリングを引き起こし得る。こうしたリモデリングは、宿主組織のストレスシールディングまたは炎症により、骨を弱める可能性がある。皮質骨の剛性および強度に比べて金属の剛性（弾性率）および強度が高いため、ストレスシールディングが発生する可能性があり、そのため、金属により骨にストレスが加わり、その結果、人工関節周囲の骨折または骨強度の低下をもたらし得る。

伝統的に金属合金で構築されている耐荷重性医療用インプラントの例としては、骨折の固定ならびに／または治癒のために骨片を固定するための骨切り術のための骨プレート、ロッド、ネジ、鋲、釘、クランプ、およびピンが挙げられる。他の例としては、椎骨固定術（ｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｆｕｓｉｏｎ）および脊椎手術（ｓｐｉｎａｌ ｓｕｒｇｅｒｙ）における他の手術のための頸部くさび、腰部ケージ、ならびにプレートおよびネジなどが挙げられる。

生体安定性ポリマーおよびそれらの複合材料、例えばポリメタクリレート（ＰＭＭＡ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥ）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、ポリエーテルエーテルケトン（ＰＥＥＫ）、ポリシロキサンおよびアクリルポリマーに基づくものもまた、医療用インプラントの製造に使用されている。これらの材料は生分解性または生体再吸収性ではないため、医療用インプラント用途に使用される場合、金属と同じ制限の多くに直面する。例えばそれらは、インプラントの寿命のある時点において、インプラントを交換するかまたは除去するために２回目の手術を必要とし得る。さらに、これらの材料は金属よりも弱く（強度および剛性が低い）、そのため、特に繰り返される動的荷重（すなわち、材料の疲労またはクリープによる）の後、機械的な破損をより受けやすい。
既存の分解性ポリマー医療用インプラント

再吸収性ポリマー（ｒｅｓｏｒｂａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒ）は、吸収性、生体吸収性、または生分解性インプラントとも呼ばれ得る、再吸収性インプラントの開発に使用されている。生体適合性の再吸収性ポリマーを使用する利点は、ポリマー、したがってインプラントが、身体で再吸収され、身体によって除去される非毒性分解生成物を放出することである。ポリ乳酸、ポリグリコール酸、およびポリジオキサノンなどのポリマーは、再吸収性生体適合性材料であり、整形外科用プレート、ロッド、アンカー、ピン、またはネジとして、頭蓋顔面用途などの非耐荷重性医療用インプラント用途に現在使用されている。これらの医療用インプラント材料は、最終的な再吸収の利点をもたらし、リモデリングしている骨折部への応力伝達を可能にしつつ、後に除去する必要をなくす。

しかし、現在の生体吸収性材料およびインプラントは、金属製のインプラントに一致する機械的特性を有しない。非補強再吸収性ポリマーの機械的強度および弾性率（約３～５ＧＰａ）は、約１５～２０ＧＰａの範囲の弾性係数を有する骨折した皮質骨を支持するには十分でない（Ｓｎｙｄｅｒ ＳＭら、ｍｅａｓｕｒｅｄ ｔｈｅ ｂｅｎｄｉｎｇ ｍｏｄｕｌｕｓ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｔｉｂｉａｌ ｂｏｎｅ ｔｏ ｂｅ ａｂｏｕｔ １７．５ ＧＰａ、Ｓｎｙｄｅｒ ＳＭ Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ Ｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ Ｒｅｓｅａｒｃｈ第９巻、１９９１年、４２２－４３１頁）。したがって、再吸収性ポリマーから構築された既存の医療用インプラントの適応は限られており、それらの固定は通常、動作または大きい荷重からの保護を必要とする。これらのデバイスは、小児患者において、または成人での内側のくるぶし骨折、合皮固定、顎顔面骨折、または骨軟骨骨折でなどの、低応力領域の固定が必要とされる場合（すなわち、非耐荷重用途）にのみ考慮される。
補強分解性ポリマー材料

近年では、強度および剛性（弾性率）が改善された補強ポリマー材料が導入されている。これらの生分解性複合材料は、通常は繊維形態で、充填剤で補強されたポリマーを含む。複合材料では、通常、比較的柔軟なマトリックス（すなわち、ポリマー）を硬性の強固な補強材料と組み合わせて、複合マトリックスの機械的特性を向上させる。例えば、生分解性ガラスまたはミネラル材料を使用して、生分解性ポリマーマトリックスの剛性および強度を改善できる。背景技術では、こうした複合材料を製造するいくつかの試みが報告されており、その報告では、生物活性ガラス粒子、ヒドロキシアパタイト粉末、または短いガラス繊維を使用して、生分解性ポリマーの特性を向上させた。ほとんどの場合、これらの複合材料の強度および剛性は皮質骨よりも低いか、または生理学的環境中で急速に分解した後に皮質骨よりも低くなる。したがって、これらの複合材料の大部分は、耐荷重性医療用インプラント用途での使用には適切ではない。しかし、皮質骨と同等のまたはそれを超える強度および剛性を有する生分解性複合材料が最近報告されており、例えば、生分解性ポリマーおよび２０～７０ｖｏｌ％ガラス繊維を含む生分解性複合材料である（国際公開第２０１０１２８０３９号（Ａ１））。例えば繊維で補強されたポリマーで形成された他の複合材料インプラントは、米国特許第４，７５０，９０５号、同５，１８１，９３０号、同５，３９７，３５８号、同５，００９，６６４号、同５，０６４，４３９号、同４，９７８，３６０号、同７，４１９，７１４号に開示されており、これらの開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
補強分解性ポリマ―材料の分解メカニズム

生分解性複合材料が骨折の固定などの耐荷重性医療用インプラント用途に使用される場合、医療用インプラントの機械的特性を長期間保持する必要がある。複合材料の分解は、インプラントの強度または剛性の早期喪失をもたらし、不適切な骨の治癒をもたらす骨セグメントの不十分な固定などの、インプラント機能の障害につながり得る。

残念なことに、生分解性複合材料は、体液と接触すると加水分解により分解し始める。この分解は、生分解性ポリマー、補強充填剤、またはその両方の分解の結果であり得る。生理学的環境などの水性環境でのこうした分解は特に、無機化合物によって補強された特定の補強ポリマー材料において機械的強度および剛性の急激な低下を生じ得る。吸収性ポリマーマトリックスが有機材料であり、かつ充填剤が無機化合物である場合、吸収性ポリマーマトリックスと充填剤の間の接着は、水性環境でのポリマーまたは充填剤のいずれかの分解によって減少する可能性があり、これにより、補強されたポリマーの初期の機械的特性は急速に低下し、適切な耐荷重性能にとって望ましいものではなくなる。ポリマーと充填剤とが別々に分解することは別にして、ポリマーと補強材の界面の相互作用および接着性が不十分である場合、水性環境においてその界面で初期破損が発生し得、これによって補強材がポリマーから外れ充填剤の補強効果が喪失すると、急激な機械的特性の低下をもたらし得る。

Ｔｏｒｍａｌａら（国際公開第２００６／１１４４８３号）は、ポリマーマトリックス中に２つの補強繊維（１つはポリマーであり、もう１つはセラミックである）を含む複合材料について記載しており、皮質骨の特性と同等である良好な初期の機械的結果（曲げ強度４２０＋／－３９ＭＰａおよび曲げ弾性率２１．５ＧＰａ）を報告している。しかし、先行技術は、吸収性ガラス繊維で補強された生体吸収性複合材料は、高い初期曲げ弾性率を有すること、しかしｉｎ ｖｉｔｒｏではそれらの強度および弾性率が急速に喪失されることを教示している。

ポリマーと補強材の間の界面結合（共有結合など）が改善されると、水性環境において、補強された生体吸収性ポリマーの機械的特性の保持が大幅に延長される（国際公開第２０１０１２８０３９号（Ａ１））が、ポリマー、補強材、またはこの２つの間の界面の継続する加水分解は、時間の経過と共に機械的特性の喪失をもたらす。骨癒合には数ヶ月以上要し得るため、共有結合により結合された補強生体吸収性ポリマーでの機械的特性分解プロファイルが延長されても、耐荷重性整形外科用途に使用される医療用インプラントの最適な機能のためには不十分であり得る。

補強された分解性ポリマーインプラントでの強度損失の例は、自己補強性ポリＬ乳酸に関して記載されている（Ｍａｊｏｌａ Ａら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、第３巻、１９９２年、４３－４７頁）。そこでは、自己補強性ポリ－Ｌ－乳酸（ＳＲ－ＰＬＬＡ）複合ロッドの強度および強度の保持を、ウサギでの骨髄内および皮下移植後に評価した。ＳＲ－ＰＬＬＡロッドの初期曲げ強度は、２５０～２７１ＭＰａであった。１２週間の骨髄内および皮下移植後、ＳＲ－ＰＬＬＡインプラントの曲げ強度は、１００ＭＰａであった。

ＰＬＡ、ＰＧＡおよびＰＣＬのコポリエステルおよびターポリエステルは、医療デバイス用の再吸収性複合材料のための最適なポリマーの調整において関心が持たれている。モノマー比および分子量の選択は、再吸収性複合材料の強度弾性、弾性率、熱特性、分解速度、および溶融粘度に顕著に影響し、これらのポリマーはすべて、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの両方の水性条件において分解可能であることが公知である。分解プロセスでは２つの段階が確認されている：第１に、ポリマーの分子量を減少させるエステル結合のランダムな加水分解鎖切断により分解が進行する。第２の段階では、鎖の切断に加え、測定可能な重量の減少が観察される。機械的特性が主に喪失されるか、少なくとも顕著な低下が、重量の減少が開始する点でそれらに見られる。これらのポリマーの分解速度は、ポリマー構造（結晶化度、分子量、ガラス転移温度、ブロック長、ラセミ化、および鎖構造）によって異なる（Ｍｉｄｄｌｅｔｏｎ ＪＣ，Ｔｉｐｔｏｎ ＡＪ，Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ ２１、２０００年、２３３５－２３４６）。

背景技術は、耐荷重目的での構造上の固定などの、耐荷重医療用インプラント用途で使用するための改善された機械的特性を呈する補強生体吸収性ポリマー材料を教示または示唆していない。背景技術は、インプラントの高い強度および剛性が、少なくとも最大骨治癒時間と同じ期間、皮質骨と同等またはそれを超えるレベルで保持される材料を、教示または示唆していない。

本発明では、少なくともいくつかの実施形態において、補強のために複数の繊維束を含む、こうした補強された生体吸収性ポリマー材料を提供することにより、背景技術のこれらの欠点を克服する。このような繊維束は、材料が多くの医療用インプラント用途に必要な高い強度および剛性を達成することを可能にする。これは、医療用インプラントが個々のまたは層状の短繊維または長繊維補強ポリマーを含むポリマーまたは複合材料から製造される、当技術分野で公知であるインプラントの構造、アーキテクチャ、設計、および製造技術との大きな違いを生じる。

驚くべきことに、本発明者らは、繊維束が、例えば、束ではなく、層のみに配置された繊維と比較して、優れた強度および他の望ましい特性をもたらすことを発見した。繊維束による補強では、繊維は好ましくは、各繊維または繊維束が複合材料内の経路に沿って並ぶように整列される。このように整列することは、束がインプラント内の特定の軸に沿って補強をもたらして、最も必要とされる場所において応力耐性を提供することを意味する。任意により、繊維束は、最大７０％の許容範囲、最大８０％の許容範囲、最大９０％の許容範囲、最大９５％の許容範囲、最大９９％の許容範囲、またはその間の任意の整数で整列される。

許容範囲に関して、任意により、繊維束は、らせん形態でねじれるように整列されてもよい。本明細書に記載の許容範囲および／または距離測定は、らせんの状況において隣接している束セグメント間の距離にも適用される。

好ましくは、生体吸収性繊維束－補強複合インプラントに関して、インプラント内の複合材料の分解プロファイルも考慮に入れられ、それにより、繊維束が、最初はデバイス移植の初期時に、およびまた身体内のその機能期間にわたっての両方において、強度および剛性の補強を提供することを確実にする。

本明細書に記載される繊維束補強インプラントの性能に対して好ましくは調整される機械的特性は、曲げ、引張、剪断、圧縮、およびねじりの強度および剛性（弾性率）の１つ以上を含む。 こうしたインプラントの場合、これらの特性は好ましくは、ゼロ時（すなわち、製造後のインプラント中）および身体中の移植期間後の両方で、１つ以上の性能基準を満たしている。 ゼロ時での機械的特性は、成形品内の繊維の整列および配向に依存する。 しかし、身体中の移植（または模擬移植）後の機械的特性の大部分を維持するには、追加の異なる考慮事項が必要である。

以下でより詳細に説明するように、医療用インプラント設計に関するこうした考慮事項は好ましくは、以下のパラメータ：組成物、成分比、繊維直径、繊維束の分布および整列、繊維長など、の１つ以上を含む。

これらのパラメータは、本明細書に記載の医療用インプラントの性能のいくつかの追加の態様および特性に影響を与え得る。
１．材料の分解率（分解生成物、分解中の局所ｐＨおよびイオンレベル）、
２．インプラントと周囲の局所組織との界面に影響を与える表面特性、
３．抗菌性または骨伝導性などの生物学的効果、
４．滅菌プロセスへの応答（エチレンオキシドガス、ガンマ線、電子ビーム放射など）。

本発明は、少なくともいくつかの実施形態では、それらが高い耐荷重強度および剛性を持続して達成できるという点で従来のインプラントから顕著に前進している繊維束補強生体適合性複合材料からのインプラント組成物を提供することにより、これらの問題に対する解決策を提供する。さらに、本明細書に記載の生体複合材料はまた、任意によりおよび好ましくは生体吸収性である。

したがって、本発明は、これまでのアプローチの制限を克服しかつ、優れた機械的特性を有し、その後それらの機械的強度および剛性を長期間わたって保持する繊維束補強を特徴とする生分解性生体複合材料組成物を含む医療用インプラントを提供する。

少なくともいくつかの実施形態によれば、複数の補強繊維束を含み、各繊維束が軸を有し、この軸の０～５度以内で束の軸に沿って整列される複数の繊維と、上記の繊維束を結合するポリマーとを含む、医療用インプラントであって、上記ポリマーおよび上記繊維束が生分解性であり、かつ上記繊維が各束内で１００ミクロン以下分離される、インプラントが提供される。

任意により、繊維束は、ポリマーに埋め込まれる。任意により、繊維束は、ポリマーと混合される。任意により、繊維束軸に対する繊維の整列は、０～１度である。

任意により、束内の繊維間の距離は０～５０ミクロンの範囲である。任意により、束内の繊維間の距離は０～３０ミクロンの範囲である。任意により、束内の繊維間の距離は０～２０ミクロンの範囲である。任意により、束内の繊維間の距離は０～１０ミクロンの範囲である。任意により、医療用インプラント内の繊維束は、２００ミクロン未満離れている。任意により、医療用インプラント内の繊維束は、５～６０ミクロン未満離れている。任意により、医療用インプラント内の繊維束は、１０～４０ミクロン未満離れている。任意により、医療用インプラント内の繊維束は、１０～３０ミクロン未満離れている。任意により、医療用インプラント内の繊維束は、１０～５０ミクロン未満離れている。任意により、医療用インプラント内の隣接する繊維束は、１５～７５度の角度で互いにオフセットされる。任意により、医療用インプラント内の隣接する繊維束は、３０～６０度の角度で互いにオフセットされる。任意により、繊維は、補強ミネラル組成物を含む。任意により、インプラント内のミネラル含有量は４０％～６０％ｗ／ｗの範囲である。任意により、インプラント内のミネラル含有量は４５％～５５％ｗ／ｗの範囲である。任意により、束内のミネラル含有量は、４０％～７０％ｗ／ｗの範囲である。任意により、束内のミネラル含有量は、５０％～７０％ｗ／ｗの範囲である。

任意により、医療用インプラントは、相溶化剤をさらに含み、相溶化剤の重量含有量は、０．５％ｗ／ｗ未満である。任意により、ポリマーは、ポリ乳酸ポリマーのＬ異性体およびＤ異性体を含む。任意により、ポリマーのＬ：Ｄ異性体の比は、６０：４０～９８：２の範囲である。任意により、ポリマーのＬ：Ｄ異性体の比は、７０：３０～９６：４の範囲である。任意により、ポリマーは、ポリ－ＬＤ－ラクチド（ＰＬＤＬＡ）を含む。任意により、コポリマーは、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、ポリ－ＬＤ－ラクチド（ＰＬＤＬＡ）；ポリグリコリド（ＰＧＡ）；グリコリドのコポリマー、グリコリド／トリメチレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）、他のＰＬＡコポリマー、例えば、ラクチド／テトラメチルグリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネートコポリマー、ラクチド／ｄ－バレロラクトンコポリマー、ラクチド／ε－カプロラクトンコポリマー、Ｌ－ラクチド／ＤＬ－ラクチドコポリマー、グリコリド／Ｌ－ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）、ポリラクチド－コ－グリコリド；ＰＬＡターポリマー、例えば、ラクチド／グリコリド／トリメチレンカーボネートターポリマー、ラクチド／グリコリド／ε－カプロラクトンターポリマー、ＰＬＡ／ポリエチレンオキシドコポリマー；ポリデプシペプチド；非対称－３，６－置換ポリ－１，４－ジオキサン－２，５－ジオン；ポリヒドロキシアルカノエート；例えば、ポリヒドロキシブチレート）ＰＨＢ）；ＰＨＢ／ｂ－ヒドロキシバレレートコポリマー（ＰＨＢ／ＰＨＶ）；ｐポリ－ｂ－ヒドロキシプロピオン酸（ＰＨＰＡ）；ポリ－ｐ－ジオキサノン（ＰＤＳ）；ポリ－ｄ－バレロラクトン－ポリ－ε－カプララクトン、ポリ（ε－カプロラクトン－ＤＬ－ラクチド）コポリマー；メチルメタクリレート－Ｎ－ビニルピロリドンコポリマー；ポリエステルアミド；シュウ酸のポリエステル；ポリジヒドロピラン；ポリアルキル－２－シアノアクリレート；ポリウレタン（ＰＵ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリペプチド；ポリ－ｂ－リンゴ酸（ＰＭＬＡ）：ポリ－ｂ－アルカンビン酸；ポリカーボネート；ポリオルトエステル；ポリリン酸塩；ポリ（エステル無水物）；およびそれらの混合物；砂糖などの天然高分子；デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、多糖類、コラーゲン、キトサン、フィブリン、ヒアルロン酸、ポリペプチドおよびタンパク質、またはそれらの混合物を含む。

任意により、各繊維束は、３～５００の補強繊維を含む。任意により、各束は、各束に２０～３００の補強繊維を含む。任意により、各束は、２５～２００の補強繊維を含む。任意により、各束は、３～１００の補強繊維を含む。任意により、各束は、５～５０の補強繊維を含む。任意により、各束は、８～１６の補強繊維を含む。

任意により、束の直径は、３５～６５００ミクロンである。任意により、束の直径は、２５０～４０００ミクロンである。任意により、束の直径は、３２５～２６００ミクロンである。任意により、束の直径は、３５～１３００ミクロンである。任意により、束の直径は、６５～６５０ミクロンである。

任意により、束の直径は、１００～２００ミクロンである。

任意により、繊維束の形状は円形である。任意により、繊維束は卵形である。任意により、卵形は、ｘ軸とｙ軸の比が６：１の繊維を含む。任意により、この比は、４：１である。任意により、この比は、３：１である。任意により、この比は、２：１である。任意により、この比は、１：１である。

任意により、繊維束は、中心を通過する束の任意の軸の直径が、他の任意の軸の直径の長さの４倍以内である形状を有する。任意により、直径は、長さの２倍以内である。任意により、直径は、同一である。任意により、繊維束の平均直径は、０．５ｍｍ～１０ｍｍの範囲である。任意により、平均直径は、１ｍｍ～５ｍｍの範囲である。任意により、平均直径は、１．５ｍｍ～３．５ｍｍの範囲である。

任意により、各繊維束内の繊維密度は、平均断面積百分率で３０％～９９％の範囲である。任意により、繊維密度は、４０％～９５％の範囲である。任意により、各繊維束内の繊維密度は、体積百分率で３０％～９９％の範囲である。任意により、繊維密度は、４０％～９５％の範囲である。

任意により、繊維は４ｍｍより長い。任意により、繊維は８ｍｍより長い。任意により、繊維は１２ｍｍより長い。任意により、繊維は１６ｍｍより長い。任意により、繊維は２０ｍｍより長い。

任意により、補強繊維の少なくとも一部は、医療用インプラントの長手方向の長さの少なくとも５０％の連続長である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも８０％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも１００％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも１００％であり、長さは、インプラントの長さの最大１５０％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも１００％であり、長さは、インプラントの長さの最大１０，０００％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも１０００％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも５００％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも４５０％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも４００％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも３５０％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも３００％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも２５０％である。任意により、長さは、医療用インプラントの長さの少なくとも２００％である。

任意により、補強繊維の平均直径は、０．１～１００μｍの範囲である。任意により、直径は、１～２０μｍの範囲である。任意により、直径は、８～１８μｍの範囲である。

任意により、医療用インプラント内の繊維間の繊維径の標準偏差は５μｍ未満である。任意により、医療用インプラント内の繊維間の繊維径の標準偏差は３μｍ未満である。任意により、医療用インプラント内の繊維間の繊維径の標準偏差は１．５μｍ未満である。

任意により、生体複合束内での隣接する補強繊維間の距離は、０～５０μｍの範囲である。任意により、隣接する繊維間の距離は、１～３０μｍの範囲である。任意により、隣接する繊維間の距離は、１～２０μｍの範囲である。任意により、隣接する繊維間の距離は、０～２５μｍの範囲である。任意により、隣接する繊維間の距離は、０～１５μｍの範囲である。任意により、隣接する繊維間の距離は、０～１０μｍの範囲である。

任意により、生体複合医療用インプラント内の補強繊維の重量百分率は、２０～９０％の範囲である。任意により、重量百分率は、４０％～７０％の範囲である。任意により、重量百分率は、４０％～６０％の範囲である。

任意により、生体複合医療用インプラント内の補強繊維の体積百分率は、１０～８０％の範囲である。任意により、体積百分率は、２０～５０％の範囲である。

本明細書で使用される「生分解性」という用語は、身体内で再吸収性、生体再吸収性、生体吸収性または吸収性である材料も指す。

骨プレートの寸法を示す。 例示的骨プレートインプラントのＳＥＭである。プレート外面での繊維束の存在および配向を示す。 例示的骨プレートインプラントのＳＥＭを示す。プレート外面での繊維束を拡大表示している。 例示的な骨プレートインプラント断面のＳＥＭを示す。繊維の直径範囲を示す繊維束を拡大表示している。 例示的な骨プレートインプラント断面のＳＥＭを示す。１つの束内の繊維間の距離を示す。 例示的な骨プレートインプラント断面のＳＥＭを示す。束間の距離の例を示す。 三点曲げ試験装置を示す。 一般的な斜視図で、縫合糸アンカーインプラントを示す。 外側寸法に関して、縫合糸アンカーインプラントを示す。 縫合糸アンカーインプラントの全体（図１０Ａ）および断面図（図１０Ｂ）でのマイクロＣＴスキャンを示す。 縫合糸アンカーインプラントの全体（図１０Ａ）および断面図（図１０Ｂ）でのマイクロＣＴスキャンを示す。 縫合糸アンカー引抜き試験用の試験装置を示す。 縫合糸アンカー引抜き試験用の試験装置を示す。 縫合糸アンカーのねじれが不良になるまでの試験装置を示す。 非限定的な例として単一のガラス繊維形状を示す。 ２つのプレートタイプについて、特に繊維束プレート（図１４Ａ）についての破損様態を示す。 ２つのプレートタイプについて、特にＰＬＤＬＡプレート（図１４Ｂ）についての破損様態を示す。

本発明の少なくともいくつかの実施形態による医療用インプラントは、耐荷重性の整形外科用インプラント用途に好適であり、１つ以上の生体複合材料、任意により生体吸収性材料を含み、ここでは、持続的な機械的強度および剛性が適切なインプラント機能にとって重要である。生体複合体は、インプラントを補強するために、軸に沿って整列される複数の繊維束を特徴とする。

したがって、本発明は、少なくともいくつかの実施形態によれば、耐荷重目的の構造的固定として有用であり、インプラントを構成する生体吸収性材料の分解が妨げられた結果として持続的な機械的特性を呈する、繊維束補強医療用インプラントを提供する。

関連するインプラントとしては、これらに限定されないが、骨固定プレート、髄内釘、関節（股関節、膝、肘）インプラント、脊椎インプラント、および骨折固定、腱再付着、脊椎固定、および脊椎ケージなどの用途のための他のデバイスが挙げられる。

補強繊維は、好ましくは連続繊維である。こうした連続繊維は、好ましくは４ｍｍより長く、より好ましくは８ｍｍ、１２ｍｍ、１６ｍｍより長く、最も好ましくは２０ｍｍより長い。

代替的に、または追加的に、補強繊維長は、インプラント長に応じて定義され得、補強繊維の少なくとも一部、好ましくは補強繊維の大部分が、これらの繊維で構成される医療用インプラントまたは医療用インプラント構成部品の縦の長さの少なくとも５０％の連続長である。好ましくは、補強繊維の一部または大部分は、医療用インプラント長の少なくとも８０％、より好ましくは医療用インプラント長の少なくとも１００％の連続長である。繊維は、繊維束の長さであり得るため、インプラント長よりも長くてもよい。それぞれについて、繊維および／または束は、インプラント長の少なくとも１００％、インプラント長の最大１５０％、インプラント長の最大２００％、インプラント長の最大２５０％、インプラント長の最大３００％インプラント長の最大３５０％インプラント長の最大４００％インプラント長の最大４５０％インプラント長の最大５００％、インプラント長の最大１０００％、インプラント長の最大１０，０００％、またはその間の任意の割合であり得る。こうした連続補強繊維は、インプラントの大部分に構造的補強をもたらすことができる。本明細書で補強された生体複合医療用インプラントと共に使用する補強繊維の平均直径は、０．１～１００μｍの範囲であり得る。好ましくは、繊維の直径は１～２０μｍの範囲である。より好ましくは、繊維の直径は、８～１６μｍの範囲である。

医療用インプラント内の繊維間の繊維直径の標準偏差は、好ましくは５μｍ未満、より好ましくは３μｍ未満、最も好ましくは１．５μｍ未満である。繊維径の均一性は、インプラント全体での一貫した特性にとって有益である。

好ましくは、生体複合医療用インプラント内の補強繊維の重量百分率は、２０～９０％の範囲であり、より好ましくは、重量百分率は４０％～７０％の範囲であり、最も好ましくは４０％～６０％の重量範囲である。

好ましくは、生体複合医療用インプラント内の補強繊維の体積百分率は、１０～８０％の範囲であり、より好ましくは、体積百分率は、２０％～５０％の範囲である。

インプラント内の生体複合組成物は、インプラントの機械的特性およびバルク特性を決定する際に重要であるが、インプラントの表面縁と接触する特定の組成物および構造は、周囲の細胞および組織が、身体内への移植後にインプラントとどのように相互作用するかについて、この組成物および構造が大きく影響し得る点で独特の重要性を有する。例えば、生体複合体の吸収性ポリマー部分は性質上疎水性であり得、このため、周囲の組織をある程度はじき、また、生体複合体のミネラル補強繊維部分は性質上親水性であり得、このため、周囲の組織のインプラントへの付着を促進するか、または組織の内部成長を作り出す。

本発明の任意の実施形態では、表面積百分率による組成成分の１つの表面の存在は、体積百分率によるインプラントのバルク組成物におけるその成分の存在よりも大きい。例えば、表面のミネラルの量は、ポリマーの量よりも多くてよく、その逆の場合もある。１つの仮説に限定されることを望むものではないが、骨とのより大きい統合のために、より多くの量のミネラルが、任意によりおよび好ましくは、表面に存在する。骨との少ない統合のために、より多くの量のポリマーが、任意によりおよび好ましくは、表面に存在する。好ましくは、１つの成分の表面積組成の割合は、生体複合インプラント全体におけるその成分の体積百分率の割合よりも１０％以上大きい。より好ましくは、この割合は、３０％以上大きく、最も好ましくは５０％以上大きい。

任意により、医療用インプラントの１つの表面は、生体複合成分の１つの局所的な優位性を有し得、別の表面または同じ表面の異なる部分は、異なる生体複合成分の局所的な優位性を有し得る。

任意により、医療用インプラントは、ねじ付きネジまたは他のねじ付きインプラントである。好ましくは、インプラントの外層は、繊維の方向がねじ切りのらせん角に近づくような方向的に整列される。好ましくは、繊維方向の整列角度は、らせん角度の４５度以内である。より好ましくは、整列角度は３０度以内であり、最も好ましくは、整列角度はらせん角度の１５度以内である。この方法で繊維の整列角度をらせんの角度に近づけることは、ねじ切りの堅牢性を改善でき、かつねじ切り内の補強繊維の裂開を防ぐことができる。

円形インプラントについては、補強繊維は任意により、インプラントの完全な円形形状を取り、その周囲から逸脱することなく、インプラントの円形形状の周りで湾曲してもよい。好ましくは、補強繊維の一部または大部分は、接線角度が形成されるように、インプラントの円形形状から逸脱している。接線角度は、固定された開始点での曲線の方向からの偏差として定義され、固定された開始点は、繊維が断面円形領域の中心に接触しているか、接触するのに最も近い点である。

好ましくは、円形医療用インプラント内の補強繊維とインプラントの曲率の間の接線角度は、９０度未満、より好ましくは４５度未満である。

好ましくは、本発明で使用するための生体複合組成物の密度は、１～２ｇ／ｍＬである。より好ましくは、密度は１．２～１．９ｇ／ｍＬである。最も好ましくは、１．４～１．８ｇ／ｍＬである。
束で繊維を配置することはさらなる強度をもたらす

驚くべきことに、本発明者らは、繊維を束で配置することが、例えば、繊維を個別にまたは層のみで配置するのとは対照的に、インプラントに対してより大きい強度をもたらすことを見出した。本明細書で使用する場合、「繊維束」という用語は、別個の繊維の束を指し、繊維はそれぞれ、束の長さに沿って互いに平行に長手方向に延在する。各繊維は、独立型の構成要素であり、好ましくは単一のフィラメントを含む。繊維束は、互いに非常に近接しているが一般にある量のポリマーが束内の繊維間に散在する、複数の個々の繊維を含む。好ましくは、各繊維束の断面は楕円形を有し、これは、限定されないが円形または卵形を含む、任意の型の楕円であり得る。この楕円形状により、各繊維束の断面の少なくとも一部は、近くの束へより接近し、さらには接触し、一方で各繊維束の少なくとも別の部分は、近くの束へそれほど接近していないことが予想される。

炭素から構成要素を作製する現在の技術では、炭素で作られたフィラメントは典型的には、「繊維」と呼ばれるものに、数千のこうしたフィラメントの量で組み合わされる。繊維を次に、個別に使用して物品を形成する。しかし、この構造は、本発明の各繊維が独立型構成要素であるように十分に太くて強いという点で、本発明の繊維とは異なる。本発明の繊維は、例えば強度などのさらなる利点のために、束へと組み合わされる。

例えば、米国特許第５０６４４３９号は、「好ましくは、本発明では炭素繊維が使用される。便宜上、以下では、繊維を炭素繊維（「ＣＦ」）と呼ぶ」と記載する。次に、こうした炭素繊維の調製方法は、３，０００～１５，０００フィラメント／束を有するフィラメントの束をコーティング用溶液に通すと記載される。

換言すると、複合繊維組成物中の炭素繊維に関して「繊維」という単語が典型的に使用される場合、それはフィラメントの束である繊維、典型的には繊維あたり３０００～１５０００フィラメントを有する繊維を、典型的には意味する。炭素繊維の文脈での個々のフィラメントは、独立型の構成要素ではなく、かつ一般にフィラメント間に散在するポリマーはない。炭素繊維自体は通常、繊維束へと配置されない。

少なくともいくつかの実施形態によれば、複数の補強繊維束を含み、各繊維束が軸を有し、束の軸に沿って整列される複数の繊維と、上記の繊維束を結合するポリマーとを含む、医療用インプラントであって、上記ポリマーおよび上記繊維束は生分解性であり、かつ上記繊維は各束内で１００ミクロン以下分離される、インプラントが提供される。

任意により、束内の繊維間の距離は０～５０ミクロンの範囲である。また、任意により、束内の繊維間の距離は０～３０ミクロンの範囲である。好ましくは、束内の繊維間の距離は０～２０ミクロンの範囲である。より好ましくは、束内の繊維間の距離は０～１０ミクロンの範囲である。

少なくともいくつかの実施形態によれば、本発明は、複数の繊維束によって補強された生体複合材料組成物で構成される医療用インプラントに関する。好ましくは、生体複合材料組成物は、ミネラル組成物によって補強された（任意により生体吸収性の）ポリマーから構成される。好ましくは、ミネラル組成物補強は、ミネラル組成物から作製された補強繊維によってもたらされる。

好ましくは、医療用インプラントまたはその一部は、複数の生体複合繊維束から構成され、各束は、一方向補強繊維によって補強された生体吸収性ポリマーを含む。インプラントの特性は、任意によりかつ好ましくは少なくとも部分的に、繊維束の組成物および寸法、ならびにデバイスに関する、例えば繊維束の方向に関する束の配置に従って決定される。繊維は、任意により別個のままであり得るが、任意により周囲のポリマーがある程度溶融してそれらの束を一緒に結合し得る。

生体複合繊維束は、医療用インプラントの一部またはすべてを通過する繊維の連続または半連続の集合として定義でき、束は、一方向に整列された補強繊維で構成される。

好ましくは、各生体複合繊維束を形成する５～２０００の補強繊維が存在する。好ましくは、各束には１０～１５０の補強繊維が存在し、最も好ましくは２０～１００の補強繊維が存在する。任意により、補強繊維は連続的である。あるいは、補強繊維は、セグメント化されてよい（すなわち、連続的ではない）。

好ましくは、繊維束は、形状がほぼ円形である。代替的には、繊維束は、卵形である。

任意により、繊維束は、束の中心を通る束の任意の軸の直径が同じであるか、または他の任意の軸の直径の長さの４倍以内、好ましくは長さの２倍以内である、任意の規則的または不規則な形状をとってもよい。

好ましくは、繊維束の平均直径は、０．５ｍｍ～１０ｍｍの範囲である。より好ましくは、平均直径は、０．５ｍｍ～５ｍｍの範囲である。最も好ましくは、平均直径は、１ｍｍ～３．５ｍｍの範囲である。

好ましくは、各繊維束内の繊維密度は、平均断面積百分率に関して３０％～９９％の範囲、より好ましくは４０％～９５％の範囲、最も好ましくは４５％～７０％の範囲である。

好ましくは、各繊維束内の繊維密度は、重量百分率に関して３０％～９９％の範囲、より好ましくは４０％～９５％の範囲、最も好ましくは４５％～７０％の範囲である。

任意により、各繊維束内の繊維密度は、医療用インプラントの全体的な密度よりも少なくとも３％大きい。好ましくは、少なくとも５％大きい。

この文脈において隣接している束は、２つの異なる隣接している束、または２つの隣接している束セグメントを意味し得、両方のセグメントが同じ長い繊維束のセグメントである。

任意により、繊維束内の隣接する繊維間の方向性繊維の配向は、同じであるか、または類似している。好ましくは、束内の繊維間の平均角度または角度中央値の差は、０～１５度、より好ましくは０～１０度、最も好ましくは０～５度である。

医療用インプラント内の生体複合繊維束は、特定の許容範囲内で互いに十分に近接していることが好ましい。好ましくは、インプラントの一部またはすべてで隣接する束間の平均距離または距離中央値は、１つの束の最後の繊維とその次の束の最初の繊維との間の距離によって測定したとき、０～２００μｍ、より好ましくは１～６０μｍ、２～４０μｍ、最も好ましくは３～３０μｍである。束内の繊維を隣接する束内の繊維に適切に接近させることはり、各束が隣接する束を機械的に支持できるようにする。しかし、束間のある程度の距離は、隣接する束の繊維間にある程度のポリマーを残し、それによりそれらが互いに接着して、高い機械的荷重下での層開裂を防ぐことを可能にするために望ましい場合がある。

この文脈において隣接している束は、２つの異なる隣接する束、または２つの隣接する束セグメントを意味し得、両方のセグメントが同じ長い繊維束のセグメントである。

任意により、生体複合材料束内の隣接する補強繊維間の距離は、０～５０μｍの範囲であり、好ましくは隣接する繊維間の距離は１～３０μｍの範囲、より好ましくは１～２０μｍの範囲であり、最も好ましくは１～１０μｍの範囲である。

好ましくは、インプラントは、好ましくは１～１００の生体複合繊維束、より好ましくは１～５０の束、最も好ましくは３～２０の束を含み、各束は、異なる方向に整列されてよく、または束の一部は、他の束と同じ方向に整列されてよい。

好ましくは、複数の繊維束は、医療用インプラントの長手方向軸の方向に整列される。任意により、繊維束の大部分は、医療用インプラントの長手方向軸の方向に整列される。
生体吸収性ポリマー

本発明の好ましい実施形態では、生分解性複合材料は、生体吸収性ポリマーを含む。

本明細書に記載される医療用インプラントは、任意の生分解性ポリマーから作製され得る。生分解性ポリマーは、ホモポリマーまたはコポリマー（ランダムコポリマー、ブロックコポリマー、もしくはグラフトコポリマーなど）であり得る。生分解性ポリマーは、直鎖状ポリマー、分岐鎖状ポリマー、またはデンドリマーであり得る。生分解性ポリマーは、天然起源または合成起源であってよい。適切な生分解性ポリマーの例としては、これらに限定されないが、ラクチド、グリコリド、カプロラクトン、バレロラクトン、炭酸塩（例えば、トリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、など）、ジオキサノン（例、１，４－ジオキサノン）、δ－バレロラクトン、１，ジオキセパノン（例、１，４－ジオキセパン－２－オンおよび１，５－ジオキセパン－２－オン）、エチレングリコール、エチレンオキシド、エステルアミド、γ－ヒドロキシ吉草酸、β－ヒドロキシプロピオン酸、α－ヒドロキシ酸、ヒドロキシ酪酸塩、ポリ（オルトエステル）、ヒドロキシアルカノエート、チロシンカーボネート、ポリイミドカーボネート、ポリイミノカーボネート、例えば、ポリ（ビスフェノールＡ－イミノカーボネート）およびポリ（ヒドロキノンイミノカーボネート）、ポリウレタン、ポリ無水物、ポリマー薬物（例えば、ポリジフルニソル、ポリアスピリン、およびタンパク質治療）およびコポリマーならびにそれらの組み合わせ、から作製されるものなどのポリマーが挙げられる。好適な天然生分解性ポリマーとしては、コラーゲン、キチン、キトサン、セルロース、ポリ（アミノ酸）、多糖類、ヒアルロン酸、腸、コポリマーおよび誘導体ならびにそれらの組み合わせから作製されるものが挙げられる。

本発明によれば、生分解性ポリマーは、コポリマーまたはターポリマー、例えば：ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、ポリ－ＬＤ－ラクチド（ＰＬＤＬＡ）；ポリグリコリド（ＰＧＡ）；グリコリドのコポリマー、グリコリド／トリメチレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）、他のＰＬＡコポリマー、例えば、ラクチド／テトラメチルグリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネートコポリマー、ラクチド／ｄ－バレロラクトンコポリマー、ラクチド／ε－カプロラクトンコポリマー、Ｌ－ラクチド／ＤＬ－ラクチドコポリマー、グリコリド／Ｌ－ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）、ポリラクチド－コ－グリコリド；ＰＬＡターポリマー、例えば、ラクチド／グリコリド／トリメチレンカーボネートターポリマー、ラクチド／グリコリド／ε－カプロラクトンターポリマー、ＰＬＡ／ポリエチレンオキシドコポリマー；ポリデプシペプチド；非対称－３，６－置換ポリ－１，４－ジオキサン－２，５－ジオン；ポリヒドロキシアルカノエート；例えば、ポリヒドロキシブチレート）ＰＨＢ）；ＰＨＢ／ｂ－ヒドロキシバレレートコポリマー（ＰＨＢ／ＰＨＶ）；ポリ－ｂ－ヒドロキシプロピオン酸（ＰＨＰＡ）；ポリ－ｐ－ジオキサノン（ＰＤＳ）；ポリ－ｄ－バレロラクトン－ポリ－ε－カプララクトン、ポリ（ε－カプロラクトン－ＤＬ－ラクチド）コポリマー；メチルメタクリレート－Ｎ－ビニルピロリドンコポリマー；ポリエステルアミド；シュウ酸のポリエステル；ポリジヒドロピラン；ポリアルキル－２－シアノアクリレート；ポリウレタン（ＰＵ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリペプチド；ポリ－ｂ－リンゴ酸（ＰＭＬＡ）：ポリ－ｂ－アルカンビン酸；ポリカーボネート；ポリオルトエステル；ポリリン酸塩；ポリ（エステル無水物）；およびそれらの混合物；砂糖などの天然高分子；デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、多糖類、コラーゲン、キトサン、フィブリン、ヒアルロン酸、ポリペプチドおよびタンパク質であり得る。上記のポリマーのいずれかの混合物およびそれらの様々な形態も使用できる。

好ましくは、ポリマーはＰＬＤＬＡであり、Ｌ異性体とＤ異性体の比はＬ：Ｄ６０：４０～Ｌ：Ｄ９９：１の範囲であり、より好ましくは、比は、７０：３０～９６：４である。
補強生体吸収性ポリマー

本発明の少なくともいくつかの実施形態によれば、医療用インプラントは、補強生体吸収性ポリマー（すなわち、前述のポリマーを含み、かつこのポリマーの機械的強度を高めるために、一般的に繊維形態で、補強充填剤を組み込む生体吸収性複合材料）を含む。

本発明のより好ましい実施形態では、補強生体吸収性ポリマーは、上記の生体吸収性ポリマーのいずれかと、好ましくは繊維形態で補強充填剤とを含む補強ポリマー組成物である。補強充填剤は、有機または無機（すなわち、天然のまたは合成の）材料から構成され得る。補強充填剤は、生分解性ガラス、セルロース材料、ナノダイヤモンド、または生体吸収性ポリマーの機械的特性を高めるために当技術分野で公知である任意の他の充填剤であってよい。充填剤は、好ましくは、生体吸収性ポリマー自体以外の材料または材料のクラスから作られる。しかし、これは任意により、生体吸収性ポリマー自体の繊維であってもよい。

こうした補強ポリマー組成物の多くの例が、これまでに文書化されている。例えば：ガラス繊維を連続ポリマーマトリックスに埋め込むことができる生体適合性でかつ再吸収性である溶融物由来のガラス組成物（欧州特許出願公開第２２４３７４９号（Ａ１））、生分解性ポリマーおよび２０～７０ｖｏｌ％のガラス繊維を含む生分解性複合材料（国際公開第２０１０１２８０３９号（Ａ１））、ポリマーマトリックスに埋め込むことができる、再吸収性でかつ生体適合性であるガラス繊維（米国特許出願公開第２０１２／００４０００２号（Ａ１））、生体適合性複合材料およびその使用（米国特許出願公開第２０１２／００４００１５号（Ａ１））、充填剤としてポリ［スクシンイミド］を含む吸収性ポリマー（欧州特許第０６７１１７７号（Ｂ１））である。

本発明のより好ましい実施形態では、補強効果が長期間にわたって維持されるように、補強充填剤は生体吸収性ポリマーに結合される。こうしたアプローチは、米国特許出願公開第２０１２／００４０００２号（Ａ１）および欧州特許第２２４３５００号（Ｂ１）に記載されており、それらは生体適合性ガラス、生体適合性マトリックスポリマー、および共有結合を形成できるカップリング剤を含む複合材料について論じている。

好ましくは、ポリマーと繊維との間の結合を増大させるために、サイズ剤または相溶化剤が生体複合インプラント組成物に含まれる。好ましくは、こうした相溶化剤またはサイズ剤は、全インプラント組成の重量超および／または１体積％を占める。好ましくは、こうした相溶化剤またはサイズ剤は、０．５％重量未満および／または０．５％体積未満を占める。最も好ましくは、こうした相溶化剤またはサイズ剤は、０．３重量％および／または０．３体積％未満を占める。

好ましくは、相溶化剤またはサイズ剤の大部分は、上に列挙した吸収性ポリマーから選択される生体吸収性ポリマーで構成される。好ましくは、サイズ剤内のポリマーは、インプラントのポリマー構造成分を含む生体吸収性ポリマーとは異なる組成、固有粘度、または平均分子量のものである。こうした相溶化剤は、好ましくは、インプラントのポリマー構造成分よりも低い分子量（より短い鎖）である。こうした相溶化剤の非限定的な例は、国際特許第２０１０１２２０９８号に記載されており、本明細書に完全に記載されているように、参照により本明細書に組み込まれる。例えば、任意により、相溶化剤は、相溶化剤の構造単位の少なくとも１０％が、構造ポリマーの構造単位と同一であるポリマーを含み、相溶化剤の分子量は、３００００ｇ／モル未満である。任意により、相溶化剤の構造単位の少なくとも３０％が、構造ポリマーの構造単位と同一であり、相溶化剤の分子量は、１００００ｇ／モル未満である。より好ましくは、相溶化剤の分子量は１００００ｇ／モル未満である。あるいは、相溶化剤の構造単位の０％は、構造ポリマーの構造単位と同一である。これらの特徴の範囲内で、相溶化剤および構造ポリマーは、本明細書に記載されるポリマー材料から独立して任意により選択される。上記のように、生分解性複合材料および繊維は好ましくは、生分解性複合繊維束の形態で配置され、各束は、１つ以上の生体吸収性ポリマーから構成されたポリマーマトリックスに埋め込まれた一方向に整列された連続補強繊維を含む。

生分解性複合材料は、好ましくは、任意により上記のポリマーのいずれかを含み得るポリマーマトリックスに組み込まれる。任意によりおよび好ましくは、それは、ＰＬＬＡ（ポリ－Ｌ－ラクチド）、ＰＤＬＬＡ（ポリ－ＤＬ－ラクチド）、ＰＬＤＬＡ、ＰＧＡ（ポリ－グリコール酸）、ＰＬＧＡ（ポリ－ラクチド－グリコール酸）、ＰＣＬ（ポリカプロラクトン）、ＰＬＬＡ－ＰＣＬおよびそれらの組み合わせからなる群から選択されるポリマーを含み得る。ＰＬＬＡが使用される場合、マトリックスは好ましくは、少なくとも３０％のＰＬＬＡ、より好ましくは５０％、最も好ましくは少なくとも７０％のＰＬＬＡを含む。ＰＤＬＡが使用される場合、マトリックスは、好ましくは少なくとも５％のＰＤＬＡ、より好ましくは少なくとも１０％、最も好ましくは少なくとも２０％のＰＤＬＡを含む。

好ましくは、ポリマーマトリックス（補強繊維とは関係なく）の固有粘度（ＩＶ）は、１．２～２．４ｄｌ／ｇの範囲、より好ましくは１．５～２．１ｄｌ／ｇの範囲である。

固有粘度（ＩＶ）は、分子サイズを測定するための粘度測定方法である。ＩＶは、キャピラリーを通る純粋な溶媒のフロー時間に対する、狭いキャピラリーを通るポリマー溶液のフロー時間に基づく。

好ましくは、ＧＰＣによって測定する場合、ポリマーマトリックスの平均分子量は、１００ｋＤａ～４００ｋＤａの範囲である。より好ましくは、平均分子量は、１２０ｋＤａ～２５０ｋＤａの範囲である。最も好ましくは、平均分子量は、１５０ｋＤａ～２５０ｋＤａの範囲である。
補強繊維

好ましくは、補強繊維が生体再吸収性ガラス繊維を含むように、補強繊維はシリカベースのミネラル化合物から構成され、これは、生体ガラス繊維複合材とも呼ばれ得る。

生体再吸収性ミネラル繊維は任意により、以下のモル％範囲で酸化物組成を有し得る：
Ｎａ_２Ｏ：１０．０～１９．０モル％、
ＣａＯ：９．０～１４．０モル％、
ＭｇＯ：１．５～８．０モル％、
Ｂ_２Ｏ_３：０．５～３．０モル％、
Ａｌ_２Ｏ_３：０～０．８モル％、
Ｐ_２Ｏ_３：０．１～０．８モル％、
ＳｉＯ_２：６７～７３モル％、
Ｋ_２Ｏ：０～０．８モル％、
および、より好ましくは、以下のモル％範囲：
Ｎａ_２Ｏ：１１．５～１３．０モル％、
ＣａＯ：９．０～１０．０モル％、
ＭｇＯ：７．０～８．０モル％、
Ｂ_２Ｏ_３：１．４～２．０モル％、
Ｐ_２Ｏ_３：０．５～０．８モル％、
ＳｉＯ_２：６７～７０モル％、
Ｋ_２Ｏ：０～０．４モル％。

あるいは、上記のミネラル組成の範囲は、モル％ではなく、重量％（ｗ／ｗ）として適用可能である。

追加の任意のガラス繊維組成物は、これまでにＬｅｈｔｏｎｅｎ ＴＪら（Ａｃｔａ Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｉａ ９（２０１３年）４８６８－４８７７、参照により全体が本明細書に含まれる）によって記載されており、こうしたガラス繊維組成物は、上記の組成物の代わりに、または上記の組成物に加えて、任意により使用され得る。

追加の任意の生体再吸収性ガラス組成物は、以下の特許出願に記載されており、これらは、本明細書に完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。生体適合性複合材料およびその使用（国際出願第２０１０１２２０９８号）ならびに再吸収性および生体適合性ガラス繊維組成物およびその使用（国際出願第２０１０１２２０１９号）。
任意による追加の特徴

以下の特徴および実施形態は任意により、上記の特徴および実施形態のいずれかと組み合わせてもよい。

補強繊維の引張強度は好ましくは、１２００～２８００ＭＰａの範囲、より好ましくは１６００～２４００ＭＰａの範囲、最も好ましくは１８００～２２００ＭＰａの範囲である。

補強繊維の弾性率は好ましくは、３０～１００ＧＰａの範囲、より好ましくは５０～８０ＧＰａの範囲、および最も好ましくは６０～７０ＧＰａの範囲である。

任意により、医療用インプラントの長手方向軸に対して整列された補強繊維の大部分は、インプラントの全長の少なくとも５０％、好ましくは少なくとも６０％、より好ましくは少なくとも７５％、最も好ましくは８５％以上の長さである。
医療用インプラント複合構造

インプラントは、整形外科用ピン、ネジ、プレート、髄内ロッド、股関節置換術、膝関節置換術、メッシュなどを含む群から選択され得る。

インプラントの平均壁厚は、好ましくは０．２～１０ｍｍの範囲、より好ましくは０．４～５ｍｍの範囲、より好ましくは０．５～２ｍｍの範囲、および最も好ましくは０．５～１．５ｍｍの範囲である。

任意により、インプラントは、補強リブ、ガセット、または支柱を備えてもよい。

リブ基部の厚さは、好ましくは隣接する壁厚の２０％超、より好ましくは隣接する壁厚の３０％超、最も好ましくは５０％超である。

好ましくは、リブの高さは、隣接する壁厚の少なくとも２．０倍、より好ましくは壁厚の少なくとも３．０倍である。

補強リブの抜き勾配は、好ましくは０．２～３．０°、より好ましくは０．４～１．０°である。

好ましくは、リブの中心間の距離は、隣接する壁厚の少なくとも２倍である。より好ましくは、隣接する壁厚の少なくとも３倍である。

任意により、リブは、対角で、および端で結合させてもよい。

任意により、インプラントの挿入を容易に進めるために、１つの軸（例えば、インプラントの長手方向軸）に沿ったリブは、その垂直軸（例えば、インプラントの横方向軸）に沿ったリブよりも高い。

任意により、インプラントは、ネジの挿入に対応するために１つ以上のボスを含み得る。好ましくは、ボスは、セルフタッピングネジ用途のネジ直径の２～３倍である。ボスは、サポートゲスまたはリブをさらに含み得る。

任意により、インプラントの１つ以上の側面は型押されてよい。

任意により、インプラントは、インプラント内のネジ穴またはピン穴などの穴の周りに円形配置で整列された連続繊維を含んでよい。
穿孔インプラント部品の壁

いくつかの医療用インプラントでは、組織へのインプラントの組み込みを強化し、生理学的機能におけるインプラントのコンプライアンスを高めるように、インプラントを介して細胞または組織の内部成長が存在することが望ましい。こうした内部成長をさらに促進するために、本明細書に記載の医療用インプラントの壁に間隙または穴を有することが有益である。

好ましくは、存在する場合、インプラント壁のこうした穿孔は、インプラントの表面積の少なくとも１０％、より好ましくはインプラントの表面積の少なくとも２０％、少なくとも３０％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％を含む。

本発明の１つの任意の実施形態では、インプラントはネジであり、ねじ切りの穿孔術は、穿孔を含む。

好ましい実施形態では、穿孔の大部分は補強繊維間にあり、補強繊維を貫通しない。
骨充填剤のケージ

本発明の別の実施形態では、インプラントは、整形外科用インプラントを含み、インプラントは、部分的または完全な容器を形成し、骨伝導性材料または骨誘導性材料がインプラント容器内に含まれる。

好ましい実施形態では、インプラント容器は、インプラントケージ内に含まれる骨伝導性材料または骨誘導性材料への骨の内部成長の改善を可能にするように、さらに穿孔される。

任意の実施形態では、インプラントは、それを通じて骨充填剤を導入でき、かつ／または骨の内部成長が起こり得る開口部またはドアを備える。

任意の実施形態では、インプラントは、インプラントケージが骨充填剤材料で充填され、その後その内部で骨充填剤を捕捉するように組み立てられるかまたは閉じられるように、継手によって接合される２つ以上の別個の部品または分離した部品を備える。
非補強周囲材料による連続繊維補強構造のフレームワーク

本発明の一実施形態では、医療用インプラントは、連続繊維補強生体吸収性複合材料で構成される構造的支持体を含み、非補強ポリマー材料で構成される部分をさらに含む。

任意により、非補強ポリマー部分は骨界面層であり、界面層の寸法は、特定の患者または患者集団の骨の形状によって部分的または全体的に決定される。

任意により、患者または患者集団の骨の形状は、Ｘ線、ＣＴ、ＭＲＩなどの画像技術によって測定することにより決定される。

任意により、構造的支持体の弾性係数および／または曲げ強度は、非補強ポリマー部分のそれらよりも少なくとも２０％大きい。

任意により、インプラント内の連続繊維補強複合材料は、ポリマー樹脂でコーティングされ、複合材料中の繊維上のポリマー樹脂は、流動性マトリックス樹脂よりも高いかもしくは低い溶融温度を有し、または、繊維上のポリマー樹脂は、流動性マトリックス樹脂よりも遅いかもしくは速い分解速度を有し、または繊維上のポリマー樹脂は、流動性マトリックス樹脂よりも高い疎水性もしくは親水性を有する。

任意の実施形態では、追加のセクションまたは層は、補強ポリマーで構成されるが、ポリマーは非連続繊維、好ましくは長さが１０ｍｍ未満、より好ましくは長さが５ｍｍ未満の繊維、によって補強される。

任意の実施形態では、非補強ポリマーまたは非連続繊維補強ポリマーの追加のセクションまたは層は、添加剤をさらに含む。

任意により、添加剤は、βリン酸三カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、脱細胞化骨などの骨伝導性材料または骨伝導性材料の組み合わせを含む。

任意により、添加剤は、抗菌剤または骨誘導剤を含む。
製造方法

連続繊維補強生体吸収性インプラントは、当技術分野で公知である任意の方法を使用して任意により製造され得る。好ましくは、インプラントは主に、射出成形以外の方法で製造される。より好ましくは、インプラントは主に、インプラントを圧縮成形などの圧縮圧力に供する製造方法を使用して製造される。

好ましくは、成形後のインプラントの含水率は、３０％未満、より好ましくは２０％未満、さらにより好ましくは１０％、８％、６％、５％未満である。
インプラントの作製

上記の生体吸収性ポリマーまたは補強生体吸収性ポリマーのいずれも、本発明で使用するための任意の所望の物理的形状に作製されてよい。ポリマー基材は、例えば、圧縮成形、鋳造、射出成形、引抜成形、押出、フィラメントワインディング、コンポジットフロー成形（ＣＦＭ）、機械加工、または当業者に既知の任意の他の作製技術によって製造されてよい。ポリマーは、例えば、プレート、ネジ、釘、繊維、シート、ロッド、ステープル、クリップ、ニードル、チューブ、発泡体、または医療デバイスに好適である任意の他の構成などの、任意の形状にされてよい。
耐荷重機械的強度

本発明は特に、骨の剛性と比較して高い強度および剛性を必要とする医療用途において使用できる生体吸収性複合材料に関する。これらの医療用途は、身体によってまたは身体に対して加えられる荷重の全部または一部を支える医療用インプラントを必要とし、このため、一般に「耐荷重」用途と称され得る。これらの用途としては、骨折固定、腱再付着、関節置換術、脊椎固定、および脊椎ケージが挙げられる。

本明細書に記載の耐荷重性医療用インプラントからの好ましい曲げ強度は、少なくとも２００ＭＰａ、好ましくは４００ＭＰａ超、より好ましくは６００ＭＰａ超、さらにより好ましくは８００ＭＰａ超である。本発明で使用するための生体吸収性複合材料の弾性係数（またはヤング率）は、好ましくは少なくとも５ＧＰａ、より好ましくは１０ＧＰａ超、さらにより好ましくは１５ＧＰａ超、２０ＧＰａ超であるが、１００ＧＰａを超えず、好ましくは６０ＧＰａを超えない。
持続的な機械的強度

十分な骨の治癒を可能にする長期間にわたりそれらの機械的特性（高い強度および剛性）を維持するために、本発明の生体吸収性耐荷重性医療用インプラントが必要とされる。強度および剛性は好ましくは、皮質骨の強度および剛性、それぞれ、約１５０～２５０ＭＰａおよび１５～２５ＧＰａを超えて、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて（すなわち生理学的環境において）少なくとも３ヶ月、好ましくは少なくとも６ヶ月、さらにより好ましくは少なくとも９ヶ月の間、維持される。

より好ましくは、曲げ強度は、４００ＭＰａ超を維持し、さらにより好ましくは、６００ＭＰａ超を維持する。

本発明の別の実施形態では、コーティングされた医療用インプラントの機械的強度の分解速度は、生分解性複合材料の重量損失によって測定した場合、インプラントの材料分解速度に近似する。

好ましい実施形態では、インプラントは、埋め込み３ヶ月後にその機械的強度の５０％超を保持し、一方で５０％超の材料の分解、したがって重量損失が、埋め込み１２ヶ月以内に生じる。

好ましい実施形態では、インプラントは、埋め込み３ヶ月後にその機械的強度の７０％超を保持し、一方で７０％超の材料の分解、したがって重量損失が、埋め込み１２ヶ月以内に生じる。

好ましい実施形態では、インプラントは、埋め込み６ヶ月後にその機械的強度の５０％超を保持し、一方で５０％超の材料の分解、したがって重量損失が、埋め込み９ヶ月以内に生じる。

好ましい実施形態では、インプラントは、埋め込み６ヶ月後にその機械的強度の７０％超を保持し、一方で７０％超の材料の分解、したがって重量損失が、埋め込み９ヶ月以内に生じる。

医療用インプラントの機械的強度の分解および材料の分解（重量損失）速度は、ｉｎ ｖｉｖｏ移植後またはｉｎ ｖｉｔｒｏ模擬移植後に測定され得る。Ｉｎ ｖｉｔｒｏ模擬移植の場合、模擬はリアルタイムで、または加速された分解基準に従って実施され得る。

本明細書で使用される「生分解性」は、ｉｎ ｖｉｖｏでの分散による分解により細分化する材料、例えばポリマーを含む、一般化された用語である。身体内の生分解性材料の質量の減少は、宿主組織内の物理化学的条件（湿度、ｐＨ値など）によって触媒される、受動的プロセスの結果であり得る。生分解性の好ましい実施形態では、身体内の生分解性材料の質量の減少はまた、分解副産物の単純な濾過のため、または材料の代謝後（「生体再吸収」または「生体吸収」）のいずれかにより、自然経路を通じて削減され得る。いずれの場合であっても、質量の減少により、初期の異物が部分的にまたは完全に除去され得る。初期の異物の除去は、ｉｎ ｖｉｖｏでの完全な分散を含み、またはｉｎ ｖｉｖｏ環境で初期の異物の一部を周囲に組み込むことまたはリモデリングすることをさらに含み得る。好ましい実施形態では、生分解性複合材料は、水性環境での高分子分解により鎖切断を受ける、生分解性ポリマーを含む。

ポリマーは、それが害を及ぼすことなく身体から代謝され得るか、または排除され得る小さい非毒性セグメントに細分化できる場合、本発明の意味の範囲内で「吸収性」である。一般に、吸収性ポリマーは、体組織に曝されると膨潤し、加水分解し、および分解し、大幅な重量損失をもたらす。加水分解反応は、場合によっては酵素的に触媒され得る。完全な生体吸収、すなわち完全な重量損失は、若干の時間を要し得るが、完全な生体吸収は２４ヶ月以内、最も好ましくは１２ヶ月以内に生じる。

「ポリマー分解」という用語は、それぞれのポリマーの分子量の減少を意味する。好ましくは本発明の範囲内で使用されるポリマーに関して、分解は、エステル結合の切断により遊離水によって誘発される。実施例に記載する、例えば生体材料で使用されるようなポリマーの分解は、バルク侵食の原理に従う。それにより、分子量の継続的な減少が、非常に顕著な質量損失より先に生じる。こうした質量損失は、分解生成物の溶解度に起因する。水により誘発されたポリマー分解の測定方法は、分解生成物の滴定、粘度測定、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）など、当技術分野でよく知られている。

本明細書で使用される「生体適合性」という用語は、マトリックス、および繊維の補強材によって形成された複合材料であり、マトリックスおよび繊維の両方が、生体適合性であり、かつ任意により生体吸収性である。ほとんどの場合、マトリックスはポリマー樹脂であり、より具体的には、合成生体吸収性ポリマーである。繊維は、任意によりかつ好ましくは、異なるクラスの材料であり（すなわち、合成生体吸収性ポリマーではない）、任意により、ミネラル、セラミック、セルロース、または他のタイプの材料を含んでよい。
臨床用途

本明細書で論じられる医療用インプラントは一般に、骨折の縮小および固定のために使用されて、解剖学的関係を回復させる。こうした固定は任意によりかつ好ましくは、安定な固定、骨および周囲の軟組織への血液供給の保存、ならびに部分および患者の早期の能動的動員の１つ以上、より好ましくはすべてを含む。

いくつかの例示的で例解される非限定的なタイプの骨固定インプラントがあり、それについて本発明の少なくともいくつかの実施形態によって記載される材料および概念は、以下のように、関連し得る。
骨プレート

骨プレートは通常、折れた、またはさもなければ切断された骨の様々な部分を、骨が一緒に回復する治癒プロセス中および／またはプロセス後に、互いに対して実質的に固定して維持するために使用される。四肢の骨は、その端のいずれかに頭部を有する骨幹部を含む。骨幹部は、一般的に細長く、比較的円筒形状である。

骨幹部または頭部、および折れた骨の骨幹部に付着して骨の２つ以上の片を互いに対して実質的に固定された位置に維持する骨プレートを提供することが知られている。こうした骨プレートは一般に、対向する実質的に平行な側面と、対向する側面間に延在する複数の孔とを有する形状を含み、孔は、プレートを骨片に取り付けるためのピンまたはネジを受け入れるために好適である。

折れた骨の異なる部分の互いに対する固定した状態を維持する際に骨プレートが適切に機能するために、プレートは、骨の断片または片の位置を維持するのに十分な機械的強度および剛性でなければならない。しかし、骨プレートが骨と周囲の軟部組織の間に適合するための十分な空間が確保されるように、薄い外形でこれらの機械的特性を達成する必要がある。骨プレートの厚さは一般に、２．０ｍｍ～８．０ｍｍの範囲であり、より一般的には２．０ｍｍ～４．０ｍｍの範囲である。プレートの幅は、可変であるが
ネジ

ネジは、骨を内部固定するために使用され、骨折の種類およびネジの使用方法に基づいて様々なデザインが存在する。ネジは、様々なサイズの骨での使用のために、様々なサイズである。ネジは、骨折を保持するために単独で、およびプレート、ロッド、または釘と一緒に使用され得る。骨の治癒後、ネジはそのままにされるか、または取り除かれてよい。

ネジは、ねじ切りされるが、ネジ切りは、完全または部分的であり得る。ネジとしては、圧縮ネジ、固定ネジ、および／またはカニューレネジが挙げられる。ネジの外径は、０．５または１．０ｍｍほど小さくてよいが、より小さい骨固定では、一般に３．０ｍｍ未満である。より大きい骨皮質ネジは、最大５．０ｍｍであり得、海綿質ネジは、７～８ｍｍに達することさえあり得る。いくつかのネジは、セルフタッピングであり、他のネジは、ネジの挿入前に穴を開ける必要がある。カニューレ付きネジの場合、ガイドワイヤーを収容するために、中央の中空部分は一般に直径１ｍｍよりも大きい。
ワイヤー／ピン

ワイヤーは多くの場合、骨同士を一緒に固定するために使用される。これらのワイヤーは多くの場合、非常に小さいためネジで固定できない骨片を一緒に保持するために使用される。それらは他の形態の内部固定と組み合わせて使用され得るが、それらは、手または脚に見られるようなものなどの、小さい骨の骨折の治療に単独で使用されてよい。ワイヤーまたはピンは、骨への挿入または穴あけのために、片側または両側に鋭端を有してもよい。

「Ｋワイヤー」は、一般的にステンレス鋼、チタン、またはニチノールで作製される特定のタイプのワイヤーであり、直径が０．５～２．０ｍｍ、および長さが２～２５ｃｍの範囲の寸法である。「スタインマンピン」は一般的に、直径２．０～５．０ｍｍ、長さ２～２５ｃｍの範囲である。それにもかかわらず、骨固定のためのピンおよびワイヤーという用語は、本明細書では同義的に使用される。
アンカー

アンカー、特に縫合糸アンカーは、腱および靭帯を骨に固定するための固定デバイスである。これらは、骨に挿入されるアンカー機構と、縫合糸が通過するアンカーの１つ以上のアイレット、穴、またはループとで構成される。これは、アンカーを縫合糸に繋ぐ。骨に挿入されるアンカーは、ネジ機構または干渉機構であり得る。アンカーは通常、直径１．０～６．５ｍｍの範囲である。
ケーブル、タイ、ワイヤータイ

ケーブル、タイまたはワイヤータイを使用して、セルクラージュによる固定、または骨を一緒に結合することを実施できる。このようなインプラントは、骨の損傷または骨内のインプラントシャフトの存在のいずれかが原因で、貫通ネジまたはワイヤー／ピンを使用して固定できない骨を、任意により一緒に保持できる。一般に、こうしたケーブルまたはタイインプラントの直径は、任意により１．０ｍｍ～２．０ｍｍの範囲、好ましくは１．２５～１．７５ｍｍの範囲である。ワイヤータイの幅は任意により、１～１０ｍｍの範囲であり得る。
釘またはロッド

長骨のいくらかの骨折では、骨片を一緒に保持するための医学的なベストプラクティスは、通常は若干の骨髄を含む骨の中空中心を通してロッドまたは釘を挿入することによる。ロッドの両端でネジを使用して、骨折が短くなることまたは回転することを防ぎ、またロッドを、骨折が治癒するまで所定の位置に保持する。ロッドおよびネジは、治癒完了後に骨に残されてよい。骨固定用の釘またはロッドは一般に、長さが２０～５０ｃｍ、直径が５～２０ｍｍ（好ましくは９～１６ｍｍ）である。釘またはロッドの中心にある中空部分は一般的に、ガイドワイヤーを収容するために、直径１ｍｍよりも大きい。

上記の骨固定インプラントのいずれかは任意により、これらに限定されないが、粉砕骨折、分節骨折、非癒合骨折、骨量減少を伴う骨折、近位骨折および遠位骨折、骨幹骨折、骨切り部位などを含む様々な骨折タイプを固定するために使用され得る。
実施例１－生体複合医療用インプラント骨プレート

以下の例は、補強繊維束を含む補強生体複合材料から製造された整形外科用固定プレートインプラントを記載する。

折れた骨の異なる部分の互いに対し固定された状態を維持する際に、骨プレートが適切に機能するために、プレートは、骨の断片または片の位置を維持するのに十分な機械的強度および剛性でなければならない。この実施例では、骨プレート厚は、２ｍｍ厚であり（図１の画像「Ａ」に示す）、最も重要な方向での曲げに対するプレートの抵抗を高めるために、プレートの長手方向軸に整列された直線状の繊維束を有する。繊維束内の繊維は、繊維束の軸に沿って整列され（軸に対して約０度の角度）、生体吸収性ポリマーと一緒に結合される。

図１は、骨プレートの寸法を示す。図１は、側面図（「Ａ」）にも示される、繊維束整列軸１０２を有する骨プレート１００を示す。上面図は、長さ６０ｍｍ、幅１２．７ｍｍおよび厚さ２ｍｍの例示的な寸法を示し、これらはすべて、様々な用途に応じて変更され得る。
材料および調製

複合材料は、５０％ｗ／ｗ、７０％、または８５％ｗ／ｗの連続ミネラル繊維で補強されたＰＬＤＬＡ７０／３０ポリマーで構成された。ミネラル繊維の組成は、約Ｎａ_２Ｏ１４％、ＭｇＯ５．４％、ＣａＯ９％、Ｂ_２Ｏ_３２．３％、Ｐ_２Ｏ_５１．５％、およびＳｉＯ_２６７．８％ｗ／ｗであった。骨プレートの試験サンプルは、繊維束で補強された生体複合材料を指定された単一キャビティ型に圧縮成形することによって製造した。生体複合材料は、ＰＬＤＬＡポリマーを含み、一方向に整列された連続繊維束を埋め込んだ。各繊維束に対する繊維の配向は、約０°であった。プレートの長手方向軸に対する層の配向は、約０°であった。

得られたプレートは、プレートの長手方向軸に沿って直線状の繊維束を有する。繊維束の存在およびその配向は、骨プレートの外面において明らかである（図２、３、および４）。

図２は、例示的な骨プレートインプラントのＳＥＭであり、プレート外面上の繊維束の存在およびその配向が示される。インプラントプレートの表面を上から見た図を示し、この図では、一部の繊維束の幅が、インプラントのポリマー表面から露出していることが観察され得る。各束の幅（すなわち直径）は、本明細書に示される各束中に２０～８０の繊維があるように、５～１０の繊維幅である。幅は、矢印で示される。

図３は、例示的な骨プレートインプラントのＳＥＭを示し、プレート外面での繊維束を拡大表示する。個々の繊維が、図３で明確に目視で確認される。各束内の繊維の直径は、９．５μｍ～１６．８μｍの範囲である。インプラントプレートの表面を上から見た図を示し、この図では、１つの繊維束の幅が、インプラントのポリマー表面を通って露出していることが観察され得る。この束の幅（すなわち直径）は、この束に約８０の繊維があるように約（部分的にのみ目視で確認できる）１０束幅である。

図２および図３で見ることができるように、このような各束が典型的には数千のこのようなフィラメントを特徴とする、炭素繊維フィラメントなどの技術と比較して、比較的少ない繊維が各束に存在する。

図４は、骨プレートの断面における１つの束内の繊維の代表的な測定結果を示す。図４は、例示的な骨プレートインプラント断面のＳＥＭを示し、繊維の直径範囲を示す繊維束の拡大図を拡大表示する。特に、ＳＥＭは、繊維束の断面切断部からの繊維束内の繊維の拡大図である。断面内の様々な繊維の繊維幅（直径）は、９．５ミクロン、１３．８ミクロン、および１６．８ミクロンとして示される（矢印は、幅を示す）。

図５は、例示的な骨プレートインプラント断面のＳＥＭを示し、１つの束内の繊維間の距離を示す。ＳＥＭは、繊維束の断面切断部からの繊維束（境界が点線で示される）の図である。束内の繊維間の距離は、このような繊維間の完全な接近（０ｕｍ）～最大２５ミクロンで様々である。図６は、例示的な骨プレートインプラント断面のＳＥＭを示し、束間の距離の例を示している。２つの繊維束の境界は、点線で示される。繊維束内の繊維の数は、５０繊維（図５）～束あたり約１５０繊維（図６）の範囲である。

束内の繊維間の距離は、束の一部では０～１５μｍ、他の束では０～２５μｍの範囲である。図５は、このような距離の例を示す。１つの繊維束と別の束の間の距離は、０～５０μｍである（図６）。
実施例２－追加の骨プレート試験
方法

２つのタイプの骨プレートインプラントを、比較のために曲げについて試験した。１つ目のプレートは、長手方向の一方向性繊維束を有する上記の繊維束プレートである。２つ目のプレートは、多方向層プレートであり、プレート軸に対して０°および４５°の交互の一方向性生体複合繊維補強材料層の配向で作製した。各層の厚さは、約０．１８ｍｍであった。サンプルの曲げ試験を、ＡＳＴＭ Ｄ７９０に準拠した三点曲げ法を使用して行った。図７は、三点曲げ試験装置を示す。

荷重を、支持体を３２ｍｍ離して、たわみ率２ｍｍ／分で試験片の中央に印加した。荷重および変位を、５ｋＮロードセル（Ｓ／Ｎ ０４００１７）を備えたＴｅｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｓｔ Ｍａｃｈｉｎｅ、ｍｏｄｅｌ ２２０ Ｆｒａｍｅ－１５０５０１７－１０Ｆによって測定し、記録した。到達した最大荷重を、最大曲げ荷重として記録した。
結果

表１は、最大荷重の平均値、計算した曲げ強度およびヤング率、ならびにそれらの標準偏差を列挙する。

一方向繊維束を使用して製造された骨プレートインプラントの結果は、層プレートの場合よりも有意に高かった。破損時の平均最大荷重および平均曲げ強度は、層プレートと比較して繊維束プレートでは約７３％高かった。これらの値は、骨プレートインプラントで予想される最も重大な破損モードでの層プレートに対する繊維束プレートの明確な機械的優位性を反映する。
実施例３－生体複合医療用インプラント縫合糸アンカー

以下の例は、補強繊維束を含む補強生体複合材料から製造された縫合糸アンカーインプラントを記載する。

縫合アンカーは、腱および靭帯を骨に固定するための固定デバイスである。これらは、骨に挿入されるアンカー機構と、縫合糸が通過するアンカーの１つ以上のアイレット、穴、またはループとで構成される。これが、アンカーを縫合糸に繋げる。骨に挿入されるアンカーは、ネジ機構または干渉機構であり得る。干渉機構は、ネジも含むが、ネジの隣に縫合糸を配置すること、および例えば骨などの対応する身体組織に穴を作製することを伴う。

図８は、縫合糸アンカー８００の全体的な斜視図を示す。図９は、端面図（「Ａ」）および側面図（「Ｂ」）とともに、アンカー８００の外側寸法を詳細に示す。図９は、例示的な寸法を示す。他の適切な寸法が可能であり、これらの寸法の代わりに使用できる。図示のとおり、アンカー８００の端部の直径は０．４７５ｍｍであり、アンカー８００の長さは１５ｍｍである。

ＰＬＤＬＡ７０／３０ポリマーを含む複合材料を、４５～５０％ｗ／ｗの連続ミネラル繊維により補強した。ミネラル繊維の組成は、約Ｎａ_２Ｏ１４％、ＭｇＯ５．４％、ＣａＯ９％、Ｂ_２Ｏ_３２．３％、Ｐ_２Ｏ_５１．５％、およびＳｉＯ_２６７．８％ｗ／ｗであった。サンプルを、繊維束で補強された生体複合材料を指定された単一キャビティ型に圧縮成形することによって製造した。生体複合材料を、連続繊維束が埋め込まれたＰＬＤＬＡポリマーで構成した。各繊維束に対する繊維の配向は、約０°であった。

アンカーを、インプラント本体全体に巻き付けられた緩いらせん形態に配置した生体複合材料の繊維束を使用して製造した。圧縮成形プロセス中、繊維束のインプラント軸に対する配向はアモルファスである（すなわち、特に整列されない）。

マイクロＣＴスキャンは、縫合糸アンカーインプラント内の繊維束の配向のよりよい理解を可能にする。図１０Ａおよび図１０Ｂは、縫合糸アンカーインプラントの全体（図１０Ａ）および断面図（図１０Ｂ）でのマイクロＣＴスキャンを示す。図は両方とも、インプラント全体で実行する繊維束のマイクロＣＴ視覚化を示す。この解像度では、束内の個々の繊維は、見ることができない。繊維のように見える各構成要素は実際には、複数の繊維で構成される繊維束である（これらの画像では見えない）。

マイクロＣＴは、縫合糸アンカー内の繊維束の一般的な配向が円周であることを示す。各束内の繊維の直径は、８μｍ～１８μｍの範囲である。繊維束内の繊維の数は、１束あたり１０繊維～約２００繊維の範囲である。束内の繊維間の距離は、０～２５μｍである。１つの繊維束から別の束までの距離は、０～５０μｍの範囲である。
方法

縫合糸アンカーネジを、破損するまでの引抜きおよびトルク適用試験について試験した。

引抜き試験を、１５ＰＣＦ鋸骨で実施した。縫合糸アンカーを３０ｘ３０ｘ３０ｍｍの鋸骨ブロックにねじ込み、アンカーネジの内側に縫合糸を巻き付けた。鋸骨ブロックを次に、試験のために指定されたジグに配置した。縫合糸ループを次に、引張り機の上部ジグに接続する。張力を、破損が生じるまで１２ｍｍ／分の速度で加える。荷重および変位を、ＴｅｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｓｔ Ｍａｃｈｉｎｅ、ｍｏｄｅｌ ２２０ Ｆｒａｍｅ－１５０５０１７－１０Ｆによって測定し、記録した。

図１１Ａおよび図１１Ｂは、縫合糸アンカー引抜き試験用の試験装置を示す。図１１Ａは、試験装置の概略図を示し、図１１Ｂは、実際のデバイスの写真を示す。図１１Ａに示すように、試験装置１１００は、鋸骨ブロック１１０４を保持するジグ１１０２を特徴とする。ＤＵＴ（試験中のデバイス）である縫合糸アンカー１１０６を、鋸骨ブロック１１０４に挿入し、それにより、このような縫合糸アンカー１１０６の実際の使用を模倣する。縫合糸ループ１１０８を次に、縫合糸アンカー１１０６に取り付ける。張力を、上述のように、破損が生じるまで、矢印の方向に縫合糸アンカー１１０６に加える。

破損までのトルク試験を、３０ＰＣＦで実施した。主要な４．２ｍｍの穴を、３０ｘ３０ｘ３０ｍｍの鋸骨ブロックに、事前に穿孔した。指定されたドライバー器具を使用して、縫合糸アンカーネジを部分的に穴に挿入した。縫合糸アンカーおよび鋸骨ブロックを有するドライバーを次に、ねじりばね成形機に取り付けた。ドライバーをねじりばね成形機の回転チャックに接続し、試験中での回転運動を防止するために鋸骨ブロックを固定した。ドライバーの回転を、破損が生じるまで１８００度／分の速度で加えた。トルクおよび角度を、ＴｅｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｔｏｒｓｉｏｎ Ｔｅｓｔ Ｍａｃｈｉｎｅ、１６０シリーズフレーム、ｍｏｄｅｌ １６０ ＧＴ２０（Ｔｅｓｔ Ｒｅｓｏｕｒｃｅｓ、Ｓｈａｋｏｐｅｅ、ＭＮ、ＵＳＡ）によって測定し、記録した。

図１２は、縫合糸アンカーのねじれが破損するまでの試験装置を示す。試験装置１２００は、矢印の方向に示されるようにねじりを加えるためのねじり機械チャック１２０２を特徴とする。ねじり機械チャック１２０２は、ドライバー１２０４に取り付けられ、ドライバー１２０４は、縫合糸アンカー１２０６に取り付けられる。縫合糸アンカー１２０６は、前述のように再び鋸骨ブロック１２０８に取り付けられる（縫合糸アンカー１２０６の明るい色は、それが鋸骨ブロック１２０８内で保持されることを示すためである；挿入された縫合糸アンカー１２０６のその部分は、試験中に必ずしも見えるとは限らない）。鋸骨ブロック１２０８は、ねじりが加えられている間、鋸骨ブロック１２０８の不動性を維持するために、固定プレート１２１０に取り付けられる。ねじりを、上記のように、破損が生じるまで加えた。
結果

試験結果の詳細を下表２に示す。

表２は、引抜き試験およびねじり試験から破損試験までの縫合アンカー試験結果の概要を示す。
実施例＃４－生体複合医療用インプラント原料－コーティングされたガラス繊維

この実施例は、生体複合医療用インプラントを製造するための原料としての、単一のコーティングガラス繊維に関する。

単一のガラス繊維は、指定された相溶化剤材料でコーティングされる。単一のガラス繊維の外径は、９μｍ～１７μｍの範囲である。図１３は、非限定的な例として単一のガラス繊維の形状を例解する。図１３は、端部１３０２が「Ａ」で拡大表示される、単一のガラス繊維１３００を示す。ガラス繊維１３００上のコーティング１３０４を示す。

複数のガラス繊維原料を１つの束にまとめることができる。この繊維束は、様々な選択肢において、生体複合医療用インプラント内に組み込まれる。原材料生産プロセスで制御され得る繊維束パラメータ：各束の繊維数、束内の繊維間の距離、束間の距離、束軸に対する繊維の整列（直線／低角度らせん／高角度らせん）、繊維束の直径、繊維束のアスペクト比（長軸と短軸の比率）。医療用インプラント内の最終的な繊維束の種類は、生体力学的予測および組織成長予測の両方から、インプラントの性能に貢献し得る。
方法

３つの単一のガラス繊維を、各繊維個別に、引張強度について試験した。単一のガラス繊維の平均極限引張強度（ＵＴＳ）を次に、繊維ごとに計算した。合計９つの単一の繊維試験片を測定し、試験した。単一のガラス繊維の平均外径は、１４～１６μｍであった。原材料の比較のために、純粋なポリマープレートおよび生体複合繊維束プレートを、同じパラメータについて試験した。

ＰＬＤＬＡプレートの試験サンプルを、ＰＬＤＬＡ樹脂を指定された単一のキャビティ金型に圧縮成形することによって製造した。ＰＬＤＬＡ樹脂を計量し、金型キャビティ内に入れ、能動的圧力を加えずに、加熱した。所望の温度に到達後、圧力を５分間印加した。圧力を、金型を室温に冷却するまで維持した。

生体複合繊維束プレートは、５０％ｗ／ｗ連続ミネラル繊維で補強されたＰＬＤＬＡ７０／３０ポリマーで構成された。ミネラル繊維の組成は、約Ｎａ２Ｏ１４％、ＭｇＯ５．４％、ＣａＯ９％、Ｂ２Ｏ３２．３％、Ｐ２Ｏ５１．５％、およびＳｉＯ２６７．８％ｗ／ｗであった。プレート試験サンプルを、指定された単一のキャビティ型に、繊維束に配置したポリマーおよび連続ミネラル繊維を含む生体複合材料を圧縮成形することによって製造した。各繊維束に対する繊維の配向は、約０°であった。

表３は、ＰＬＤＬＡプレート（上）および繊維束プレート（下）について、プレートの種類ごとの実際の試験片の平均寸法を詳細に示す。

４つのサンプルを、５ＫＮロードセルおよび適切な固定具（２２０Ｑ１１２５－９５、ＴｅｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）を使用して、改変ＡＳＴＭ Ｄ３０３９Ｍに従い引張強度、引張弾性率、および最大荷重について試験した。クロスヘッド速度を、２ｍｍ／分に設定した。サンプルの寸法、重量、および密度を記録した。

試験片を上部および下部のクランプに固定し、各クランプに１０ｍｍの試験片を取り付けた。張力を、２ｍｍ／分の速度で印加した。荷重および変位を、ＴｅｓｔＲｅｓｏｕｒｃｅｓ Ｓｉｎｇｌｅ Ｃｏｌｕｍｎ Ｔｅｓｔ Ｍａｃｈｉｎｅ、ｍｏｄｅｌ ２２０ Ｆｒａｍｅ－１５０５０１７－１０Ｆによって測定し、記録した。
結果

表４Ａおよび表４Ｂは、ＰＬＤＬＡプレート（ｎ＝４）、繊維束プレート（ｎ＝４）（両方とも表４Ａ）、および単一のガラス繊維（ｎ＝９）（表４Ｂ）の機械的特性およびバルク特性の中央値および標準偏差を示す。

ＰＬＤＬＡプレートの破損モードは、構築物の張力の結果としてのプレートの完全な分離であった。繊維束プレートは、このような破損を示さず、プレートは元の形態を維持し、外側の剥離または破れはなかった。図１４Ａおよび図１４Ｂは、２つのプレートタイプについて、特に繊維束プレート（図１４Ａ）およびＰＬＤＬＡプレート（図１４Ｂ）についての破損モードを示す。
結果の要約

繊維束プレートの引張試験は、ＰＬＤＬＡ（層）プレートと比較して、引張強度が約６５％高く、ヤング率が約１７０％高い結果であった。これらの結果は、プレートの機械的特性に対するプレートに埋め込まれた繊維束の寄与を強調する。したがって、繊維束プレートは、層プレートよりも著しく高い引張強度を有した。

繊維束プレートの破損モードも異なった。ＰＬＤＬＡプレートは破損し、その結果、材料が完全に分離した。繊維束プレートの破損は目視では確認されず、これは、繊維束がそれらの耐荷重状態を維持し、引張試験中に破れなかったことを意味する。むしろ、このタイプの破損は、束と周囲のＰＬＤＬＡポリマーの間の接続に起因する可能性があり、インプラントが支持および引張強度を提供することをまだ可能にできる破損である。

明確にするため、別個の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴は、単一の実施形態に組み合わせて提供できることも理解されよう。逆に、簡潔にするために、単一の実施形態の文脈に記載される本発明の様々な特徴は、別個に、または任意の好適な下位の組み合わせで提供されてもよい。また、本発明は、上記で特に示され記載されたものによって限定されないことも当業者であれば理解されよう。むしろ、本発明の範囲は、以下の特許請求の範囲によってのみ定義される。

Claims (17)

1. １つ以上の補強繊維束を含み、各繊維束が軸を有し、前記軸の０～５度以内で前記束の前記軸に沿って整列される複数の繊維と、前記繊維束を結合するポリマーとを含む、医療用インプラントであって、前記ポリマーおよび前記繊維束が、生分解性であり、前記繊維が、各束内で１００ミクロン以下分離され、前記補強繊維の少なくとも一部が、連続長であり、前記長さが、前記医療用インプラントの長さの少なくとも１００％であり、かつ前記医療用インプラントの長さの最大１０，０００％であり、各繊維束内の繊維密度が、平均断面積百分率または体積百分率に関して４０％～９５％の範囲であり、生体複合医療用インプラント内の補強繊維の体積百分率が、２０％～５０％の範囲であり、前記束の直径が、３５～１３００ミクロンである、医療用インプラント。
2. 前記繊維束が、前記ポリマーに埋め込まれる、または前記繊維束が、前記ポリマーと混合される、請求項１に記載の医療用インプラント。
3. 前記繊維束軸に対する前記繊維の前記整列が、０～１度であり、および／または前記束内の繊維間の距離が、０～５０ミクロン、０～３０ミクロン、０～２０ミクロン、もしくは０～１０ミクロンの範囲である、請求項１または２に記載の医療用インプラント。
4. 前記医療用インプラント内の前記繊維束が、２００ミクロン未満、５～６０ミクロン、１０～４０ミクロン、１０～３０ミクロン、または１０～５０ミクロン分離される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
5. 前記医療用インプラント内の隣接する繊維束が、１５～７５度の角度で、または３０～６０度の角度で互いにオフセットされる、請求項１～４のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
6. 前記繊維が、補強ミネラル組成物を含み、かつ前記医療用インプラント内のミネラル含有量が、４０％～６０％ｗ／ｗ、４５％～５５％ｗ／ｗ、４０％～７０％ｗ／ｗ、または５０％～７０％ｗ／ｗの範囲である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
7. 相溶化剤をさらに含み、前記相溶化剤の重量含有量が、０．５％ｗ／ｗ未満である、請求項１～６のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
8. 前記ポリマーが、ポリ乳酸ポリマーのＬ異性体とＤ異性体とを含み、および／または前記ポリマーのＬ：Ｄ異性体の比が、６０：４０～９８：２、もしくは７０：３０～９６：４の範囲である、請求項１～７のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
9. 前記ポリマーが、ポリラクチド（ＰＬＡ）、ポリ－Ｌ－ラクチド（ＰＬＬＡ）、ポリ－ＤＬ－ラクチド（ＰＤＬＬＡ）、ポリ－ＬＤ－ラクチド（ＰＬＤＬＡ）；ポリグリコリド（ＰＧＡ）；グリコリドのコポリマー、グリコリド／トリメチレンカーボネートコポリマー（ＰＧＡ／ＴＭＣ）；他のＰＬＡコポリマー、例えばラクチド／テトラメチルグリコリドコポリマー、ラクチド／トリメチレンカーボネートコポリマー、ラクチド／ｄ－バレロラクトンコポリマー、ラクチド／ε－カプロラクトンコポリマー、Ｌ－ラクチド／ＤＬ－ラクチドコポリマー、グリコリド／Ｌ－ラクチドコポリマー（ＰＧＡ／ＰＬＬＡ）、ポリラクチド－コ－グリコリド；ＰＬＡのターポリマー、例えばラクチド／グリコリド／トリメチレンカーボネートターポリマー、ラクチド／グリコリド／ε－カプロラクトンターポリマー、ＰＬＡ／ポリエチレンオキシドコポリマー；ポリデプシペプチド；非対称－３，６－置換ポリ－１，４－ジオキサン－２，５－ジオン；ポリヒドロキシアルカノエート；例えばポリヒドロキシブチレート（ＰＨＢ）；ＰＨＢ／ｂ－ヒドロキシバレレートコポリマー（ＰＨＢ／ＰＨＶ）；ポリ－ｂ－ヒドロキシプロピオン酸（ＰＨＰＡ）；ポリ－ｐ－ジオキサノン（ＰＤＳ）；ポリ－ｄ－バレロラクトン－ポリ－ε－カプララクトン、ポリ（ε－カプロラクトン－ＤＬ－ラクチド）コポリマー；メチルメタクリレート－Ｎ－ビニルピロリドンコポリマー；ポリエステルアミド；シュウ酸のポリエステル；ポリジヒドロピラン；ポリアルキル－２－シアノアクリレート；ポリウレタン（ＰＵ）；ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）；ポリペプチド；ポリ－ｂ－リンゴ酸（ＰＭＬＡ）：ポリ－ｂ－アルカンビン酸；ポリカーボネート；ポリオルトエステル；ポリリン酸塩；ポリ（エステル無水物）；およびそれらの混合物；および砂糖などの、天然高分子；デンプン、セルロースおよびセルロース誘導体、多糖類、コラーゲン、キトサン、フィブリン、ヒアルロン酸、ポリペプチドおよびタンパク質、またはそれらの混合物を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
10. 各繊維束が、各束内に３～５００の補強繊維、２０～３００の補強繊維、２５～２００の補強繊維、３～１００の補強繊維、５～５０の補強繊維、または８～１６の補強繊維を含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
11. 前記束の直径が、６５～６５０ミクロン、または１００～２００ミクロンである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
12. 前記繊維束が、円形形態である、または前記繊維束が、卵形形態であり、任意により前記卵形が、ｘ軸対ｙ軸で６：１、４：１、３：１、または２：１の比の繊維を含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
13. 前記繊維束が、中心を通過する前記束の任意の軸の直径が他の任意の軸の直径の長さの４倍以内、もしくは２倍以内である形状を有する、前記直径が、同一である、または前記繊維束の平均直径が、０．５ｍｍ～１０ｍｍ、１ｍｍ～５ｍｍ、もしくは１．５ｍｍ～３．５ｍｍの範囲である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
14. 前記繊維が、４ｍｍ、８ｍｍ、１２ｍｍ、１６ｍｍ、または２０ｍｍよりも長い、請求項１～１３のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
15. 前記長さが、前記医療用インプラントの長さの最大１０００％、前記医療用インプラントの長さの最大５００％、前記医療用インプラントの長さの最大４５０％、前記医療用インプラントの長さの最大４００％、前記医療用インプラントの長さの最大３５０％、前記医療用インプラントの長さの最大３００％、前記医療用インプラントの長さの最大２５０％、または前記医療用インプラントの長さの最大２００％である、請求項１に記載の医療用インプラント。
16. 補強繊維の平均直径が、０．１～１００μｍ、１～２０μｍ、もしくは８～１８μｍの範囲である、前記医療用インプラント内の繊維間の繊維径の標準偏差が、５μｍ未満、３μｍ、もしくは１．５μｍである、または生体複合束内の隣接する補強繊維間の距離が、０～５０μｍ、１～３０μｍ、１～２０μｍ、０～２５μｍ、０～１５μｍ、もしくは０～１０μｍの範囲である、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医療用インプラント。
17. 前記生体複合医療用インプラント内の補強繊維の重量百分率が、２０～９０％、４０％～７０、もしくは４０％～６０％の範囲である、または前記生体複合医療用インプラント内の補強繊維の体積百分率が、１０～８０％、もしくは２０％～５０％の範囲である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の医療用インプラント。

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