KR20200101376A - 섬유 다발 강화된 생체복합체 의료용 임플란트 - Google Patents

섬유 다발 강화된 생체복합체 의료용 임플란트 Download PDF

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KR20200101376A
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탈리 프니나 린드너
일란 올레그 우치텔
탈 지비
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오씨오 리미티드
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Abstract

본 발명은 복수의 섬유 다발을 포함하는 의료용 임플란트로서, 각 다발이 중합체 및 복수의 단일방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트에 관한 것이다.

Description

섬유 다발 강화된 생체복합체 의료용 임플란트
영구적인 정형외과용 임플란트 재료
의료용 임플란트는 금속, 합금, 세라믹 또는 분해 가능하고 안정적인 복합체로부터 제작될 수 있다. 고강도를 요구하는 하중-지지 정형외과 적용에서, 대개 스테인레스강 또는 티탄 합금이 사용된다. 금속 임플란트는 정형외과 수술에서 긴 성공적인 사용의 역사를 가지고 있지만, 또한 합병증에 대한 위험이 높다. 이러한 재료는 불활성이지만, 이러한 것은 또한, 골절 고정술(fracture fixation)에서와 같이 임플란트에 대한 필요성이 단지 일시적인 상황에서 사용되고 있다. 골절 고정술을 위한 금속 로드(rod) 및 플레이트(plate)의 경우에, 디바이스 제거를 위한 2차 수술은 골유합(osseous union)의 확인하고 약 1년 후에 제안될 수 있다. 임플란트 제거는 추가적인 위험을 유발하고, 환자에 대한 이환율을 부가하고, 병원의 이용성을 차지하고, 전체 절차 비용을 증가시킨다. 디바이스가 제거되지 않은 경우에, 이는 뼈의 리모델링(remodeling)을 야기시킬 수 있다. 이러한 리모델링은 또한, 숙주 조직의 응력 차폐(stress shielding) 또는 염증으로 인해 뼈를 약화시킬 수 있다. 응력 차폐는 피질골(cortical bone)의 강성 및 강도와 비교하여 금속의 높은 강성(모듈러스(modulus)) 및 강도로 인해 발생할 수 있으며, 이에 따라, 금속은 뼈에 스트레스를 가하게 되고, 인공관절주위 골절 또는 뼈 강도의 손실을 초래할 수 있다.
전통적으로 금속 합금으로 구성된 하중-지지 의료용 임플란트의 예는 치유를 위한 뼈 조각을 고정시키기 위해 뼈 골절 및/또는 골절술(osteotomy)의 고정을 위한 뼈 플레이트(bone plate), 로드(rod), 스크류, 택(tack), 네일(nail), 클램프(clamp) 및 핀(pin)을 포함한다. 다른 예는 척추 유합술 및 척추 수술에서의 다른 수술을 위한 경부 웨지(cervical wedge), 요추 케이지 및 플레이트 및 스크류를 포함한다.
생체안정성 중합체 및 이의 복합체, 예를 들어, 폴리메타크릴레이트(PMMA), 초고분자량 폴리에틸렌(UHMWPE), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 폴리에테르에테르케톤(PEEK), 폴리실록산 및 아크릴 중합체를 기반으로 한, 생체안정성 중합체 및 이의 복합체는 또한, 의료용 임플란트를 제작하기 위해 사용되었다. 이러한 재료는 생분해성이거나 생체재흡수성이 아니며, 이에 따라, 의료용 임플란트 적용을 위해 사용될 때 금속과 동일한 여러 한계에 직면한다. 예를 들어, 이러한 것은 임플란트 수명의 일부 시점에서 임플란트를 대체하거나 제거하기 위해 2차 수술이 요구될 수 있다. 또한, 이러한 재료는 금속보다 더 약하며(덜 강력하고 강성이며), 이에 따라, 이러한 것이 특히 반복된 동적 하중 후에(즉, 재료 피로 또는 크리프(creep)를 통해), 기계적 파괴에 더욱 취약하게 된다.
기존의 분해성 중합체 의료용 임플란트
재흡수성 중합체는 재흡수성 임플란트를 개발하기 위해 사용되었으며, 이는 또한, 흡수성, 생체흡수성, 또는 생분해성 임플란트로서 지칭될 수 있다. 생체적합성, 재흡수성 중합체 사용의 장점은, 중합체, 및 이에 따라, 임플란트가 신체에서 재흡수되고, 신체에 의해 제거되는 비-독성 분해 산물을 방출시킨다는 것이다. 폴리락트산 및 폴리글리콜산 및 폴리다이옥사논을 포함하는 중합체는 두개안면 적용과 같은, 비-하중 지지 의료용 임플란트 적용을 위한 정형외과 플레이트, 로드, 앵커(anchor), 핀, 또는 스크류로서 현재 사용되는 재흡수성 생체적합성 재료이다. 이러한 의료용 임플란트 재료는 리모델링 골절로 응력 전달을 가능하게 하면서, 후속 제거에 대한 필요성을 제거하는, 최종 재흡수의 장점을 제공한다.
그러나, 현재 생체흡수성 재료 및 임플란트는 금속성 임플란트와 매칭되는 기계적 성질을 가지지 못한다. 비-강화된 재흡수성 중합체의 기계적 강도 및 모듈러스(대략 3 내지 5㎬)는 골절된 피질골을 지지하기에 불충분하며, 이는 대략 15 내지 20㎬의 범위의 탄성률을 갖는다[Snyder SM, 등은 문헌[Snyder SM Schneider E, Journal of Orthopedic Research, Vol. 9, 1991, pp. 422-431]에서 인간 경골 뼈의 벤딩 모듈러스(bending modulus)가 약 17.5㎬인 것으로 측정됨]. 이에 따라, 재흡수성 중합체로부터 구성된 기존의 의료용 임플란트의 적응증(indication)은 제한적이며, 이의 고정은 대개 운동 또는 상당한 하중으로부터의 보호를 필요로 한다. 이러한 디바이스는 소아 환자에서 또는 성인에서의 내측과동맥 골절, 인대결합 고정(syndesmotic fixation), 상악안면, 또는 뼈연골 골절에서 낮은 응력 영역의 고정이 필요할 때에(즉, 비-하중 지지 적용)만 고려된다.
강화된 분해성 중합체 재료(reinforced degradable polymer material)
최근에, 개선된 강도 및 강성(모듈러스)을 갖는 강화된 중합체 재료가 소개되었다. 이러한 생분해성 복합체는 대개 섬유 형태의, 충전제에 의해 강화된 중합체를 포함한다. 복합체 재료에서, 대개 비교적 가요성 매트릭스(즉, 중합체)는 복합체 매트릭스의 기계적 성질을 향상시키기 위해 단단하고 강력한 강화 재료와 결합된다. 예를 들어, 생분해성 유리 또는 미네랄 물질은 생분해성 중합체 매트릭스의 강성 및 강도를 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 배경 기술에서, 복합체를 생성하기 위한 여러 시도가 보고되었으며, 여기서, 생체활성 유리 입자, 하이드록사이드아파타이트 분말, 또는 짧은 유리 섬유는 생분해성 중합체의 성질을 향상시키기 위해 사용되었다. 대부분의 경우에, 이러한 복합체의 강도 및 강성은 피질골보다 더 낮거나, 생리학적 환경에서 빠른 분해 후 피질골보다 더 낮아지게 된다. 이에 따라, 대부분의 이러한 복합체 재료는 하중-지지 의료용 임플란트 적용에서 사용하기에 적절하지 않다. 그러나, 피질골과 균등하거나 보다 큰 강도 및 강성을 갖는 생분해성 복합체, 예를 들어, 생분해성 중합체 및 20 내지 70 부피% 유리 섬유를 포함하는 생분해성 복합체(WO2010128039 A1)가 최근에 보고되었다. 다른 복합체 재료 임플란트, 예를 들어, 섬유로 강화된 중합체로 형성된 복합체 재료 임플란트는 미국특허 제4,750,905호, 제5,181,930호, 제5,397,358호, 제5,009,664호, 제5,064,439호, 제4,978,360호, 제7,419,714호에 개시되어 있으며, 이러한 문헌의 개시내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
강화된 분해성 중합체 재료의 분해 메커니즘
생분해성 복합체가 뼈 골절을 고정시키기 위한 것과 같은, 하중-지지 의료용 임플란트 적용을 위해 사용될 때, 의료용 임플란트의 기계적 성질은 연장된 기간 동안 유지되어야 한다. 복합체의 분해는 임플란트 강도 또는 강성의 조기 손실을 야기시킬 것이고, 적절치 않은 뼈 치유를 야기시키는 뼈 세그먼트의 불충분한 고정과 같은 임플란트 기능 고장을 유발시킬 수 있다.
불행하게도, 생분해성 복합체는, 이러한 것이 체액과 접촉된 직후에 가수분해적으로 분해되기 시작할 것이다. 이러한 분해는 생분해성 중합체, 강화 충전제, 또는 둘 모두의 분해의 결과일 수 있다. 수성 환경, 예를 들어, 생리학적 환경에서 이러한 분해는 특히, 무기 화합물에 의해 강화된 특정의 강화된 중합체 재료에서 기계적 강도 및 강성의 급격한 저하를 야기시킬 수 있다. 흡수성 중합체 매트릭스가 유기 물질이고 충전제가 무기 화합물인 경우에, 흡수성 중합체 매트릭스와 충전제 간의 접착력은 수성 환경에서 중합체 또는 충전제의 분해에 의해 감소될 수 있고, 강화된 중합체의 초기 기계적 성질이 빠르게 저하되고 적절한 하중-지지 성능을 위해 요망되는 것보다 낮아지게 될 수 있다. 별도로 중합체 및 충전제의 분해 이외에, 강화 계면 상호작용 및 접착력에 대한 불량한 중합체는 수성 환경에서 계면에서 조기 파괴를 초래할 수 있으며, 이에 의해, 강화재가 중합체로부터 탈착되고 충전제의 강화 효과가 손실됨에 따라 급격한 기계적 성질 저하를 초래할 수 있다.
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등(WO 2006/114483)은 중합체 매트릭스에, 하나의 중합체 및 하나의 세라믹인 2개의 강화 섬유를 함유한 복합체 재료를 기재하고 있고, 피질골의 성질과 균등한 양호한 초기 기계적 결과(420 +/-39㎫의 벤딩 강도 및 21.5㎬의 벤딩 모듈러스)를 보고하고 있다. 그러나, 종래 기술에서는, 흡수성 유리 섬유로 강화된 생체흡수성 복합체가 높은 초기 벤딩 모듈러스를 가지지만, 이러한 것이 시험관내에서 이의 강도 및 모듈러스를 빠르게 손실시킨다는 것이 교시되어 있다.
중합체와 강화재 간의 개선된 계면 결합(예를 들어, 공유 결합)이 수성 환경에서 강화된 생체흡수성 중합체 기계적 성질을 상당히 연장시킬 수 있지만(WO2010128039 A1), 중합체, 강화재, 또는 두 재료 간의 계면의 연속된 가수분해는 시간에 따라 기계적 성질의 손실을 야기시킬 것이다. 골유합이 수 개월 또는 그 이상이 소요될 수 있기 때문에, 공유 결합된 강화된 생체흡수성 중합체에서 심지어 연장된 기계적 성질 저하 프로파일은 하중-지지 정형외과 적용을 위해 사용되는 의료용 임플란트의 최적의 기능에 불충분할 수 있다.
강화된 분해성 중합체 임플란트에서 강도 손실의 예는 자가-강화된 폴리-L-락트산과 관련하여 기술되어 있다[Majola A et al., Journal of Materials Science Materials in Medicine, Vol. 3, 1992, pp.43-47]. 여기에서, 자가-강화된 폴리-L-락트산(SR-PLLA) 복합체 로드의 강도 및 강도 유지율은 토끼에서 척수내 및 피하 이식 후에 평가되었다. SR-PLLA 로드의 초기 벤딩 강도는 250 내지 271㎫이었다. 12주의 골수강내 및 피하 이식 후, SR-PLLA 임플란트의 벤딩 강도는 100㎫이었다.
PLA, PGA 및 PCL의 코- 및 터폴리에스터는 의료용 디바이스용 재흡수성 복합체 재료를 위한 최적의 중합체를 재단하는 데 고려되는 것이다. 모노머 비율 및 분자량의 선택은 재흡수성 복합체 재료의 강도 탄성, 모듈러스, 열적 성질, 분해율 및 용융 점도에 크게 영향을 미치며, 이러한 중합체 모두는 시험관내 및 생체내 둘 모두에서 수성 조건에서 분해성인 것으로 알려져 있다. 이러한 스테이지는 분해 과정으로 식별된다: 첫째로, 분해는 중합체의 분자량을 감소시키는 에스터 연결의 랜덤 가수분해 사슬 절단에 의해 진행된다. 제2 스테이지에서, 사슬 절단 이외에 측정 가능한 중량 손실이 관찰된다. 중량 손실이 시작되는 시점에서 기계적 성질이 주로 손실되거나 적어도 상당한 저하가 나타날 것이다. 이러한 중합체의 분해율은 중합체 구조, 즉 결정도, 분자량, 유리전이온도, 블록 길이, 라세미화 및 사슬 구조에 따라 상이하다[Middleton JC, Tipton AJ, Biomaterials 21, 2000, 2335-2346].
배경 기술은 하중-지지 목적을 위한 구조적 고정과 같은, 하중-지지 의료용 임플란트 적용에서 사용하기 위해 개선된 기계적 성질을 나타내는 강화된 생체흡수성 중합체 재료를 교시하거나 암시하고 있지 않다. 배경 기술은 임플란트의 고강도 및 강성이 적어도 최대 뼈 치유 시간 정도 긴 기간 동안 피질골과 균등하거나 이를 초과하는 수준에서 유지되는 이러한 물질을 교시하거나 암시하고 있지 않다.
본 발명은, 적어도 일부 실시형태에서, 강화를 위한 복수의 섬유 다발을 포함하는, 이러한 강화된 생체흡수성 중합체 재료를 제공함으로써 배경 기술의 이러한 단점을 극복한다. 이러한 섬유 다발은 물질이 여러 의료용 임플란트 적용을 위해 요구되는 고강도 및 강성을 달성할 수 있게 한다. 이는 당해 분야에 공지된 임플란트 구조, 아키텍처, 디자인, 및 생산 기술과는 상당한 차이를 생성시키며, 여기서, 의료용 임플란트는 중합체, 또는 개개 또는 층상의 짧은 또는 긴 섬유 강화된 중합체를 포함하는 복합체로부터 생성된다.
놀랍게도, 본 발명자는 예를 들어, 섬유 다발이 다발 없이 층에 단독으로 배열된 섬유와 비교하여, 우수한 강도 및 다른 요망되는 성질을 제공한다는 것을 발견하였다. 섬유 다발 강화과 관련하여, 섬유는 바람직하게는, 각 섬유 또는 섬유의 다발이 복합체 재료 내의 경로를 따라 진행하도록 정렬된다. 이러한 정렬은 다발이 가장 필요로 하는 곳에 응력 저항(stress resistance)을 제공하기 위해 임플란트 내에 특정 축을 따라 강화를 제공한다는 것을 의미한다. 선택적으로, 섬유 다발은 최대 70%까지의 공차(tolerance), 최대 80%까지의 공차, 최대 90%까지의 공차, 최대 95%까지의 공차 또는 최대 99%까지의 공차, 또는 이들 사이의 임의의 정수로 정렬된다.
공차와 관련하여, 선택적으로, 섬유 다발은 나선 형성에서 비틀리도록 정렬될 수 있다. 본 명세서에 기술된 바와 같은 공차 및/또는 거리 측정은 또한, 나선의 상황에서 인접한 다발 세그먼트 사이의 거리에 적용할 것이다.
바람직하게는, 생체흡수성 섬유 다발, 즉, 강화된 복합체 임플란트와 관련하여, 임플란트 내에서 복합체 재료의 분해 프로파일이 또한 고려되고, 이에 의해 섬유 다발이 초기에 디바이스 이식의 초기 시점에 및 또한, 신체 내에서 이의 기능적 기간의 과정 둘 모두에 걸쳐 강도 및 강성 강화를 제공하는 것을 보장한다.
바람직하게는 본 명세서에 기술된 바와 같은 섬유 다발 강화된 임플란트의 성능을 위해 조정된 기계적 성질은 굽힘, 인장, 전단, 압축, 및 비틀림 강도 및 강성(모듈러스) 중 하나 이상을 포함한다. 이러한 임플란트에 대하여, 이러한 성질은 바람직하게는 시간 0에서(즉, 생산 후 임플란트에서) 및 신체에 이식 기간 후 둘 모두에서 하나 이상의 성능 기준을 충족한다. 시간 0에서의 기계적 성질은 부품 내에서 섬유의 정렬 및 배향에 의존적이다. 그러나, 신체에 이식(또는 시뮬레이션된 이식) 후 큰 백분율의 기계적 성질의 유지는 추가적이고 상이한 고려 사항을 필요로 한다.
하기에서 더욱 상세히 기술되는 바와 같이, 의료 임플란트 디자인을 위한 이러한 고려사항은 바람직하게는 하기 파라미터들 중 하나 이상을 포함한다: 조성, 성분비, 섬유 직경, 섬유 다발 분포 및 정렬, 섬유 길이, 등.
이러한 파라미터는 본 명세서에 기술된 의료용 임플란트 성능의 수 개의 추가적인 양태 및 성질에 영향을 미칠 수 있다:
1. 재료 분해율(분해 산물, 분해 동안 국소 pH 및 이온 수준)
2. 주변 국소 조직과 임플란트의 계면에 영향을 미치는 표면 성질
3. 생물학적 효과, 예를 들어, 항균성 또는 골전도성 성질
4. 살균 과정(예를 들어, 에틸렌 옥사이드 가스, 감마 또는 E-빔 방사선)에 대한 반응.
본 발명은 적어도 일부 실시형태에서, 임플란트가 지속적으로 높은, 하중 지지 강도 및 강성을 달성할 수 있다는 점에서 종래 임플란트보다 유의미하게 진일보하는 섬유 다발 강화된 생체적합성 복합체 재료로부터 임플란트 조성물을 제공함으로써 이러한 문제에 대한 해법을 제공한다. 또한, 본 명세서에 기술된 생체복합체 재료는 또한, 선택적으로 및 바람직하게는 생체흡수성이다.
이에 따라, 본 발명은 종래 방법의 한계를 극복하고, 우수한 기계적 성질을 가지고 후속하여 연장된 기간 동안 이의 기계적 강도 및 강성을 유지하는 섬유 다발 강화를 특징으로 하는 생분해성 생체복합체 조성물을 포함하는 의료용 임플란트를 제공한다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 각 섬유 다발이 축을 가지고 다발의 축을 따라 축의 0 내지 5도 내로 정렬되는 복수의 섬유를 포함하는 복수의 강화 섬유 다발, 및 상기 섬유 다발에 결합하는 중합체를 포함하되, 상기 중합체 및 상기 섬유 다발은 생분해성이며, 상기 섬유는 각 다발 내에서 100 마이크론 이하로 이격되어 있는, 의료용 임플란트가 제공된다.
선택적으로, 상기 섬유 다발은 상기 중합체에 임베딩된다. 선택적으로, 상기 섬유 다발은 상기 중합체와 혼합된다. 선택적으로, 섬유 다발 축에 대한 상기 섬유의 상기 정렬은 0 내지 1도이다.
선택적으로, 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 50 마이크론의 범위이다. 선택적으로, 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 30 마이크론의 범위이다. 선택적으로, 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 20 마이크론의 범위이다. 선택적으로, 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 10 마이크론의 범위이다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내의 섬유 다발은 200 마이크론 미만 이격된다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내의 섬유 다발은 5 내지 60 마이크론 이격된다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내의 섬유 다발은 10 내지 40 마이크론 이격된다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내의 섬유 다발은 10 내지 30 마이크론 이격된다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내의 섬유 다발은 10 내지 50 마이크론 이격된다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내의 인접한 섬유 다발은 15 내지 75도 각도로 서로 오프셋된다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내의 인접한 섬유 다발은 30 내지 60도 각도로 서로 오프셋된다. 선택적으로, 상기 섬유는 강화 미네랄 조성물을 포함한다. 선택적으로, 임플란트 내의 미네랄 함량은 40% 내지 60% w/w의 범위이다. 선택적으로, 임플란트 내의 미네랄 함량은 45% 내지 55% w/w의 범위이다. 선택적으로, 다발 내의 미네랄 함량은 40% 내지 70% w/w의 범위이다. 선택적으로, 다발 내의 미네랄 함량은 50% 내지 70% w/w의 범위이다.
선택적으로, 의료용 임플란트는 추가적으로, 상용화제를 포함하며, 여기서, 상용화제의 중량 함량은 0.5% w/w 미만이다. 선택적으로, 중합체는 폴리락트산 중합체의 L 및 D 이성질체를 포함한다. 선택적으로, 중합체의 L:D 이성질체의 비는 60:40 내지 98:2의 범위이다. 선택적으로, 중합체의 L:D 이성질체의 비는 70:30 내지 96:4의 범위이다. 선택적으로, 상기 중합체는 폴리-LD-락타이드(PLDLA)를 포함한다. 선택적으로, 중합체는 폴리락타이드(PLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA), 폴리-LD-락타이드(PLDLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 글리콜라이드의 공중합체, 글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체(PGA/TMC); PLA의 다른 공중합체, 예를 들어, 락타이드/테트라메틸글리콜라이드 공중합체, 락타이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체, 락타이드/d-발레로락톤 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체, L-락타이드/DL-락타이드 공중합체, 글리콜라이드/L-락타이드 공중합체(PGA/PLLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드; PLA의 삼원중합체, 예를 들어, 락타이드/글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 삼원중합체, 락타이드/글리콜라이드/ε-카프로락톤 삼원중합체, PLA/폴리에틸렌 옥사이드 공중합체; 폴리뎁시펩타이드; 비대칭적으로 - 3,6-치환된 폴리-1,4-다이옥산-2,5-다이온; 폴리하이드록시알카노에이트; 예를 들어, 폴리하이드록시부티레이트(PHB); PHB/b-하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV); 폴리-b-하이드록시프로피오네이트(PHPA); 폴리-p-다이옥사논(PDS); 폴리-d-발레로락톤 - 폴리-ε-카프랄락톤, 폴리(ε-카프로락톤-DL-락타이드) 공중합체; 메틸메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체; 폴리에스테라마이드; 옥살산의 폴리에스터; 폴리디하이드로피란; 폴리알킬-2-시아노아크릴레이트; 폴리우레탄(PU); 폴리비닐알코올(PVA); 폴리펩타이드; 폴리-b-말산(PMLA): 폴리-b-알칸산(poly-b-alkanbic acids); 폴리카보네이트; 폴리오쏘에스터; 폴리포스페이트; 폴리(에스터 안하이드라이드); 및 이들의 혼합물; 및 천연 중합체, 예를 들어, 당; 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 다당류, 콜라겐, 키토산, 피브린, 히알루론산(hyalyronic acid), 폴리펩타이드 및 단백질, 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
선택적으로, 각 섬유 다발은 3 내지 500개의 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로, 각 다발은 각 다발에 20 내지 300개의 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로, 각 다발은 25 내지 200개의 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로, 각 다발은 3 내지 100개의 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로, 각 다발은 5 내지 50개의 강화 섬유를 포함한다. 선택적으로, 각 다발은 8 내지 16개의 강화 섬유를 포함한다.
선택적으로, 다발의 직경은 35 내지 6500 마이크론이다. 선택적으로, 다발의 직경은 250 내지 4000 마이크론이다. 선택적으로, 다발의 직경은 325 내지 2600 마이크론이다. 선택적으로, 다발의 직경은 35 내지 1300 마이크론이다. 선택적으로, 다발의 직경은 65 내지 650 마이크론이다.
선택적으로, 다발의 직경은 100 내지 200 마이크론이다.
선택적으로, 섬유 다발의 형상은 원형이다. 선택적으로, 섬유 다발의 형상은 난형이다. 선택적으로, 상기 난형 형상은 x축 대 y축에서 6:1 비의 섬유를 포함한다. 선택적으로, 상기 비는 4:1이다. 선택적으로, 상기 비는 3:1이다. 선택적으로, 상기 비는 2:1이다. 선택적으로, 상기 비는 1:1이다.
선택적으로, 섬유 다발은 중앙을 통과하는 다발의 임의의 축에서의 직경이 임의의 다른 축에서의 직경의 길이의 4배 이내인 기하학적 구조를 갖는다. 선택적으로, 상기 직경은 길이의 2배 이내이다. 선택적으로, 상기 직경은 동일하다. 선택적으로, 섬유 다발의 평균 직경은 0.5㎜ 내지 10㎜의 범위이다. 선택적으로, 평균 직경은 1㎜ 내지 5㎜의 범위이다. 선택적으로, 평균 직경은 1.5㎜ 내지 3.5㎜의 범위이다.
선택적으로, 각 섬유 다발 내의 섬유 밀도는 평균 단면적 백분율로 환산하면 30% 내지 99%의 범위이다. 선택적으로, 섬유 밀도는 40% 내지 95%의 범위이다. 선택적으로, 각 섬유 다발 내의 섬유 밀도는 부피 백분율로 환산하면 30% 내지 99%의 범위이다. 선택적으로, 상기 섬유 밀도는 40% 내지 95%의 범위이다.
선택적으로, 상기 섬유는 4㎜보다 더 길다. 선택적으로, 상기 섬유는 8㎜보다 더 길다. 선택적으로, 상기 섬유는 12㎜보다 더 길다. 선택적으로, 상기 섬유는 16㎜보다 더 길다. 선택적으로, 상기 섬유는 20㎜보다 더 길다.
선택적으로, 강화 섬유의 적어도 일부분은 의료용 임플란트의 종방향 길이의 적어도 50%의 연속 길이를 갖는다. 선택적으로, 상기 길이는 의료용 임플란트의 길이의 적어도 80%이다. 선택적으로, 상기 길이는 의료용 임플란트의 길이의 적어도 100%이다. 선택적으로, 상기 길이는 의료용 임플란트의 길이의 적어도 100%이며, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 150%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 의료용 임플란트의 길이의 적어도 100%이고, 임플란트의 길이의 최대 10,000%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 1000%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 500%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 450%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 400%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 350%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 300%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 250%까지이다. 선택적으로, 상기 길이는 임플란트의 길이의 최대 200%까지이다.
선택적으로, 강화 섬유의 평균 직경은 0.1 내지 100㎛의 범위이다. 선택적으로, 상기 직경은 1 내지 20㎛의 범위이다. 선택적으로, 상기 직경은 8 내지 18㎛의 범위이다.
선택적으로, 의료용 임플란트 내에서 섬유 간의 섬유 직경의 표준 편차는 5㎛ 미만이다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내에서 섬유 간의 상기 섬유 직경의 표준 편차는 3㎛ 미만이다. 선택적으로, 의료용 임플란트 내에서 섬유 간의 상기 섬유 직경의 표준 편차는 1.5㎛ 미만이다.
선택적으로, 생체복합체 다발 내에서 인접한 강화 섬유 사이의 거리는 0 내지 50㎛의 범위이다. 선택적으로, 상기 인접한 섬유 사이의 거리는 1 내지 30㎛의 범위이다. 선택적으로, 상기 인접한 섬유 사이의 거리는 1 내지 20㎛의 범위이다. 선택적으로, 상기 인접한 섬유 사이의 거리는 0 내지 25㎛의 범위이다. 선택적으로, 상기 인접한 섬유 사이의 거리는 0 내지 15㎛의 범위이다. 선택적으로, 상기 인접한 섬유 사이의 거리는 0 내지 10㎛의 범위이다.
선택적으로, 생체복합체 의료용 임플란트 내의 강화 섬유의 중량 백분율은 20 내지 90%의 범위이다. 선택적으로, 상기 중량 백분율은 40% 내지 70%의 범위이다. 선택적으로, 상기 중량 백분율은 40% 내지 60%의 범위이다.
선택적으로, 생체복합체 의료용 임플란트 내의 강화 섬유의 부피 백분율은 10 내지 80%의 범위이다. 선택적으로, 부피 백분율은 20% 내지 50%의 범위이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생분해성"은 또한, 신체에서 재흡수성, 생체재흡수성, 생체흡수성, 또는 흡수성인 재료를 지칭한다.
도 1은 뼈 플레이트의 치수를 도시한 도면;
도 2는 예시적인 뼈 플레이트 임플란트의 SEM으로, 플레이트 외부 표면 상에 섬유 다발 존재 및 배향이 도시되어 있음;
도 3은 예시적인 뼈 플레이트 임플란트의 SEM을 도시한 것으로, 플레이트 외부 표면 상의 섬유 다발이 확대도로 도시되어 있음;
도 4는 예시적인 뼈 플레이트 임플란트 단면의 SEM을 도시한 것으로, 확대도에서 섬유 직경 범위를 도시한 섬유 다발 확대가 도시되어 있음;
도 5는 예시적인 뼈 플레이트 임플란트 단면의 SEM을 도시한 것으로, 이는 하나의 다발 내에서의 섬유 사이의 거리를 도시한 도면;
도 6은 예시적인 뼈 플레이트 임플란트 단면의 SEM을 도시한 것으로, 이는 다발 사이의 거리의 일례를 도시한 도면;
도 7은 3-점 굴곡 굽힘 시험 장치를 도시한 도면;
도 8은 일반적인 사시도의 봉합사 앵커 임플란트를 도시한 도면;
도 9는 외부 치수와 관련한 봉합사 앵커 임플란트를 도시한 도면;
도 10a 및 도 10b는 전체(도 10a) 및 단면(도 10b)으로서, 봉합사 앵커 임플란트의 마이크로-CT 스캔을 도시한 도면;
도 11a 및 도 11b는 봉합사 앵커 인발 시험을 위한 시험 장치를 도시한 도면;
도 12는 고장에 대한 봉합사 앵커 비틀림을 위한 시험 장치를 도시한 도면;
도 13은 비제한적인 예로서, 단일 유리 섬유 기하학적 구조를 예시한 도면; 및
도 14a 및 도 14b는 2가지 플레이트 타입, 상세하게 섬유 다발 플레이트(도 14a) 및 PLDLA 플레이트(도 14b)에 대한 고정 모드를 도시한 도면.
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따른 의료용 임플란트는 하중-지지 정형외과용 임플란트 적용을 위해 적합하고, 하나 이상의 생체복합체, 선택적으로, 지속적인 기계적 강도 및 강도가 적절한 임플란트 기능을 위해 중요한 경우에 생체흡수성 재료를 포함한다. 생체복합체는 임플란트의 강화를 위해 축을 따라 정렬된 복수의 섬유 다발을 특징으로 한다.
이에 따라, 본 발명은 적어도 일부 실시형태에 따르면, 임플란트를 포함하는 생체흡수성 재료의 지연된 분해의 결과로서 지속된 기계적 성질을 나타내는, 하중-지지 목적을 위해 구조적 고정으로서 유용한 섬유 다발 강화된 의료용 임플란트를 제공한다.
관련된 임플란트는 뼈 고정 플레이트, 골수강내 네일, 조인트(고관절, 무릎, 팔꿈치) 임플란트, 척추 임플란트, 및 골절 고정술, 힘줄 재유착술, 척추 고정술, 및 척추 케이지를 위한 것과 같은 이러한 적용을 위한 다른 디바이스를 포함할 수 있지만, 이들로 제한되지 않는다.
강화 섬유는 바람직하게는 연속 섬유이다. 이러한 연속 섬유는 바람직하게는 4㎜보다 더 길고, 더욱 바람직하게는 8㎜, 12㎜, 16㎜보다 더 길고, 가장 바람직하게는 20㎜보다 더 길다.
대안적으로, 또는 추가적으로, 강화 섬유 길이는 임플란트의 길이에 따라 규정될 수 있으며, 여기서, 강화 섬유의 적어도 일부분, 및 바람직하게는 강화 섬유의 대부분은 이러한 섬유를 포함하는 의료용 임플란트 또는 의료용 임플란트 성분의 종방향 길이의 적어도 50%의 연속 길이를 갖는다. 바람직하게는, 강화 섬유의 부분 또는 대부분은 의료용 임플란트 길의 적어도 80%, 및 더욱 바람직하게는 의료용 임플란트의 길이의 적어도 100%의 연속 길이를 갖는다. 섬유는, 섬유 다발의 길이일 수 있기 때문에 임플란트의 길이보다 더 길 수 있다. 각각에 대하여, 섬유 및/또는 다발이 임플란트의 길이의 적어도 100%, 및 임플란트의 길이의 최대 150%까지, 임플란트의 길이의 최대 200%까지, 임플란트의 길이의 최대 250%까지, 임플란트의 길이의 최대 300%까지, 임플란트의 길이의 최대 350%까지, 임플란트의 길이의 최대 400%까지, 임플란트의 길이의 최대 450%까지, 임플란트의 길이의 최대 500%까지, 임플란트의 길이의 최대 1000% 이하, 임플란트의 길이의 최대 10,000%까지, 또는 이들 사이의 임의의 백분율인 것이 가능하다. 이러한 연속 강화 섬유는 임플란트의 큰 부분에 구조적 강화를 제공할 수 있다. 본 명세서의 강화된 생체복합체 의료용 임플란트와 함께 사용하기 위한 강화 섬유의 평균 직경은 0.1 내지 100㎛의 범위일 수 있다. 바람직하게는, 섬유 직경은 1 내지 20㎛의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 섬유 직경은 8 내지 16㎛의 범위이다.
의료용 임플란트 내에서 섬유 간의 섬유 직경의 표준 편차는 바람직하게는 5㎛ 미만, 더욱 바람직하게는, 3㎛ 미만, 및 가장 바람직하게는 1.5㎛ 미만이다. 섬유 직경의 균일성은 임플란트 전반에 걸쳐 일관된 성질에 유리하다.
바람직하게는, 생체복합체 의료용 임플란트 내에서 강화 섬유의 중량 백분율은 20 내지 90%의 범위이며, 더욱 바람직하게는, 중량 백분율은 40% 내지 70%의 범위이고, 가장 바람직하게는 40% 내지 60%의 중량 범위이다.
바람직하게는, 생체복합체 의료용 임플란트 내에서 강화 섬유의 부피 백분율은 10 내지 80%의 범위이며, 더욱 바람직하게는, 부피 백분율은 20% 내지 50%의 범위이다.
임플란트 내의 생체복합체 조성이 임플란트의 기계적 및 벌크 성질을 결정하는 데 중요하지만, 임플란트의 표면 에지와 접촉하는 특정 조성 및 구조는 이러한 조성 및 구조가 신체 내에 이식 후 주변 세포 및 조직이 임플란트와 상호작용하는 방법에 크게 영향을 미칠 수 있다는 점에서 독특한 의미를 갖는다. 예를 들어, 생체복합체의 흡수성 중합체 부분은 본질적으로 소수성일 수 있으며, 이에 따라, 이러한 것이 특정 정도로 주변 조직을 반발시킬 것이며, 생체복합체의 미네랄 강화 섬유 부분은 본질적으로 친수성이고, 이에 따라, 임플란트에 부착하고 조직 내성장을 생성시키도록 주변 조직을 조장할 수 있다.
본 발명의 선택적 실시형태에서, 백분율 기준으로 표면적의 조성 성분 중 하나의 표면 존재는 부피 백분율 기준으로 임플란트의 벌크 조성물의 그러한 성분의 존재보다 더 높다. 예를 들어, 표면 상에 미네랄의 양은 중합체의 양보다 더 높을 수 있거나, 그 반대도 그러하다. 단일 가설에 의해 제한하고자 하는 것은 아니지만, 뼈와의 더 큰 통합을 위해, 표면 상에 더 많은 양의 미네랄은 선택적으로 그리고 바람직하게는 존재할 것이다. 뼈와의 감소된 통합을 위해, 표면 상에 더 많은 양의 중합체가 선택적으로 그리고 바람직하게는 존재할 것이다. 바람직하게는, 하나의 성분의 표면적 조성의 백분율은 전체 생체복합체 임플란트에서 그러한 성분의 부피 백분율보다 10% 이상 더 크다. 더욱 바람직하게는, 백분율은 30% 이상 더 크고, 가장 바람직하게는 50% 이상 더 크다.
선택적으로, 의료용 임플란트의 하나의 표면은 생체복합체 성분 중 하나의 국소 우세(local predominance)를 가질 수 있으며, 상이한 표면, 또는 동일한 표면의 상이한 부분은 상이한 생체복합체 성분의 국소 우세를 가질 수 있다.
선택적으로, 의료용 임플란트는 나사산 스크류(threaded screw) 또는 다른 나사산 임플란트이다. 바람직하게는, 임플란트의 외부층은 지향적으로 정렬될 것이며, 이에 따라, 섬유의 방향은 나사산의 나선 각도와 비슷하게 된다. 바람직하게는, 섬유 방향의 정렬 각도는 나선 각도의 45도 이내이다. 더욱 바람직하게는, 정렬 각도는 30도 이내이며, 가장 바람직하게는, 정렬 각도는 나선 각도의 15도 이내이다. 이러한 방식에서 섬유 정렬 각도를 나선 각도와 비슷하게 하여, 나사산의 견고성을 개선시키고, 나사산 이내에 강화 섬유의 탈선을 방지한다.
원형 임플란트와 관련하여, 강화 섬유는 선택적으로, 임플란트의 완전 원형 형상을 가질 수 있고, 이의 원주를 벗어나지 않고 임플란트의 원형 형상 둘레로 구부러질 수 있다. 바람직하게는, 강화 섬유의 일부 또는 대부분은 접선 각도가 형성되도록 임플란트의 원형 형상에서 벗어난다. 접선 각도는 고정된 출발점에서 곡선 방향으로부터의 편차로서 규정되며, 여기서, 고정된 출발점은 단면 원형 영역의 중앙과 접촉되도록 섬유가 접촉되거나 가장 가까운 지점이다.
바람직하게는, 원형 의료용 임플란트 내에서 강화 섬유 간의 접선 각도 및 임플란트의 곡률은 90도 미만, 더욱 바람직하게는, 45도 미만이다.
바람직하게는, 본 발명에서 사용하기 위한 생체복합체 조성물의 밀도는 1 내지 2 g/㎖이다. 더욱 우선적으로는, 밀도는 1.2 내지 1.9 g/㎖, 가장 우선적으로는, 1.4 내지 1.8 g/㎖이다.
다발에서 섬유를 배열시키는 것은 추가적인 강도를 제공함
놀랍게도, 본 발명자는 다발에서 섬유를 배열시키는 것이 섬유를 개별적으로 또는 단지 예를 들어, 층으로 배열시키는 것과는 달리, 임플란트에 더 큰 강도를 제공한다는 것을 발견하였다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "섬유 다발"은 별개의 섬유의 다발을 지칭하며, 여기서, 섬유 각각은 다발의 길이를 따라 서로 평행하게 종방향으로 진행한다. 각 섬유는 독립 성분이고, 바람직하게는 단일 필라멘트를 포함한다. 섬유 다발은 서로 매우 밀접한 다수의 개개 섬유를 함유하지만, 일반적으로, 다발 내에 섬유 사이에 산재된 일부 양의 중합체를 함유한다. 바람직하게는, 각 섬유 다발의 단면은 원형 또는 난형 형상을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 임의의 타입의 타원일 수 있는 타원형 형상을 갖는다. 이러한 타원형 형상으로 인해, 각 섬유 다발 단면의 적어도 일부분이 이웃하는 다발에 더욱 가깝고, 심지어 접촉되며, 각 섬유 다발의 적어도 다른 부분이 이웃하는 다발에 덜 가까울 것으로 예상된다.
탄소로부터 성분을 생성시키는 현재의 기술에서, 탄소로 제조된 필라멘트는 통상적으로, 수 천개의 이러한 필라멘트의 양으로 조합되며, 이는 "섬유"로 지칭된다. 이후에, 섬유는 물체를 형성하기 위해 개별적으로 사용된다. 그러나, 이러한 구조는, 본 발명의 각 섬유가 독립 성분이도록 충분히 두껍고 강력하다는 점에서 본 발명의 섬유와는 상이하다. 본 발명의 섬유는 예를 들어, 강도와 같은 추가 장점을 위해 다발로 조합된다.
예를 들어, 미국특허 제5064439호에는 "바람직하게는, 탄소 섬유가 본 발명에서 사용된다. 편의를 위하여, 섬유는 하기에서 탄소 섬유("CF")로서 지칭된다."가 기술되어 있다. 다음으로, 이러한 탄소 섬유의 제조 방법은 코팅을 위해 용액을 통해 3,000 내지 15,000개 필라멘트/다발을 갖는 필라멘트의 다발을 진행시키는 것으로 기술된다.
다시 말해서, 단어 "섬유"가 통상적으로 복합체 조성물에서의 탄소 섬유와 관련하여 사용될 때, 이는 통상적으로, 섬유 당 통상적으로 3000 내지 15000개 필라멘트를 갖는 필라멘트의 다발인 섬유를 의미한다. 탄소 섬유의 문맥에서 개개 필라멘트는 독립 성분이 아니며, 일반적으로 중합체는 필라멘트 사이에 산재되어 있지 않다. 탄소 섬유 자체는 일반적으로, 섬유 다발로 배열되지 않는다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 각 섬유 다발이 축을 가지고 다발의 축을 따라 정렬된 복수의 섬유를 포함하는 복수의 강화 섬유 다발, 및 상기 섬유 다발에 결합하는 중합체를 포함하는 의료용 임플란트로서, 상기 중합체 및 상기 섬유 다발은 분해성이며, 상기 섬유는 각 다발 내에서 100 마이크론 이하 이격되어 있는, 의료용 임플란트가 제공된다.
선택적으로, 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 50 마이크론의 범위이다. 또한, 선택적으로, 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 30 마이크론의 범위이다. 바람직하게는, 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 20 마이크론의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 10 마이크론의 범위이다.
적어도 일부 실시형태에 따르면, 본 발명은 복수의 섬유 다발에 의해 강화된, 생체복합체 재료 조성물을 포함하는 의료용 임플란트에 관한 것이다. 바람직하게는, 생체복합체 재료 조성물은 미네랄 조성물로 강화된 (선택적으로, 생체흡수성) 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 미네랄 조성물 강화은 미네랄 조성물로부터 제조된 강화 섬유에 의해 제공된다.
바람직하게는, 의료용 임플란트 또는 이의 일부는 각 다발이 단방향 강화 섬유로 강화된 생체흡수성 중합체를 포함하는 복수의 생체복합체 섬유 다발을 포함한다. 임플란트의 성질은 선택적으로 그리고 바람직하게는 섬유 다발 조성 및 치수, 및 디바이스와 관련하여, 예를 들어, 섬유 다발 방향과 관련하여 다발의 배치에 따라 적어도 일부 결정된다. 섬유는 선택적으로, 불연속적으로 존재할 수 있지만, 선택적으로, 주변 중합체의 일부 용융은 다발을 함께 결합하기 위해 일어날 수 있다.
생체복합체 섬유 다발은 의료용 임플란트의 일부 또는 모두를 통해 진행하는 섬유의 연속 또는 반-연속 집합(collection)으로서 규정될 수 있으며, 여기서, 다발은 단방향으로 정렬된 강화 섬유를 포함한다.
바람직하게는, 5 내지 2000개의 강화 섬유는 각 생체복합체 섬유 다발을 형성한다. 바람직하게는, 각 다발에 10 내지 150개의 강화 섬유가 존재하며, 가장 바람직하게는, 20 내지 100개의 강화 섬유가 존재한다. 선택적으로, 강화 섬유는 연속적이다. 대안적으로, 강화 섬유는 세그먼트화될 수 있다(즉, 연속적이지 않다).
바람직하게는 섬유 다발은 대략 원형 형상을 갖는다. 대안적으로, 섬유 다발은 난형이다.
선택적으로, 섬유 다발은 임의의 규칙적인 또는 불규칙적인 기하학적 구조를 취할 수 있으며, 여기서, 중앙을 통과하는 다발의 임의의 축에서의 직경은 임의의 다른 축에서 직경 길이와 동일하고 이러한 길이의 4배 이내이고, 바람직하게는 길이의 2배 이내이다.
바람직하게는, 섬유 다발의 평균 직경은 0.5㎜ 내지 10㎜의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 평균 직경은 0.5㎜ 내지 5㎜의 범위이다. 가장 바람직하게는, 평균 직경은 1㎜ 내지 3.5㎜의 범위이다.
바람직하게는, 각 섬유 다발 내의 섬유 밀도는 평균 단면적 백분율로 환산하면 30% 내지 99%의 범위, 더욱 바람직하게는, 40% 내지 95%의 범위, 및 가장 바람직하게는 45% 내지 70%의 범위이다.
바람직하게는, 각 섬유 다발 내의 섬유 밀도는 중량 백분율로 환산하면 30% 내지 99%의 범위, 더욱 바람직하게는, 40% 내지 95%의 범위 및 가장 바람직하게는 45% 내지 70%의 범위이다.
선택적으로, 각 섬유 다발 내의 섬유 밀도는 의료용 임플란트의 전체 밀도보다 적어도 3% 더 크다. 바람직하게는, 적어도 5% 더 크다.
이러한 상황에서 인접한 다발은 2개의 별개의 인접한 다발 또는 2개의 인접한 다발 세그먼트를 의미할 수 있으며, 여기서, 두 세그먼트 모두는 동일한 더 긴 섬유 다발의 세그먼트이다.
선택적으로, 섬유 다발 내에서 인접한 섬유 간의 지향적 섬유 배향은 동일하거나 유사하다. 바람직하게는, 다발 내에서 섬유 간의 평균 또는 중앙 각도 차이는0 내지 15도, 더욱 바람직하게는, 0 내지 10도, 및 가장 바람직하게는, 0 내지 5도이다.
생체복합체 의료용 임플란트 내의 섬유 다발은 바람직하게는, 특정 공차 내에서, 서로 매우 비슷하다. 바람직하게는, 하나의 다발에서 마지막 섬유와 후속 다발의 제1 섬유 사이의 거리에 의해 측정한 경우, 임플란트의 일부 또는 모두에서 인접한 다발 사이의 평균 또는 중앙 거리는 0 내지 200㎛, 더욱 바람직하게는, 1 내지 60㎛, 2 내지 40㎛, 및 가장 바람직하게는 3 내지 30㎛이다. 다발 내의 섬유 대 인접한 다발 내의 섬유의 양호한 근사치는 각 다발이 인접한 다발을 기계적으로 지지하게 할 수 있다. 그러나, 다발 사이의 일부 거리는 인접한 다발의 섬유 사이에 일부 중합체를 유지하게 하는 데 바람직할 수 있고, 이에 따라, 높은 기계적 하중 하에서 층 결절을 방지하기 위해 이러한 것을 함께 접착시킬 수 있다.
이러한 상황에서 인접한 다발은 2개의 별개의 인접한 다발 또는 2개의 인접한 다발 세그먼트를 의미할 수 있으며, 여기서, 두 세그먼트 모두는 동일한 더 긴 섬유 다발의 세그먼트이다.
선택적으로, 생체복합체 다발 내에서 인접한 강화 섬유 사이의 거리는 0 내지 50㎛의 범위이며, 바람직하게는, 인접한 섬유 사이의 거리는 1 내지 30㎛의 범위, 더욱 바람직하게는, 1 내지 20㎛의 범위, 및 가장 바람직하게는, 1 내지 10㎛의 범위이다.
바람직하게는, 임플란트는 바람직하게는 1 내지 100개의 생체복합체 섬유 다발, 더욱 바람직하게는, 1 내지 50개의 다발, 및 가장 바람직하게는 3 내지 20개의 다발을 포함하며, 여기서, 각 다발은 상이한 방향으로 정렬될 수 있거나, 다발 중 일부는 다른 다발과 동일한 방향으로 정렬될 수 있다.
바람직하게는, 복수의 섬유 다발은 의료용 임플란트의 종방향 축의 방향으로 정렬된다. 선택적으로, 대부분의 섬유 다발은 의료용 임플란트의 종방향 축의 방향으로 정렬된다.
생체흡수성 중합체
본 발명의 바람직한 실시형태에서, 생분해성 복합체는 생체흡수성 중합체를 포함한다.
본 명세서에 기술된 의료용 임플란트는 임의의 생분해성 중합체로부터 제조될 수 있다. 생분해성 중합체는 호모중합체, 또는 랜덤 공중합체, 블록 공중합체 또는 그라프트 공중합체를 포함하는 공중합체일 수 있다. 생분해성 중합체는 선형 중합체, 분지형 중합체, 또는 덴드리머일 수 있다. 생분해성 중합체는 천연 또는 합성 기원일 수 있다. 적합한 생분해성 중합체의 예는 중합체, 예를 들어, 락타이드, 글리콜라이드, 카프로락톤, 발레로락톤, 카보네이트(예를 들어, 트라이메틸렌 카보네이트, 테트라메틸렌 카보네이트, 등), 다이옥사논(예를 들어, 1,4-다이옥사논), δ-발레로락톤, 1,다이옥세파논(예를 들어, 1,4-다이옥세판-2-온 및 1,5-다이옥세판-2-온), 에틸렌 글리콜, 에틸렌 옥사이드, 에스테라마이드, γ-하이드록시발레레이트, β-하이드록시프로피오네이트, 알파-하이드록시산, 하이드록시부테레이트, 폴리(오쏘 에스터), 하이드록시 알카노에이트, 티로신 카보네이트, 폴리이미드 카보네이트, 폴리이미노 카보네이트, 예를 들어, 폴리(비스페놀 A-이미노카보네이트) 및 폴리(하이드로퀴논-이미노카보네이트), 폴리우레탄, 폴리안하이드라이드, 중합체 약물(예를 들어, 폴리디플루니솔, 폴리아스피린, 및 단백질 치료제) 및 이들의 공중합체 및 조합물로 제조된 것과 같은 중합체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 천연 생분해성 중합체는 콜라겐, 키틴, 키토산, 셀룰로스, 폴리(아미노산), 다당류, 히알루론산, 구트(gut), 이들의 공중합체 및 유도체 및 조합물로 제조된 것을 포함한다.
본 발명에 따르면, 생분해성 중합체는 공중합체 또는 삼원중합체, 예를 들어, 폴리락타이드(PLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA), 폴리-LD-락타이드(PLDLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 글리콜라이드의 공중합체, 글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체(PGA/TMC); PLA의 다른 공중합체, 예를 들어, 락타이드/테트라메틸글리콜라이드 공중합체, 락타이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체, 락타이드/d-발레로락톤 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체, L-락타이드/DL-락타이드 공중합체, 글리콜라이드/L-락타이드 공중합체(PGA/PLLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드; PLA의 삼원중합체, 예를 들어, 락타이드/글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 삼원중합체, 락타이드/글리콜라이드/ε-카프로락톤 삼원중합체, PLA/폴리에틸렌 옥사이드 공중합체; 폴리뎁시펩타이드; 비대칭적으로 - 3,6-치환된 폴리-1,4-다이옥산-2,5-다이온; 폴리하이드록시알카노에이트; 예를 들어, 폴리하이드록시부티레이트(PHB); PHB/b-하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV); 폴리-b-하이드록시프로피오네이트(PHPA); 폴리-p-다이옥사논(PDS); 폴리-d-발레로락톤 - 폴리-ε-카프랄락톤, 폴리(ε-카프로락톤-DL-락타이드) 공중합체; 메틸메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체; 폴리에스테라마이드; 옥살산의 폴리에스터; 폴리디하이드로피란; 폴리알킬-2-시아노아크릴레이트; 폴리우레탄(PU); 폴리비닐알코올(PVA); 폴리펩타이드; 폴리-b-말산(PMLA): 폴리-b-알칸산; 폴리카보네이트; 폴리오쏘에스터; 폴리포스페이트; 폴리(에스터 안하이드라이드); 및 이들의 혼합물; 및 천연 중합체, 예를 들어, 당; 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 다당류, 콜라겐, 키토산, 피브린, 히알루론산, 폴리펩타이드 및 단백질일 수 있다. 임의의 위에서 기재된 중합체 및 이의 다양한 형태의 혼합물이 또한 사용될 수 있다.
바람직하게는, 중합체는 PLDLA이며, L 이성질체 대 D 이성질체의 비는 60:40의 범위이며, L:D는 99:1이며, L:D 비는, 더욱 바람직하게는, 70:30 내지 96:4이다.
강화된 생체흡수성 중합체
본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따르면, 의료용 임플란트는 강화된 생체흡수성 중합체(즉, 상기에서 기술된 중합체를 포함하고 또한 중합체의 기계적 강도를 증가시키기 위해, 일반적으로 섬유 형태의 강화 충전제를 도입하는 생체흡수성 복합체)를 포함한다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서, 강화된 생체흡수성 중합체는 임의의 상기 언급된 생체흡수성 중합체 및 강화 충전제를 포함하는, 바람직하게는, 섬유 형태의 강화된 중합체이다. 강화 충전제는 유기 또는 무기(즉, 천연 또는 합성) 물질을 포함할 수 있다. 강화 충전제는 생체흡수성 중합체의 기계적 성질을 증가시키기 위해 생분해성 유리, 셀룰로스 물질, 나노-다이아몬드, 또는 당해 분야에 공지된 임의의 다른 충전제일 수 있다. 충전제는 바람직하게는 생체흡수성 중합체 자체와는 다른 물질 또는 물질의 부류로부터 제조된다. 그러나, 이는 또한, 선택적으로, 생체흡수성 중합체 자체의 섬유일 수 있다.
이러한 중합체 조성물의 다수의 예는 이전에 기록되어 있다. 예를 들어, 유리 섬유가 연속 중합체 매트릭스에 임베딩될 수 있는 생체적합성 및 재흡수성 용융물 유래 유리 조성물(EP 2 243 749 A1), 생분해성 중합체 및 20 내지 70 부피% 유리 섬유를 포함하는 생분해성 복합체(WO2010128039 A1), 중합체 매트릭스에 임베딩될 수 있는 재흡수성 및 생체적합성 섬유 유리(US 2012/0040002 A1), 생체적합성 복합체 및 이의 용도(US 2012/0040015 A1), 충전제로서 폴리[숙신이미드]를 함유한 재흡수성 중합체(EP0 671 177 B1).
본 발명의 더욱 바람직한 실시형태에서, 강화 충전제는, 강화 효과가 연장된 기간 동안 유지되도록 생체흡수성 중합체에 결합된다. 이러한 방법은 US 2012/0040002 A1호 및 EP 2243500B1호에 기술되어 있으며, 이러한 문헌에는 생체적합성 유리, 생체적합성 매트릭스 중합체 및 공유 결합을 형성할 수 있는 커플링제를 포함하는 복합체 재료가 논의되어 있다.
바람직하게는, 중합체와 섬유 간의 결합을 증가시키기 위해 생체복합체 임플란트 조성물에 사이저(sizer) 또는 상용화제가 포함된다. 바람직하게는, 이러한 상용화제 또는 사이저는 중량 및/또는 부피 기준으로 전체 임플란트 조성물의 1% 미만을 구성한다. 바람직하게는, 이러한 상용화제 또는 사이저는 중량 및/또는 부피 기준으로 0.5% 미만을 구성한다. 가장 바람직하게는, 이러한 상용화제 또는 사이저는 중량 및/또는 부피 기준으로 0.3% 미만을 구성한다.
바람직하게는, 대부분의 상기 상용화제 또는 사이저는 위에서 기재된 흡수성 중합체의 리스트로부터 선택된 생체흡수성 중합체를 포함한다. 바람직하게는, 사이저 내의 중합체는 임플란트의 중합체 구조 성분을 포함하는 생체흡수성 중합체와는 상이한 조성, 고유 점도, 또는 평균 분자량을 갖는다. 이러한 상용화제는 바람직하게는 임플란트의 중합체 구조 성분보다 낮은 분자량(더 짧은 사슬)을 갖는다. 이러한 상용화제의 비제한적인 예는 WO2010122098호에 제공되어 있으며, 이러한 문헌은 본 명세서에 전부 기술된 것으로서 본 명세서에 참고로 포함된다. 예를 들어, 선택적으로, 상용화제는 상용화제의 적어도 10%의 구조 단위가 구조 중합체의 구조 단위와 동일하고 상용화제의 분자량이 30000 g/mol 미만인 중합체를 포함한다. 선택적으로, 상용화제의 적어도 30%의 구조 단위는 구조 중합체의 구조 단위와 동일하며, 상용화제의 분자량은 10000 g/mol 미만이다. 더욱 바람직하게는, 상용화제의 분자량은 10000 g/mol 미만이다. 대안적으로, 상용화제의 0%의 구조 단위는 구조 중합체의 구조 단위와 동일하다. 이러한 특징 내에서, 상용화제 및 구조 중합체는 선택적으로, 본 명세서에 기술된 바와 같은 중합체 재료로부터 독립적으로 선택된다. 상기에서 주지된 바와 같이, 생분해성 복합체 및 섬유는 바람직하게는 생분해성 복합체 섬유 다발 형태로 배열되며, 여기서, 각 다발은 하나 이상의 생체흡수성 중합체를 포함하는 중합체 매트릭스에 임베딩된 단일방향으로 정렬된 연속 강화 섬유를 포함한다.
생분해성 복합체는 바람직하게는 임의의 상기 중합체를 포함할 수 있는, 중합체 매트릭스에 임베딩된다. 선택적으로 그리고 바람직하게는, 이는 PLLA(폴리-L-락타이드), PDLLA(폴리-DL-락타이드), PLDLA, PGA(폴리-글리콜산), PLGA(폴리-락타이드-글리콜산), PCL(폴리카프로락톤), PLLA-PCL 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 중합체를 포함할 수 있다. PLLA가 사용되는 경우에, 매트릭스는 바람직하게는 적어도 30% PLLA, 더욱 바람직하게는, 50%, 및 가장 바람직하게는 적어도 70% PLLA를 포함한다. PDLA가 사용되는 경우에, 매트릭스는 바람직하게는 적어도 5% PDLA, 더욱 바람직하게는, 적어도 10%, 가장 바람직하게는 적어도 20% PDLA를 포함한다.
바람직하게는, 중합체 매트릭스의 고유 점도(IV)(강화섬유와 독립적임)는 1.2 내지 2.4 ㎗/g의 범위, 더욱 바람직하게는, 1.5 내지 2.1 ㎗/g의 범위이다.
고유 점도(IV)는 분자 크기를 측정하기 위한 점도측정 방법이다. IV는 모세관을 통한 순수 용매의 흐름 시간에 대한 좁은 모세관을 통한 중합체 용액의 흐름 시간을 기초로 한 것이다.
바람직하게는, GPC를 측정하는 경우, 중합체 매트릭스의 평균 분자량은 100 kDa 내지 400 kDa의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 평균 분자량은 120 kDa 내지 250 kDa의 범위이다. 가장 바람직하게는, 평균 분자량은 150 kDa 내지 250 kDa의 범위이다.
강화 섬유
바람직하게는, 강화 섬유는 실리카-기반 미네랄 화합물을 포함하며, 이에 따라, 강화 섬유는 생체재흡수성 유리 섬유를 포함하며, 이는 또한 생체유리 섬유 복합체로 불리워질 수 있다.
생체재흡수성 미네랄 섬유는 선택적으로, 하기 ㏖% 범위의 옥사이드 조성물을 가질 수 있다:
Na2O: 10.0 내지 19.0 ㏖%
CaO: 9.0 내지 14.0 ㏖%
MgO: 1.5 내지 8.0 ㏖%
B2O3: 0.5 내지 3.0 ㏖%
Al2O3: 0 내지 0.8 ㏖%
P2O3: 0.1 내지 0.8 ㏖%
SiO2: 67 내지 73 ㏖%
K2O: 0 내지 0.8 ㏖%
그리고, 더욱 바람직하게는, 하기 ㏖% 범위에서:
Na2O: 11.5 내지 13.0 ㏖%
CaO: 9.0 내지 10.0 ㏖%
MgO: 7.0 내지 8.0 ㏖%
B2O3: 1.4 내지 2.0 ㏖%
P2O3: 0.5 내지 0.8 ㏖%
SiO2: 67 내지 70 ㏖%
K2O: 0 내지 0.4 ㏖%
대안적으로, 상기 미네랄 조성 범위는 ㏖%보다 오히려 중량%(w/w)로서 적용 가능하다.
추가적인 선택적 유리 섬유 조성물은 문헌[Lehtonen TJ et al. (Acta Biomaterialia 9 (2013) 4868-4877)]에서 이미 기술되었으며, 이러한 문헌은 전문이 본 명세서에 참고로 포함되며, 이러한 유리 섬유 조성물은 선택적으로 상기 조성물 대신에 또는 이에 추가하여 사용될 수 있다.
추가적인 선택적 생체재흡수성 유리 조성물은 하기 특허 출원에 기술되어 있으며, 이러한 문헌은 본 명세서에 전체가 기술된 것과 같이 본 명세서에 참고로 포함된다: 생체적합성 복합체 및 이의 용도(Biocompatible composite and its use)(WO2010122098호); 및 재흡수성 및 생체적합성 섬유 유리 조성물 및 이의 용도(Resorbable and biocompatible fibre glass compositions and their uses)(WO2010122019호).
선택적인 추가 특징
하기 특징 및 실시형태는 선택적으로, 임의의 상기 특징 및 실시형태와 결합될 수 있다.
강화 섬유의 인장 강도는 바람직하게는 1200 내지 2800㎫의 범위, 더욱 바람직하게는, 1600 내지 2400㎫의 범위, 및 가장 바람직하게는 1800 내지 2200㎫의 범위이다.
강화 섬유의 탄성률은 바람직하게는 30 내지 100㎬의 범위, 더욱 바람직하게는, 50 내지 80㎬의 범위, 및 가장 바람직하게는 60 내지 70㎬의 범위이다.
선택적으로, 의료용 임플란트의 종방향 축을 따라 정렬된 대부분의 강화 섬유는 임플란트의 총 길이의 적어도 50%, 바람직하게는 적어도 60%, 더욱 바람직하게는, 적어도 75%, 및 가장 바람직하게는 적어도 85%의 길이를 갖는다.
의료용 임플란트 복합체 구조
임플란트는 정형외과 핀, 스크류, 플레이트, 골수강내 로드, 고관절 대체물, 무릎 대체물, 메시, 등을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다.
임플란트에서 평균 벽 두께는 바람직하게는 0.2 내지 10㎜의 범위, 더욱 바람직하게는, 0.4 내지 5㎜의 범위, 더욱 바람직하게는, 0.5 내지 2㎜의 범위, 및 가장 바람직하게는 0.5 내지 1.5㎜의 범위이다.
선택적으로, 임플란트는 강화 립(reinforcing rib), 거셋(gusset), 또는 버팀목(strut)을 포함할 수 있다.
립 베이스 두께는 바람직하게는 인접한 벽 두께의 20% 초과, 더욱 바람직하게는, 30% 초과, 및 가장 바람직하게는 인접한 벽 두께의 50% 초과이다.
바람직하게는, 립 높이는 인접한 벽 두께의 적어도 2.0배이고, 더욱 바람직하게는, 벽 두께의 적어도 3.0배이다.
강화 립의 드래프트 각도(Draft angle)는 바람직하게는, 0.2 내지 3.0°, 더욱 바람직하게는, 0.4 내지 1.0°이다.
바람직하게는, 립의 중앙 간의 거리는 인접한 벽 두께의 적어도 2배, 더욱 바람직하게는, 인접한 벽 두께의 적어도 3배이다.
선택적으로, 립은 단부에서 대각선이고 결합될 수 있다.
선택적으로, 임플란트의 더욱 용이한 삽입을 용이하게 하기 위해, 하나의 축을 따르는 립, 예를 들어, 임플란트의 종방향 축은 임플란트의 수직 축, 예를 들어, 위도 축을 따르는 립보다 더 크다.
선택적으로, 임플란트는 스크류 삽입물을 수용하기 위해 하나 이상의 보스(boss)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 보스는 자가-탭핑 스크류 적용(self-tapping screw application)을 위해 스크류 직경의 2 내지 3배이다. 보스는 추가적으로, 지지 거스(supportive guss) 또는 립을 포함할 수 있다.
선택적으로, 임플란트의 하나 이상의 측면은 텍스처화될 수 있다.
선택적으로, 임플란트는 임플란트 내에서, 스크류 또는 핀 홀과 같은, 홀 주변에 원형 배열로 정렬된 연속 섬유를 함유할 수 있다.
천공된 임플란트 부품 벽
일부 의료용 임플란트에서, 조직 내에 임플란트의 도입을 강화시키고 생리적 기능에서 임플란트의 순응도를 증가시키기 위해 임플란트를 통해 세포 또는 조직 내성장(ingrowth)이 존재하는 것이 바람직하다. 이러한 내성장을 추가로 증진시키기 위해, 본 명세서에 기술된 의료용 임플란트의 벽에 갭 또는 홀을 갖는 것이 유익하다.
바람직하게는, 존재하는 경우에, 임플란트 벽에서 이러한 천공은 임플란트의 표면적의 적어도 10%, 더욱 바람직하게는, 임플란트의 표면적의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%를 차지한다.
본 발명의 하나의 선택적 실시형태에서, 임플란트는 스크류이며, 스레딩(threading)의 천공술(fenestration)은 천공(perforation)을 함유한다.
바람직한 실시형태에서, 대부분의 천공은 강화 섬유 사이에 있고, 강화 섬유를 관통하지 않는다.
뼈 충전제의 케이지
본 발명의 다른 실시형태에서, 임플란트는 정형외과용 임플란트를 포함하며, 임플란트는 일부 또는 전체 컨테이너를 형성하며, 골전도성 또는 골유도성 재료는 임플란트 용기 내에 함유된다.
바람직한 실시형태에서, 임플란트 컨테이너는 추가적으로, 임플란트 케이지 내에 함유된 골전도성 또는 골유도성 재료 내에 골 내성장을 개선시키기 위해 천공된다.
선택적인 실시형태에서, 임플란트는 개구 또는 도어(door)를 포함하며, 이를 통해 뼈 충전제가 도입되고/거나 뼈 내성장이 일어날 수 있다.
선택적인 실시형태에서, 임플란트는, 임플란트 케이지가 뼈 충전제 재료로 채워지고 뼈 충전제를 내측에 트랩핑하기 위해 후속하여 어셈블링되거나 폐쇄될 수 있도록 조인트에 의해 연결된 둘 이상의 개별 부품 또는 별도의 부품을 포함한다.
비-강화된 주변 재료를 갖는 연속 섬유 강화된 구조의 프레임워크
본 발명의 일 실시형태에서, 의료용 임플란트는 연속 섬유-강화된 생체흡수성 복합체 재료를 포함한 구조 지지체를 포함하고, 추가적으로, 비-강화된 중합체 재료를 포함하는 섹션을 포함한다.
선택적으로, 비-강화된 중합체 섹션은 뼈 계면층이며, 계면층의 치수는 특정 환자 또는 환자 집단의 뼈 기하학적 구조에 의해 일부 또는 전부 결정된다.
선택적으로, 환자 또는 환자 집단의 뼈 기하학적 구조는 X-Ray, CT, MRI와 같은 이미징 기술을 통해 측정함으로써 결정된다.
선택적으로, 구조 지지체의 탄성률 및/또는 굽힘 강도는 비-강화된 중합체 섹션보다 적어도 20% 더 크다.
선택적으로, 임플란트에서 연속-섬유 강화된 복합체 재료는 중합체 수지로 코팅되며, 여기서, 복합체 재료에서 섬유 상의 중합체 수지는 유동성 매트릭스 수지보다 더 높거나 더 낮은 용융 온도를 가지거나, 섬유 상의 중합체 수지는 유동성 매트릭스 수지보다 더 느리거나 더 빠른 분해율을 가지거나, 섬유 상의 중합체 수지는 유동성 매트릭스 수지보다 더욱 소수성이거나 더욱 친수성이다.
선택적인 실시형태에서, 추가적인 섹션 또는 층은 강화된 중합체를 포함하지만, 여기서, 중합체는 비-연속 섬유, 바람직하게는 길이가 10㎜ 미만, 및 더욱 바람직하게는 길이가 5㎜ 미만인 섬유에 의해 강화된다.
선택적인 실시형태에서, 비-강화된 또는 비-연속 섬유 강화된 중합체의 추가적인 섹션 또는 층은 추가적으로 첨가제를 포함한다.
선택적으로, 첨가제는 골전도성 재료 또는 골전도성 재료의 조합물, 예를 들어, 인산삼칼슘, 인산칼슘, 하이드록시아파타이트, 탈세포화된 뼈(decellularized bone)를 포함한다.
선택적으로, 첨가제는 항균제 또는 뼈유도제를 포함한다.
생산 방법
연속-섬유 강화된 생체흡수성 임플란트는 선택적으로, 당해 분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 생산될 수 있다. 바람직하게는, 임플란트는 주로, 사출 성형과는 다른 방법에 의해 생산된다. 더욱 바람직하게는, 임플란트는 주로, 압축 성형과 같은 압축성 압력으로 임플란트를 가하는 제작 방법을 이용하여 생산된다.
바람직하게는, 성형 후 임플란트의 수분 함량은 30% 미만, 더욱 바람직하게는, 20% 미만, 더욱 더 바람직하게는, 10%, 8%, 6%, 5% 미만이다.
임플란트의 제작
임의의 위에서 기재된 생체흡수성 중합체 또는 강화된 생체흡수성 중합체는 본 발명과 함께 사용하기 위한 임의의 요망되는 물리적 형태로 제작될 수 있다. 중합체 기재는 예를 들어, 압축 성형, 캐스팅, 사출 성형, 인발, 압출, 필라멘트 와인딩, 복합 유동 성형(composite flow molding: CFM), 기계처리, 또는 당업자에게 공지된 임의의 다른 제작 기술에 의해 제작될 수 있다. 중합체는 임의의 형상, 예를 들어, 예컨대, 플레이트, 스크류, 네일, 섬유, 시트, 로드, 스테이플, 클립, 니들, 튜브, 포움, 또는 의료용 디바이스를 위해 적합한 임의의 다른 구성으로 제조될 수 있다.
하중-지지 기계적 강도
본 발명은 특히 뼈의 강성과 비교하여 높은 강도 및 강성을 필요로 하는 의료 적용에서 사용될 수 있는 생체흡수성 복합체 재료에 관한 것이다. 이러한 의료 적용은 의료용 임플란트가 신체에 의해 또는 신체에 가해진 하중 전부 또는 일부를 견디는 것을 필요로 하고, 이에 따라, 일반적으로, "하중-지지" 적용으로 지칭될 수 있다. 이러한 것은 골절 고정술, 힘줄 재유착술, 관절 치환술, 척추 고정술, 및 척추 케이지를 포함한다.
본 명세서에 기술된 하중-지지 의료용 임플란트로부터 바람직한 굽힘 강도는 적어도 200㎫, 바람직하게는 400㎫ 초과, 더욱 바람직하게는, 600㎫ 초과, 및 더욱 더 바람직하게는, 800㎫ 초과이다. 본 발명과 함께 사용하기 위한 생체흡수성 복합체의 탄성률(또는 영률)은 바람직하게는 적어도 5㎬, 더욱 바람직하게는, 10㎬ 초과, 및 더욱 더 바람직하게는, 15㎬, 20㎬ 초과, 그러나 100㎬ 이하 및 바람직하게는 60㎬ 이하이다.
지속된 기계적 강도
충분한 뼈 치유를 가능하게 하기 위해 연장된 기간 동안 본 발명의 생체흡수성 하중-지지 의료용 임플란트가 이의 기계적 성질(높은 강도 및 강성)을 유지시키는 것을 필요로 한다. 강도 및 강성은 바람직하게는 적어도 3개월, 바람직하게는 적어도 6개월의 기간 동안, 및 더욱 더 바람직하게는, 생체내에서(즉, 생리학적 환경에서) 적어도 9개월 동안 피질골의 강도 및 강성보다 높게, 각각 대략 150 내지 250㎫ 및 15 내지 25㎬로 유지된다.
더욱 바람직하게는, 굽힘 강도는 400㎫ 이상으로 유지되고, 더욱 더 바람직하게는 600㎫ 이상으로 유지된다.
본 발명의 다른 실시형태에서, 코팅된 의료용 임플란트의 기계적 강도 분해율은 생분해성 복합체의 중량 손실에 의해 측정한 경우, 임플란트의 재료 분해율과 근접한다.
바람직한 실시형태에서, 임플란트는 이식 3개월 후에 이의 기계적 강도의 50% 이상을 유지하며, 이식의 12개월 이내에 50% 이상의 재료 분해 및 이에 따라 중량 손실이 일어난다.
바람직한 실시형태에서, 임플란트는 이식 3개월 후에 이의 기계적 강도의 70% 이상을 유지하며, 이식의 12개월 이내에 70% 이상의 재료 분해 및 이에 따라 중량 손실이 일어난다.
바람직한 실시형태에서, 임플란트는 이식 6개월 후에 이의 기계적 강도의 50% 이상을 유지하며, 이식의 9개월 이내에 50% 이상의 재료 분해 및 이에 따라 중량 손실이 일어난다.
바람직한 실시형태에서, 임플란트는 이식 6개월 후에 이의 기계적 강도의 70% 이상을 유지하며, 이식의 9개월 이내에 70% 이상의 재료 분해 및 이에 따라 중량 손실이 일어난다.
의료용 임플란트의 기계적 강도 분해 및 재료 분해(중량 손실)률은 생체내 이식 후에 또는 시험관내 시뮬레이션된 이식 후에 측정될 수 있다. 시험관내 시뮬레이션된 이식의 경우에, 시뮬레이션은 실시간으로 또는 가속화된 분해 표준에 따라 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "생분해성"은 생체 내에서 분산과 함께 분해로 인해 파괴되는, 재료, 예를 들어, 중합체를 포함하는 일반화된 용어이다. 신체 내에서 생분해성 재료의 질량 감소는 수동적 과정의 결과일 수 있으며, 이는 숙주 조직 내에서 물리화학적 조건(예를 들어, 습도, pH 값)에 의해 촉매화된다. 생분해성의 바람직한 실시형태에서, 신체 내에서 생분해성 재료의 질량 감소는 또한, 분해 부산물의 단순 여과로 인해 또는 재료의 대사("생체재흡수" 또는 "생체흡수") 후 천연 경로를 통해 제거될 수 있다. 어느 한 경우에, 질량의 감소는 초기 외래 재료의 부분 또는 전체 제거를 야기시킬 수 있다. 초기 외래 재료의 제거는 생체내에서 완전한 분산을 포함할 수 있거나, 추가적으로, 주변 생체내 환경에 초기 외래 재료의 부분의 도입 또는 리모델링을 포함할 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 상기 생분해성 복합체는 수성 환경에서 거대분자 분해로 인해 사슬 절단을 겪는 생분해성 중합체를 포함한다.
중합체는 손상 없이 신체로부터 대사되거나 제거될 수 있는 작은 비독성 세그먼트로 분해될 수 있는 경우에 본 발명의 의미 내에서 "흡수성"이다. 일반적으로, 흡수성 중합체는 신체 조직에 노출 시에 팽창하고, 가수분해하고, 분해되어, 상당한 중량 손실을 야기시킨다. 가수분해 반응은 일부 경우에 효소적으로 촉매화될 수 있다. 완전 생체흡수, 즉, 완전한 중량 손실은 어느 정도의 시간이 소요될 수 있으며, 바람직하게는 완전한 생체흡수는 24개월 내에, 가장 바람직하게는 12개월 내에 일어난다.
용어 "중합체 분해"는 개개 중합체의 분자량의 감소를 의미한다. 바람직하게는 본 발명의 범위 내에서 사용되는 중합체와 관련하여, 상기 분해는 에스터 결합의 절단으로 인해 유리수(free water)에 의해 유도된다. 실시예에 기술된 바와 같이 예를 들어 생체물질에서 사용되는 것과 같은 중합체의 분해는 벌크 침식의 원리를 따른다. 이에 의해, 분자량의 연속적인 감소는 매우 뚜렷한 질량 손실에 선행한다. 상기 질량 손실은 분해 생성물의 용해도에 기인한다. 물 유도된 중합체 분해의 결정 방법은 분해 생성물의 적정, 점도계, 시차주사 열량측정법(DSC)과 같은 당해 분야에 널리 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "생체복합체"는 매트릭스 및 섬유의 강화에 의해 형성된 복합체 재료이며, 여기서, 매트릭스 및 섬유 둘 모두는 생체적합성이고, 선택적으로 생체흡수성이다. 대부분의 경우에, 매트릭스는 중합체 수지, 및 더욱 상세하게, 합성 생체흡수성 중합체이다. 섬유는 선택적으로 및 바람직하게는, 상이한 부류의 재료를 가지고(즉, 합성 생체흡수성 중합체가 아님), 선택적으로, 미네랄, 세라믹, 셀룰로스, 또는 다른 타입의 재료를 포함할 수 있다.
임상 적용
본 명세서에서 논의된 의료용 임플란트는 해부학적 관계를 복원하기 위해 뼈 골절 감소 및 고정을 위해 일반적으로 사용된다. 이러한 고정은 선택적으로 그리고 바람직하게는 하나 이상의, 및 더욱 바람직하게는 모든 안정한 고정, 뼈 및 주변 연질 조직에 대한 혈액 공급의 보존, 및 부품 및 환자의 조기, 능동 가동을 포함한다.
뼈 고정 임플란트의 수 개의 대표적인, 예시적인, 비제한적인 타입이 존재하며, 이에 대해, 본 발명의 적어도 일부 실시형태에 따라 기술된 재료 및 개념은 하기와 같이 관련이 있을 수 있다:
뼈 플레이트
뼈 플레이트는 통상적으로, 뼈가 함께 회복되는 치유 과정 동안 및/또는 후에 골절되거나 달리 절단된 뼈의 상이한 부분을 서로에 대해 실질적으로 정지된 채로 유지시키기 위해 사용된다. 사지의 뼈는 이의 단부에서 헤드를 갖는 샤프트를 포함한다. 뼈의 샤프트는 일반적으로 길고 비교적 실린더 형상을 갖는다.
서로에 대해 실질적으로 정지 위치에서 뼈의 둘 이상의 피스를 유지시키기 위해 골절된 뼈의 샤프트 또는 헤드 및 샤프트에 부착시키는 뼈 플레이트를 제공하는 것이 알려져 있다. 이러한 뼈 플레이트는 일반적으로 마주하는 실질적으로 평행한 측면을 갖는 형상, 및 마주하는 측면 사이에서 연장하는 복수의 보어(bore)를 포함하며, 여기서, 보어는 골 단편에 플레이트를 부착시키기 위해 핀 또는 스크류의 수용을 위해 적합하다.
골절된 뼈의 상이한 부분을 서로에 대해 정지되게 유지하는 데 뼈 플레이트의 적절한 기능을 위해, 플레이트는 뼈 단편 또는 피스의 위치를 유지시키기 위해 충분한 기계적 강도 및 강성을 가져야 한다. 그러나, 뼈와 주변 연질 조직 사이에 뼈 플레이트가 맞게 하기 위해 충분한 공간을 확보하기 위해 낮은 프로파일 두께 프로파일 내에서 이러한 기계적 성질을 달성해야 한다. 뼈 플레이트의 두께는 일반적으로 2.0㎜ 내지 8.0㎜의 범위 및 더욱 통상적으로, 2.0㎜ 내지 4.0㎜의 범위이다. 플레이트의 폭은 가변적이다.
스크류
스크류는 내부 뼈 고정을 위해 사용되며, 골절의 타입 및 스크류가 사용되는 방법을 기초로 하여 상이한 디자인이 존재한다. 스크류는 상이한 크기의 뼈와 함께 사용하기 위한 상이한 크기를 제공한다. 스크류는 골절을 유지하기 위해 단독으로 뿐만 아니라 플레이트, 로드, 또는 네일과 함께 사용될 수 있다. 뼈 치유 후에, 스크류는 적소에 남겨 두거나 제거될 수 있다.
스크류는 나사산을 형성하지만, 나사산형성은 완전하거나 부분적일 수 있다. 스크류는 압축 스크류, 로킹 스크류, 및/또는 캐뉼러화된 스크류를 포함할 수 있다. 외부 스크류 직경은 0.5 또는 1.0㎜ 정도 작을 수 있지만, 일반적으로 더 작은 뼈 고정을 위해 3.0㎜ 미만이다. 더 큰 뼈 피질 스크류는 최대 5.0㎜일 수 있으며, 해면 스크류는 심지어 7 내지 8㎜일 수 있다. 일부 스크류는 자가-탭핑이며, 나머지 스크류는 스크류의 삽입 전에 드릴링(drilling)을 필요로 한다. 캐뉼러화된 스크류에 대하여, 중앙의 중공 섹션은 일반적으로 가이드 와이어를 수용하기 위해 직경이 1㎜보다 더 크다.
와이어/핀
와이어는 종종 뼈를 다시 함께 고정시키기 위해 사용된다. 이러한 것은 종종 너무 작아서 스크류로 고정하지 못하는 뼈의 피스를 함께 유지시키기 위해 사용된다. 이러한 것은 다른 형태의 내부 고정화와 함께 사용될 수 있지만, 이러한 것은 작은 뼈, 손 또는 발에서 발견되는 뼈의 골절을 치료하기 위해 단독으로 사용될 수 있다. 와이어 또는 핀은 뼈 내에 삽입 또는 드릴링을 위해 한 측면 또는 양 측면 상에 날카로운 점을 가질 수 있다.
"K-와이어"는 스테인레스강, 티탄, 또는 니티놀로부터 일반적으로 제조되고 직경이 0.5 내지 2.0㎜이고 길이가 2 내지 25cm 범위의 치수인 특정 타입의 와이어이다. "스타인만 핀"은 일반적으로 직경이 2.0 내지 5.0㎜이고 길이가 2 내지 25 cm이다. 그럼에도 불구하고, 뼈 고정을 위한 용어 핀 및 와이어는 본 명세서에서 교호적으로 사용된다.
앵커
앵커 및 특히 봉합사 앵커는 뼈에 힘줄 및 인대를 고정시키기 위한 고정 디바이스이다. 이러한 것은 뼈 내에 삽입되는 앵커 기구, 및 봉합사를 통과하는 앵커에서의 하나 이상의 눈구멍(eyelet), 홀 또는 루프를 포함한다. 이는 앵커를 봉합사에 연결시킨다. 뼈 내에 삽입된 앵커는 스크류 기구 또는 간섭 기구일 수 있다. 앵커는 직경이 일반적으로, 1.0 내지 6.5㎜ 범위이다.
케이블, 타이, 와이어 타이
케이블, 타이, 또는 와이어 타이는 뼈를 절골단주위봉합법(cerclage), 또는 결합에 의해 함께 고정시키기 위해 사용될 수 있다. 이러한 임플란트는 선택적으로, 뼈 손상 또는 뼈 내의 임플란트 샤프트의 존재로 인해, 관통 스크류 또는 와이어/핀을 사용하여 고정할 수 없는 뼈를 함께 유지할 수 있다. 일반적으로, 이러한 케이블 또는 타이 임플란트의 직경은 선택적으로 1.0㎜ 내지 2.0㎜의 범위, 및 바람직하게는 1.25 내지 1.75㎜의 범위이며, 와이어 타이 폭은 선택적으로 1 내지 10㎜의 범위일 수 있다.
네일 또는 로드
긴 뼈의 일부 골절에서, 뼈 피스를 보유하기 위한 의학적 최상의 사례는 일반적으로 일부 골수를 함유한 뼈의 중공 중앙을 통해 로드 또는 네일의 삽입을 통하는 것이다. 로드의 각 단부에서의 스크류는 골절을 단축시키거나 회전되는 것을 막기 위해 사용되고, 또한, 골절이 치유될 때까지 로드가 적소에 유지된다. 로드 및 스크류는 완전히 치유한 후에 골에 남겨질 수 있다. 뼈 고정을 위한 네일 또는 로드는 일반적으로, 길이가 20 내지 50 cm이고, 직경이 5 내지 20㎜(바람직하게는 9 내지 16㎜)이다. 네일 또는 로드 중앙의 중공 섹션은 일반적으로 가이드 와이어를 수용하기 위해 직경이 1㎜보다 더 크다.
임의의 위에서 기재된 뼈 고정 임플란트는 선택적으로, 분쇄 골절, 분절 골절, 비-유합 골절, 골 손실을 갖는 골절, 근위 및 원위 골절, 골간 골절, 골절술 부위, 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 골절 타입을 고정시키기 위해 사용될 수 있다.
실시예 #1 - 생체복합체 의료용 임플란트 뼈 플레이트
하기 실시예는 강화 섬유 다발을 함유한 강화된 생체복합체 재료로부터 생산된 정형외과 고정 플레이트 임플란트를 기술한 것이다.
골절된 뼈의 상이한 부분을 서로에 대해 정지 상태로 유지하는 데 뼈 플레이트의 적절한 기능을 위해, 플레이트는 뼈 단편 또는 피스의 위치를 유지시키기 위해 충분한 기계적 강도 및 강성을 가져야 한다. 이러한 실시예에서 뼈 플레이트 두께는 2㎜ 두께를 가지고(도 1에서 "A"로 도시됨), 가장 중요한 방향에서 굽힘 벤딩에 대한 플레이트 내성을 증가시키기 위해 플레이트의 종방향 축으로 정렬된 직선 섬유 다발을 갖는다. 섬유 다발 내의 섬유는 섬유 다발의 축을 따라(대략 축에 대해 0도의 각도로) 정렬되고, 생체흡수성 중합체와 함께 결합된다.
도 1은 뼈 플레이트의 치수를 도시한 것이다. 도 1은 측면도("A")에 또한 도시된, 섬유 다발 정렬 축(102)을 갖는 뼈 플레이트(100)를 도시한 것이다. 정면도는 길이가 60㎜이고 폭이 12.7㎜일 뿐만 아니라 두께가 2㎜인 예시적인 치수를 도시한 것으로, 이러한 것 모두는 다양한 적용을 위해 변경될 수 있다.
재료 및 제조
재료 복합체는 50% w/w, 70% w/w, 또는 85% w/w 연속 미네랄 섬유가 보충된 PLDLA 70/30 중합체를 포함하였다. 미네랄 섬유의 조성은 대략 Na2O 14% w/w, MgO 5.4% w/w, CaO 9% w/w, B2O3 2.3% w/w, P2O5 1.5% w/w 및 SiO2 67.8% w/w이다. 뼈 플레이트 시험 샘플은 명시된 단일 공동 몰드 내로 섬유 다발 강화된 생체복합체 재료를 압축 성형함으로써 제작된다. 생체복합체 재료는 임베딩된 단일방향으로 정렬된 연속 섬유 다발을 갖는 PLDLA 중합체를 포함한다. 각 섬유 다발에 대한 섬유의 배향은 대략 0°이다. 플레이트의 종방향 축에 대한 층의 배향은 대략 0°이다.
얻어진 플레이트는 플레이트의 종방향 축을 따라 직선 섬유 다발을 갖는다. 섬유 다발 존재 및 배향은 뼈 플레이트의 외부 표면 상에 명백하다(도 2, 도 3 및 도 4).
도 2는 예시적인 뼈 플레이트 임플란트의 SEM으로서, 플레이트 외부 표면 상에 섬유 다발의 존재 및 배향이 도시되어 있다. 임플란트 플레이트 표면의 하향도(top down view)가 도시되어 있으며, 여기서, 일부 섬유 다발의 폭은 임플란트의 중합체 표면을 통해 노출된 것으로 관찰될 수 있다. 각 다발의 폭(즉, 직경)은 5 내지 10개의 섬유 폭이며, 이에 따라, 본 명세서에 명시된 각 다발에 20 내지 80개의 섬유가 존재한다. 폭은 화살표로 지시된다.
도 3은 예시적인 뼈 플레이트 임플란트의 SEM을 도시한 것으로서, 플레이트 외부 표면 상의 섬유 다발이 확대도로 도시되어 있다. 개개 섬유는 도 3에서 명확하게 나타나 있다. 각 다발 내의 섬유 직경은 9.5㎛ 내지 16.8㎛의 범위이다. 임플란트 플레이트 표면의 하향도가 도시되어 있는데, 여기서, 하나의 섬유 다발의 폭은 임플란트의 중합체 표면을 통해 노출된 것으로 관찰될 수 있다. 이러한 다발의 폭(즉, 직경)은 대략 (단지 부분적으로 보여지는) 10개의 섬유 폭이며, 이에 따라, 이러한 다발에서 약 80개의 섬유가 존재한다.
도 2 및 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 탄소 섬유 필라멘트와 같은 기술과 비교하여, 비교적 적은 섬유가 각 다발에 존재하며, 여기서, 이러한 각 다발은 통상적으로 수 천개의 이러한 필라멘트를 특징으로 할 것이다.
도 4는 뼈 플레이트의 단면에서 하나의 다발 내에 섬유의 예시적인 측정을 도시한 것이다. 도 4는 예시적인 뼈 플레이트 임플란트 단면의 SEM을 도시한 것으로서, 섬유 직경 범위를 도시한 섬유 다발 확대도는 확대도로 도시되어 있다. 특히, SEM은 섬유 다발의 단면 절단으로부터의 섬유 다발 내의 섬유의 확대도이다. 단면에서 다양한 섬유의 섬유 폭(직경)은 9.5 마이크론, 13.8 마이크론 및 16.8 마이크론으로 도시되어 있다(화살표는 폭을 지시함).
도 5는 예시적인 뼈 플레이트 임플란트 단면의 SEM을 도시한 것으로서, 하나의 다발 내에 섬유 사이의 거리를 도시한 것이다. SEM은 섬유 다발의 단면 절단으로부터 섬유 다발의 도면이다(경계는 점선으로 지시됨). 다발 내의 섬유 사이의 거리는 이러한 섬유 사이에 완전 근사치(0 um)에서 최대 25 마이크론까지 다양하다. 도 6은 예시적인 뼈 플레이트 임플란트 단면의 SEM을 도시한 것으로서, 다발 간의 거리의 예를 도시한 것이다. 2개의 섬유 다발의 경계는 점선으로 지시된다. 섬유 다발 내의 섬유의 수는 다발 당 50개의 섬유(도 5) 내지 대략 150개의 섬유(도 6)의 범위이다.
다발 내의 섬유 사이의 거리는 일부 다발에서 0 내지 15㎛, 및 다른 다발에서 0 내지 25㎛의 범위이다. 도 5는 이러한 거리의 예를 도시한 것이다. 하나의 섬유 다발과 다른 섬유 다발 간의 거리는 0 내지 50㎛의 범위이다(도 6).
실시예 2 - 추가적인 뼈 플레이트 시험
방법
비교를 위해 굽힘 벤딩에 대해 2가지 타입의 뼈 플레이트 임플란트가 시험되었다. 하나의 플레이트는 종방향 단방향 섬유 다발을 갖는, 위에서 기재된 섬유 다발 플레이트이다. 제2 플레이트는 다방향 층 플레이트로서, 이는 플레이트 축에 대해 0° 및 45°의 교대하는 단방향 생체복합체 섬유-강화된 재료 층 배향으로 생산되었다. 각 층은 두께가 대략 0.18㎜이다. 샘플은 ASTM D790에 따른 3-점 벤딩 방법을 이용하여 굽힘 벤딩에 대해 시험된다. 도 7은 3-점 굽힘 벤딩 시험 장치를 도시한 것이다.
하중은 32㎜ 이격된 지지체를 갖는, 2㎜/분의 편향률에서 시편의 중앙에 가해진다. 하중 및 변위는 5 kN 로드 셀(S/N 040017)을 갖는 TestResources Single Column Test Machine, 모델 220 Frame-1505017-10F에 의해 측정되고 기록된다. 도달된 최대 하중은 최대 굽힘 하중으로서 기록된다.
결과
표 1은 최대 하중, 계산된 굽힘 강도 및 영률의 평균값 및 이의 표준 편차를 상세히 기술한 것이다.
Figure pct00002
단방향 섬유 다발로 생산된 뼈 플레이트 임플란트 결과는 층 플레이트에 대한 것보다 상당히 더 높다. 파괴시 평균 최대 하중 및 평균 굽힘 강도는 층 플레이트에 비해 섬유 다발 플레이트에 대해 약 73% 더 높다. 이러한 값은 뼈 플레이트 임플란트에 대해 예상되는 가장 중요한 파괴 모드에서 층 플레이트에 비해 섬유 다발 플레이트의 뚜렷한 기계적 우수성을 반영한다.
실시예 #3 - 생체복합체 의료용 임플란트 봉합사 앵커
하기 실시예는 강화 섬유 다발을 함유한 강화된 생체복합체 재료로부터 생산된 봉합사 앵커 임플란트를 기술한 것이다.
봉합사 앵커는 뼈에 힘줄 및 인대를 고정시키기 위한 고정 디바이스이다. 이러한 것은 뼈에 삽입되는 앵커 기구, 및 봉합사가 통과하는 앵커에서의 하나 이상의 눈구멍, 홀 또는 루프를 포함한다. 이는 앵커를 봉합사에 연결시킨다. 뼈에 삽입되는 앵커는 스크류 기구 또는 간섭 기구일 수 있다. 간섭 기구는 또한, 스크류를 포함하지만, 예를 들어, 스크류 다음에 봉합사를 배치시키고 상응하는 신체 조직에서 홀을 만드는 것을 포함한다.
도 8은 봉합사 앵커(800)의 일반 사시도를 도시한 것이다. 도 9는 단부도("A") 및 측면도("B")를 갖는, 앵커(800)의 외부 치수를 상세히 도시한다. 도 9는 예시적인 치수를 도시한 것으로서, 적합한 외부 치수가 가능하고, 이러한 치수 대신에 사용될 수 있다. 도시된 바와 같이, 앵커(800)의 단부의 직경은 0.475㎜이며, 앵커(800)의 길이는 15㎜이다.
재료 복합체는 45 내지 50% w/w 연속 미네랄 섬유가 강화된 PLDLA 70/30 중합체를 포함한다. 미네랄 섬유의 조성은 대략 Na2O 14% w/w, MgO 5.4% w/w, CaO 9% w/w, B2O3 2.3% w/w, P2O5 1.5% w/w 및 SiO2 67.8% w/w이다. 샘플은 명시된 단일 공동 몰드 내에 섬유 다발 강화된 생체복합체 재료를 압축 성형함으로써 제작된다. 생체복합체 재료는 임베딩된 연속 섬유 다발을 갖는 PLDLA 중합체를 포함한다. 각 섬유 다발에 대한 섬유의 배향은 대략 0°이다.
앵커는 임플란트 바디 전반에 걸쳐 권취된 느슨한 나선형 형성으로 배열된 생체복합체 재료의 섬유 다발을 이용하여 생산된다. 압축 성형 공정 동안에, 임플란트 축에 대한 섬유 다발의 배향은 비정질이다(즉, 특이적으로 정렬되지 않음).
마이크로-CT 스캔은 봉합사 앵커 임플란트 내의 얻어진 섬유 다발 배향을 더 잘 이해하게 할 수 있다. 도 10a 및 도 10b는 봉합사 앵커 임플란트의 마이크로-CT 스캔을 전체적으로(도 10a) 및 단면으로(도 10b) 도시한 것이다. 두 도면 모두는 임플란트 전반에 걸쳐 진행하는 섬유 다발의 마이크로 CT 시각화를 도시한 것이다. 이러한 해상도에서, 다발 내의 개개 섬유는 나타나지 않았다. 섬유인 것으로 나타나는 각 성분은 실제로 복수의 섬유를 포함하는 섬유 다발이다(이러한 사진에서는 나타나지 않음).
마이크로 CT는, 봉합사 앵커 내측의 섬유 다발의 일반 배향이 원주임을 나타낸다. 각 다발 내의 섬유 직경은 8㎛ 내지 18㎛의 범위이다. 섬유 다발 내의 섬유의 수는 다발 당 10개의 섬유 내지 대략 200개의 섬유의 범위이다. 다발 내의 섬유 사이의 거리는 0 내지 25㎛의 범위이다. 하나의 섬유 다발과 다른 섬유 다발 간의 거리는 0 내지 50㎛이다.
방법
봉합사 앵커 스크류는 파괴에 대한 인발 및 토크 적용 시험에 대해 시험된다.
인발 시험은 15 PCF sawbone 상에서 수행된다. 봉합사 앵커는 앵커 스크류 내측에 랩핑된 봉합사를 갖는 30×30×30㎜ sawbone 블록에 스크류된다. sawbone 블록은 이후에, 시험을 위해 명시된 지그(jig) 상에 배치된다. 봉합사 루프는 이후에 인장 기계의 상부 지그에 연결된다. 인장은 파괴가 일어날 때까지 12㎜/분의 속도로 적용된다. 하중 및 변위는 TestResources Single Column Test Machine, 모델 220 Frame-1505017-10F에 의해 측정되고 기록된다.
도 11a 및 도 11b는 봉합사 앵커 인발 시험을 위한 시험 장치를 도시한 것이다. 도 11a는 시험 장치의 개략도를 도시한 것으로, 도 11b는 실제 디바이스의 사진을 도시한 것이다. 도 11a에 도시된 바와 같이, 시험 장치(1100)는 지그(1102)를 특징으로 하며, 이는 sawbone 블록(1104)을 보유한다. DUT(시험 하에서의 디바이스)인 봉합사 앵커(1106)는 sawbone 블록(1104) 내에 삽입되며, 이에 의해, 이러한 봉합사 앵커(1106)의 실제 사용을 제한한다. 봉합사 루프(1108)는 이후에 봉합사 앵커(1106)에 부착된다. 인장은 위에서 기재된 바와 같이, 파괴가 일어날 때까지, 화살표 방향으로 봉합사 앵커(1106)에 가해진다.
파괴에 대한 토크 시험은 30 PCF 상에서 수행된다. 선두 4.2㎜ 홀은 30×30×30㎜ sawbone 블록에서 사전-드릴링된다. 명시된 스크류드라이버 기기를 이용하여, 봉합사 앵커 스크류는 홀 내에 부분적으로 삽입된다. 봉합사 앵커 및 sawbone 블록과 함께, 스크류드라이버는 비틀림 기계 상에서 어셈블링된다. 스크류드라이버는 비틀림 기계 회전 척에 연결되며, 시험을 통해 이의 회전 운동을 막기 위해 sawbone 블록이 고정된다. 스크류드라이버의 회전은 파괴가 일어날 때까지 1800 deg/분의 속도로 적용된다. 토크 및 각도는 TestResources Torsion Test Machine, 160 시리즈 프레임, 모델 160 GT20(Test Resources, 미국 미네소타주 새코피 소재)에 의해 측정되고 기록된다.
도 12는 파괴에 대한 봉합사 앵커 비틀림에 대한 시험 장치를 도시한 것이다. 시험 장치(1200)는 화살표 방향으로 나타낸 바와 같이 비틀림을 적용하기 위한 비틀림 기계 척(1202)을 특징으로 한다. 비틀림 기계 척(1202)은 스크류드라이버(1204)에 부착되며, 이는 또한, 봉합사 앵커(1206)에 부착된다. 봉합사 앵커(1206)는 이전에 기술된 바와 같이 sawbone 블록(1208)에 부착된다(더 밝은 칼라의 봉합사 앵커(1206)는 sawbone 블록(1208) 내에 유지되는 것을 지시하는 것이며, 삽입되는 봉합사 앵커(1206)의 그러한 부분은 시험 동안 반드시 볼 수 있는 것은 아니다). Sawbone 블록(1208)은 비틀림의 적용 동안 sawbone 블록(1208)의 고정을 유지시키기 위해 고정 플레이트(1210)에 부착된다. 비틀림은 파괴가 일어날 때까지 위에서 기재된 바와 같이 적용된다.
결과
시험 결과는 하기 표 2에서 상세히 기술되어 있다.
Figure pct00003
표 2는 파괴 시험에 대한 인발 및 비틀림으로부터의 봉합사 앵커 시험 결과 요약을 나타낸 것이다.
실시예 #4 - 생체복합체 의료용 임플란트 원료 재료 - 코팅된 유리 섬유
이러한 실시예는 생체복합체 의료용 임플란트의 생산을 위한 원료 재료로서, 단일 코팅된 유리 섬유에 관한 것이다.
단일 유리 섬유는 명시된 상용화제 재료로 코팅된다. 단일 유리 섬유의 외경은 9㎛ 내지 17㎛의 범위이다. 도 13은 비제한적인 예로서 단일 유리 섬유 기하학적 구조를 예시한 것이다. 도 13은 "A"에서 확대도로 도시된 단부(1302)를 갖는 단일 유리 섬유(1300)를 도시한 것이다. 유리 섬유(1300) 상의 코팅(1304)이 도시되어 있다.
다수의 유리 섬유 원료 재료는 다발 내에 그룹핑될 수 있다. 이러한 섬유 다발은 다양한 옵션으로 생체복합체 의료용 임플란트 내측에 도입된다. 원료 재료 생산 공정에 대해 조절될 수 있는 섬유 다발 파라미터 중에서: 각 다발 상의 섬유의 수, 다발 내측의 섬유 사이의 거리, 다발 간의 거리, 다발 축에 대한 섬유 정렬(직선/낮은 각도의 나선/높은 각도의 나선), 섬유 다발 직경, 섬유 다발 종횡비(부축에 대한 주축의 비율). 의료용 임플란트 내측의 최종 섬유 다발 타입은 생체기계적 관점 및 조작 성장 관점 둘 모두로부터 임플란트 성능에 기여할 수 있다.
방법
3가지 단일 유리 섬유는 각 섬유가 별도로, 인장 강도에 대해 시험된다. 평균 단일 유리 섬유 최종 인장 강도(UTS)는 이후에 섬유 당 계산된다. 총 9개의 단일 섬유 시편이 측정되고 시험된다. 단일 유리 섬유에 대한 평균 외경은 14 내지 16㎛이다. 원료 재료 비교를 위해, 순수한 중합체 플레이트 및 생체복합체 섬유 다발 플레이트는 동일한 파라미터에 대해 시험된다.
PLDLA 플레이트 시험 샘플은 명시된 단일 공동 몰드 내에 PLDLA 수지를 압축 성형함으로써 제작된다. PLDLA 수지는 몰드 공동 내측에 계량되고 배치되고, 이후에, 활성 압력 없이 가열된다. 요망되는 온도에 도달한 후에, 압력은 5분 동안 적용된다. 압력은 또한, 몰드를 다시 실온까지 냉각시킴을 통해 유지된다.
생체복합체 섬유 다발 플레이트는 50% w/w 연속 미네랄 섬유로 강화된 PLDLA 70/30 중합체를 포함한다. 미네랄 섬유의 조성은 대략 Na2O 14% w/w, MgO 5.4% w/w, CaO 9% w/w, B2O3 2.3% w/w, P2O5 1.5% w/w 및 SiO2 67.8% w/w이다. 플레이트 시험 샘플은 중합체 및 섬유 다발 내에 배열된 연속 미네랄 섬유를 함유한 생체복합체 재료를 명시된 단일 공동 몰드 내에 압축 성형함으로써 제작된다. 각 섬유 다발에 대한 섬유의 배향은 대략 0°이다.
표 3은 PLDLA 플레이트(상부) 및 섬유 다발 플레이트(하부)에 대해, 플레이트 타입에 따른 평균처리된 실제 시편 치수를 상세히 나타낸 것이다.
Figure pct00004
네(4)개의 샘플은 5 KN 하중 셀 및 적절한 고정체(220Q1125-95, TestResources, 미국 미네소타주 소재)를 구비한 변형된 ASTM D3039M에 따라 인장 강도, 인장 탄성률 및 최대 하중에 대해 시험된다. 교차 헤드 속도는 2㎜/분으로 설정된다. 샘플의 치수, 중량 및 밀도가 기록된다.
시편은 각 클램프 상에 10㎜의 시편과 함께 상부 및 하부 클램프에 클랩핑된다. 인장은 2㎜/분의 속도로 적용된다. 하중 및 변위는 TestResources Single Column Test Machine, 모델 220 Frame-1505017-10F에 의해 측정되고 기록된다.
결과
도 4a 및 도 4b는 PLDLA 플레이트(n=4), 섬유 다발 플레이트(n=4)(둘 모두 도 4a), 및 단일 유리 섬유(n=9)(표 4b)의 기계적 성질 및 벌크 성질의 평균값 및 표준 편차를 나타낸 것이다.
[표 4a]
Figure pct00005
[표 4b]
Figure pct00006
파괴의 PLDLA 플레이트 모드는 빌딩 인장의 결과로서 플레이트의 완전한 탈착이다. 섬유 다발 플레이트는 이러한 파괴를 나타내지 않으며, 플레이트는 외부 탈착 또는 인열 없이 이의 본래 형태로 유지된다. 도 14a 및 도 14b는 2개의 플레이트 타입, 상세하게, 섬유 다발 플레이트(도 14a) 및 PLDLA 플레이트(도 14b)에 대한 파괴 모드를 도시한 것이다.
결과의 요약
섬유 다발 플레이트 인장 시험은 PLDLA (층) 플레이트와 비교하여 약 65% 더 높은 인장 강도, 및 약 170% 더 높은 영률을 야기시켰다. 이러한 결과는 플레이트의 기계적 성질에 대한 플레이트에 임베딩된 섬유 다발의 기여를 강조한 것이다. 이에 따라, 섬유 다발 플레이트는 층 플레이트보다 상당히 더 큰 인장 강도를 갖는다.
섬유 다발 플레이트의 파괴 모드는 또한 상이하다. PLDLA 플레이트는 파괴되었는데, 이는 완전한 재료 탈착을 야기시킨다. 섬유 다발 플레이트의 파괴는 시각적으로 볼 수 없으며, 이는 섬유 다발이 이의 하중 지지 상태로 존재하고, 인장 시험 동안 인열되지 않음을 의미한다. 오히려, 이러한 파괴 타입은 다발과 주변 PLDLA 중합체 간의 연결에 기인할 수 있으며, 이의 파괴는 임플란트가 지지 및 인장 강도를 여전히 제공할 수 있다.
명확성을 위해, 별도의 실시형태의 맥락에서 기술된, 본 발명의 다양한 특징이 또한 단일 실시형태의 조합으로 제공될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 반대로, 간결하게 하기 위해 단일 실시형태의 맥락에 기술된 본 발명의 다양한 특징은 또한, 별도로 또는 임의의 적합한 하위 조합으로 제공될 수 있다. 또한, 본 발명자가 상기에서 특별히 도시되고 기술된 것에 의해 제한되지 않는다는 것이 당업자에게 인식될 것이다. 오히려, 본 발명의 범위는 하기 청구범위에 의해서만 정의된다.

Claims (90)

  1. 의료용 임플란트로서, 각 섬유 다발이 축을 가지고 상기 다발의 축을 따라 상기 축의 0 내지 5도 내로 정렬된 복수의 섬유를 포함하는 복수의 강화 섬유 다발(reinforcing fiber bundle), 및 상기 섬유 다발에 결합하는 중합체를 포함하되; 상기 중합체와 상기 섬유 다발은 생분해성이며; 상기 섬유는 각 다발 내에서 100 마이크론 이하 이격되어 있는, 의료용 임플란트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 섬유 다발이 상기 중합체에 임베딩된(embedded), 의료용 임플란트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 섬유 다발이 상기 중합체와 혼합된, 의료용 임플란트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유 다발 축에 대한 상기 섬유의 상기 정렬이 0 내지 1인, 의료용 임플란트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발 내의 섬유 사이의 거리가 0 내지 50 마이크론의 범위인, 의료용 임플란트.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발 내의 섬유 사이의 거리가 0 내지 30 마이크론의 범위인, 의료용 임플란트.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발 내의 섬유 사이의 거리가 0 내지 20 마이크론의 범위인, 의료용 임플란트.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발 내의 섬유 사이의 거리가 0 내지 10 마이크론의 범위인, 의료용 임플란트.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 상기 섬유 다발이 200 마이크론 미만 이격되어 있는, 의료용 임플란트.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 상기 섬유 다발이 5 내지 60 마이크론 이격되어 있는, 의료용 임플란트.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 상기 섬유 다발이 10 내지 40 마이크론 이격되어 있는, 의료용 임플란트.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 상기 섬유 다발이 10 내지 30 마이크론 이격되어 있는, 의료용 임플란트.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 상기 섬유 다발이 10 내지 50 마이크론 이격되어 있는, 의료용 임플란트.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 인접한 섬유 다발이 15 내지 75도의 각도로 서로 오프셋되어 있는, 의료용 임플란트.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 인접한 섬유 다발이 30 내지 60도의 각도로 서로 오프셋되어 있는, 의료용 임플란트.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유가 강화 미네랄 조성물을 포함하는, 의료용 임플란트.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트 내의 미네랄 함량이 40% 내지 60% w/w의 범위인, 의료용 임플란트.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트 내의 미네랄 함량이 45% 내지 55% w/w의 범위인, 의료용 임플란트.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트 내의 미네랄 함량이 40% 내지 70% w/w의 범위인, 의료용 임플란트.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 임플란트 내의 미네랄 함량이 50% 내지 70% w/w의 범위인, 의료용 임플란트.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 상용화제를 추가적으로 포함하되, 상용화제의 중량 함량은 0.5% w/w 미만인, 의료용 임플란트.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 폴리락트산 중합체의 L 및 D 이성질체를 포함하는, 의료용 임플란트.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체의 L:D 이성질체의 비가 60:40 내지 98:2의 범위인, 의료용 임플란트.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체의 L:D 이성질체의 비가 70:30 내지 96:4의 범위인, 의료용 임플란트.
  25. 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 폴리-LD-락타이드(PLDLA)를 포함하는, 의료용 임플란트.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 중합체가 폴리락타이드(PLA), 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA), 폴리-LD-락타이드(PLDLA); 폴리글리콜라이드(PGA); 글리콜라이드의 공중합체, 글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체(PGA/TMC); PLA의 다른 공중합체, 예를 들어, 락타이드/테트라메틸글리콜라이드 공중합체, 락타이드/트라이메틸렌 카보네이트 공중합체, 락타이드/d-발레로락톤 공중합체, 락타이드/ε-카프로락톤 공중합체, L-락타이드/DL-락타이드 공중합체, 글리콜라이드/L-락타이드 공중합체(PGA/PLLA), 폴리락타이드-코-글리콜라이드; PLA의 삼원중합체, 예를 들어, 락타이드/글리콜라이드/트라이메틸렌 카보네이트 삼원중합체, 락타이드/글리콜라이드/ε-카프로락톤 삼원중합체, PLA/폴리에틸렌 옥사이드 공중합체; 폴리뎁시펩타이드; 비대칭적으로 - 3,6-치환된 폴리-1,4-다이옥산-2,5-다이온; 폴리하이드록시알카노에이트; 예를 들어, 폴리하이드록시부티레이트(PHB); PHB/b-하이드록시발레레이트 공중합체(PHB/PHV); 폴리-b-하이드록시프로피오네이트(PHPA); 폴리-p-다이옥사논(PDS); 폴리-d-발레로락톤 - 폴리-ε-카프랄락톤, 폴리(ε-카프로락톤-DL-락타이드) 공중합체; 메틸메타크릴레이트-N-비닐 피롤리돈 공중합체; 폴리에스테라마이드; 옥살산의 폴리에스터; 폴리디하이드로피란; 폴리알킬-2-시아노아크릴레이트; 폴리우레탄(PU); 폴리비닐알코올(PVA); 폴리펩타이드; 폴리-b-말산(PMLA): 폴리-b-알칸산(poly-b-alkanbic acids); 폴리카보네이트; 폴리오쏘에스터; 폴리포스페이트; 폴리(에스터 안하이드라이드); 및 이들의 혼합물; 및 천연 중합체, 예를 들어, 당; 전분, 셀룰로스 및 셀룰로스 유도체, 다당류, 콜라겐, 키토산, 피브린, 히알루론산, 폴리펩타이드 및 단백질, 또는 이들의 혼합물을 포함하는, 의료용 임플란트.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 각 섬유 다발이 3 내지 500개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  28. 제27항에 있어서, 각 다발이 각 다발에 20 내지 300개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  29. 제28항에 있어서, 각 다발이 25 내지 200개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  30. 제27항에 있어서, 각 다발이 3 내지 100개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  31. 제30항에 있어서, 각 다발이 5 내지 50개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  32. 제31항에 있어서, 각 다발이 8 내지 16개의 강화 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  33. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 다발의 직경이 35 내지 6500 마이크론인, 의료용 임플란트.
  34. 제33항에 있어서, 상기 다발의 직경이 250 내지 4000 마이크론인, 의료용 임플란트.
  35. 제34항에 있어서, 상기 다발의 직경이 325 내지 2600 마이크론인, 의료용 임플란트.
  36. 제33항에 있어서, 상기 다발의 직경이 35 내지 1300 마이크론인, 의료용 임플란트.
  37. 제36항에 있어서, 상기 다발의 직경이 65 내지 650 마이크론인, 의료용 임플란트.
  38. 제37항에 있어서, 상기 다발의 직경이 100 내지 200 마이크론인, 의료용 임플란트.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유 다발의 형상이 원형인, 의료용 임플란트.
  40. 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유 다발의 형상이 난형(ovular)인, 의료용 임플란트.
  41. 제40항에 있어서, 상기 난형 형상이 x축 대 y축에서 6:1 비의 섬유를 포함하는, 의료용 임플란트.
  42. 제41항에 있어서, 상기 비가 4:1인, 의료용 임플란트.
  43. 제42항에 있어서, 상기 비가 3:1인, 의료용 임플란트.
  44. 제43항에 있어서, 상기 비가 2:1인, 의료용 임플란트.
  45. 제44항에 있어서, 상기 비가 1:1인, 의료용 임플란트.
  46. 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유 다발이, 중앙을 관통하는 상기 다발의 임의의 축에서의 직경이 임의의 다른 축에서의 직경의 길이의 4배 이내인 기하학적 구조를 갖는, 의료용 임플란트.
  47. 제46항에 있어서, 상기 직경이 상기 길이의 2배 이내인, 의료용 임플란트.
  48. 제47항에 있어서, 상기 직경이 동일한, 의료용 임플란트.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유 다발의 평균 직경이 0.5㎜ 내지 10㎜ 범위인, 의료용 임플란트.
  50. 제49항에 있어서, 상기 평균 직경이 1㎜ 내지 5㎜의 범위인, 의료용 임플란트.
  51. 제50항에 있어서, 상기 평균 직경이 1.5㎜ 내지 3.5㎜의 범위인, 의료용 임플란트.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 각 섬유 다발 내의 섬유 밀도가 평균 단면적 백분율로 환산하여 30% 내지 99%의 범위인, 의료용 임플란트.
  53. 제52항에 있어서, 상기 섬유 밀도가 40% 내지 95%의 범위인, 의료용 임플란트.
  54. 제1항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 각 섬유 다발 내의 섬유 밀도가 부피 백분율로 환산하여 30% 내지 99%의 범위인, 의료용 임플란트.
  55. 제54항에 있어서, 상기 섬유 밀도가 40% 내지 95%의 범위인, 의료용 임플란트.
  56. 제1항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 섬유가 4㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  57. 제56항에 있어서, 상기 섬유가 8㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  58. 제57항에 있어서, 상기 섬유가 12㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  59. 제58항에 있어서, 상기 섬유가 16㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  60. 제59항에 있어서, 상기 섬유가 20㎜ 초과인, 의료용 임플란트.
  61. 제1항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 강화 섬유의 적어도 일부분이 상기 의료용 임플란트의 종방향 길이의 적어도 50%인 연속 길이를 갖는, 의료용 임플란트.
  62. 제61항에 있어서, 상기 길이가 상기 의료용 임플란트의 길이의 적어도 80%인, 의료용 임플란트.
  63. 제62항에 있어서, 상기 길이가 상기 의료용 임플란트의 길이의 적어도 100%인, 의료용 임플란트.
  64. 제63항에 있어서, 상기 길이가 상기 의료용 임플란트의 길이의 적어도 100%이고, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 150%까지인, 의료용 임플란트.
  65. 제63항에 있어서, 상기 길이가 상기 의료용 임플란트의 길이의 적어도 100%이고, 상기 임플란트의 길이의 최대 10,000%까지인, 의료용 임플란트.
  66. 제65항에 있어서, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 1000%까지인, 의료용 임플란트.
  67. 제66항에 있어서, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 500%까지인, 의료용 임플란트.
  68. 제67항에 있어서, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 450%까지인, 의료용 임플란트.
  69. 제68항에 있어서, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 400%까지인, 의료용 임플란트.
  70. 제69항에 있어서, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 350%까지인, 의료용 임플란트.
  71. 제70항에 있어서, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 300%까지인, 의료용 임플란트.
  72. 제71항에 있어서, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 250%까지인, 의료용 임플란트.
  73. 제72항에 있어서, 상기 길이가 상기 임플란트의 길이의 최대 200%까지인, 의료용 임플란트.
  74. 제1항 내지 제73항 중 어느 한 항에 있어서, 강화 섬유의 평균 직경이 0.1 내지 100㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  75. 제74항에 있어서, 상기 직경이 1 내지 20㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  76. 제75항에 있어서, 상기 직경이 8 내지 18㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  77. 제1항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 섬유 간의 섬유 직경의 표준 편차가 5㎛ 미만인, 의료용 임플란트.
  78. 제77항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 섬유 간의 섬유 직경의 상기 표준 편차가 3㎛ 미만인, 의료용 임플란트.
  79. 제78항에 있어서, 상기 의료용 임플란트 내의 섬유 간의 섬유 직경의 상기 표준 편차가 1.5㎛ 미만인, 의료용 임플란트.
  80. 제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 생체복합체 다발 내의 인접한 강화 섬유 사이의 거리가 0 내지 50㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  81. 제80항에 있어서, 상기 인접한 섬유 사이의 거리가 1 내지 30㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  82. 제81항에 있어서, 상기 인접한 섬유 사이의 거리가 1 내지 20㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  83. 제82항에 있어서, 상기 인접한 섬유 사이의 거리가 0 내지 25㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  84. 제83항에 있어서, 상기 인접한 섬유 사이의 거리가 0 내지 15㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  85. 제84항에 있어서, 상기 인접한 섬유 사이의 거리가 0 내지 10㎛의 범위인, 의료용 임플란트.
  86. 제1항 내지 제85항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체복합체 의료용 임플란트 내의 강화 섬유의 중량 백분율이 20 내지 90%의 범위인, 의료용 임플란트.
  87. 제86항에 있어서, 상기 중량 백분율이 40% 내지 70%의 범위인, 의료용 임플란트.
  88. 제87항에 있어서, 상기 중량 백분율이 40% 내지 60%의 중량 범위인, 의료용 임플란트.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생체복합체 의료용 임플란트 내의 강화 섬유의 부피 백분율이 10 내지 80%의 범위인, 의료용 임플란트.
  90. 제89항에 있어서, 상기 부피 백분율이 20% 내지 50%의 범위인, 의료용 임플란트.
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