KR102468905B1 - 고상 반응 칩 및 이것을 사용한 측정 방법 - Google Patents

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Abstract

(과제) 소량의 검체액에 의한 동시 다항목 측정이 가능하고, 신속하게 또한 간편한 조작으로 검체액 중에 포함되는 측정 대상 물질을 검출하는 것이 가능한 고상 반응 칩 및 이것을 사용한 측정 방법을 제공한다.
(해결 수단) 제 1 기대부와 제 2 기대부가 적층됨으로써 형성되는 회전체와, 회전체를 수용 가능하도록 형성된 커버 부재와, 회전체의 외주면과 커버 부재의 내주면 사이에 흡액 부재를 구비하고, 제 1 기대부는 커버 부재를 통해서, 제 1 기대부와 제 2 기대부 사이에 형성된 공극에 검체액을 도입하는 개구부를 갖고, 제 2 기대부의 제 1 기대부에 대치하는 면에는, 검체액에 포함되는 측정 대상 물질에 대하여 특이적 결합능을 갖는 복수의 결합 물질이 고정화된 고상 반응 칩 및 이것을 사용한 측정 방법.

Description

고상 반응 칩 및 이것을 사용한 측정 방법{SOLID-PHASE REACTION CHIP AND MEASUREMENT METHOD USING SAME}
본 발명은 고상 반응 칩 및 이것을 사용한 측정 방법에 관한 것이다.
기관지 천식, 알레르기성 비염, 두드러기, 또는 아나필락시스 쇼크 등의 질환을 일으키는 I 형 알레르기는, 특정한 항원 (알레르겐) 과 그에 대한 IgE 항체의 과잉 반응에 의해 야기되는 것이 알려져 있다. 병원 등의 각 진료 현장에 있어서는, 알레르기 질환의 원인인 원인 알레르겐을 특정하는 데 있어서, 검체액 중에 포함되는 IgE 항체를 검출하는 검사가 이루어지고 있다. 현재, 검체액 중에 포함되는 알레르겐 특이적 IgE 항체를 검출하는 수법으로는, 면역 형광법을 측정 원리로 하는 CAP 나, 면역 화학 발광법을 측정 원리로 하는 MAST 라고 불리는 수법 등이 이용되고 있다.
그런데, 종래부터, 검체액 중에 포함되는, 핵산, 단백질, 당지질과 같은 측정 대상 물질을 효율적으로 검출하기 위해서, 당해 측정 대상 물질과 특이적 결합능을 갖는 결합 물질을 고상 상에 고정화시키고, 당해 고상 상에 있어서 결합 물질에 결합한 측정 대상 물질의 검출까지를 실시하는 고상 반응 칩이 사용되고 있다. 고상 반응 칩은, 생화학 분야에서는, 바이오 칩이라고도 불리며, 예를 들어, mRNA 칩, cDNA 칩, 마이크로 PCR 칩, 프로테인 칩 등이 알려져 있다.
최근, 알레르기 질환의 진단에 대해서도, 항원 항체 반응을 이용한 면역 분석 마이크로칩이 제안되어 있고, 예를 들어, 특허문헌 1 에는, 다종의 알레르겐의 항원을 서로 독립된 즉 격치 (隔置) 한 스폿으로서 탑재한 바이오 칩을 사용하여, 검체액의 채취 후에, 검체액과 항원의 반응 검출 과정을 자동화하고, 또한 신속하게 측정 결과를 얻을 수 있다는 바이오 칩의 분석 방법이 개시되어 있다.
일본 공개특허공보 2011-13000호
종래 기술인 CAP 는, 원칙적으로 1 종의 알레르겐마다 측정을 실시하는 단항목법으로, 측정마다 검체액이 필요해지기 때문에, 피험자의 육체적 부담이 크고, 또 측정에 관련된 스루풋도 좋지 않다. 한편, MAST 는, 예를 들어, 30 종 정도의 알레르겐에 대하여 한번에 측정을 실시하는 다항목법이다. 단항목법에 비해 동시에 측정 가능한 알레르겐 수는 많기는 하지만, 조작이 번잡하고, 측정 결과가 얻어지기까지 5 시간 정도의 시간을 필요로 하는 것이다.
또, 상기 특허문헌 1 에 기재된 기술에서는, 세정 노즐, 항체 노즐, 시약 노즐과 같은 각 노즐로부터 공급된 각 액을 흡인하기 위한 흡인 노즐이 필요하고, 각 액의 흡인이 완료하기까지 시간을 필요로 함과 함께, 흡인 펌프의 상태가 나쁨에 따른 흡인력 부족이나, 흡인 노즐에 부착된 부착물이 바이오 칩에 부착되어 콘타미네이션을 일으킬 우려도 있었다.
본 발명은 이와 같은 실상을 감안하여 이루어진 것이며, 본 발명의 과제는, 소량의 검체액에 의한 동시 다항목 측정이 가능하고, 신속하게 또한 간편한 조작으로 검체액 중에 포함되는 측정 대상 물질을 검출하는 것이 가능한 고상 반응 칩 및 이것을 사용한 측정 방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위해서, 본 발명에 관련된 고상 반응 칩은, 제 1 기대부 (基台部) 와 제 2 기대부가 적층됨으로써 형성되는 회전체와, 상기 회전체를 수용 가능하도록 형성된 커버 부재와, 상기 회전체의 외주면과 상기 커버 부재의 내주면 사이에 흡액 부재를 구비하고, 상기 제 1 기대부는 상기 커버 부재를 통해서, 상기 제 1 기대부와 상기 제 2 기대부 사이에 형성된 공극에 검체액을 도입하는 개구부를 갖고, 상기 제 2 기대부의 상기 제 1 기대부에 대치하는 면에는, 상기 검체액에 포함되는 측정 대상 물질에 대하여 특이적 결합능을 갖는 복수의 결합 물질이 고정화되어 있는 것을 특징으로 하고 있다.
또, 본 발명에 관련된 측정 방법은, 제 1 기대부와 제 2 기대부가 적층됨으로써 형성되는 회전체와, 상기 회전체를 수용 가능하도록 형성된 커버 부재와, 상기 회전체의 외주면과 상기 커버 부재의 내주면 사이에 흡액 부재를 구비하고, 상기 제 1 기대부는 상기 커버 부재를 통해서, 상기 제 1 기대부와 상기 제 2 기대부 사이에 형성된 공극에 검체액을 도입하는 개구부를 갖고, 상기 제 2 기대부의 상기 제 1 기대부에 대치하는 면에는, 상기 검체액에 포함되는 측정 대상 물질에 대하여 특이적 결합능을 갖는 복수의 결합 물질이 고정화된 고상 반응 칩에 대하여, 상기 개구부를 통해서 상기 검체액을 도입하고, 상기 측정 대상 물질과 상기 결합 물질을 결합시키는 결합 스텝과, 상기 결합 물질에 결합한 상기 측정 대상 물질에 대하여 특이적 결합능을 갖고 효소 활성을 구비한 생리 활성 물질을 포함하는 반응액을 첨가하는 첨가 스텝과, 상기 개구부를 통해서 세정액을 도입 후, 고상 반응 칩을 소정의 회전수로 회전시킴으로써 상기 세정액을 제거하는 제거 스텝과, 상기 생리 활성 물질에 있어서의 상기 효소 활성을 측정하는 측정 스텝을 구비하는 것을 특징으로 하고 있다.
본 발명에 의하면, 소량의 검체액에 의한 동시 다항목 측정이 가능하고, 신속하게 또한 간편한 조작으로 검체액 중에 포함되는 측정 대상 물질을 검출하는 것이 가능한 고상 반응 칩 및 이것을 사용한 측정 방법을 제공할 수 있다.
도 1 은, 본 실시형태에 관련된 고상 반응 칩의 개관을 설명하기 위한 사시도 (a) 및 평면도 (b) 이다.
도 2 는, 고상 반응 칩을 구성하는 각 부재의 부품도이다.
도 3 은, 회전체를 구성하는 제 1 기대부를 설명하는 평면도 (a) 및 제 2 기대부를 설명하는 평면도 (b) 이다.
도 4 는, 회전체의 단면 형상을 설명하는 단면도이다.
도 5 는, 제 1 기대부와 제 2 기대부로 이루어지는 공극의 용량 조정을 설명하는 도면이다.
도 6 은, 본 실시형태에 관련된 측정 방법을 설명하는 플로우 차트이다.
도 7 은, 자동 측정 장치의 구성예를 설명하는 블록도이다.
이하, 본 발명을 실시하기 위한 형태에 대해 도면을 참조하여 설명한다. 또한, 본 발명은, 이하의 기술에 한정되는 것이 아니라, 본 발명의 요지를 일탈하지 않는 범위에 있어서 적절히 변경 가능하다. 또, 도면은 모식적인 것이며, 각 치수의 비율 등은 현실의 것과는 상이한 경우가 있다. 구체적인 치수는 이하의 설명을 참작하여 판단해야 할 것이다. 또, 도면 상호간에 있어서도 서로의 치수의 관계나 비율이 상이한 부분이 포함되어 있는 것은 물론이다.
본 발명에 관련된 고상 반응 칩은, 제 1 기대부와 제 2 기대부가 적층됨으로써 형성되는 회전체와, 회전체를 수용 가능하도록 형성된 커버 부재와, 회전체의 외주면과 커버 부재의 내주면 사이에 흡액 부재를 구비하고, 제 1 기대부는 커버 부재를 통해서, 제 1 기대부와 상기 제 2 기대부 사이에 형성된 공극에 검체액을 도입하는 개구부를 갖고, 제 2 기대부의 제 1 기대부에 대치하는 면에는, 검체액에 포함되는 측정 대상물에 대하여 특이적 결합능을 갖는 복수의 결합 물질이 고정화되어 있는 것이다. 이하 상세하게 설명한다.
도 1 은, 본 실시형태에 관련된 고상 반응 칩 (100) 의 개관을 설명하기 위한 사시도 (a) 및 평면도 (b) 이다. 도 2 는, 고상 반응 칩 (100) 을 구성하는 각 부재의 부품도이다. 도 3 은, 본 실시형태에 관련된 회전체 (30) 를 구성하는 제 1 기대부 (31) 를 설명하는 평면도 (a) 및 제 2 기대부 (32) 를 설명하는 평면도 (b) 이다. 도 4 는 회전체 (30) 의 단면 형상을 설명하는 단면도이다. 고상 반응 칩 (100) 은 상부 커버 (11) 와 하부 커버 (12) 로 이루어지는 커버 부재 (10) 와, 후술하는 제 1 기대부와 제 2 기대부가 적층됨으로써 형성되는 회전체 (30) 와, 당해 회전체 (30) 가 커버 부재 (10) 에 수용되었을 때에 회전체 (30) 의 외주면과 커버 부재 (10) (하부 커버 (12)) 의 내주면 사이에 배치된 흡액 부재 (20) 를 구비한다.
상부 커버 (11) 는, 대략 정원 (正圓) 의 형상을 갖고, 하부 커버 (12) 와 끼워 맞춤 가능해지도록 형성되어 있다. 상부 커버 (11) 의 주연부 (11a) 는, 반경 방향 내측을 향하여 소정의 폭을 갖도록 원환상 (圓環狀) 으로 형성되어 있고, 테이퍼부 (11b) 를 통해서 원판부 (11c) 와 접속되어 있다. 원판부 (11c) 의 중심에는, 후술하는 회전체 (20) 의 제 1 기대부가 구비하는 개구부와 연통하는 상부 커버 개구부 (11d) 가 형성되어 있고, 당해 상부 커버 개구부 (11d) 를 통해서 회전체 (20) 에 검체액, 반응액, 세정액 등을 공급할 수 있다. 또한, 검체액, 반응액, 세정액을 통합하여 액체라고 칭하는 경우가 있다.
하부 커버 (12) 는, 천면 (天面) 을 갖지 않는 중공 (中空) 의 바닥이 깊지 않은 원통 형상을 갖고, 상부 커버 (11) 와의 끼워 맞춤 후에 형성되는 내부 공간에 회전체 (30) 및 흡액 부재 (20) 가 수용된다. 상부 커버 (11) 및 하부 커버 (12) 의 제조에 사용하는 재질로는, 액체를 투과시키지 않고, 단백질 등에 대하여 비흡착성을 갖는 것이면 특별히 한정되는 것은 아니고, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 염화비닐, 폴리스티렌, ABS 수지, 폴리아미드, 4불화에틸렌, 폴리프로필렌, 불포화 폴리에스테르, 에폭시 등의 플라스틱류를 사용할 수 있다. 또한, 상부 커버 (11) 로는, 상부 커버 개구부 (11d) 를 통해서 공급된 액체의 통액 상태가 외부로부터 확인 용이해지도록 제조 후의 형태가 투명해지는 재질을 선택하는 것이 바람직하다.
흡액 부재 (20) 는, 세판상 (細板狀) 으로 형성된 부재를 각각의 양단부끼리 접합한 원환 부재로서 형성되고, 원환부 둘레벽 (20a) 이 회전체 (30) 의 외주면 (30a) 과 하부 커버 (12) 의 내주면 (12a) 사이에 있어서 협지 (挾持) 되도록 배치된다. 흡액 부재 (20) 는, 커버 부재 (10) 의 내부 공간에 있어서의 회전체 (30) 의 변위를 억제함과 함께, 후술하는 바와 같이, 회전체 (30) 의 회전에 수반하여 발생하는 원심력에 의해 제거되고 액체를 흡액하기 위해서 형성된다. 이와 같은 흡액 부재 (20) 의 제조에 사용하는 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌테레프탈레이트나 폴리에틸렌테레부티레이트 등의 폴리에스테르계 섬유, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀계 섬유, 혹은 이들을 복합한 복합 섬유나, 펄프 섬유, 무명 섬유, 마 섬유 등의 식물 섬유, 견 섬유, 레이온 섬유 등의 재생 섬유와 같은 섬유, 직포, 부직포, 종이 등을 사용할 수 있다. 또, 펄프 섬유나 레이온 섬유와 같은 셀룰로오스를 주성분으로 하는 것, 목재 펄프에 아세트산을 작용시켜 제조한 아세테이트 (아세틸셀룰로오스) 와 같은 다당류로 이루어지는 다공질 매트릭스를 사용할 수 있다. 또한, 본 실시형태의 설명에서는, 흡수 부재 (20) 를 원환 부재로서 구성한 예에 대해 설명했지만, 이것에 한정되지 않고, 하부 커버 (12) 와 대략 동일 형상의 천면을 갖지 않는 중공의 바닥이 깊지 않은 원통 형상으로 하는 것도 가능하다.
회전체 (30) 는, 도 2 및 도 3 에 나타내는 바와 같이, 제 1 기대부 (31) 와 제 2 기대부 (32) 가 적층됨으로써 구성되어 있다. 제 1 기대부 (31) 와 제 2 기대부 (32) 는, 동심원 판상으로 형성되고, 도 4 에 나타내는 바와 같이, 적층 상태에 있어서, 제 1 기대부 (31) 와 제 2 기대부 (32) 사이에서 공극 (30b) 이 형성되도록 구성되어 있다.
제 1 기대부 (31) 는, 직경 22 ㎜ 정도의 원판부 (31a) 의 대략 중심 위치에 형성된 원환부 (31b) 내에 테이퍼 형상의 개구부 (31c) 를 구비하고, 상부 커버 개구부 (11d) 를 통해서 공급된 액체를 제 1 기대부 (31) 와 제 2 기대부 (32) 사이의 공극 (30b) 에 도입할 수 있도록 구성되어 있다. 또한, 원환부 (31b) 의 상면은 상부 커버 (11) 의 원판부 (11c) 배면과 밀착되어 배치되기 때문에, 상부 커버 개구부 (11d) 를 통해서 공급된 액체가 제 1 기대부 (31) 표면에 누출되는 일은 없다.
제 2 기대부 (32) 는, 제 1 기대부 (31) 와 동일 직경의 원판부 (32a) 의 대략 중심 위치에 형성된 액체 받이부 (32b) 와, 제 1 기대부에 대치하는 면에 형성되고, 측정 대상물에 대하여 특이적 결합능을 갖는 복수의 결합 물질을 고정화시키는 고정화 영역 (32c) 을 구비한다. 액체 받이부 (32b) 는, 제 1 기대부 (31) 의 개구부 (31c) 와 연통하여 형성되어 있고, 당해 개구부 (31c) 를 통해서 도입된 액체를 고정화 영역 (32c) 에 전개한다. 고정화 영역 (32c) 에는, 직경 100 ㎛ ∼ 1 ㎜ 정도 크기의 스폿이 1 영역당 4 × 4 열 (16 스폿) 로 형성되어 있고, 제 2 기대부 (32) 전체에서 합계 64 스폿이 격치 가능해지도록 구성되어 있다. 즉, 본 실시형태에 있어서는, 64 스폿 모두에 결합 물질을 고정화시킴으로써, 64 종의 측정 항목을 한번에 측정할 수 있다. 고정화 영역 (32c) 의 제조에 사용하는 재질로는, 결합 물질을 직접 또는 간접적으로 고정화시킬 수 있으면, 어떤 재질이라도 사용할 수 있지만, 제 2 기대부 (32) 로서 일체 성형하는 경우, 기계적 강도 등을 고려하여, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 염화비닐, 폴리스티렌, ABS 수지, 폴리아미드, 4불화에틸렌, 폴리프로필렌, 불포화 폴리에스테르, 에폭시 등의 플라스틱류를 사용하는 것이 바람직하다. 이 경우, 제 1 기대부 (31) 에 대해서도 제 2 기대부 (32) 와 동일 재질로 제조하면 제조 비용을 억제할 수 있음과 함께, 설계 품질도 유지할 수 있다.
전술한 바와 같이, 제 1 기대부 (31) 와 제 2 기대부 (32) 사이에는 공극 (30b) 이 형성된다. 공극 (30b) 이 수용 가능한 액체의 용량은, 제 1 기대부 (31) 의 원판부 (31a) 와 제 2 기대부 (32) 의 원판부 (32a) 사이의 적층폭 (30c) 을 기준으로 변경할 수 있다. 구체적으로는, 적층폭 (30c) 은, 0.05 ㎜ ∼ 0.30 ㎜ 사이로 하는 것이 바람직하고, 이 중에서도, 적층폭 (30c) 을 0.08 ㎜ ∼ 0.15 ㎜ 사이로 하는 것이 보다 바람직하다. 도 5(a) 에 나타내는 바와 같이, 적층폭 (30c) 을 0.08 ㎜ 로 한 경우, 공극 (30b) 의 용량은 약 30 ㎕, 도 5(b) 에 나타내는 바와 같이, 적층폭 (30c) 을 0.1 ㎜ 로 한 경우, 공극 (30b) 의 용량은 약 40 ㎕, 도 5(c) 에 나타내는 바와 같이, 적층폭 (30c) 을 0.15 ㎜ 로 한 경우, 공극 (30b) 의 용량은 약 60 ㎕ 로 변경할 수 있다. 이와 같이, 본 실시형태에 관련된 회전체 (30) 는 제공하는 시료 용량을 적절히 변경할 수 있고, 또, 1 회 측정에 필요로 하는 시료 용량도 약 30 ㎕ ∼ 약 60 ㎕ 로 매우 미량이기 때문에, 검체액 채취에 관련된 피험자의 육체적 부담을 경감할 수 있다.
다음으로, 본 실시형태에 관련된 고상 반응 칩 (100) 을 사용한 측정 방법에 대해 도 2 및 도 6 의 플로우 차트를 사용하여 설명한다. 본 측정법에서는, 고상 반응 칩 (100) 에 대하여, 개구부를 통해서 검체액을 도입하고, 측정 대상물과 결합 물질을 결합시키는 결합 스텝과, 결합 물질에 결합한 측정 대상 물질에 대하여 특이적 결합능을 갖고 효소 활성을 구비한 생리 활성 물질을 포함하는 반응액을 첨가하는 첨가 스텝과, 고상 반응 칩을 소정의 회전 속도로 회전시킴으로써 반응액을 제거하는 제거 스텝과, 생리 활성 물질에 있어서의 효소 활성을 측정하는 측정 스텝을 구비하는 것이다.
본 실시형태에 관련된 측정법에서는, 측정 대상물을 알레르겐에 특이적으로 결합하는 IgE 항체로 한 예에 대해 설명한다. 제 2 기대부 (32) 의 고정화 영역 (32c) 에 결합 물질로서 고정화되는 알레르겐으로는, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 하우스 더스트 1 (2), 집먼지 진드기, 삼나무, 노송나무, 오리나무 (속), 자작나무 (속), 오리새, 돼지풀, 쑥, 알터나리아, 아스페르길루스, 말라쎄지아 (속), 고양이 (비듬), 개 (비듬), 바퀴벌레, 나방, 라텍스 등의 흡입계·그 밖의 알레르겐, 우유, 난백 (卵白), 오보뮤코이드, 쌀, 밀 (열매), 메밀, 대두, 피넛, 사과, 키위, 참깨, 쇠고기, 닭고기, 새우, 게, 고등어, 연어, 다랑어 등의 음식물계 알레르겐과 같은, 의료 기관 등에서 알레르겐 검사 항목으로서 진찰 가능한 것이면 어떤 알레르겐도 선택 가능하다.
고정화 영역 (32c) 에 대한 알레르겐의 고정화는, 일반적으로 사용되는 물리적 흡착 또는 화학적 결합에 의해 실시할 수 있다. 예를 들어, 측정 항목의 알레르겐을 포함하는 알레르겐 용액을 마이크로 스포터 등을 사용하여 고정화 영역 (32c) 의 원하는 위치에 스포팅함으로써 당해 알레르겐을 고정화 영역 (32c) 에 고정화시킨다. 이 경우, 알레르겐을 직접 고정화 영역 (32c) 에 고정시켜도 되고, 스페이서 물질을 통해서 알레르겐을 고정화시키는 형태로 해도 된다. 본 실시형태에 관련된 고정화 영역 (32c) 에는, 합계 64 개 지점의 스폿 위치가 형성되어 있기 때문에, 각 스폿에 상이한 알레르겐을 스폿함으로써, 64 종의 측정 항목을 한번에 측정할 수 있다. 그리고, 고정화 영역 (32c) 에 알레르겐이 고정화된 제 2 기대부 (32) 상에 제 1 기대부 (31) 를 적층함으로써, 회전체 (30) 를 구성한다. 이 때, 제 1 기대부 (31) 와 제 2 기대부 (32) 사이의 적층폭 (30c) 을 소정 폭 (예를 들어, 0.05 ㎜ ∼ 0.30 ㎜, 보다 바람직하게는 0.08 ㎜ ∼ 0.15 ㎜) 으로 함으로써, 제공하는 액체 용량을 조정할 수 있다.
또, 측정 대상 물질로서의 IgE 항체에 대하여 특이적 결합능을 갖고 효소 활성을 구비한 생리 활성 물질로는, 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들어, 알칼리성 포스파타아제, β-갈락토시다아제, 글루코오스옥시다아제, 우레아제, 크레아틴키나아제, 우리카아제, 글루코오스-6-포스페이트데하이드로게나아제, 퍼옥시다아제 등으로 표식한 항 IgE 항체를 사용하는 것이 바람직하다. 본 실시형태에서는, 서양 와사비 퍼옥시다아제 (HRP) 로 항 IgE 항체를 표식한 HRP 표식 항체를 사용한 예에 대해 설명한다. HRP 표식 항체를 사용한 경우, 생성되는 시그널은 기질에 의존하여 비색 시그널, 화학 루미네선스 시그널로서 얻을 수 있다. 비색 시그널의 생성에 사용되는 기질로는, 예를 들어, 테트라메틸벤지딘 및 그 유도체, o-페닐렌디아민, 트리아릴메탄류, 이미다졸 류코 색소류 등을 사용할 수 있다. 또, 화학 루미네선스 시그널의 생성에는, 예를 들어, 아크리디늄염류, 디옥세탄류, 루시페린, 루시게닌, 염화옥살릴 등을 들 수 있다.
먼저, 도 2 에 나타내는 바와 같이, 고정화 영역 (32c) 에 알레르겐이 고정화된 제 2 기대부 (32) 와 제 1 기대부 (31) 로 이루어지는 회전체 (30) 를 흡액 부재 (20) 에 세트하고, 상부 커버 (11) 및 하부 커버 (12) 로 이루어지는 커버 부재 (10) 에 회전체 (30) 및 흡액 부재 (20) 를 수납함으로써 고상 반응 칩 (100) 을 구성한다.
그리고, 상부 커버 (11) 의 상부 커버 개구부 (11d) 를 통해서 검체액 (30 ㎕ ∼ 60 ㎕) 을 공급한다 (스텝 S100). 검체액으로는, 전혈, 혈청, 혈장, 누액 (淚液) 등에서 적절히 선택할 수 있다. 상부 커버 개구부 (11d) 에 검체액이 공급되면, 당해 검체액은, 제 1 기대부 (31) 의 개구부 (31c) 를 통해서 제 2 기대부 (32) 의 액체 받이부 (32b) 에 도입된다. 액체 받이부 (32b) 에 도달한 검체액은, 고정화 영역 (32c) 전역에 전개되고, 각 스폿에 고정화된 결합 물질인 알레르겐에 특이적 결합능을 갖는 IgE 항체가 결합한다.
다음으로, 예를 들어, tween20 등의 계면 활성제를 포함하는 세정액 (30 ㎕ ∼ 60 ㎕) 을 상부 커버 개구부 (11d) 를 통해서 공급한 후, 소정의 회전수 (2000 ∼ 2500 rpm/min) 로 회전시킴으로써 세정액을 제거한다 (스텝 S101).
다음으로, 스텝 S102 에 있어서, HRP 표식 항체를 포함하는 반응액 (30 ㎕ ∼ 60 ㎕) 을 상부 커버 개구부 (11d) 를 통해서 공급한다 (스텝 S102). 알레르겐에 결합한 IgE 항체에 HRP 표식 항체를 결합시킨 후, 예를 들어, tween20 등의 계면 활성제를 포함하는 세정액 (30 ㎕ ∼ 60 ㎕) 을 상부 커버 개구부 (11d) 를 통해서 공급한 후, 소정의 회전수 (2000 ∼ 2500 rpm/min) 로 회전시킴으로써 세정액을 제거한다 (스텝 S103).
스텝 S103 에서의 세정이 완료 후, 테트라메틸벤지딘 (TMB) 등의 기질을 첨가하고, 비색 시그널을 발한 스폿을 CCD 등의 촬상 수단을 사용하여 측정한다 (스텝 S104).
그런데, 도 6 의 플로우 차트에서 설명한 측정 방법은 수동에 의한 것이지만, 예를 들어, 도 7 에 나타내는 구성을 구비한 자동 측정 장치 (200) 를 사용함으로써 당해 측정을 자동적으로 실시하게 할 수 있다. 자동 측정 장치 (200) 는, 적어도 세트된 시약 카트리지로부터 용액을 흡인·토출하는 것이 가능한 분주 (分注) 유닛 (201) 과, 고상 반응 칩 (10) 을 유지한 상태에서 1 분간당 소정의 회전수로 회전시키는 원심 분리부 (202) 와, CCD 등의 촬상 수단을 구비한 촬상부 (203) 와, 터치 패널 등의 입력 수단이나, 장치 정보 혹은 측정 결과 등을 표시하는 LCD (Liquid Crystal Display) 등의 표시 수단을 구비한 조작부 (204) 와, 촬상부 (203) 에 의해 촬상된 화상 (비색 시그널 발광 스폿) 을 해석하는 화상 해석부 (205) 와, 화상 해석부 (205) 에 의한 해석 결과로부터 측정 결과를 생성하는 측정 결과 생성부 (206) 와, 이들을 통괄적으로 제어하는 제어부 (207) 를 구비하고, 시약 카트리지 또는 고상 반응 칩 (100) 의 장치에 대한 세트 이외에, 검사원에 의한 실제 동작이 불필요해지도록 구성되어 있다.
상기 구성의 자동 측정 장치 (200) 에 의하면, 약 20 분 정도로 최종적인 측정 결과가 얻어지기 때문에 스루풋이 높고, 또, 조작부 (204) 를 통해서 표시되는 화면에 따라 직감적으로 조작을 실시할 수 있기 때문에, 숙련된 기술을 필요로 하지 않는다는 이점이 있다. 또, 장치 자체도 소형화하는 것이 가능하기 때문에, 임상 현장 즉시 검사용의 장치로서 적용시키는 것도 가능하다.
또한, 상기 측정 방법의 설명에 있어서는, 측정 대상물을 알레르겐에 특이적으로 결합하는 IgE 항체로 한 예로 하고, 제 2 기대부 (32) 의 고정화 영역 (32c) 에 결합 물질로서 고정화시키는 것으로서 알레르겐의 예에 대해 설명했지만, 본 발명은 이것에 한정되는 것이 아니라, 측정 대상물을, 예를 들어, 인간 파필로마바이러스 (HPV) 에서 유래하는 유전자형으로 하고, 제 2 기대부 (32) 의 고정화 영역 (32c) 에 결합 물질로서 고정화시키는 것으로서 HPV 에서 유래하는 게놈 DNA 프로브로 하는 것도 가능하다. 이 경우, 16 형, 18 형, 31 형, 33 형, 35 형, 39 형, 45 형, 51 형, 52 형, 56 형, 58 형, 59 형, 68 형 등의 13 종의 고 (高) 리스크형으로서 분류되는 HPV 를 검출하는 측정계로서 구축하는 것도 가능하다.
이와 같이, 본 발명에 관련된 고상 반응 칩은, 상기 측정에서 설명한 이외에도, 예를 들어, 자기 면역 질환, 암 마커, 감염증, 심근 마커 등을 검출·측정 가능한 플랫폼으로서 사용할 수 있으며, 그 검사·측정의 적용 종별에 제한은 없다.
이상과 같이, 본 발명에 의하면, 소량의 검체액에 의한 동시 다항목 측정이 가능하고, 신속하게 또한 간편한 조작으로 검체액 중에 포함되는 측정 대상 물질을 검출하는 것이 가능한 고상 반응 칩 및 이것을 사용한 측정 방법을 제공할 수 있다.
10 : 커버 부재
11 : 상부 커버
11a : 주연부
11b : 테이퍼부
11c : 원판부
11d : 상부 커버 개구부
12 : 하부 커버
12a : 하부 커버 내주면
20 : 흡액 부재
20a : 원환부 둘레벽
30 : 회전체
30a : 외주면
30b : 공극
30c : 적층폭
31 : 제 1 기대부
31a : 원판부
31b : 원환부
31c : 개구부
32 : 제 2 기대부
32a : 원판부
32b : 액체 받이부
32c : 고정화 영역
100 : 고상 반응 칩
200 : 자동 측정 장치
201 : 분주 유닛
202 : 원심 분리부
203 : 촬상부
204 : 조작부
205 : 화상 해석부
206 : 측정 결과 생성부
207 : 제어부

Claims (11)

  1. 제 1 기대부 (基台部) 와 제 2 기대부가 적층됨으로써 형성되는 회전체와,
    상기 회전체를 수용 가능하도록 형성된 커버 부재와,
    상기 회전체의 외주면과 상기 커버 부재의 내주면 사이에 흡액 부재를 구비하고,
    상기 제 1 기대부는 상기 커버 부재를 통해서, 상기 제 1 기대부와 상기 제 2 기대부 사이에 형성된 공극에 검체액을 도입하는 개구부를 갖고,
    상기 제 2 기대부의 상기 제 1 기대부에 대치하는 면에는, 상기 검체액에 포함되는 측정 대상 물질에 대하여 특이적 결합능을 갖는 복수의 결합 물질이 고정화되어 있는 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 공극의 용량은 상기 제 1 기대부와 상기 제 2 기대부의 적층폭을 조정함으로써 변경 가능한 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 적층폭은 0.05 ㎜ ∼ 0.30 ㎜ 사이의 폭인 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 적층폭은 0.08 ㎜ ∼ 0.15 ㎜ 사이의 폭인 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 기대부와 상기 제 2 기대부는, 폴리에틸렌, 폴리카보네이트, 폴리에틸렌테레프탈레이트, 염화비닐, 폴리스티렌, ABS 수지, 폴리아미드, 4불화에틸렌, 폴리프로필렌, 불포화 폴리에스테르, 또는 에폭시 중 어느 것으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합 물질은 I 형 알레르기 반응을 유발하는 알레르겐인 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 측정 대상물은 알레르겐 특이적 항체인 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 알레르겐 특이적 항체는 IgE 항체인 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 결합 물질은 인간 파필로마바이러스에서 유래하는 게놈 DNA 프로브인 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 측정 대상물은 인간 파필로마바이러스에서 유래하는 유전자형인 것을 특징으로 하는 고상 반응 칩.
  11. 제 1 기대부와 제 2 기대부가 적층됨으로써 형성되는 회전체와,
    상기 회전체를 수용 가능하도록 형성된 커버 부재와,
    상기 회전체의 외주면과 상기 커버 부재의 내주면 사이에 흡액 부재를 구비하고,
    상기 제 1 기대부는 상기 커버 부재를 통해서, 상기 제 1 기대부와 상기 제 2 기대부 사이에 형성된 공극에 검체액을 도입하는 개구부를 갖고,
    상기 제 2 기대부의 상기 제 1 기대부에 대치하는 면에는, 상기 검체액에 포함되는 측정 대상 물질에 대하여 특이적 결합능을 갖는 복수의 결합 물질이 고정화된 고상 반응 칩에 대하여,
    상기 개구부를 통해서 상기 검체액을 도입하고, 상기 측정 대상 물질과 상기 결합 물질을 결합시키는 결합 스텝과,
    상기 결합 물질에 결합한 상기 측정 대상 물질에 대하여 특이적 결합능을 갖고 효소 활성을 구비한 생리 활성 물질을 포함하는 반응액을 첨가하는 첨가 스텝과,
    상기 개구부를 통해서 세정액을 도입 후, 고상 반응 칩을 소정의 회전수로 회전시킴으로써 상기 세정액을 제거하는 제거 스텝과,
    상기 생리 활성 물질에 있어서의 상기 효소 활성을 측정하는 측정 스텝을 구비하는 것 을 특징으로 하는 측정 방법.
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