KR102428737B1 - 항암제 및 그의 제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명의 실시양태는 다른 화합물 중에서도 치료 항암제로서 사용될 수 있는 스플라이세오솜-억제 화합물의 패밀리를 제공한다. 화합물은 아미드로의 시클릭 에폭시 알콜의 촉매 교차 복분해를 포함하는 방법으로 합성된다.

Description

항암제 및 그의 제제 {ANTI-CANCER AGENTS AND PREPARATION THEREOF}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2013년 11월 19일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 61/906,133에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이는 본원에 완전히 제시된 것처럼 참조로 포함된다.
미국 정부 지원의 진술
본 발명은 국립 보건원에 의해 부여된 GM053386 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 정부는 본 발명에서 특정 권리를 갖는다.
발명의 분야
본 발명의 실시양태는 질환, 예를 들어, 암을 치료하는데 사용될 수 있는 화합물 및 이들 화합물을 포함하는 조성물 및 이를 생성하는 전구약물에 관한 것이다. 화합물을 제조하는 방법이 또한 개시되어 있다.
미국 암 학회는 암이 미국 경제에 대해 의학적 치료의 비용 (연간 약 $800억) 및 사망 및/또는 장애로 인한 손실된 생산성 (연간 약 $1200억)으로 인해 연간 거의 $2000억의 비용이 들게 하는 것으로 추정하고 있다. 물론, 사랑하는 이들이 다수의 형태의 암을 진단받고, 치료받고, 때때로 그로 인해 사망하는 바와 같이 인간 사상자 수가 또한 존재한다. 암의 높은 사회적 및 경제적 비용 때문에, 신규 암 치료는 미국 국립 보건원 뿐만 아니라 주요 제약 회사와 같은 기관에 있어서 최상위 우선순위이다.
증식성 질환, 예컨대 암은 근위 (또는 원위) 조직의 건강 기능을 방해하는 세포의 급속한 성장으로 신체를 유해하게 한다. 세포는 신속히 복제하기 때문에, 전사 경로를 방해하는 화합물이 질환과 싸우는데 있어서 가치있다. 즉, 전사 경로에서 역할을 하는 1종 이상의 단백질의 기능을 방해하는 것이 가능한 경우에, 암성 세포의 증식 (및 잠재적 전이)이 제한될 것이다. 이러한 파괴는 환자가 추가로 수개월 또는 수년의 생명을 얻는데 적어도 도움을 줄 것이다.
전사 경로에 수반된 단백질 복합체 중 1종의 패밀리는 스플라이세오솜이다. 스플라이세오솜은 전형적으로 전사 동안 게놈 물질로부터의 엑손의 절제 (즉, 인트론의 스플라이싱)를 제어하기 위해 함께 작동하는 100종 초과의 단백질을 포함한다. 스플라이세오솜 또는 스플라이세오솜-조절 단백질의 기능을 방해하는 화합물은 증식성 질환의 확산을 저속화하거나 또는 정지시키는데 있어서 가치있다.
본 발명의 실시양태는 증식성 세포의 성장을 제한하는데 효과적이고, 치료 항암제로서 유용한 화합물을 제공한다. 본 발명의 실시양태는 또한 이들 화합물을 포함하는 조성물 뿐만 아니라 환자에게 투여 시 화합물을 생성하는 전구약물을 포함한다. 화합물은 암, 특히 고형 종양 세포 암, 예컨대 유방암, 폐암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암, 췌장암 및 신세포암의 치료에 유용하다. 화합물, 조성물 및 전구약물은 증식성 질환, 예를 들어, 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 추가적으로 본 발명의 다양한 실시양태의 치료 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 방법은 촉매의 존재 하에서의 에폭시 알콜 단편과 아미드 단편의 교차 복분해를 포함한다. 한 실시양태에서, 방법은 (R)-이소프로필리덴 글리세르알데히드로부터 에폭시 알콜 단편을 형성하는 것, 코리-바크쉬-시바타(Corey-Bakshi-Shibata) (CBS) 환원을 사용하여 아미드 단편을 형성하는 것, 아크마토비츠(Achmatowicz) 재배열, 입체선택적 마이클(Michael) 첨가 및 제1 및 제2 단편을 교차-복분해 반응으로 커플링시키는 것을 포함한다. 방법은 표준 반응 조건 하에 약 20 단계로 수행되고, 높은 거울상이성질체 효율 (> 98% ee) 및 우수한 수율로 진행될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 치료 항암제로서 사용될 수 있는 신규 화합물의 패밀리를 포함한다. 작용제는 본원에 기재된 바와 같이 아미드로의 시클릭 에폭시 알콜의 촉매 교차 복분해를 포함하는 간단한 합성으로 합성될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태는 하기 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체 (예를 들어, 미국 특허 번호 8,663,643을 참조하며, 이는 본원에 완전히 제시된 것처럼 참조로 포함됨)에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112016058402910-pct00001
상기 식에서
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, -(CH2)nC(O)NR16R17 (여기서 R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성함), 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 O-히드록시 보호기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 OH, C1-6-알킬 (Cl, F, NO2, OH, 또는 LG로 임의로 치환되고, 여기서 LG는 이탈기 예컨대 -O-메실, -O-토실 또는 -O-베실 이탈기임), C(O)R13, F, Cl, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 에폭시드 고리를 형성하고;
R5 및 R12는 독립적으로 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13, 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다양한 다른 실시양태는 하기 화학식 Ia를 갖는 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체에 관한 것이다.
<화학식 Ia>
Figure 112016058402910-pct00002
상기 식에서
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, -(CH2)nC(O)NR16R17 (여기서 R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성함), 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 O-히드록시 보호기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 OH, C1-6-알킬 (Cl, F, NO2, OH, 또는 LG로 임의로 치환되고, 여기서 LG는 이탈기 예컨대 -O-메실, -O-토실 또는 -O-베실 이탈기임), C(O)R13, F, Cl, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 에폭시드 고리를 형성하고;
R5 및 R12는 독립적으로 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13, 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 화학식 I을 갖는 화합물 및 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체를 제조하는 방법이며,
<화학식 I>
Figure 112016058402910-pct00003
(상기 식에서
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, -(CH2)nC(O)NR16R17 (여기서 R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성함), 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 O-히드록시 보호기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 OH, C1-6-알킬 (Cl, F, NO2, OH, 또는 LG로 임의로 치환되고, 여기서 LG는 이탈기 예컨대 -O-메실, -O-토실 또는 -O-베실 이탈기임), C(O)R13, F, Cl, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 에폭시드 고리를 형성하고;
R5 및 R12는 독립적으로 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13, 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
하기 화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure 112016058402910-pct00004
하기 화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계; 및
<화학식 III>
Figure 112016058402910-pct00005
(상기 식에서 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 각각 본원에 정의되어 있음)
화학식 III의 화합물을 올레핀 복분해 촉매의 존재 하에 하기 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
<화학식 IV>
Figure 112016058402910-pct00006
(상기 식에서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 본원에 정의되어 있음)
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "C1-6-알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 지방족 히드로카르빌 기를 지칭한다. 이 용어는 선형 및 분지형 히드로카르빌 기 예컨대 메틸 (CH3-), 에틸 (CH3CH2-), n-프로필 (CH3CH2CH2-), 이소프로필 ((CH3)2CH-), n-부틸 (CH3CH2CH2CH2-), 이소부틸 ((CH3)2CHCH2-), sec-부틸 ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-부틸 ((CH3)3C-), n-펜틸 (CH3CH2CH2CH2CH2-), 및 네오펜틸 ((CH3)3CCH2-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 C1-6-알킬은 또한 시클로알킬 기 예컨대, 비제한적으로, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "C2-6-알케닐" (예를 들어, C2-6-알케닐옥시에서)은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 불포화 히드로카르빌 기를 지칭한다. 이 용어는 선형 및 분지형 히드로카르빌 기 예컨대 비닐 (CH2=CH-), 프로페닐 (CH2=CH2CH2-) 및 이소프로페닐 ((CH3)(CH2)C-)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 용어 C2-6-알킬은 또한 시클로알케닐 기 예컨대, 비제한적으로, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로원자를 가지며 적어도 1개의 탄소 원자를 함유하는 5 내지 14개의 구성원, 예컨대 5 내지 6개의 구성원의 방향족 헤테로사이클 고리를 지칭한다. 헤테로아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계일 수 있다. 대표적인 헤테로아릴은 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 피리딜, 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 퀴놀리닐, 피롤릴, 인돌릴, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 피리미딜, 아제피닐, 옥세피닐 및 퀴녹살리닐이다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 넓게는 고리 내에 헤테로원자를 함유하지 않는 시클릭 방향족 탄화수소를 지칭한다. 이러한 아릴 기는 치환 또는 비치환될 수 있다. 아릴 기는 페닐, 비페닐, 플루오레닐, 페난트레닐 및 나프틸 기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클로알킬"은 5- 내지 14-원 고리계, 예컨대 5- 내지 6-원 고리계를 지칭하며, 이는 포화, 불포화이며, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클은 모노시클릭, 비시클릭, 또는 트리시클릭 고리계일 수 있다. 비시클릭 또는 트리시클릭 고리계는 스피로-융합될 수 있다. 비시클릭 및 트리시클릭 고리계는 벤젠 고리에 융합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴을 포괄할 수 있다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 헤테로사이클의 대표적인 예는 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 아지리닐, 디아지리디닐, 디아지리닐, 옥사지리디닐, 아제티디닐, 아제티디노닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 옥사지닐, 티아지닐, 디아지닐, 디옥사닐, 트리아지닐, 테트라지닐, 이미다졸릴, 테트라졸릴, 피롤리디닐, 이속사졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 피리디닐, 옥사졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 티아졸릴, 벤즈티아졸릴, 티오페닐, 피라졸릴, 트리아졸릴, 피리미디닐, 벤즈이미다졸릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 벤조디아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 퓨리닐, 인돌릴, 이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐 및 퀴나졸리닐을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "히드록시"는 기 -OH를 지칭한다.
용어 "히드록시 보호기"는 -OH 기에 대한 보호기를 지칭한다. 적합한 히드록시 보호기 뿐만 아니라 특정 관능기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건이 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 이러한 보호기는 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts, PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed., Wiley, New York]에 기재되어 있다. 이러한 히드록시 보호기는 C1-6 알킬 에테르, 벤질 에테르, p-메톡시벤질 에테르, 실릴 에테르 등을 포함한다.
용어 "C1-6-알콕시"는 C1-6-알킬이 본원에 정의되어 있는 것인 기 -O-(C1-6-알킬)을 지칭한다. C1 -6-알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시 및 n-펜톡시를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112016058402910-pct00007
상기 식에서 R1, R2 및 R5는 본원에 정의되어 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112016058402910-pct00008
상기 식에서 R6-R12는 본원에 정의되어 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 IV의 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체는 하기 화학식 V의 화합물로부터 제조된다.
<화학식 V>
Figure 112016058402910-pct00009
상기 식에서 R8은 본원에 정의되어 있다. 화학식 IV의 화합물은
화학식 V의 화합물을 적합한 환원제 (예를 들어, 보란 및 키랄 옥사자보롤리딘을 사용하는 코리-바크쉬-시바타 (CBS) 환원)와 접촉시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 VI>
Figure 112016058402910-pct00010
(상기 식에서 R8은 본원에 정의되어 있음)
화학식 VI의 화합물을 적합한 금속 촉매 (예를 들어, 아크마토비츠 재배열을 수행하는 VO(acac)2)와 접촉시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 VII>
Figure 112016058402910-pct00011
(상기 식에서 R8은 본원에 정의되어 있음)
화학식 VII의 화합물을 적합한 금속 염 (예를 들어, CuBrㆍS(CH3)2)을 사용하여 R7Li (여기서 R7은 본원에 정의되어 있음)의 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 VIII>
Figure 112016058402910-pct00012
(상기 식에서 R7 및 R8은 본원에 정의되어 있음)
화학식 VIII의 화합물을 적합한 올레핀 복분해 촉매 (예를 들어, 적합한 그럽스 제2 세대 올레핀 복분해 촉매)와 접촉시켜 하기 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 IX>
Figure 112016058402910-pct00013
(상기 식에서 R6, R7 및 R8은 본원에 정의되어 있음)
화학식 IX의 화합물을 환원성 아미노화 조건 하에 하기 화학식 X의 화합물로 전환시키는 단계; 및
<화학식 X>
Figure 112016058402910-pct00014
(상기 식에서 R6, R7, R8, 및 R9는 본원에 정의되어 있음)
화학식 X의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜
<화학식 XI>
Figure 112016058402910-pct00015
화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 방법을 통해 제조될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 VI의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112016058402910-pct00016
일부 실시양태에서, 화학식 VII의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112016058402910-pct00017
일부 실시양태에서, 화학식 VIII의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112016058402910-pct00018
일부 실시양태에서, 화학식 IX의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112016058402910-pct00019
일부 실시양태에서, 화학식 X의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112016058402910-pct00020
일부 실시양태에서, 화학식 XI의 화합물은 하기 화학식의 화합물이다.
Figure 112016058402910-pct00021
일부 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다.
Figure 112016058402910-pct00022
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체이다.
Figure 112016058402910-pct00023
본 발명의 실시양태는 잠재적 스플라이세오솜 억제제이고 항암제로서 투여될 수 있고 본원에 기재된 방법에 의해 합성될 수 있는, 화합물 Z1-Z7 중 임의의 1종, 뿐만 아니라 그의 조합물; 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체를 포함한다.
Figure 112016058402910-pct00024
화합물은 조성물에 포함되거나 전구약물로서 전달될 수 있다. 화합물 Z1-Z7은 화학식 I의 화합물에 대해 본원에 기재된 방법을 통해 제조될 수 있다.
"제약상 허용되는 염"은 일반적으로 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유래되고 단지 예로서 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 및 테트라알킬암모늄을 포함하는 화합물의 제약상 허용되는 염을 지칭하며; 분자가 염기성 관능기를 함유하는 경우에, 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 및 옥살레이트를 함유한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 활성 화합물, 특히 본 발명의 실시양태의 화합물을 제공하기 위해 생물학적 조건 하에 (시험관내 또는 생체내) 가수분해하거나, 산화시키거나, 또는 달리 반응할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는 생가수분해성 모이어티 예컨대 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드, 및 생가수분해성 포스페이트 유사체를 포함하는 본 발명의 화합물의 유도체 및 대사물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 카르복실 관능기를 갖는 화합물의 구체적 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 편리하게는 분자 상에 존재하는 카르복실산 모이어티 중 임의의 것을 에스테르화시킴으로써 형성된다. 전구약물은 전형적으로 널리 공지된 방법, 예컨대 문헌 [Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) 및 Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers GmbH)]에 기재된 것들을 사용하여 제조될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 Z1-Z7)이 키랄 중심을 함유함을 인지할 것이다. 본원에 기재된 화합물의 모든 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 라세미체가 본원에서 고려된다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 또한 본원에 기재된 화합물 (예를 들어, 화합물 Z1-Z7)이 3개에서 2개의 이중 결합을 포함하며, 이들 각각은 E (엔트게겐) 또는 Z (주잠멘) 배위를 가질 수 있음을 인지할 것이다. 본원에 기재된 화합물의 모든 이성질체 (예를 들어, E,E,E; Z,Z,Z; E,Z,E; E,E,Z; Z,E,E; Z,E,Z, 및 Z,Z,E)가 본원에서 고려된다.
본 발명의 다양한 실시양태는 또한 본 발명의 다양한 실시양태의 1종 이상의 화합물 (예를 들어 화합물 Z1-Z7) 및 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합을 포함하는 제약 조성물을 고려한다. "제약 조성물"은 대상체 (예를 들어, 포유동물)에 투여하기에 적합한 화학적 또는 생물학적 조성물을 지칭한다. 이러한 조성물은 구체적으로 1종 이상의 다수의 경로, 예컨대 비제한적으로 협측, 피부, 표피, 경막외, 주입, 흡입, 동맥내, 심장내, 뇌실내, 피내, 근육내, 비강내, 안내, 복강내, 척수내, 척수강내, 정맥내, 경구, 비경구, 폐, 관장제 또는 좌제를 통해 직장으로, 피하, 진피하, 설하, 경피 및 경점막을 통한 투여를 위해 제제화될 수 있다. 또한, 투여는 캡슐, 점적제, 발포체, 겔, 검, 주사, 액체, 패치, 환제, 다공성 파우치, 분말, 정제에 의해, 또는 투여의 다른 적합한 수단에 의한 것일 수 있다.
"제약 부형제" 또는 "제약상 허용되는 부형제"는 활성 치료제가 제제화되는 담체, 때때로 액체를 포함한다. 부형제는 일반적으로 제제에 어떤 약물학적 활성도 제공하지 않지만, 화학적 및/또는 생물학적 안정성 및 방출 특징을 제공할 수 있다. 적합한 제제의 예는, 예를 들어, 문헌 [Remington, The Science And Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Gennaro, A. R., Chief Editor), Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000]에서 찾아볼 수 있으며, 이는 그 전문이 참조로 포함된다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는 담체" 또는 "부형제"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아제 및 항진균제, 등장화제 및 흡수 지연제를 포함한다. 한 실시양태에서, 담체는 비경구 투여에 적합하다. 대안적으로, 담체는 정맥내, 복강내, 근육내, 설하 또는 경구 투여에 적합할 수 있다. 제약상 허용되는 담체는 멸균 주사가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 분말을 포함한다. 제약 활성 물질에 대한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상의 매질 또는 작용제가 활성 화합물과 비상용성인 경우를 제외하고는, 본 발명의 제약 조성물에서 이들을 사용하는 것이 고려된다. 보충 활성 화합물이 또한 조성물에 혼입될 수 있다.
제약 조성물은 제조 및 저장 조건 하에서 멸균되고 안정할 수 있다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포솜, 또는 높은 약물 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올 (예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 그의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성은, 예를 들어, 코팅제 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
다수의 경우에, 등장화제, 예를 들어, 당, 폴리알콜 예컨대 만니톨, 소르비톨, 또는 염화나트륨을 조성물 내에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사가능한 조성물의 지속적 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로서 야기될 수 있다. 더욱이, 본원에 기재된 화합물은 시간 방출 제제로, 예를 들어 예를 들어 느린 방출 중합체를 포함하는 조성물로 제제화될 수 있다. 활성 화합물은 급속 방출에 대해 화합물을 보호할 담체와 함께, 예컨대 임플란트 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 폴리락트산, 및 폴리락틱, 폴리글리콜릭 공중합체 (PLG)가 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 다수의 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
투여의 경구 형태가 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 제약 조성물은 캡슐 (경질 또는 연질), 정제 (필름 코팅됨, 장용 코팅됨 또는 비코팅됨), 분말 또는 과립 (코팅 또는 비코팅됨) 또는 액체 (용액 또는 현탁액)로서 경구로 투여될 수 있다. 제제는 관련 기술분야에 널리 공지된 방법 중 임의의 것에 의해 편리하게 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 1종 이상의 적합한 제조 보조제 또는 부형제 예컨대 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 희석제, 유동제, 완충제, 보습제, 보존제, 착색제, 감미제, 향미제, 및 제약상 상용성 담체를 포함할 수 있다.
각각의 언급된 실시양태에 대해, 화합물은 관련 기술분야에 공지된 바와 같이 다양한 투여 형태에 의해 투여될 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 생물학상 허용되는 투여 형태 및 그의 조합이 고려된다. 이러한 투여 형태의 예는 비제한적으로 씹어먹을 수 있는 정제, 신속 용해 정제, 발포 정제, 재구성가능한 분말, 엘릭시르, 액체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 정제, 다층 정제, 이중층 정제, 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 경질 젤라틴 캡슐, 캐플릿, 로젠지, 씹어먹을 수 있는 로젠지, 비드, 분말, 검, 과립, 입자, 마이크로입자, 분산성 과립, 카쉐, 관수제, 좌제, 크림, 국소용제, 흡입제, 에어로졸 흡입제, 패치, 입자 흡입제, 임플란트, 데포 임플란트, 섭취가능제, 주사가능제 (피하, 근육내, 정맥내, 및 피부내 포함), 주입, 및 그의 조합을 포함한다.
혼합에 의해 포함될 수 있는 다른 화합물은, 예를 들어, 의학상 불활성 성분 (예를 들어, 고체 및 액체 희석제), 예컨대 정제 또는 캡슐을 위한 락토스, 덱스트로스사카로스, 셀룰로스, 전분 또는 인산칼슘, 연질 캡슐을 위한 올리브 오일 또는 에틸 올레에이트, 및 현탁액 또는 에멀젼을 위한 물 또는 식물유; 윤활제 예컨대 실리카, 활석, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 겔화제 예컨대 콜로이드 점토; 증점제 예컨대 트라가칸트 검 또는 알긴산나트륨, 결합제 예컨대 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈; 붕해제 예컨대 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포 혼합물; 염료; 감미제; 습윤제 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트 또는 라우릴술페이트; 및 다른 치료상 허용되는 보조 성분, 예컨대 습윤제, 보존제, 완충제 및 항산화제 (이들은 그러한 제제화를 위한 공지의 첨가제임)이다.
경구 투여를 위한 액체 분산액은 시럽, 에멀젼, 용액, 또는 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서, 예를 들어, 사카로스, 또는 글리세롤 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨과 함께 사카로스를 함유할 수 있다. 현탁액 및 에멀젼은 담체, 예를 들어, 천연 검, 아가, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐 알콜을 함유할 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에 따른 치료 조성물 내의 활성 화합물의 양은 질환 상태, 연령, 성별, 체중, 환자 병력, 위험 인자, 질환에 대한 소인, 투여 경로, 기존의 치료 요법 (예를 들어, 다른 의약과의 가능한 상호작용), 및 개체의 체중과 같은 인자들에 따라 달라질 수 있다. 투여 요법은 최적의 치료 반응을 제공하도록 조정될 수 있다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 몇몇 분할 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나, 또는 용량은 치료 상황의 위급성에 의해 지시됨에 따라 비례적으로 감소 또는 증가될 수 있다.
본원에 사용된 "투여 단위 형태"는 치료받을 포유동물 대상체를 위한 단위 투여량으로서 적합한 물리적 이산 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 바람직한 치료 효과를 생성하기 위해 계산된 활성 화합물의 미리 결정된 양을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은, 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정 치료 효과, 및 개체에서의 감수성 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술분야에 내재된 제한에 의해 지시되고 이에 직접 의존한다. 본 발명의 화합물 또는 그의 적절한 제약 조성물이 효과적인 포유동물 (예를 들어, 인간)에서 상태의 치료를 위한 치료 용도에서, 본 발명의 화합물은 유효량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 적합한 투여는 본원에 기재된 조성물, 제약 조성물 또는 임의의 다른 조성물일 수 있다.
각각의 언급된 실시양태에 대해, 투여량은 보다 더 빈번한 투여 간격이 가능할지라도, 전형적으로 1일 1회, 2회, 또는 3회 투여된다. 투여량은 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 및/또는 7일마다 (주 1회) 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 투여량은 30일까지, 바람직하게는 7-10일 동안 매일 투여될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여량은 10일 동안 1일 2회 투여될 수 있다. 환자가 만성 질환 또는 상태를 위한 치료를 필요로 하는 경우에, 투여량은 징후 및/또는 증상이 지속되는 동안 투여될 수 있다. 환자는 매달, 매년 또는 그의 삶의 나머지 동안 투여량을 제공받는 것인 "유지 치료"를 필요로 할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 재발 증상의 예방을 가져올 수 있다. 예를 들어, 투여량은 위험이 있는 환자, 특히 무증상 환자에서의 증상의 발병을 예방하기 위해 1일 1회 또는 2회 투여될 수 있다.
본원에 기재된 조성물은 하기 경로 중 임의의 것으로 투여될 수 있다: 협측, 표피, 경막외, 주입, 흡입, 동맥내, 심장내, 뇌실내, 피내, 근육내, 비강내, 안내, 복강내, 척수내, 척수강내, 정맥내, 경구, 비경구, 폐, 관장제 또는 좌제를 통해 직장으로, 피하, 진피하, 설하, 경피, 및 경점막. 바람직한 투여 경로는 협측 및 경구이다. 투여는 국부적일 수 있고, 여기서 조성물은 질환 또는 전신의 부위(들)에 직접, 가까이, 인근에, 부근에, 부위에, 대략 부위에, 또는 그에 인접하여 투여되고, 여기서 조성물은 환자에게 주어지고, 신체를 통해 넓게 통과하여, 질환의 부위(들)에 도달한다. 국부 투여는 질환을 포괄하고/거나 그에 의해 침범된, 및/또는 질환 징후 및/또는 증상이 활성이거나 발생하기 쉬울 것 같은 세포, 조직, 기관, 및/또는 기관계에의 투여일 수 있다. 투여는 국부 효과를 갖는 국소일 수 있고, 조성물은 그의 활성이 바람직한 것인 곳에 직접 적용된다. 투여는 바람직한 효과가 전신 (비-국부)인 경장일 수 있으며, 조성물은 소화관을 통해 주어진다. 투여는 바람직한 효과가 전신인 비경구일 수 있으며, 조성물은 소화관 이외의 다른 경로에 의해 주어진다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다양한 실시양태는 치료 유효량의 본 발명의 다양한 실시양태의 1종 이상의 화합물 (예를 들어 적어도 1종의 화합물 Z1-Z7)을 포함하는 조성물을 고려한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료 유효량의 본 발명의 다양한 실시양태의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 유용하다. 일부 측면에서, 본 발명의 다양한 실시양태는 암으로부터의 완화를 필요로 하는 환자를 치료하기 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 다양한 실시양태의 화합물을 고려한다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 세포 암 예컨대, 비제한적으로, 췌장암; 방광암; 결장직장암; 유방암, 예컨대 전이성 유방암; 전립선암, 예컨대 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선암; 신암, 예컨대, 예를 들어, 전이성 신세포 암종; 간세포성암; 폐암, 예컨대, 예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC), 세기관지폐포 암종 (BAC), 및 폐의 선암종; 난소암, 예컨대, 예를 들어, 진행성 상피 또는 원발성 복막암; 자궁경부암; 위암; 식도암; 두경부암, 예컨대, 예를 들어, 두경부의 편평 세포 암종; 흑색종; 신경내분비 암, 예컨대 전이성 신경내분비 종양; 뇌 종양, 예컨대, 예를 들어, 신경교종, 역형성 핍지교종, 성인 다형성 교모세포종, 및 성인 역형성 성상세포종; 골암; 및 연부 조직 육종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 혈액 악성종양의 예는 급성 골수성 백혈병 (AML); 만성 골수 백혈병 (CML), 예컨대 가속 CML 및 CML 급성기 (CML-BP); 급성 림프모구성 백혈병 (ALL); 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 호지킨 질환 (HD); 비-호지킨 림프종 (NHL), 예컨대 여포성 림프종 및 외투 세포 림프종; B-세포 림프종; T-세포 림프종; 다발성 골수종 (MM); 발덴스트롬 마크로불린혈증; 골수이형성 증후군 (MDS), 예컨대 불응성 빈혈 (RA), 환상 철적모구를 갖는 불응성 빈혈 (RARS), 과량의 모구를 갖는 불응성 빈혈 (RAEB), 및 변형된 RAEB (RAEB-T); 및 골수증식성 증후군, 예컨대 유방암, 폐암, 자궁경부암, 전립선암, 난소암, 췌장암, 및 신세포암을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료 유효량"은 조직계, 동물 또는 인간에서 생물 또는 의약 반응을 도출하는 본 발명의 다양한 실시양태의 1종 이상의 화합물 (예를 들어 적어도 1종의 화합물 Z1-Z7)의 양을 지칭하며, 이는 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 강구되고, 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 완화를 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비에서 질환 또는 질환의 증상을 치료 또는 완화시킬 수 있는 양이다. 그러나, 본원에 기재된 화합물 및 조성물의 총 1일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 담당 의사에 의해 결정될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 임의의 구체적 환자에 대해 구체적인 치료 유효 용량 수준은 다양한 인자, 예컨대 치료되는 상태 및 상태의 중증도; 사용되는 구체적 화합물의 활성; 사용되는 구체적 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이: 투여 시간, 투여 경로 및 사용되는 구체적 화합물의 배출 속도; 치료 지속기간; 사용되는 구체적 화합물과 조합되어 또는 동시에 사용되는 약물; 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에게 널리 공지된 것과 같은 인자에 따라 달라질 것이다. 치료 유효량은 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상의 투여 동안 발생할 수 있는 임의의 독성, 또는 다른 바람직하지 않은 부작용을 참조로 하여 선택될 수 있는 것으로 또한 인지된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량의 본 발명의 다양한 실시양태의 화합물은 1일에 수용자의 체중 킬로그램당 대략 0.05 내지 50 mg; 예컨대 약 0.1-25 mg/kg/일, 또는 약 0.5 내지 10 mg/kg/일 범위일 수 있다. 따라서, 70 kg 사람에 대한 투여에 대해, 예를 들어, 투여량 범위는 1일에 약 35-70 mg일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 다양한 실시양태의 화합물 중 1종 이상은 적어도 1종의 다른 항암제 예컨대, 비제한적으로, 도세탁셀, 파클리탁셀, 베바시주맙 (아바스틴(Avastin)™)과 조합되어 투여될 수 있다.
참조로 포함
본 개시내용 전반에 걸쳐 특허, 특허 출원, 특허 공개, 저널, 서적, 논문, 웹 콘텐츠와 같은 다른 문헌을 참조 및 인용한 바 있다. 모든 이러한 문헌은 모든 목적을 위해 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 이러한 문헌은 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
Figure 112016058402910-pct00025
Figure 112016058402910-pct00026
Figure 112016058402910-pct00027
이들 모두는 그 전문이 참조로 포함된다.
등가물
본원에 제시되고 기재된 것에 더하여, 본 발명의 다양한 변형 및 그의 다수의 추가 실시양태는, 본원에 인용된 과학적 문헌 및 특허 문헌에 대한 참조를 포함한 본 문헌의 전체 내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본원의 대상은 그의 다양한 실시양태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실시에 적합화될 수 있는 중요한 정보, 예시 및 지침을 함유하고 있다.
사용된 바 있는 용어 및 표현은 설명의 관점으로서 사용되고, 제한적인 것이 아니며, 이러한 용어 및 표현을 사용함에 있어 제시되고 기재된 특색 또는 그의 부분의 어떠한 등가물도 배제하려는 의도는 없으나, 다양한 변형이 청구된 본 발명의 범주 내에서 가능한 것으로 인지된다. 따라서, 본 발명이 바람직한 실시양태 및 최적의 특색에 의해 구체적으로 개시된 바 있지만, 본원에 개시된 개념의 변형 및 변경이 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이루어질 수 있으며, 이러한 변형 및 변경이 첨부된 청구범위에 의해 정의된 바와 같이 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 간주됨이 이해되어야 한다.
실시예
본 발명은 예로서 제공되는 하기 실시예를 참조로 하여 보다 잘 이해될 것이다. 본 발명은 본원에 주어진 실시예(들)에 제한되지 않는다.
화합물 Z1-Z7에 대한 합성 반응식은, 본 발명의 화합물이 아닌, 하기 제시된 FR901464 (1) 및 스플라이세오스타틴 A (2)와 관련하여 하기 제시되어 있다.
Figure 112016058402910-pct00028
그럼에도 불구하고, 합성 반응식은 일반적으로 고유하고, 예를 들어, 문헌 [Thompson, C.F., et al., J. Am. Chem. Soc. 122 10482-10483 (2000); 및 Thompson, C.F., et al., J. Am. Chem. Soc. 123: 9974-9983 (2001), 상기 문헌 둘 다 본원에 완전히 제시된 것처럼 참조로 포함됨]에 의해 기재된 1의 전체 합성과 비교하여 합성 단계를 크게 단순화시킨 것으로 이해되어야 한다. 화합물 Z1-Z7은 본원에서 반응식 1에 제시된 바와 같이 시클릭 에폭시 알콜 (반응식 1의 화합물 3)의 합성에서 적합한 치환을 만듦으로써 합성될 수 있다.
실시예 1: 에폭시 알콜 절편 3의 합성
Figure 112016058402910-pct00029
에폭시 알콜 절편 3의 합성은 반응식 1에 제시되어 있다. 상업적으로 입수가능한 브로모 케톤 11을 그의 디티안 유도체로서 보호하였다. 78℃에서 1시간 동안 생성된 디티안의 t-BuLi로의 리튬화에 이어서, (R)-이소프로필리덴 글리세르알데히드와의 반응은 부분입체이성질체 12 및 13의 혼합물 (1:1)을 2 단계에서 61% 수율로 제공하였다. 입체선택성의 이 결여는 다소 예상외였으며, 특히 (R)-이소프로필리덴 글리세르알데히드의 양쪽 R 및 β 위치에서의 킬레이팅 원자의 존재를 제공하였다. 항부분입체선택성을 개선시키기 위한 시도로, 본 발명자들은 THF 및 에테르 중에서, 다수의 루이스 산 예컨대 CeCl3, ZnCl2, 및 MgBr2의 존재 하에 이 첨가 반응을 조사하였다. 그러나, 부분입체이성질체 비에서의 어떠한 추가의 개선도 존재하지 않았다.
이성질체를 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 분리하였다. syn-이성질체 12를 p-니트로벤조산의 존재 하의 미츠노부 반응에 이어서, 벤조에이트 에스테르의 NaOH-매개 가수분해에 의해 목적하는 항-이성질체 13으로 전환시켰다. 13의 히드록실 기를 파라-메톡시 벤질 (PMB) 에테르로서 보호하였고, 이소프로필리덴 기의 후속 제거를 원 포트 작업으로 p-TsOH의 첨가에 의해 수행하여 디올 14를 제공하였다. 1급 알콜을 디부틸주석 옥시드의 존재 하에 토실 클로라이드 (TsCl) 및 Et3N을 사용하여 선택적으로 모노-토실화시켰다. 생성된 모노-토실레이트의, 트리메틸술포늄 아이오다이드의 n-BuLi로의 처리에 의해 제조된 과량의 코리-차이코프스키(Corey-Chaykovsky) 디메틸술포늄, 메틸리드와의 반응은 84% 수율로 알릴 알콜 15를 제공하였다. 유사한 관능기 변형은 이전에 카레이라(Carreira) 및 동료에 의해 보고되었다. 본원에 완전히 제시된 것처럼 참조로 포함된 문헌 [Bode, J.W. and Carreira E.M., J. Org. Chem. 66: 6410-6424 (2001)] 참조. 이어서, 15의 디티안 기를 건조 2,6-루티딘의 존재 하에 메탄올 중 과량의 Hg(ClO4)2를 사용함으로써 제거하였다. 이 조건은 아노머의 혼합물로서 상응하는 메틸 케탈의 형성을 유발하였으며, 이는 0℃에서 메탄올 중 촉매량의 p-TsOH로의 처리 시 단일 부분입체이성질체 16을 제공하였다. 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (DDQ)을 사용한 16에서의 PMB 기의 제거에 이어서, m-클로로퍼벤조산 (m-CPBA)으로의 알콜 지정 에폭시화는 입체선택적으로 목적하는 에폭시 알콜 절편 3을 11로부터 19% 전체 수율로 백색 고체로서 제공하였다 (8 단계). 메틸 케탈 3은 후속 반응을 위해 취급하기에 상당히 안정적이고 용이하다.
<반응식 1>
Figure 112016058402910-pct00030
실시예 2: 아미드 4의 합성
Figure 112016058402910-pct00031
아미드 4는 반응식 2A 및 반응식 2B로서 하기 제시된 2-단계 방법으로 합성될 수 있다. Z-알릴 아세테이트 측쇄 7의 제조는 반응식 2A에 제시되어 있다. 광학 활성 알콜 10을 트로스트(Trost) 및 동료에 의해 보고된 촉매 비대칭 첨가 프로토콜을 이용함으로써 효율적으로 제조하여 10 > 98% 거울상이성질체 효율 (ee)을 제공하였다. 메틸 에스테르 10의 수성 LiOH로의 비누화에 이어서, 아세틸 클로라이드로의 아세틸화는 아세테이트 17을 탁월한 수율로 제공하였다. 린들라(Lindlar) 촉매 상에서의 수소화는 목적하는 시스-알켄 7을 제공하였다.
<반응식 2A>
Figure 112016058402910-pct00032
아미드 절편 4의 합성은 반응식 2B에 제시되어 있으며, 여기서 아미드 절편 4는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016058402910-pct00033
상업적으로 입수가능한 아세틸 푸란 18의 (S)-2-Me-CBS 촉매 (또한 (S)-5,5-디페닐-2-메틸-3,4-프로파노-1,3,2-옥사자보롤리딘으로서 공지됨) 및 BH3·Me2S로의 거울상이성질체선택적 환원은 키랄 알콜 9를 94% 수율 (93% ee)로 제공하였다. 이어서, 아크마토비츠 재배열을 촉매량의 VO(acac)2의 존재 하에 알콜 9의 t-BuO2H로의 처리에 의해 수행하여 헤미케탈을 제공하였고, 이를 직접적으로 키시(Kishi) 및 동료에 의해 기재된 프로토콜을 사용함으로써 단일 부분입체이성질체로서의 에논 19로 환원시켰다. 본 발명자들의 후속 합성 계획은 C20 (S)-메틸-보유 입체중심의 도입을 필요로 하였다. 본 발명자들은 에논 19에의 1,4-첨가를 수행하기로 선택하였다. 따라서, -78℃에서 2시간 동안 19의 MeLi/CuBr3·Me2S로의 처리는 목적하는 피라논 8을 탁월한 수율 (92%)로 및 부분입체선택성 (25:1 dr, 1H 및 13C NMR 분석에 의해)을 제공하였다. 관찰된 부분입체선택성은 에논 19의 입체형태적 분석을 기반으로 설명될 수 있다. 마이클 첨가의 입체화학적 결과는 전이-상태 모델 20에서 제시된 바와 같은 큐프레이트의 입체전기적으로 선호되는 축 공격을 가정함으로써 합리화될 수 있다.
이어서, 피라논 8 및 공지된 알켄 21을 그럽스-유형 제2 세대 촉매를 사용하는 교차-복분해 조건에 적용하여 (Scholl, M., et al., Org. Lett. 1: 953-956 (1999), 본원에 완전히 제시된 것처럼 참조로 포함됨):
Figure 112016058402910-pct00034
상응하는 말단 토실레이트를 제공하였다. 75℃에서 12시간 동안 생성된 토실레이트의 DMSO 중 t-BuOK로의 처리는 2 단계에 걸쳐 41% 수율로 염기 촉진된 제거를 통해 디엔 22을 생성하였다. 22의 아세트산암모늄 및 NaBH3 CN으로의 환원성 아미노화는 상응하는 1급 아민 6을 주요 생성물 (6:1 dr, 1H- 및 13C NMR 분석에 의해)로서 제공하였다. 조 아민 6 및 그의 에피머를 표준 아미드화 조건을 사용하여 산 7로 직접적으로 처리하여 아미드 4를 부차 C-14 에피머와 함께 제공하였으며, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리하였다.
<반응식 2B>
Figure 112016058402910-pct00035
최종 단계에서, FR901464 (1), 스플라이세오스타틴 A (2), 본 발명의 화합물, 즉, 화합물 Z1-Z7, 또는 유사한 화합물은 반응식 3에 제시된 바와 같이, 에폭시 알콜 절편 3 및 아미드 절편 4의 교차-복분해로 생성될 수 있다. 절편 에폭시 알콜 3 (반응식 1) 및 아미드 4 (반응식 2A/B)의 입체선택적 합성으로, 본 발명자들은 이어서 표적 분자의 C6-C7 이중 결합을 구축하는데 본 발명자들의 주의를 기울였다. 반응식 3에 제시된 바와 같이, 2종 단편의 교차-복분해를 그럽스 제2-세대 촉매의 존재 하에 원활하게 진행시켜 스플라이세오스타틴 A (2)를 백색 고체로서 동일한 조건 하의 미반응 3 및 4의 1회 재순환을 기준으로 57% 단리 수율로 제공하였다. 화합물 Z1-Z7은 유사한 수율 및 거울상이성질체 효율로 형성될 수 있다. 2에서의 메틸케탈의 제거는 0℃에서 습윤 THF 중 피리디늄 p-톨루엔 술포네이트 (PPTS)에 대한 2의 노출에 의해 달성되었으며, 이는 FR901464 (1)을 백색 분말로서 우수한 수율로 제공하였다. 본 발명자들의 합성 FR901464[[α]D-13.0 (c 0.45, CH2Cl2)]의 1H 및 13C NMR은 천연 [[α]D-12.0 (c 0.5, CH2Cl2)] 및 합성 FR901464의 보고된 스펙트럼과 동일하다.
<반응식 3>
Figure 112016058402910-pct00036
따라서, 본 발명의 실시양태는 약 10 단계의 가장 긴 선형 순서를 갖는 약 20 전체 단계로 FR901464, 스플라이세오스타틴 A 또는 화합물 Z1-Z7의 합성을 위한 간결하고 거울상이성질체선택적인 전략을 제공한다. 합성은 A-고리 단편을 형성하기 위한 용이하게 입수가능한 키랄 풀 (R)-이소프로필리덴 글리세르알데히드 5의 사용, CBS 환원, 아크마토비츠 재배열, 및 B-고리 단편의 구축을 위한 입체선택적 마이클 첨가, 2개의 단편을 커플링시키기 위한 교차-복분해 반응을 포함한다. 합성은 짧고, 수렴형이며, 합성 방법에 포괄되는 것으로 의도되는 개시되지 않은 구조적 변형체의 합성에 적용가능하다.
실시예 3
하기 화학식의 화합물을
Figure 112016058402910-pct00037
반응식 4에 하기 제시된 합성 반응식에 따라 합성하였다:
<반응식 4>
Figure 112016058402910-pct00038
실시예 4
하기 화학식의 화합물을
Figure 112016058402910-pct00039
반응식 5에 하기 제시된 합성 반응식에 따라 합성하였다:
<반응식 5>
Figure 112016058402910-pct00040
실시예 4
하기 화학식의 화합물을
Figure 112016058402910-pct00041
반응식 6에 하기 제시된 합성 반응식에 따라 합성하였다:
<반응식 6>
Figure 112016058402910-pct00042
하기 실시양태가 제공되며, 그의 넘버링은 중요성의 수준을 나타내는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
실시양태 1은 화학식 I을 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 (예를 들어, 에스테르) 또는 항체 접합체를 제조하는 방법이며,
<화학식 I>
Figure 112016058402910-pct00043
(상기 식에서
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, -(CH2)nC(O)NR16R17 (여기서 R16 및 R17은 독립적으로 H, C1-6-알킬, 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 아릴로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R16 및 R17은 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성함), 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 O-히드록시 보호기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3 및 R4는 독립적으로 OH, C1-6-알킬 (Cl, F, NO2, OH, 또는 LG로 임의로 치환되고, 여기서 LG는 이탈기임), C(O)R13, F, Cl, NO2로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 에폭시드 고리를 형성하고;
R5 및 R12는 독립적으로 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13, 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)
화학식 II의 화합물을
<화학식 II>
Figure 112016058402910-pct00044
화학식 III의 화합물로 전환시키는 단계; 및
<화학식 III>
Figure 112016058402910-pct00045
(상기 식에서 R1, R2, R3, R4, 및 R5는 본원에 정의되어 있음)
화학식 III의 화합물을 올레핀 복분해 촉매의 존재 하에 화학식 IV의 화합물과 접촉시켜 화학식 I의 화합물을 형성하는 단계
<화학식 IV>
Figure 112016058402910-pct00046
(상기 식에서 R6, R7, R8, R9, R10, R11, 및 R12는 본원에 정의되어 있음)
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
실시양태 2는 화학식 III의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 실시양태 1의 방법에 관한 것이다.
<화학식 III>
Figure 112016058402910-pct00047
R1 및 R2는 독립적으로 H, OH, C1-6-알킬, 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시, 및 O-히드록시 보호기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R5는 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13, 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성한다.
실시양태 3은 R1이 H이고; R2가 C1-6-알킬이고, R5가 H인 실시양태 1-2의 방법에 관한 것이다.
실시양태 4는 R2가 -CH3인 실시양태 1-3의 방법에 관한 것이다.
실시양태 5는 화학식 IV의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 실시양태 1-4의 방법에 관한 것이다.
<화학식 IV>
Figure 112016058402910-pct00048
R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13, 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성한다.
실시양태 6은 R6, R7, R8, 및 R11이 독립적으로 C1-6-알킬이고; R9 및 R10이 H이고; R12가 C(O)R13이고, 여기서 R13이 C1-6-알킬인 실시양태 1-5의 방법에 관한 것이다.
실시양태 7은 R6, R7, R8, 및 R11이 -CH3이고; R9 및 R10이 H이고; R12가 C(O)R13이고, 여기서 R13이 -CH3인 실시양태 1-6의 방법에 관한 것이다.
실시양태 8은 화학식 I의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물; 및 그의 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 항체 접합체인 실시양태 1-7의 방법에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00049
실시양태 9는 화학식 IV를 갖는 화합물, 또는 그의 입체이성질체, 제약상 허용되는 염, 전구약물 또는 항체 접합체를 제조하는 방법이며,
<화학식 IV>
Figure 112016058402910-pct00050
(상기 식에서 R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-6-알킬이고;
R8, R9, R10, 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13, 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성함)
화학식 V의 화합물을
<화학식 V>
Figure 112016058402910-pct00051
(상기 식에서 R8은 본원에 정의되어 있음)
환원제와 접촉시켜 화학식 VI의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 VI>
Figure 112016058402910-pct00052
(상기 식에서 R8은 본원에 정의되어 있음)
화학식 VI의 화합물을 금속 촉매와 접촉시켜 화학식 VII의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 VII>
Figure 112016058402910-pct00053
(상기 식에서 R8은 본원에 정의되어 있음)
화학식 VII의 화합물을 금속 염을 사용하여 R7Li (여기서 R7은 본원에 정의되어 있음)의 화합물과 접촉시켜 화학식 VIII의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 VIII>
Figure 112016058402910-pct00054
(상기 식에서 R7 및 R8은 본원에 정의되어 있음)
화학식 VIII의 화합물을 올레핀 복분해 촉매와 접촉시켜 화학식 IX의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 IX>
Figure 112016058402910-pct00055
(상기 식에서 R7, R8, R9, R10, 및 R11은 본원에 정의되어 있음)
화학식 IX의 화합물을 환원성 아미노화 조건 하에 화학식 X의 화합물로 전환시키는 단계; 및
<화학식 X>
Figure 112016058402910-pct00056
(상기 식에서 R6 , R7, R8, 및 R9는 본원에 정의되어 있음)
화학식 X의 화합물을 화학식 XI의 화합물과 접촉시켜
<화학식 XI>
Figure 112016058402910-pct00057
(상기 식에서 R10, R11, 및 R12는 본원에 정의되어 있음)
화학식 IV의 화합물을 수득하는 단계
를 포함하는 방법에 관한 것이다.
실시양태 10은 환원제가 키랄 환원제인 실시양태 9의 방법에 관한 것이다.
실시양태 11은 키랄 환원제가 키랄 옥사조보롤리딘을 포함하는 것인 실시양태 10의 방법에 관한 것이다.
실시양태 12는 금속 촉매가 아크마토비츠 재배열을 수행하는 것인 실시양태 9의 방법에 관한 것이다.
실시양태 13은 금속 촉매가 VO(acac)2인 실시양태 9의 방법에 관한 것이다.
실시양태 14는 금속 염이 CuBr을 포함하는 것인 실시양태 9의 방법에 관한 것이다.
실시양태 15는 화학식 VI의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 실시양태 9-14의 방법에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00058
상기 식에서 R8은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 16은 R8이 -CH3인 실시양태 9-15의 방법에 관한 것이다.
실시양태 17은 화학식 VII의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 실시양태 9-16의 방법에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00059
상기 식에서 R8은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 18은 R8이 -CH3인 실시양태 9-17의 방법에 관한 것이다.
실시양태 19는 화학식 VIII의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 실시양태 9-18의 방법에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00060
상기 식에서 R7 및 R8은 독립적으로 C1-6-알킬이다.
실시양태 20은 화학식 IX의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 실시양태 9-19의 방법에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00061
상기 식에서 R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-6-알킬이고;
R8은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 21은 화학식 X의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 실시양태 9-20의 방법에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00062
상기 식에서 R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R7은 C1-6-알킬이고;
R8 및 R9는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 22는 화학식 XI의 화합물이 하기 화학식의 화합물인 실시양태 9-21의 방법에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00063
R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R12는 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13, 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고, 여기서 R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성한다.
실시양태 23은 R11이 C1-6-알킬이고; R10이 H이고; R12가 C(O)R13이고, 여기서 R13이 C1-6-알킬인 실시양태 9-22의 방법에 관한 것이다.
실시양태 24는 R11이 -CH3인 실시양태 9-23의 방법에 관한 것이다.
실시양태 25는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 염, 전구약물 또는 항체 접합체에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00064
실시양태 26은 실시양태 25의 화합물 중 1종 이상, 또는 그의 염, 전구약물 또는 항체 접합체, 및 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 27은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물로 생체내 전환되는 전구약물에 관한 것이다.
Figure 112016058402910-pct00065
실시양태 28은 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 25의 1종 이상의 화합물 또는 그의 염, 전구약물 또는 항체 접합체를 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태 29는 암이 고형-종양 암인 실시양태 28의 방법에 관한 것이다.
실시양태 30은 암이 자궁경부암, 전립선암, 폐암, 난소암, 유방암, 신세포암 및 췌장암으로부터 선택되는 것인 실시양태 28의 방법에 관한 것이다.
실시양태 31은 치료 유효량의 1종 이상의 화합물이 60일 기간 이내에 적어도 2회 투여되는 것인 실시양태 28-30의 방법에 관한 것이다.
실시양태 32는 실시양태 25의 화합물 중 1종 이상을 적어도 1종의 다른 항암제와 조합하여 투여하는 것을 추가로 포함하는, 실시양태 28-31의 방법에 관한 것이다.

Claims (32)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112021151000217-pct00066

    (상기 식에서
    R1은 H, OH, C1-6-알킬, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, 및 할로, 히드록시, C1-6-알콕시 및 O-히드록실 보호기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기로 치환된 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R2는 OH, C1-6-알콕시 및 C2-6-알케닐옥시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3 및 R4는 독립적으로 OH, C1-6-알킬 (Cl, F, NO2, OH 또는 LG로 임의로 치환되고, 여기서 LG는 이탈기, -O-메실, -O-토실 또는 -O-베실 이탈기임), C(O)R13, F, Cl 및 NO2로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 에폭시드 고리를 형성하고;
    R5는 H, 히드록실 보호기, C1-6-알킬, C(O)R13, C(O)OR13 및 C(O)NR14R15로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R6은 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R7은 C1-6-알킬이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R12는 C(O)NR14R15이고;
    각각의 R13은 독립적으로 H 또는 C1-6-알킬이고;
    R14 및 R15는 독립적으로 H 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R14 및 R15는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5- 내지 6-원 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리를 형성하고;
    히드록실 보호기는 C1-6-알킬, 에테르, 벤질 에테르, p-메톡시벤질 에테르 및 실릴 에테르로부터 선택됨)
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 H, C1-6-알킬 및 C1-6-알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R5가 H, 히드록실 보호기 및 C1-6-알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인
    화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서, R5가 H인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서, R8이 C1-6-알킬인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 I이 하기로부터 선택되는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112019118691178-pct00067
  6. 하기 화학식에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure 112021151000217-pct00068

    (상기 식에서
    X는 O, NH 및 NMe로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 Me, Et, i-Pr, 페닐 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택됨)
  7. 제6항에 있어서, X가 NH인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제6항에 있어서,
    Figure 112019118691178-pct00069
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 항체에 접합된 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물을 포함하는, 항체 접합체.
  10. 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 하나 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 그의 조합물을 포함하는, 암을 치료하는 데 사용하기 위한 제약 조성물.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암으로부터의 완화를 필요로 하는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 삭제
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