KR102429451B1 - 진피 연결 조직 중 섬유엘라스틴 회복을 위한 아미노산 기반의 조성물 - Google Patents
진피 연결 조직 중 섬유엘라스틴 회복을 위한 아미노산 기반의 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 엘라스틴 및 콜라겐의 생합성을 자극할 수 있는, 유효 성분으로서, 아미노산의 혼합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 엘라스틴 및 콜라겐의 생합성을 자극할 수 있는 아미노산의 혼합물을 유효 성분으로 함유하는 조성물에 관한 것이다.
진피(dermis)는 지지 및 영양 기능을 수행하고 피부 전체에 강도, 탄성, 위축 및 대사 생존력을 부여하는 피부의 중앙 구역이다. 진피는 섬유아세포(fibroblast)라고 불리는 세포, 즉 간엽 기원의 특수 세포를 포함하며, 이는 각각 글리코시드 및 글리코펩티드 성질을 갖는 친수성 물질들인, 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycans, GAG) 및 프로테오글리칸(proteoglycans, PG)으로 주로 구성되는 간질 매트릭스(interstitial matrix)를 연속적으로 재생한다. 상기 거대분자는 다량의 물을 보유하며, 피부에 그 강도 및 색조를 부여하는 모든 섬유 단백질이 잠겨있는 겔 형태의 친수성 네트워크를 구성한다.
섬유아세포는 피부와 점막에 형태학적 및 기계적 변화에 적응하는 근본적인 특성을 부여하는 탄성 특성을 지닌 엘라스틴(elastin)의 합성을 담당한다.
엘라스틴은 자체 길이의 7 배까지 신장될 수 있으며, 현저한 분자 변형 없이 그 공간적 모듈러스(dimensional modulus)로 복귀할 수 있고, 이론적으로는 이러한 신장을 무제한 반복할 수 있다.
피부 노화 및 광노화(photoaging)로 알려진 조건은, 세포, 표재 조직 구조 및, 무엇 보다도 심부 조직 구조를 포함하는 고도로 복잡한 생화학적 현상의 객관적인 피부학적 징후를 나타낸다.
광노화는 피부 표면에 다양한 수와 깊이의 주름을 야기하며, 특히 광에 노출되는 곳(얼굴, 목 및 몸통)에서, 탄력섬유증(elastosis) 및 다소간의 분사형 색소화된 반점(diffuse pigmented spots), 표피 두꺼움 및 주근깨를 야기한다. 진피 조직의 원위 부분(망상 진피(reticular dermis))에 위치한 엘라스틴 섬유의 네트워크로 대표되는 피부의 신축성 성분은 전술한 광노화 현상의 결과로서 상당한 변화를 겪으며, 피부의 전체 탄성력의 현저한 손실을 초래한다. 거시적 수준에서, 상기 현상은 피부의 결합 조직이 기계적 스트레칭에 적응하는 능력을 감소시킴으로써, 조직 처짐(tissue sagging) 및 탄력섬유증을 유발한다.
엘라스틴의 전구체인 단백질 트로토엘라스틴(tropoelastin)을 암호화하는 유전자(ELN-유전자)는 독특하며; 콜라겐의 경우와 같이 다양한 형태의 엘라스틴을 암호화하는 몇 가지 유전자(수퍼 패밀리)가 없다 [1]. 상기 유전자는 다양한 형태의 트로포엘라스틴을 암호화하며(따라서, 건강하고 새로이 형성된 조직에 대해서 아마도 다른 트로포엘라스틴 암호화 과정이 존재하며, 예를 들어 화상 또는 광노화와 같은 물리적 손상에 반응하여 존재); 상기 유전자는 이미 태아기(foetal stage)에서 발현되기 시작하여, 인생의 초반 5년 동안 활성인 상태로 유지되다가 활성이 멈출 때까지 급격히 둔화된다 [1,2]. 달리 말해서, 결합 조직, 특히 진피, 점막, 연골 조직, 혈관 내막, 폐 및 판막/심근 결합 조직의 탄성 요소는 이미 인생의 초반기에 합성이 중단된다. 상기 성분은 결과적으로 신체의 "탄력성 공급(elasticity supply)"을 나타내며, 화상 및 심각한 광노화와 같은 심각한 조직 손상이 발생하는 경우를 제외하고는, 인생 동안 절대 보충되지 않는다. 이러한 경우들에는, 트로포엘라스틴 전구체 분자 중 리신 잔기의 산화를 촉매하는 5개 다른 효소들을 암호화하는 LOX(리신 옥시다아제) 유전자의 과발현이 있으며, 이는 기능적 엘라스틴의 합성 및 그것이 세포 표면에 부착하는 미소섬유(microfibrils) 중에 후속 도입되는 것에 필요한 단계이다 [3,4]. 특히, 상기 효소 의존적 과정은 리신 산화 및 가교화된 분자 내 결합을 생성하기 위한 L-LYS의 아미노기와 알도오스 사이의 시프 염기의 동시 형성으로 이루어진다 [5,6]. 엘라스틴은 실질적으로 대체되지 않는 유일한 결합 조직 단백질이며, 70 년 이상(평균 반감기 74 년) 동안 동일하게 유지된다.
콜라겐의 경우, 타입 IV 콜라겐은 기저 진피표피 막(basal dermoepidermal membrane)을 구성하는 과정 및 특히 매트릭스 중 세포 배향과 관련하여 세포외 기질(extracellular matrix, ECM)의 초분자적 조직화(supramolecular organisation) 과정에서 중요한 역할을 한다. 콜라겐 IV 결핍증은, 특히 피부 노화 및 광노화에 전형적인 피부 변성(skin degeneration) 현상에서, 인간 피부의 영양성(trophism) 및 탄성력 상실과 밀접한 관련이 있다.
국소적으로 또는 경구로 적절하게 운반되고 적용되는 경우, 아미노산 및 올리고 펩티드의 특정 조합은, 진피표피 결합 조직, 점막 및 관절 연골에서 새로운 단백질의 합성, 특히 콜라겐 및 트로포엘라스틴의 합성을 야기하는 유전자 발현을 촉진하는 것으로 알려져 있다 [9,10,11,12].
피부 노화 및 광노화에서 진피표피 조직의 탄성 기능의 점진적 감소에 관여되는 주요 현상 중 하나는, 콜라겐 및 엘라스틴 단백질, 그리고 피부 세포외 기질(ECM)의 재생을 담당하는 세포인 섬유아세포에 의한 생합성 활성의 점진적인 감소로 대표된다. 이러한 현상의 결과로, 새로운 구조적 피부 단백질 및 친수성 세포외 기질의 합성이 불충분하거나 낮으면, 엘라스타아제(elastase), 메탈로프로테이나아제(metalloproteinase), 콜라게나아제(collagenase) 및 겔라티나아제(gelatinase)라고 불리는 특정 이화 효소에 의한 그 분해가 증가한다 [13,14,15]. 노화하는 섬유아세포 및 대식세포의 미토콘드리아에서 과발현되고 합성되는 상기 효소는, "합성-파괴(synthesis-demolition)" 균형을 파괴 쪽으로 이동시킴으로써 조직의 느리지만 점진적인 열화를 야기하며, 따라서 이는 덜 콤팩트해지고, 덜 탄성적이 되며, 덜 수화된다(GAG, PG 및 섬유아세포 성분의 결핍). 부분적으로는 생리적이지만 다양한 환경적 및 유전적 원인에 의해 악화되는 상기 현상을 억제하거나 적어도 제한하기 위해서는, 섬유아세포가 존재하는 모든 영역에서 섬유아세포 중의 구조적 단백질들(트로포엘라스틴 및 콜라겐)의 합성을 유도하는 유전자의 발현을 촉진하고, 동시에 메탈로프로테이나아제, 특히 콜라겐 및 엘라스틴의 분해를 전담하는 것들(콜라게나아제 및 엘라스타아제)을 암호화하는 역할을 하는 유전자들의 발현을 감소시키는 것이 필요하다.
기질-분해 효소, 특히 콜라게나아제 및 엘라스타아제의 유전자 과발현에 의해서 매개되는 증가된 이화 작용을 고려할 때, 상기 효소들의 발현을 억제하는 입증된 활성을 갖는 물질을 국소 또는 주사 적용에 의해서 진피표피 조직, 점막 또는 관절 내로 직접 적용하는 것이 특히 전략적이다. 특히, 황산화 아미노산 L-시스테인의 N-아세틸화된 형태인 N- 아세틸시스테인은 광-조사에 의해 유도된 메탈로엘라스타아제의 발현을 억제하는 명백한 작용을 나타낸다 [16]. 엘라스토겐성 및 콜라겐상 활성을 수행하는 폴리아미노산 조성물에 이를 동시 도입하게 되면, 결합 조직의 엘라스틴 및 콜라겐 함량을 회복하고 유지하는 것을 촉진하는데 유리하게 사용가능하다.
히알루론산(Hyaluronic acid, HA)은 결합 조직의 비정질 간질 매트릭스에 존재하는 주요 GAG이다.
GAG(glycosaminoglycans(글리코스아미노글리칸))는 단당 또는 이당 단위 반복으로 구성된 다당류 분자이며; 히알루론산은 N-아세틸 글루코사민 및 글루쿠론산으로 구성된 폴리글루코다이머이다. HA는 분자가 황산염 기를 포함하지 않는 유일한 GAG이며, 비분지 선형 구조를 갖는 유일한 GAG이다. 결합 조직의 비정질 매트릭스에 존재하는 다른 GAG 및 힘줄 및 연골과 같은 다른 결합 조직 구조의 성분은 콘드로이틴 술페이트, 케라탄 술페이트, 헤파란 술페이트, 더마탄 술페이트 및 헤파린이다. HA는 ECM에서 중요한 수화 작용을 수행하여 세포 이동성, 영양분 및 가용성 단백질 인자의 교환을 촉진하고, 섬유-결합 조직 매트릭스의 재생 및 조직화의 생화학적 현상을 조절한다.
주사 가능한, 국부적인 또는 경구 사용을 위한 아미노산의 혼합물이 EP 2 033 689, WO 2007/048522 및 WO 2011/064297에 개시되어 있다. 그러나, 개시된 조성물 중 어느 것도 글리신, L- 프롤린, L- 알라닌, L- 발린, L-류신 및 L-리신 염산염의 적절한 비율의 혼합물을 함유하여, 콜라겐과 엘라스틴의 합성을 촉진할 수 있지는 않다.
본 발명은 트로포엘라스틴(ELN), 리신 옥시다아제(LOXL-1) 및 타입 IV 콜라겐(COL4A1)을 코딩하는 유전자의 발현을 선택적으로 유발하고 메탈로엘라스타아제를 코딩하는 유전자의 발현을 억제하는 아미노산의 혼합물을 함유하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 아미노산 혼합물은 하기 중량비의 글리신, L-프롤린, L-알라닌, L-발린, L-류신 및 L- 리신 염산염으로 이루어진다:
- 글리신 1;
- L-프롤린: 0.7-0.8;
- L-알라닌: 0.47-0.76;
- L-발린: 0.35-0.56;
- L-류신: 0.13-0.27;
- L-리신 염산염: 0.10-0.12.
L-시스테인 또는 N-아세틸-L-시스테인은 전체 아미노산 혼합물의 1 내지 20% 범위의 중량 백분율로 존재할 수 있다.
바람직한 중량비는:
- 글리신 1;
- L-프롤린: 0.75;
- L-알라닌: 0.48-0.51;
- L-발린: 0.35-0.37;
- L-류신: 0.13-0.15;
- L-리신 염산염: 0.10-0.11, 또는:
- 글리신 1;
- L-프롤린: 0.75;
- L-알라닌: 0.75-0.76;
- L-발린: 0.54-0.56;
- L-류신: 0.13-0.14;
- L-리신 염산염: 0.10-0.11, 또는
- 글리신 1;
- L-프롤린: 0.75;
- L-알라닌: 0.75-0.76;
- L-발린: 0.54-0.56;
- L-류신: 0.13-0.14;
- L-리신 염산염: 0.10-0.11, 또는
- 글리신 1;
- L-프롤린: 0.75;
- L-알라닌: 0.49-0.51;
- L-발린: 0.35-0.36;
- L-류신: 0.26-0.27;
- L-리신 염산염: 0.10-0.11이다.
상기 조성물은 용액, 과립제, 분산성 분말, 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여에 적합한 형태 일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 히알루론산 또는 그 염, 특히 전체 조성물의 0.01 내지 3 중량 % 범위의, 평균 분자량이 500,000 내지 300,000 Da 범위인 히알루론산 나트륨을 함유할 수 있다. 전술한 아미노산 및 히알루론산의 혼합물을 함유하는 상기 조성물은 국소 또는 주사 가능한 용도에 적합하다. 사용가능한 제형의 예로는 겔, 연고, 유제, 경피 패치, 무균 용액 및 히알루론산 염의 무균 수용액으로 재구성되도록 고안된 무균 아미노산 분말이 포함된다.
경구용 제형의 경우, 글리신의 단위 용량은 100 ~ 1500 mg 범위이다.
주사용 제형의 경우, 글리신의 단위 용량은 10 내지 50 mg이고, 히알루론산 또는 그 나트륨 염의 단위 용량은 10 내지 100 mg이다.
국소 제제의 경우, 글리신 농도는 0.1 내지 2 % mg/ml 일 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 광노화로 인한 탄력섬유증 및 진피표피 위축(dermoepidermal atrophy), 진피위축성 및 의인성 기저(dermoatrophic and iatrogenic base)를 갖는 피부 질환 [17], 화상 (방사선 화상 포함), 피부 병변, 욕창, 약물(항레트로바이러스성, 항-HIV 약물, 코르티코스테로이드 또는 화학요법)에 의해 유발되는 진피 무형성증(dermal aplasia), 건 및 관절 병변의 치료에 유용하다.
생체 외 전사체학(transcriptomics) 및 프로테오믹스(proteomics)를 사용하여, 아미노산의 혼합물이 인간 섬유 아세포의 120 시간 배양 후에, 트로포엘라스틴(ELN) 및 타입 IV 콜라겐(COLIV)을 암호화하는 유전자의 발현 증가를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 상기 효과는 아미노산 중 하나라도 제거되거나 중량비가 변하면 더 이상 존재하지 않는다.
나트륨 염 형태의 히알루론산으로 겔화된 수용액 형태의 아미노산의 전달은 피부 매트릭스 소성(plasticity)을 회복시키고, 원하는 생물학적 효과를 유도하기에 충분한 시간 동안 진피표피 영역에서 아미노산의 보유를 보장한다.
주사용 제제는, 히알루론산(나트륨 염) 겔을 직접(예를 들어, 피부 이식 주사기로) 분말을 함유하는 바이알 내로 도입함으로써, 히알루론산 나트륨 염의 무균 용액 중에 무균 분말의 형태로 아미노산을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 완전히 용해되면, 생성된 겔 용액은 진피표피 영역 내로 주입된다.
히알루론산 나트륨 염의 무균 수용액은 무균 주사가능한 약학적 형태에 요구되는 물리화학적 및 조직 적합성을 보장할 수 있는, pH-보정 완충제(예를 들어 인산염 완충액) 또는 삼투압 교정제(예를 들어, 염화나트륨) 및 기타 기술적 아쥬반트를 함유할 수도 있다. 보조제. 본 발명은 하기 실시예에서 상세히 설명된다.
실시예
1
히알루론산 나트륨의 무균 용액
| 상 | 원료 물질 | mg/3ml |
| A | 히알루론산 나트륨(MW= 1000,000 달톤) |
30,000 |
| A | 인산염 완충액 | q.s. pH=7.2 |
| D | 염화 나트륨 | q.s. 250<osm.<300 |
| D | 주사용 물 | q.s. for 3ml |
무균 아미노산 분말
| 상 | 원료 물질 | mg/3ml |
| A | 글리신 | 30.200 |
| A | L-류신 | 4.200 |
| A | L-발린 | 16.800 |
| A | L-프롤린 | 22.700 |
| A | L-알라닌 | 22.800 |
| A | L-리신 HCl(염산염) | 3.300 |
실시예
2
히알루론산 나트륨의 무균 용액
| 상 | 원료 물질 | mg/3ml |
| A | 히알루론산 나트륨(MW= 1000,000 달톤) |
30,000 |
| A | 인산염 완충액 | q.s. pH=7.2 |
| D | 염화 나트륨 | q.s. 250<osm.<300 |
| D | 주사용 물 | q.s. for 3ml |
무균 아미노산 분말
| 상 | 원료 물질 | mg/3ml |
| A | L-프롤린 | 25.100 |
| A | L-리신 염산염 | 3.700 |
| A | L-발린 | 12.300 |
| A | L-알라닌 | 16.800 |
| A | 글리신 | 33.400 |
| A | L-류신 | 8.700 |
실시예
3
히알루론산 나트륨의 무균 용액
| 상 | 원료 물질 | mg/3ml |
| A | 히알루론산 나트륨(MW= 1000,000 달톤) |
30,000 |
| A | 인산염 완충액 | q.s. pH=7.2 |
| D | 염화 나트륨 | q.s. 250<osm.<300 |
| D | 주사용 물 | q.s. for 3ml |
무균 아미노산 분말
| 상 | 원료 물질 | mg/3ml |
| A | L-프롤린 | 25.100 |
| A | L-리신 염산염 | 3.700 |
| A | L-발린 | 12.300 |
| A | L-알라닌 | 16.800 |
| A | 글리신 | 33.400 |
| A | L-류신 | 8.700 |
| A | N-아세틸시스테인 | 12.500 |
실시예
4
아미노산 및 히알루론산 나트륨에
기반한
국소 히드로겔
| 상 | 원료 물질 | mg/3ml |
| A | 글리세린 | 3.000 |
| A | 물 | q.s. 100g |
| A | 글리신 | 0.915 |
| A | L-프롤린 | 0.688 |
| A | L-알라닌 | 0.691 |
| A | L-류신 | 0.127 |
| A | L-발린 | 0.509 |
| A | L-리신 염산염 | 0.100 |
| A | N-아세틸시스테인 | 0.600 |
| B | 포타슘 소르베이트 | 0.200 |
| B | 소듐 벤조에이트 | 0.200 |
| B | 스트렙토코커스 에퀴(Streptococcus equi )로부터의 히알루론산 나트륨(mw=3000000 d) | 1.200 |
| 100.00000 |
실시예
5
구강 용액용
사쉐
(
스틱팩
)
| mg/20ml 스틱팩 | |
| 글리신 | 1208 mg |
| L-프롤린 | 908 mg |
| L-류신 | 168 mg |
| L-리신 HCl | 132 mg |
| L-발린 | 672 mg |
| L-알라닌 | 912 mg |
부형제: 보존제: 소듐 벤조에이트, 포타슘 소르베이트; 산성도 조절제: 시트르산, 시트르산 나트륨.
효능 검사
본 발명에 따른 아미노산 혼합물의 효능은, 세포 외 매트릭스의 구조 성분의 생산, 특히 엘라스틴의 신합성을 촉진하고, 또한 탄성 섬유의 보다 효율적인 저장(엘라스토제네시스(elastogenesis))을 용이하게 하면서, 동시에 콜라겐 자극을 유지하는 면에서, 대조군 혼합물 및 히알루론산 혼합물과 비교함으로써 평가하였다.
표준화된 인간 섬유아세포의 1차 배양물이 사용되었다. 시험 설계는 엘라스틴과 콜라겐의 유전자 발현을 평가하기 위해 구성되었다. 유전자 발현은 다음의 시간에 RT-qPCR에 의해 평가되었다: 24, 72 및 120 시간. 상기 매트릭스 단백질의 생산은 웨스턴 블랏 기술에 의해 120 시간에서 평가되었다.
아미노산 및 히알루론산 혼합물의 세포 독성을 예비 평가하여 세포 독성이 없는 최대 농도를 확인하였다. 1000 ㎍/ml의 농도를 얻어진 데이타를 기초로 하여 선택하였다.
전사 연구 결과
본 연구는 치료되지 않은 섬유아세포(생리적 반응)에 해당하는 음성 대조군 (NC)을 포함한다. 콜라겐을 구성하는 아미노산(Gly, L-Pro, L-Lys, L-Leu)만으로 구성된 혼합물 A는 유의미한 유전자 발현을 유도하지 않았다. 반대로, 콜라겐 및 엘라스틴 모두에서 가장 많이 발현되는 아미노산들(Gly, L-Pro, L-Lys, L-Leu, L-Ala 및 L-Val)로 구성되는 테스트된 6개의 아미노산들을 함유하는 두 가지 혼합물 C 및 D는 120 시간 이후에 ELN(엘라스틴) 및 COLIV(콜라겐 IV) 유전자의 유의미한 조절을 유도하였다.
테스트된 혼합물의 조성을 하기 표에 나타내었다.
| 혼합물 A | 혼합물 C | 혼합물 D | |
| 글리신 L-프롤린 L-류신 L-리신 HCl L-발린 L-알라닌 |
50.0 37.5 7.0 5.5 - - |
33.4 25.1 8.7 3.7 12.3 16.8 |
30.2 22.7 4.2 3.3 16.8 22.8 |
대조군과 비교하여 정량된 엘라스틴(
ELN
) 및 콜라겐 IV(
COLIV
)의 유전자 발현
| NC | A | C | D | |
| ELN | 1 | 1.478 | 2.121 | 2.164 |
| COLIV | 1 | 1.484 | 2.464 | 3.197 |
도 1은 번역 후 연구의 결과를 보여준다.
그래프에서 알 수 있듯이, 혼합물 A는 콜라겐 생성만 증가시키는 반면, 혼합물 C와 D는 엘라스틴과 콜라겐 IV의 생산을 유의미하게 조절한다.
NC를 기준으로 단백질 콜라겐 IV 및 엘라스틴의 상대적 정량
| NC | A | C | D | |
| 엘라스틴 | 1 | 0.805 | 2.403 | 2.00 |
| 콜라겐 IV | 1 | 1.685 | 2.547 | 2.278 |
검토
도 2의 그래프는, 선택적으로 히알루론산과 조합된, 아미노산의 특정 혼합물만이 세포 외 기질 단백질의 생합성을 조절, 특히 엘라스토제네시스를 촉진할 수 있음을 보여주는, 전사체 접근법을 기반으로 수행된 단일층 인간 섬유아세포 연구의 결과를 보여준다. 본 발명에 개시된 비율에 따라서 조합된 아미노산의 혼합물 만이 콜라겐(특히 콜라겐 IV)의 자극을 증가시킬 뿐만 아니라, 엘라스틴의 유전자 및 단백질 발현을 증가시킨다.
매트릭스의 통합성과 품질은 콜라겐에 국한되지 않고, 섬유아세포에 의해서 생성되는 모든 구조적 단백질들, 특히 엘라스틴의 생산 및 생리적 상호작용에도 적용된다는 점을 유의해야 한다.
실제로, 콜라겐 및 엘라스틴은 매트릭스에서 이방성, 즉 연령에 따라서 손실되는 특성인, 생성된 섬유의 인장력을 전파하는 능력을 유지한다.
또한, 문제의 아미노산 혼합물은, UV 조사에 대한 반응과는 매우 다른 동력학으로, 생리적 엘라스틴 유전자 유도를 야기하는 바, UV 조사에서 엘라스틴의 출현은 신속하고, 무질서하며, 엘라스타아제를 유도함으로써, 실제로 분해를 야기한다.
결론
본 연구의 결과는 본 발명에 따른 혼합물만이 두 단백질의 유의미한 생산을 촉진한다는 것을 입증한다. 따라서, 유도 메커니즘이 존재할 뿐만 아니라, 생성된 mRNA는 기능적 단백질을 암호화한다는 것이 증명되었다.
참고문헌
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Claims (12)
- 활성 성분으로서, 글리신, L-프롤린, L-알라닌, L-발린, L-류신 및 L-리신 염산염으로 이루어진 아미노산의 혼합물을 하기의 중량비로 함유하는,
광노화로 인한 탄력섬유증 및 진피표피 위축, 진피위축성 및 의인성 피부 질환, 화상, 방사선 화상, 피부 병변, 욕창, 약물 투여에 의해 유발되는 진피 무형성증, 건 및 관절 병변으로 구성된 군에서 선택된 질환 치료용 약학적 조성물:
- 글리신 1;
- L-프롤린: 0.7-0.8;
- L-알라닌: 0.47-0.76;
- L-발린: 0.35-0.56;
- L-류신: 0.13-0.27;
- L-리신 염산염: 0.10-0.12. - 청구항 1에 있어서, 전체 아미노산 혼합물의 1 내지 20 중량% 범위의 L-시스테인 N-아세틸-L-시스테인을 또한 함유하는 약학적 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 아미노산의 상기 중량비가:
- 글리신 1;
- L-프롤린: 0.75;
- L-알라닌: 0.48-0.51;
- L-발린: 0.35-0.37;
- L-류신: 0.13-0.15;
- L-리신 염산염: 0.10-0.11인 것인 약학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서, 아미노산의 상기 중량비가:
- 글리신 1;
- L-프롤린: 0.75;
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- L-리신 염산염: 0.10-0.11인 것인 약학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서, 아미노산의 상기 중량비가:
- 글리신 1;
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- L-알라닌: 0.49-0.51;
- L-발린: 0.35-0.36;
- L-류신: 0.26-0.27;
- L-리신 염산염: 0.10-0.11인 것인 약학적 조성물. - 청구항 1 또는 2에 있어서, 경구 용도를 위한 것인 약학적 조성물.
- 청구항 6에 있어서, 용액, 과립제, 분산성 분말, 정제 또는 캡슐 형태인 것인 약학적 조성물.
- 청구항 1 또는 2에 있어서, 평균 분자량이 500,000 내지 3,000,000 Da 범위이고, 총 조성물의 중량을 기준으로 0.01 내지 3%인, 히알루론산 또는 그 염, 특히 히알루론산 나트륨을 또한 함유하는 것인 약학적 조성물.
- 청구항 8에 있어서, 국소 또는 주사 용도를 위한 것인 약학적 조성물.
- 청구항 9에 있어서, 겔, 연고, 유제, 경피 패치, 무균 용액 또는 히알루론산 염의 무균 수성 용액으로 재구성되도록 고안된 무균 아미노산 분말인 것인 약학적 조성물.
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