JP2022120170A - カリスポンジオリド、その類似体、およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年5月27日に出願された米国特許仮出願第62/342,601号の恩典を主張するものであり、その全体は本明細書に完全に記載されているかのように参照により組み入れられる。
ザラカイメン(Callyspongia)属の海綿は細胞毒性活性を示す天然産物の豊富な供給源であることが判明している。このような天然産物の例としては、カリアゼピン(callyazepin)(K562およびA549細胞株に対して中程度の細胞毒性を示す窒素含有大員環)および海面ザラカイメン種のメタノール抽出物(マウスのリンパ腫細胞株L5178Yの完全阻害が認められた)が挙げられる。加えて、ヒトJurkat J16 Tリンパ球およびRamos Bリンパ球に対するカリスポンジオリド(callyspongiolide)の試験は、それぞれ70および60 nMのIC50値を示した。
式(IV):
の化合物を、式(V):
の化合物と接触させる工程
を含む、式(III):
の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体を作製する方法であって、
式中、
破線の結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、かつ破線の結合が二重結合を表す場合に該二重結合はE配置またはZ配置を有することができ;
R1は、H、アルキル、R2-(CH2)q-X3-、R2-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-、OR6、またはN(R6)2であり、ここで、R6はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表し、かつqはそれぞれ独立して0~9の整数であり;
X1は、O、NR6、またはSであり;
X2は、O、NR6、またはSであり;
R2はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、ここでpは0~2の整数でありかつmは1~10の整数であり;
X3は、O、NR6 、S(O)p、またはC(R6)2であり;
X4はO、NR6、もしくはSであるか、またはX4とX4が結合する炭素原子との間に単結合が存在する場合にX4はR2であり;
R3はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり;
R4は、H、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、N(R6)2、またはX1C(O)(CH)qR6であり;かつ
R5はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、nは0~4の整数である、方法。
[本発明1002]
mが3でありかつ/またはnが2である、本発明1001の方法。
[本発明1003]
式(III)の化合物が式:
の化合物であるように、式(IV)の化合物が(X):
の化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1004]
式(III)の化合物が式:
の化合物であるように、式(V)の化合物が式(XI):
の化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1005]
式(III)の化合物が式:
の化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1006]
式(III)の化合物が式:
の化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1007]
式(III)の化合物が式:
の化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1008]
X1、X2、X3、およびX4がそれぞれOである、本発明1001~1007のいずれかの方法。
[本発明1009]
それぞれの破線の結合が、示される立体配置において二重結合を表す、本発明1008の方法。
[本発明1010]
R1がN(R6)2であり、R6がそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表す、本発明1001の方法。
[本発明1011]
R2がそれぞれ独立してC1~C6アルキルである、本発明1001の方法。
[本発明1012]
R5がそれぞれ独立してハロまたはOR6である、本発明1001の方法。
[本発明1013]
R3がそれぞれ独立してC1~C6アルキルである、本発明1001の方法。
[本発明1014]
R4がOR6である、本発明1001の方法。
[本発明1015]
式(III)の化合物が式(I):
の化合物である、本発明1001の方法。
[本発明1016]
式(III):
の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体:
式中、
破線の結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、かつ破線の結合が二重結合を表す場合に該二重結合はE配置またはZ配置を有することができ;
R1は、H、アルキル、R2-(CH2)q-X3-、R2-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-、OR6、またはN(R6)2であり、ここで、R6はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表し、かつqはそれぞれ独立して0~9の整数であり;
X1は、O、NR6、またはSであり;
X2は、O、NR6、またはSであり;
R2はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、ここでpは0~2の整数でありかつmは1~10の整数であり;
X3は、O、NR6、S(O)p、またはC(R6)2であり;
X4はO、NR6、もしくはSであるか、またはX4とX4が結合する炭素原子との間に単結合が存在する場合にX4はR2であり;
R3はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり;
R4は、H、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、N(R6)2、またはX1C(O)(CH)qR6であり;かつ
R5はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、nは0~4の整数であり、
かつ式(III)の化合物は、式(I)および(II):
の化合物ではない。
[本発明1017]
本発明1016の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
[本発明1018]
それを必要とする対象に1つもしくは複数の本発明1016の化合物または1つもしくは複数の本発明1016の化合物を含む薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、がんを治療するための方法。
[本発明1019]
がんの緩和を必要とする患者の治療用の医薬として使用するための本発明1016の化合物。
生理活性天然産物を合成すること、およびカリスポンジオリド マクロライドの新規構造を考慮することの継続的な関心において、本発明者らは、構造決定を支援するため、およびカリスポンジオリドだけでなくこの化合物の類似体の生物学的研究をさらに探るために、カリスポンジオリドの収束的およびエナンチオ選択的合成の確立を目指した。
の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体、ならびに、とりわけ種々の種類のがん(例えば、慢性骨髄性白血病、肺がん、リンパ腫、T-急性リンパ芽球性白血病、およびバーキットリンパ腫)を治療するために式(I)および/または(II)の化合物を作製および使用する方法を対象としている。
の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体、ならびに、とりわけ種々の種類のがんを治療するために式(III)の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体を作製および使用する方法を対象とし、
式中、
破線の結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、かつ破線の結合が二重結合を表す場合に該二重結合はE配置またはZ配置を有することができ;
R1は、H、アルキル、R2-(CH2)q-X3-、R2-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-、OR6、またはN(R6)2であり、ここで、R6はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表し、かつqはそれぞれ独立して0~9の整数であり;
X1は、O、NR6、またはSであり;
X2は、O、NR6、またはSであり;
R2はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、ここでpは0~2の整数でありかつmは1~10の整数であり(例えば、mは1~5、2~5、3~5、または3~7であり、かつ/またはnは2であり:いくつかの例において、mは3であり、かつ/またはnは2であり);
X3は、O、NR6、S(O)p、またはC(R6)2であり;
X4はO、NR6、もしくはSであるか、またはX4とX4が結合する炭素原子との間に単結合が存在する場合にX4はR2であり;
R3はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり;
R4は、H、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、N(R6)2、またはX1C(O)(CH)qR6であり;
R5はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、ここでnは0~4の整数である。
等の基ヘテロシクリル-(CH2)q-X3-(ここで、qはそれぞれ独立して0~9の整数である)が挙げられる。基R2-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-の一例として、基:
等の基ヘテロシクリル-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-(ここでqはそれぞれ独立して0~9の整数である)が挙げられる。
である-NH-C(O)-(CH2)q-R6(ここでqはそれぞれ独立して0~9の整数である)が挙げられる。
式(IV):
の化合物を、式(V):
の化合物と接触させる(例えば、反応させる)工程
を含む方法により合成することができ、式中、置換基R1~R6およびX1~X4は本明細書で定義される。
の化合物から合成することができ、
式中、置換基R1~R6およびX1~X4は本明細書で定義され、かつP1およびP2は、独立して適切な酸素保護基である。ヒドロキル基に対して一般的に使用される他の保護基に関しては、Peter G.M WutsおよびTheodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th ed. 2007)を参照されたい。例えば、OP2基がNR6P3基に置き換えられP3が適切なアミノ保護基である化合物を用いることにより、X2がO以外である化合物を入手するために、式(VI)の化合物を修飾することができることが理解されるべきである。
の化合物から合成することができ、
式中、置換基R1~R6およびX1~X4は本明細書で定義され、かつP1およびP4は、独立して適切な酸素保護基である。ヒドロキル基に対して一般的に使用される他の保護基に関しては、Peter G.M WutsおよびTheodora W. Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(4th ed. 2007)を参照されたい。例えば、OP4基がNR6P5基に置き換えられP5が適切なアミン保護基である化合物を用いることにより、X3がO以外である化合物を入手するために、式(VIII)の化合物を修飾することができることが理解されるべきである。加えて、1つまたは複数の基R2は、X2を含む環上にあることもできることが理解されるべきである。
アルコール(5.3783 g, 14.1 mmol)のDCM(100 mL)透明溶液に、0℃でEt3N(9.8 mL, 70.3 mmol, 5当量)および塩化アクリル(2.3 mL, 28.3 mmol, 2当量)を連続して添加した。30分後に、シリカゲルを添加して、混合物を回転蒸発により濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ(3% EA/HX)による精製で、3.2532 g(53%収率)のジエンを透明オイルとして得た。
Rf = 0.4(5% EA/HX);
ジエン(5.7564 g, 13.2 mmol)およびグラブスII触媒((586.2 mg, 0.690 mmol, 5.2 mol %)のDCM(750 mL)濃紫色溶液をアルミ箔で覆いながら加熱還流した。14時間後、反応をエチルビニルエーテル(0.66 mL, 6.89 mmol, 0.5当量)でクレンチして、1時間撹拌したままにした。回転蒸発により濃縮した後、カラムクロマトグラフィ精製(10% EA/HX)によって、5.5139 g(96%収率)のα,β-不飽和ラクトンを透明オイルとして得た。
Rf = 0.2(10% EA/HX);
CuI(3.1795 g, 16.7 mmol, 2.0当量)のEt2O(60 mL)黄褐色懸濁液に、0℃でMeLi(3.1 M DEM, 10.8 mL, 33.5 mmol, 4.0当量)をゆっくり添加した。30分間撹拌した後、透明な溶液を-78℃まで冷却し、ラクトン(3.4087 g, 8.34 mmol)のEt2O(20 mL)透明溶液をカニューレを通してゆっくりと添加した。フラスコを、3時間かけて-10℃まで温めて、次いで飽和NH4Clでクエンチした。粗生成物をEA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(10% EA/HX)による精製で、3.3657 g(95%収率)のラクトンを透明オイルとして得た。
Rf = 0.3(15% EA/HX);
TBDPSエーテル(3.3779 g, 7.95 mmol)のTHF(40 mL)透明溶液に、TBAF(1 M THF, 16.7 mL, 16.7 mmol, 2当量)をゆっくり添加した。45分後に、反応を飽和NH4Clでクエンチした。粗生成物をEA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(50% EA/HX)による精製で、1.2741 gのアルコールを透明オイルとして得た。
Rf = 0.4(50% EA/HX);
ジオール(3.3165 g, 13.8 mmol)、PPh3(5.0855g, 19.4 mmol, 1.4当量)およびPTSH(3.4498 g, 19.4 mmol, 1.4当量)のTHF(140 mL)透明溶液に、-20℃でDIAD(3.8 mL, 19.3 mmol, 1.4当量)をゆっくりと与えた。1時間後、シリカゲルを添加して、混合物を回転蒸発により濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィ(30% EA/HX)による精製で、4.9748 gのスルフィドを透明オイルとして得た。
Rf = 0.6(25% EA/HX);
スルフィド(7.1321 g, 13.9 mmol)のDCM(70 mL)透明溶液に、NaHCO3(11.6666 g, 139 mmol, 10当量)およびm-CPBA(70 wt %, 17.1966 g, 69.8 mmol)を少量ずつ連続して添加した。13時間後に、フラスコを0℃まで冷却し、慎重に飽和NaHCO3でクエンチした。粗生成物をDCM(×3)で抽出し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(5% EA/HX)による精製で、7.5755 g(90%収率)のスルホンを透明オイルとして得た。
Rf = 0.3(10% EA/HX);
スルホン(2.3409 g, 4.28 mmol, 1.6当量)のDMF(20 mL)透明溶液に、-60℃でLHMDS(1 M THF, 4.7 mL, 4.7 mmol, 1.8当量)をゆっくり5分かけて添加した。45分後に、アルデヒド(481.7 mg, 2.62 mmol)のDMF(7 mL)透明溶液をカニューレを通してゆっくりと添加した。1.5時間後に、反応を飽和NH4Clでクエンチして、フラスコを室温まで温めた。粗生成物をH2Oで希釈し、EA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(10% EA/HX)による精製で、976.6 mg(74%収率, 34:1トランス/シス)のラクトンを透明オイルとして得た。
Rf = 0.5(25% EA/HX);
THF(19 mL)中のラクトン(939.0 mg, 1.86 mmol)およびアミン塩(371.5 mg, 3.81 mmol, 2.0当量)の濁った混合物に、-20℃でiPrMgCl(2 M THF, 4.6 mL, 9.20 mmol, 5.0当量)をゆっくり添加した。45分後に、反応を飽和NH4Clでクエンチして、フラスコを室温まで温めた。粗生成物をH2Oで希釈し、EA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(30% EA/HX)による精製で、968.4 mgのワインレブアミドを透明オイルとして得た。
Rf = 0.2(30% EA/HX);
アルデヒド(378.6 mg, 0.557 mmol)のTHF(5 mL)透明溶液に、-78℃でDIBAL-H(1 M HX, 0.85 mL, 0.850 mmol, 1.5当量)をゆっくり添加した。30分後に、反応を数的のMeOHでクエンチして、EAで希釈し、酒石酸ナトリウムカリウムでクエンチし、フラスコを室温まで温めた。1.5時間激しく撹拌した後、粗生成物をEA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(5% EA/HX)による精製で、344.9 mg(定量的)のアルデヒドを透明オイルとして得た。
Rf = 0.5(5% EA/HX);
アルキン(320.9 mg, 0.520 mmol)のTHF(5 mL)透明溶液に、-78℃でn-BuLi(2.5 M HX, 250 mL, 0.625 mmol, 1.2当量)を滴加した。20分後に、クロロギ酸エチル(100 mL, 1.05 mmol, 2.0当量)のニート溶液を滴加した。反応を1時間後に飽和NH4Clでクエンチして、フラスコを室温まで温めた。粗生成物をEA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(3% EA/HX)による精製で、347.7 mg(97%収率)のアルキンを透明オイルとして得た。
Rf = 0.3(5% EA/HX);
TESエーテル(346.6 mg, 0.503 mmol)のEtOH(5 mL)透明溶液に、0℃でPPTS(25.4 mg, 0.101 mmol, 0.2当量)を一度に添加した。17時間後に、反応を飽和NaHCO3でクエンチして、フラスコを室温まで温めた。粗生成物をEA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。
Rf = 0.2(5% EA/HX);
EA/1-ヘキセン(1:1, 3 mL)中のアルキニルラクトン(68.0 mg, 0.129 mmol)、キノリン(18 mL, 0.152 mmol, 1.2当量)およびリンドラー触媒(14.1 mg)の黒色混合物を、Ar(×5)、H2(×5)を用いて流し、H2風船下で激しく撹拌したままにした。3時間後に、反応混合物をセライトに通して、EAで十分に洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ(3% EA/HX)による精製で、67.4 mg(99%収率)のa,b-不飽和ラクトンを透明オイルとして得た。
Rf = 0.2(5% EA/HX);
HF.py(70%, 200 mL)を、プラスチックのバイアル中のTBSエーテル(56.5 mg, 0.106 mmol)のMeOH(2 mL)透明溶液に、0℃で滴加した。4時間後に、反応を飽和NaHCO3で慎重にクエンチして、バイアルを室温まで温めた。粗生成物をEA(×3)で抽出し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(20% EA/HX)による精製で、41.8 mgのアルコールを透明オイルとして得た。
Rf = 0.1(35% EA/HX);
DCM/pH 7.0リン酸緩衝液(1:1, 1.5 mL)中のPMBエーテル(36.0 mg, 0.078 mmol)の透明/黄色の二相混合物に、DDQ(39.0 mg, 0.172 mmol, 2.2当量)を添加した。1時間後に、追加のDDQを添加した(17.0 mg, 0.075 mmol, 1.0当量)。3時間後に反応をクエンチし、粗生成物をEA(×3)で抽出し、飽和NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(75% EA/HX)による精製で、20.8 mgのアルコールを透明オイルとして得た。
Rf = 0.2(25% EA/HX);
;さらなる分光分析データは、分解の懸念があるため収集しなかった。
DCM(50 mL)中のフェノール(2.0692 g, 10.3 mmol)の灰色混合物に、0℃でDIPEA(3.5 mL, 20.1 mmol, 2.0当量)およびTBSCl(1.9755 g, 13.1 mmol, 1.3当量)を連続して添加した。4時間後に、黄色溶液を飽和NH4Clでクエンチした。粗生成物をEA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(3% EA/HX)による精製で、3.1808 gのTBSフェノールを透明オイルとして得た。
Rf = 0.3(5% EA/HX);
アルコール(2.4435 g, 6.34 mmol)およびSiO2(2.8888 g)の濁ったDCM(32 mL)懸濁液に、PCC(2.0503 g, 9.51 mmol, 1.5当量)を少量ずつ添加した。12時間後に、反応をセライトを通して濾過し、ろ過ケーキをDCMで洗浄した。フラッシュクロマトグラフィ(3% EA/HX)による精製で、2.2594 gのケトンを透明オイルとして得た。
キラルHPLC:Chiralpak IC3(250×4.6 mm), 5% IPA/HX、流量= 0.5 mL/分, T = 20℃、UV = 254 nm, Rt 主要 = 7.9分, Rt 副 = 9.2分。
アルコール(32.0 mg, 0.083 mmol)のDCM(2 mL)透明溶液に、Et3N(35 mL, 0.251 mmol, 3.0当量)、4-ニトロベンゾイルクロリド(24.5 mg, 0.132 mmol, 1.6当量)およびDMAP(2.0 mg, 0.016 mmol, 0.2当量)を連続して添加した。3時間後に、反応を飽和NaHCO3でクエンチした。粗生成物をDCM(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(3% EA/HX)による精製で、42.6 mg(96%収率)の安息香酸エステルを不透明な固体として得た。
Rf = 0.4(5% EA/HX);
アルコール(153.7 mg, 0.399 mmol)のDCM(3 mL)透明溶液に、0℃でEt3N(170 mL, 1.22 mmol, 3.1当量)およびTESOTf(135 mL, 0.597 mmol, 1.5当量)を連続して添加した。30分後に、反応を飽和NaHCO3でクエンチし、フラスコを室温まで温めた。粗生成物をDCM(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(2% EA/HX)による精製で、191.3 mg(96%収率)のTESエーテルを透明オイルとして得た。
Rf = 0.7(5% EA/HX);
オレフィン(238.9 mg, 0.478 mmol)のアセトン/H2O(5 mL)透明溶液に、2,6-ルチジン(110 mL, 0.944 mmol, 2.0当量)、NMO(115.2 mg, 0.983 mmol, 2.1当量)およびOsO4(H2O中4%, 0.6 mL, 0.094 mmol, 0.2当量)を連続して添加した。黄色溶液をアルミ箔で覆いながら終夜で撹拌したままにした。12時間後に、PhI(OAc)2(240.2 mg, 0.746 mmol, 1.6当量)を添加して、反応を30分間撹拌したままにした。反応をNa2S2O3でクエンチし、15分間激しく撹拌したままにした。粗生成物をEA(×3)で抽出し、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。フラッシュクロマトグラフィ(3% EA/HX)による精製で、224.0 mgのアルデヒドを透明オイルとして得た。
Rf = 0.2(15% EA/HX);
ヨウ化ビニル(8.6 mg, 0.019 mmol)およびエンイン(8.4 mg, 0.028 mmol, 1.5当量)の脱気PhMe(3 mL)透明溶液に、ピロリジン(3 mL, 0.036 mmol, 1.9当量)およびCuI(0.7 mg, 0.004 mmol, 0.2当量)を連続的に添加し、暗赤色溶液を得た。5分間撹拌した後に、Pd(PPh3)4(2.2 mg, 0.002 mmol, 0.1当量)を添加して、薄黄色溶液を生じさせた。45分後に、反応をシリカのショートプラグを通過させて、Et2Oで溶出した。フラッシュクロマトグラフィ(25% EA/HX)による精製で、9.2 mg(3工程で79%収率)のカリスポンジオリド、(S)-1を透明オイルとして得た。
Rf = 0.14(40% EA/HX);
ヨウ化ビニル(3.2 mg, 0.007 mmol)およびエンイン(3.1 mg, 0.011 mmol, 1.6当量)の脱気PhMe(2 mL)透明溶液に、ピロリジン(1.5 mL, 0.018 mmol, 2.6当量)およびCuI(0.7 mg, 0.004 mmol, 0.6当量)を連続的に添加し、暗赤色溶液を得た。5分間撹拌した後に、Pd(PPh3)4(0.9 mg, 0.001 mmol, 0.1当量)を添加して、薄黄色溶液を生じさせた。45分後に、反応をシリカのショートプラグを通過させて、Et2Oで溶出した。フラッシュクロマトグラフィ(25% EA/HX)による精製で、3.6 mg(82%収率)のカリスポンジオリド、(R)-1を透明オイルとして得た。
Rf = 0.14(40% EA/HX);
の化合物を、式(V):
の化合物と接触させる工程
を含む、式(III):
の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体を作製する方法であって、
式中、
破線の結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、かつ破線の結合が二重結合を表す場合に該二重結合はE配置またはZ配置を有することができ;R1は、H、アルキル、R2-(CH2)q-X3-、R2-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-、OR6、またはN(R6)2であり、ここで、R6はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表し、かつqはそれぞれ独立して0~9の整数であり;X1は、O、NR6、またはSであり;X2は、O、NR6、またはSであり;R2はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、ここでpは0~2の整数でありかつmは1~10の整数であり;X3は、O、NR6、S(O)p、またはC(R6)2であり;X4はO、NR6、もしくはSであるか、またはX4とX4が結合する炭素原子との間に単結合が存在する場合にX4はR2であり; R3はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり;R4は、H、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、N(R6)2、またはX1C(O)(CH)qR6であり;かつR5はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、nは0~4の整数である、方法に関する。
の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体に関し、式中、破線の結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、かつ破線の結合が二重結合を表す場合に該二重結合はE配置またはZ配置を有することができ;R1は、H、アルキル、R2-(CH2)q-X3-、R2-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-、OR6、またはN(R6)2であり、ここで、R6はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表し、かつqはそれぞれ独立して0~9の整数であり;X1は、O、NR6、またはSであり;X2は、O、NR6、またはSであり;R2はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、ここでpは0~2の整数でありかつmは1~10の整数であり;X3は、O、NR6、S(O)p、またはC(R6)2であり;X4はO、NR6、もしくはSであるか、またはX4とX4が結合する炭素原子との間に単結合が存在する場合にX4はR2であり; R3はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり;R4は、H、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、N(R6)2、またはX1C(O)(CH)qR6であり;かつR5はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、nは0~4の整数であり、かつ式(III)の化合物は、式(I)および(II):
の化合物ではない。
Claims (19)
- 式(IV):
の化合物を、式(V):
の化合物と接触させる工程
を含む、式(III):
の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体を作製する方法であって、
式中、
破線の結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、かつ破線の結合が二重結合を表す場合に該二重結合はE配置またはZ配置を有することができ;
R1は、H、アルキル、R2-(CH2)q-X3-、R2-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-、OR6、またはN(R6)2であり、ここで、R6はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表し、かつqはそれぞれ独立して0~9の整数であり;
X1は、O、NR6、またはSであり;
X2は、O、NR6、またはSであり;
R2はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、ここでpは0~2の整数でありかつmは1~10の整数であり;
X3は、O、NR6 、S(O)p、またはC(R6)2であり;
X4はO、NR6、もしくはSであるか、またはX4とX4が結合する炭素原子との間に単結合が存在する場合にX4はR2であり;
R3はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり;
R4は、H、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、N(R6)2、またはX1C(O)(CH)qR6であり;かつ
R5はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、nは0~4の整数である、方法。 - mが3でありかつ/またはnが2である、請求項1に記載の方法。
- X1、X2、X3、およびX4がそれぞれOである、請求項1~7のいずれか一項に記載の方法。
- それぞれの破線の結合が、示される立体配置において二重結合を表す、請求項8に記載の方法。
- R1がN(R6)2であり、R6がそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表す、請求項1に記載の方法。
- R2がそれぞれ独立してC1~C6アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R5がそれぞれ独立してハロまたはOR6である、請求項1に記載の方法。
- R3がそれぞれ独立してC1~C6アルキルである、請求項1に記載の方法。
- R4がOR6である、請求項1に記載の方法。
- 式(III):
の化合物またはその薬学的に許容される塩、多形体、プロドラッグ、溶媒和物、もしくは包接体:
式中、
破線の結合はそれぞれ独立して単結合または二重結合を表し、かつ破線の結合が二重結合を表す場合に該二重結合はE配置またはZ配置を有することができ;
R1は、H、アルキル、R2-(CH2)q-X3-、R2-(CH2)q-C(O)NR6(CH2)q-X3-、OR6、またはN(R6)2であり、ここで、R6はそれぞれ独立してH、アルキル、アリール、アルカリル、またはアリールアルキルを表し、かつqはそれぞれ独立して0~9の整数であり;
X1は、O、NR6、またはSであり;
X2は、O、NR6、またはSであり;
R2はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、ここでpは0~2の整数でありかつmは1~10の整数であり;
X3は、O、NR6、S(O)p、またはC(R6)2であり;
X4はO、NR6、もしくはSであるか、またはX4とX4が結合する炭素原子との間に単結合が存在する場合にX4はR2であり;
R3はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり;
R4は、H、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、N(R6)2、またはX1C(O)(CH)qR6であり;かつ
R5はそれぞれ独立してH、ハロ、アルキル、アリール、アルカリル、アリールアルキル、ヘテロシクリル、OR6、S(O)pR6、またはN(R6)2であり、nは0~4の整数であり、
かつ式(III)の化合物は、式(I)および(II):
の化合物ではない。 - 請求項16に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- それを必要とする対象に1つもしくは複数の請求項16に記載の化合物または1つもしくは複数の請求項16に記載の化合物を含む薬学的組成物の治療的有効量を投与する段階を含む、がんを治療するための方法。
- がんの緩和を必要とする患者の治療用の医薬として使用するための請求項16に記載の化合物。
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