BR112016011430B1 - Compostos, conjugado de anticorpo, composição farmacêutica os compreendendo e seus usos - Google Patents

Compostos, conjugado de anticorpo, composição farmacêutica os compreendendo e seus usos Download PDF

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Abstract

AGENTES ANTICANCER E PREPARAÇÃO DOS MESMOS A presente invenção refere-se, dentre outros compostos, a uma família de compostos que inibem o spliceossoma que pode ser usada como agentes terapêuticos anticâncer. Os compostos são sintetizados em um processo que inclui a metátese cruzada catalítica de um epóxi-álcool cíclico em uma amida.

Description

Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
[001] O presente pedido reivindica o benefício de prioridade para o Pedido de Patente Provisório Norte- Americano N° de série 61/906.133, depositado em 19 de novembro de 2013, que é incorporado por referência como se fosse completamente apresentado aqui.
Declaração de Apoio do Governo Norte-Americano
[002] A presente invenção foi feita com o apoio do governo sob GM053386 concedido pelo Instituto Nacional de Saúde (“National Institutes of Health”). O governo tem certos direitos nesta invenção.
Campo da Invenção
[003] A presente invenção refere-se a compostos que podem ser usados para tratar a doença, por exemplo, câncer e, composições e pró-fármacos incluindo ou resultando nestes compostos. Os métodos de produção dos compostos também são descritos.
Antecedentes
[004] A Sociedade Americana de Câncer (“American Cancer Society”) estima que o câncer custa à economia dos Estados Unidos quase $200 bilhões por ano devido aos custos de tratamento médico (cerca de $80 bilhões por ano) e produtividade perdida devido à morte e/ou incapacidade (cerca de $120 bilhões por ano). De fato, há também um custo humano quando os entes queridos são diagnosticados, tratados e algumas vezes morrem das muitas formas de câncer. Devido aos altos custos sociais e econômicos de câncer, novos tratamentos para o câncer são uma prioridade máxima para instituições tais como o Instituto Nacional de Saúde Norte-Americano (“U.S. National Institutes of Health”) assim como as principais companhias farmacêuticas.
Sumário
[005] As doenças proliferativas, tais como câncer, causam danos ao organismo com o rápido crescimento de células que interferem com a função saudável de tecidos próximos (ou distantes). Visto que as células replicam rapidamente, os compostos que rompem os caminhos de transcrição são valiosos na luta contra a doença. Isto é, se for possível romper a função de uma ou mais proteínas que desempenham um papel em um caminho de transcrição, a proliferação (e metástase potencial) de células cancerígenas será limitada. Tal rompimento pelo menos ajudará um paciente a ganhar meses ou anos de vida adicionais.
[006] Uma família de complexos de proteína envolvidos nos caminhos de transcrição são spliceossomas. Os spliceossomas incluem tipicamente acima de 100 proteínas que trabalham juntas para controlar a excisão de éxons (isto é, splicing de íntrons) de material genômico durante a transcrição. Os compostos que interferem com a função dos spliceossomas ou com uma proteína de regulação de spliceossoma são valiosos para a redução ou interrupção da propagação da doença proliferativa.
[007] As modalidades da presente invenção incluem compostos que são eficazes na limitação do crescimento de células proliferativas e úteis como agentes terapêuticos para o câncer. As modalidades da presente invenção também incluem as composições compreendendo estes compostos assim como pró-fármacos que resultam nos compostos quando administrados a um paciente. Os compostos são úteis para o tratamento de câncer, em particular cânceres com células de tumor sólido, tais como câncer de mama, de pulmão, cervical, da próstata, ovariano, pancreático e de células renais. Os compostos, composições e pró-fármacos podem ser administrados a um paciente em necessidade de tratamento para doença proliferativa, por exemplo, câncer.
[008] As modalidades da presente invenção incluem adicionalmente métodos de produção dos compostos terapêuticos das várias modalidades da invenção. Os métodos incluem a metátese cruzada de um fragmento de epóxi-álcool com um fragmento de amida na presença de um catalisador. Em uma modalidade, o método inclui a formação do fragmento de epóxi-álcool de um (R)-isopropilideno gliceraldeído, a formação do fragmento de amida usando uma redução de Corey- Bakshi-Shibata (CBS), um rearranjo de Achmatowicz, uma adição Michael estereosseletiva e acoplamento dos primeiro e segundo fragmentos com uma reação de metátese cruzada. O método pode ser realizado em cerca de 20 etapas sob condições de reação padrão e prossegue com alta eficiência enantiomérica (> 98 % ee) e um bom rendimento.
Descrição Detalhada
[009] As modalidades da invenção incluem uma família de novos compostos que podem ser usados como agentes terapêuticos anticâncer. Os agentes podem ser sintetizados em uma síntese simples que inclui uma metátese cruzada catalítica de um epóxi-álcool cíclico em uma amida, como descrito aqui.
[0010] Várias modalidades da presente invenção são direcionadas aos compostos tendo a Fórmula I e estereoisômeros, sais, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpo farmaceuticamente aceitáveis (vide, por exemplo, a Patente Norte-Americana No. 8.663.643, que é incorporada por referência como se totalmente determinada aqui) dos mesmos:
Figure img0001
[0011] em que
[0012] R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, OH, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C2-6- alquenilóxi, -(CH2)nC(O)NR16R17 (em que R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e arila; ou R16 e R17, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros) e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e grupo protetor O-hidróxi;
[0013] R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em OH, C1-6-alquila (opcionalmente substituída com Cl, F, NO2, OH ou LG, em que LG é um grupo de saída tal como um grupo de saída -O-mesila, -O-tosila ou -O-besila), C(O)R13, F, Cl, NO2, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila; ou R3 e R4, com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de epóxido;
[0014] R5 e R12 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, um grupo protetor hidroxila, C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13 e C(O)NR14R15, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila e em que R14 e R15 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros;
[0015] R6 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; e
[0016] R7 é C1-6-alquila e;
[0017] R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0018] Várias outras modalidades da presente invenção são direcionadas aos compostos tendo a Fórmula Ia e estereoisômeros, sais, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpo farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos:
Figure img0002
[0019] em que
[0020] R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, OH, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C2-6-alquenilóxi, -(CH2)nC(O)NR16R17 (em que R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e arila; ou R16 e R17, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros) e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e grupo protetor O-hidróxi;
[0021] R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em OH, C1-6-alquila (opcionalmente substituída com Cl, F, NO2, OH ou LG, em que LG é um grupo de saída tal como um grupo de saída -O-mesila, -O-tosila ou -O-besila), C(O)R13, F, Cl, NO2, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila; ou R3 e R4, com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de epóxido;
[0022] R5 e R12 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, um grupo protetor hidroxila, C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13 e C(O)NR14R15, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila e em que R14 e R15 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros;
[0023] R6 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila e;
[0024] R7 é C1-6-alquila e;
[0025] R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[0026] Ainda outras modalidades da presente invenção são direcionadas a um processo para a preparação de um composto tendo a Fórmula I e um estereoisômero, sal, pró-fármaco (por exemplo, éster) ou conjugado de anticorpo farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
Figure img0003
[0027] em que
[0028] R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, OH, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C2-6-alquenilóxi, -(CH2)nC(O)NR16R17 (em que R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e arila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros) e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e grupo protetor O-hidróxi;
[0029] R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em OH, C1-6-alquila (opcionalmente substituída com Cl, F, NO2, OH ou LG, em que LG é um grupo de saída tal como um grupo de saída -O-mesila, -O-tosila ou -O-besila), C(O)R13, F, Cl, NO2, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila; ou R3 e R4, com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de epóxido;
[0030] R5 e R12 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, um grupo protetor hidroxila, C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13 e C(O)NR14R15, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila e em que R14 e R15 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros;
[0031] R6 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila e;
[0032] R7 é C1-6-alquila;
[0033] R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[0034] o método compreendendo a conversão de um composto da Fórmula II:
Figure img0004
[0035] em um composto da Fórmula III:
Figure img0005
[0036] em que R1, R2, R3, R4 e R5 são cada definido aqui e;
[0037] contato de um composto da Fórmula III com um composto da Fórmula IV:
Figure img0006
[0038] em que R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são definidos aqui;
[0039] na presença de um catalisador de metátese de olefina para formar um composto da Fórmula I.
[0040] Como usado aqui, o termo "C1-6-alquila" se refere a grupos hidrocarbila alifáticos saturados monovalentes tendo de 1 a 6 átomos de carbono. Este termo inclui, mas não é limitado a, grupos hidrocarbila lineares e ramificados tais como metila (CH3-), etila (CH3CH2-), n- propila (CH3CH2CH2-), isopropila ((CH3)2CH-), n-butila (CH3CH2CH2CH2-), isobutila ((CH3)2CHCH2-), sec-butila ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butila ((CH3)3C-), n-pentila (CH3CH2CH2CH2CH2-) e neopentila ((CH3)3CCH2-). O termo C1-6- alquila também inclui grupos cicloalquila incluindo, mas não limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e ciclo-hexila.
[0041] Como usado aqui, o termo "C2-6-alquenila" (por exemplo, em C2-6-alquenilóxi) se refere a grupos hidrocarbila insaturados monovalentes tendo de 2 a 6 átomos de carbono. Este termo inclui, mas não é limitado a, grupos hidrocarbila lineares e ramificados tais como vinila (CH2=CH-), propenila (CH2=CH2CH2-) e isopropenila ((CH3)(CH2)C-). O termo C2-6-alquila também inclui grupos cicloalquenila incluindo, mas não limitados a, ciclopentenila e ciclo-hexenila.
[0042] O termo "heteroarila" como usado aqui se refere a um anel de heterociclo aromático de 5 a 14 membros, tal como 5 a 6 membros, tendo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre e contendo pelo menos 1 átomo de carbono. Heteroarilas podem ser sistemas de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Heteroarilas representativas são triazolila, tetrazolila, oxadiazolila, piridila, furila, benzofuranila, tiofenila, benzotiofenila, quinolinila, pirrolila, indolila, oxazolila, benzoxazolila, imidazolila, benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, isoxazolila, pirazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, triazinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, pirimidila, azepinila, oxepinila e quinoxalinila.
[0043] Como usado aqui, o termo "arila" se refere amplamente a hidrocarbonetos aromáticos cíclicos que não contêm heteroátomos no anel. Tais grupos arila podem ser substituídos ou não substituídos. Grupos arila incluem, mas não são limitados a, grupos fenila, bifenila, fluorenila, fenantrenila e naftila.
[0044] Como usado aqui, o termo "heterociclo" ou "heterocicloalquila" como usado aqui se refere a sistemas de anel com 5 a 14 membros, tais como sistemas de anel com 5 a 6 membros, que são saturados, insaturados e que contêm de 1 a 4 heteroátomos selecionados independentemente de nitrogênio, oxigênio e enxofre e em que os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados e o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado. Os heterociclos podem ser sistemas de anel monocíclico, bicíclico ou tricíclico. Os sistemas de anel bicíclico ou tricíclico podem ser espiro-fundidos. Os sistemas de anel bicíclicos e tricíclicos podem abranger um heterociclo ou heteroarila fundido a um anel benzeno. O heterociclo pode ser ligado por meio de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Os heterociclos incluem heteroarilas como definido acima. Os exemplos representativos de heterociclos incluem, mas não são limitados a, aziridinila, oxiranila, tiranila, triazolila, tetrazolila, azirinila, diaziridinila, diazirinila, oxaziridinila, azetidinila, azetidinonila, oxetanila, tietanila, piperidinila, piperazinila, morfolinila, pirrolila, oxazinila, tiazinila, diazinila, dioxanila, triazinila, tetrazinila, imidazolila, tetrazolila, pirrolidinila, isoxazolila, furanila, furazanila, piridinila, oxazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, tiazolila, benztiazolila, tiofenila, pirazolila, triazolila, pirimidinila, benzimidazolila, isoindolila, indazolila, benzodiazolila, benzotriazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, purinila, indolila, isoquinolinila, quinolinila e quinazolinila.
[0045] O termo "hidróxi" se refere ao grupo -OH.
[0046] O termo "hidróxi grupo protetor" se refere a grupos protetores para um grupo -OH. Os grupos protetores hidróxi adequados assim como as condições adequadas para a proteção e desproteção de grupos funcionais particulares são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, numerosos tais grupos protetores são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wuts, PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3rd ed., Wiley, New York. Tais grupos protetores hidróxi incluem C1-6 alquil éteres, benzil éteres, p-metoxibenzil éteres, silil éteres e os similares.
[0047] O termo "C1-6-alcóxi" se refere ao grupo -O- (C1-6-alquila) em que C1-6-alquila é definida aqui. C1-6- alcóxi inclui, mas não é limitado a, metóxi, etóxi, n- propóxi, isopropóxi, n-butóxi, t-butóxi, sec-butóxi e n- pentóxi.
[0048] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula III é um composto da fórmula:
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[0049] em que R1, R2 e R5 são definidos aqui.
[0050] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula IV é um composto da fórmula:
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[0051] em que R6-R12 são definidos aqui.
[0052] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula IV ou um estereoisômero, sal, pró-fármaco (por exemplo, éster) ou conjugado de anticorpo farmaceuticamente aceitável dos mesmos, é preparado a partir de um composto da Fórmula V:
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[0053] em que R8 é definido aqui. O composto da Fórmula IV pode ser preparado por meio do processo compreendendo:
[0054] o contato de um composto da Fórmula V com um agente redutor adequado (por exemplo, uma redução de Corey- Bakshi-Shibata (CBS) usando borano e uma oxazaborolidina quiral) para obter um composto da Fórmula VI:
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[0055] em que R8 é definido aqui;
[0056] o contato do composto da Fórmula VI com um catalisador de metal adequado (por exemplo, VO(acac)2 para efetuar um rearranjo de Achmatowicz) para obter um composto da Fórmula VII:
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[0057] em que R8 é definido aqui;
[0058] o contato do composto da Fórmula VII com um composto do R7Li, em que R7 é definido aqui, com um sal de metal adequado (por exemplo, CuBr.S(CH3)2) para obter um composto da Fórmula VIII:
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[0059] o contato do composto da Fórmula VIII com um catalisador de metátese de olefina adequado (por exemplo, um catalisador de metátese de olefina de segunda geração Grubbs adequado), em que R7 e R8 são definidos aqui, para obter um composto da Fórmula IX:
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[0060] em que R6, R7 e R8 são definidos aqui;
[0061] conversão do composto da Fórmula IX em um composto da Fórmula X:
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[0062] em que R6, R7, R8 e R9 são definidos aqui, sob condições de aminação redutora e
[0063] o contato do composto da Fórmula X com um composto da Fórmula XI:
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[0064] para obter um composto da Fórmula IV.
[0065] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula VI é um composto da fórmula:
Figure img0016
[0066] Em algumas modalidades composto da Fórmula VII é um composto da fórmula:
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[0067] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula VIII é um composto da fórmula:
Figure img0018
[0068] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula IX é um composto da fórmula:
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[0069] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula X é um composto da fórmula:
Figure img0020
[0070] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula XI é um composto da fórmula:
Figure img0021
[0071] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula I é um composto da fórmula:
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[0072] um sal, pró-fármaco (por exemplo, éster) ou conjugado de anticorpo farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0073] Em outras modalidades, o composto da Fórmula I é um composto da fórmula:
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[0074] um sal, pró-fármaco (por exemplo, éster) ou conjugado de anticorpo farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0075] As modalidades da invenção incluem qualquer um dos compostos Z1- Z7, assim como combinações dos mesmos, que são inibidores potentes de spliceossoma e podem ser administrados como agentes anticâncer e que podem ser sintetizados pelos métodos descritos aqui:
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[0076] sais, pró-fármacos (por exemplo, éster) ou conjugados de anticorpo farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Os compostos podem ser incluídos em uma composição ou distribuídos como um pró-fármaco. Os compostos Z1 -Z7 podem ser preparados por meio dos processos descritos aqui para os compostos da Fórmula I.
[0077] "Sal farmaceuticamente aceitável" se refere geralmente a sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto, cujos sais são derivados de uma variedade de contraíons orgânicos e inorgânicos bem-conhecidos na técnica e incluem, por meio de exemplo apenas, sódio, potássio, cálcio, magnésio, amônio e tetra-alquilamônio; e quando a molécula contém uma funcionalidade básica, sais de ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como cloridrato, bromidrato, tartarato, mesilato, acetato, maleato e oxalato.
[0078] Como usado aqui, o termo "pró-fármaco" significa um derivado de um composto que pode hidrolisar, oxidar ou de outra forma reagir sob condições biológicas (in vitro ou in vivo) para prover um composto ativo, particularmente um composto das modalidades da presente invenção. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não são limitados a, derivados e metabólitos de um composto da invenção que incluem porções bio-hidrolisáveis tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureídos bio-hidrolisáveis e, análogos de fosfato bio- hidrolisáveis. Os pró-fármacos específicos de compostos com grupos funcionais carboxila são os ésteres de alquila inferiores do ácido carboxílico. Os ésteres de carbonato são formados convenientemente pela esterificação de qualquer uma das porções de ácido carboxílico presentes na molécula. Os pró-fármacos podem ser preparados tipicamente usando métodos bem-conhecidos, tais como aqueles descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers GmbH).
[0079] Aqueles versados na técnica reconhecerão que os compostos descritos aqui (por exemplo, compostos Z1-Z7) contêm centros quirais. Todos os diastereoisômeros dos compostos descritos aqui são contemplados aqui, assim como racematos. Aqueles versados na técnica também reconhecerão que os compostos descritos aqui (por exemplo, compostos Z1- Z7) compreendem nos três duas ligações duplas cada uma das quais pode ter a configuração E (engegen) ou a Z (zusammen). Todos os isômeros dos compostos descritos aqui (por exemplo, E,E,E; Z,Z,Z; E,Z,E; E,E,Z; Z,E,E; Z,E,Z e Z,Z,E) são contemplados aqui.
[0080] Várias modalidades da presente invenção também contemplam composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos das várias modalidades da presente invenção (por exemplo, compostos Z1-Z7) e um ou mais veículos, diluentes, excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos. Uma "composição farmacêutica" se refere a uma composição química ou biológica adequada para a administração a um indivíduo (por exemplo, mamífero). Tais composições podem ser formuladas especificamente para a administração por meio de um ou mais de um número de vias, incluindo, mas não limitadas a bucal, cutânea, epicutânea, epidural, por infusão, inalação, intra-arterial, intracardial, intracerebroventricular, intradérmica, intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intraespinhal, intratecal, intravenosa, oral, parenteral, pulmonar, retalmente por meio de um enema ou supositório, subcutânea, subdérmica, sublingual, transdérmica e transmucosal. Em adição, a administração pode ser por meio de cápsula, gotas, espumas, gel, goma, injeção, líquido, emplastro, pílula, bolsa porosa, pó, comprimido ou outros meios adequados de administração.
[0081] Um "excipiente farmacêutico" ou um "excipiente farmaceuticamente aceitável" compreende m veículo algumas vezes um líquido, no qual um agente terapêutico ativo é formulado. O excipiente não prove geralmente qualquer atividade farmacológica à formulação, embora ela possa prover estabilidade química e/ou biológica e características de liberação. Exemplos de formulações adequadas podem ser encontrados, por exemplo, em Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, (Gennaro, A. R., Chief Editor), Filadelfia College of Farmacy and Science, 2000, que é incorporada por referência em sua totalidade.
[0082] Como usado aqui "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente" inclui quaisquer e todos os solventes, meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e antifúngicos, agentes de retardo isotônicos e de absorção que são fisiologicamente compatíveis. Em uma modalidade, o veículo é adequado para a administração parenteral. Alternativamente, o veículo pode ser adequado para a administração intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual ou oral. Os veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injetáveis estéreis. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem-conhecido na técnica. Exceto na medida em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o composto ativo, o uso dos mesmos nas composições farmacêuticas da invenção é contemplado. Os compostos ativos suplementares também podem ser incorporados nas composições.
[0083] As composições farmacêuticas podem ser estéreis e estáveis sob as condições de fabricação e armazenamento. A composição pode ser formulada como uma solução, microemulsão, lipossoma ou outra estrutura ordenada adequada à alta concentração de fármaco. O veículo pode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol, propileno glicol e polietileno glicol líquido) e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersão e pelo uso de tensoativos.
[0084] Em muitos casos, será preferível incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois tais como manitol, sorbitol ou cloreto de sódio na composição. A absorção prolongada das composições injetáveis pode ser conseguida incluindo na composição um agente que retarda a absorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina. Além disso, os compostos descritos aqui podem ser formulados em uma formulação de liberação com o tempo, por exemplo, em uma composição que inclui um polímero de liberação lenta. Os compostos ativos podem ser preparados com veículos que protegerão o composto contra a liberação rápida, tal como uma formulação de liberação controlada, incluindo implantes e sistemas de distribuição microencapsulados. Os polímeros biocompatíveis biodegradáveis podem ser usados, tais como etileno vinila acetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico e copolímeros polilácticos, poliglicólicos (PLG). Muitos métodos para a preparação de tais formulações são conhecidos por aqueles versados na técnica.
[0085] As formas orais de administração também são contempladas aqui. As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente como uma cápsula (dura ou mole), comprimido (revestido com película, revestido entérico ou não revestido), em pó ou grânulos (revestidos ou não revestidos) ou líquido (solução ou suspensão). As formulações podem ser preparadas convenientemente por quaisquer dos métodos bem-conhecidos na técnica. As composições farmacêuticas da presente invenção podem incluir um ou mais auxiliares de produção ou excipientes adequados incluindo materiais de enchimento, aglutinantes, desintegrantes, lubrificantes, diluentes, agentes de escoamento, agentes de tamponamento, agentes de umectação, conservantes, colorantes, adoçantes, flavorizantes e veículos farmaceuticamente compatíveis.
[0086] Para cada uma das modalidades recitadas, os compostos podem ser administrados por uma variedade de formas de dosagem como conhecido na técnica. Qualquer forma de dosagem biologicamente aceitável conhecida pelas pessoas versadas na técnica e as combinações dos mesmos são contempladas. Os exemplos de tais formas de dosagem incluem, sem limitação, comprimidos mastigáveis, comprimidos de rápida dissolução, comprimidos efervescentes, pós reconstituíveis, elixires, líquidos, soluções, suspensões, emulsões, comprimidos, comprimidos de múltiplas camadas, comprimidos de duas camadas, cápsulas, cápsulas de gelatina macias, cápsulas de gelatina duras, pastilhas, losangos, losangos mastigáveis, contas, pós, goma, grânulos, partículas, micropartículas, grânulos dispersíveis, cápsulas (“cachets”), duchas, supositórios, cremes, produtos tópicos, inalantes, inalantes em aerossol, emplastros, inalantes de partícula, implantes, implantes de depósito, produtos ingeríveis, injetáveis (incluindo por via subcutânea, intramuscular, intravenosa e intradérmica), infusões e combinações dos mesmos.
[0087] Outros compostos que podem ser incluídos pela mistura são, por exemplo, ingredientes clinicamente inertes (por exemplo, diluente sólido e líquido), tais como lactose, dextrose-sacarose, celulose, amido ou fosfato de cálcio para comprimidos ou cápsulas, azeite ou etil oleato para cápsulas macias e água ou óleo vegetal para suspensões ou emulsões; agentes lubrificantes tais como sílica, talco, ácido esteárico, magnésio ou estearato de cálcio e/ou polietileno glicóis; agentes de gelificação, tais como argilas coloidais; agentes de espessamento tais como goma tragacanto ou alginato de sódio, agentes de aglutinação tais como amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes de desintegração tais como amido, ácido algínico, alginatos ou amido glicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes de umectação tais como lecitina, polissorbatos ou laurilsulfatos; e outros ingredientes acessórios terapeuticamente aceitáveis, tais como umectantes, conservantes, tampões e antioxidantes, os quais são aditivos conhecidos para tais formulações.
[0088] As dispersões líquidas para a administração oral podem ser xaropes, emulsões, soluções ou suspensões. Os xaropes podem conter como um veículo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerol e/ou manitol e/ou sorbitol. As suspensões e as emulsões podem conter um veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinil álcool.
[0089] A quantidade de composto ativo em uma composição terapêutica de acordo com várias modalidades da presente invenção pode variar de acordo com fatores tais como o estado da doença, idade, gênero, peso, história do paciente, fatores de risco, predisposição à doença, via de administração, regime de tratamento preexistente (por exemplo, possíveis interações com outros medicamentos) e peso do indivíduo. Os regimes de dosagem podem ser ajustados para prover a resposta terapêutica ideal. Por exemplo, um bolus único pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser reduzida ou aumentada proporcionalmente como indicado pelas exigências da situação terapêutica.
[0090] "Forma de dosagem unitária," como usada aqui, se refere a unidades fisicamente discretas ajustadas como dosagens unitárias para os indivíduos mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico exigido. A especificação para as formas de dosagem unitária da invenção são ditada por e diretamente dependente das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser alcançado e as limitações inerentes à técnica de formação de compostos tais como um composto ativo para o tratamento de sensibilidade nos indivíduos. No uso terapêutico para o tratamento de condições em mamíferos (por exemplo, seres humanos) para os quais os compostos da presente invenção ou uma composição farmacêutica apropriada dos mesmos são eficazes, os compostos da presente invenção podem ser administrados em uma quantidade eficaz. As dosagens, quando adequado para a presente invenção, podem ser uma composição, uma composição farmacêutica ou quaisquer outras composições descritas aqui.
[0091] Para cada uma das modalidades recitadas, a dosagem é administrada tipicamente uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia, embora sejam possíveis intervalos de dosagem mais frequentes. A dosagem pode ser administrada todo dia, a cada 2 dias, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias e/ou a cada 7 dias (uma vez na semana). Em uma modalidade, a dosagem pode ser administrada diariamente por até e incluindo 30 dias, preferivelmente entre 7-10 dias. Em outra modalidade, a dosagem pode ser administrada duas vezes ao dia por 10 dias. Se o paciente exigir tratamento para uma doença ou condição crônica, a dosagem pode ser administrada enquanto os sinais e/ou os sintomas persistirem. O paciente pode exigir "tratamento de manutenção" onde o paciente recebe dosagens todo dia por meses, anos ou o restante de suas vidas. In adição, a composição desta invenção pode ser para efetuar a profilaxia de sintomas recorrentes. Por exemplo, a dosagem pode ser administrada uma vez ou duas vezes ao dia para prevenir o início dos sintomas nos pacientes em risco, especialmente, para pacientes assintomáticos.
[0092] As composições descritas aqui podem ser administradas e qualquer uma das vias a seguir: bucal, epicutânea, epidural, por infusão, inalação, intra-arterial, intracardial, intracerebroventricular, intradérmica, intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intraespinhal, intratecal, intravenosa, oral, parenteral, pulmonar, retalmente por meio de um enema ou supositório, subcutânea, subdérmica, sublingual, transdérmica e transmucosal. As vias de administração preferidas são bucal e oral. A administração pode ser local, onde a composição é administrada diretamente, próxima a, no local, perto, em, aproximadamente em ou na vizinhança do local(is) da doença ou sistêmica, em que a composição é dada ao paciente e passa através do corpo amplamente, dessa forma, alcançando o local(is) da doença. A administração local pode ser a administração à célula, tecido, órgão e/ou sistema de órgãos, que abrange e/ou é afetado pela doença e/ou onde os sinais e/ou sintomas da doença são ativos ou provavelmente ocorrem. A administração pode ser tópica com um efeito local, a composição é aplicada diretamente onde sua ação é desejada. A administração pode ser enteral em que o efeito desejado é sistêmico (não local), a composição é dada por meio do trato digestivo. A administração pode ser parenteral, onde o efeito desejado é sistêmico, a composição é dada por outras vias que não o trato digestivo.
[0093] Em algumas modalidades, as várias modalidades da presente invenção contemplam as composições compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos das várias modalidades da presente invenção (por exemplo, pelo menos um composto Z1-Z7). Em algumas modalidades, as composições são úteis em um método para o tratamento de câncer, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos das várias modalidades da presente invenção a um paciente em necessidade dos mesmos. Em alguns aspectos, as várias modalidades da presente invenção contemplam um composto das várias modalidades da presente invenção para o uso como um medicamento para o tratamento de um paciente em necessidade de alívio contra câncer. Em algumas modalidades, o câncer inclui, mas não é limitado a, cânceres com células de tumor sólido incluindo, mas não limitados a, câncer pancreático; câncer de bexiga; câncer colorretal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático; câncer da próstata, incluindo câncer da próstata dependente de androgênio e independente de androgênio; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula renal metastático; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma broncoalveolar (BAC) e adenocarcinoma do pulmão; câncer ovariano, incluindo, por exemplo, câncer epitelial progressivo ou peritoneal primário; câncer cervical; câncer gástrico; câncer de esôfago; câncer de cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço; melanoma; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores do cérebro, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto e astrocitoma anaplásico adulto; câncer nos ossos; e sarcoma de tecido mole. Exemplos de neoplasia hematológica incluem leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mieloide crônica (CML), incluindo CML na fase blástica e CML na fase acelerada (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma não de Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma de células do manto, linfoma de célula B, linfoma de célula T, mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), anemia refratária com excesso de blastos (RAEB) e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas, tais como câncer de mama, de pulmão, cervical, da próstata, ovariano, pancreático e de células renais.
[0094] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como usado aqui, se refere àquela quantidade de um ou mais compostos das várias modalidades da presente invenção (por exemplo, pelo menos um composto Z1-Z7) que provoca uma resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido, animal ou humano, que está previsto por um pesquisador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou distúrbio sendo tratado. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz é aquela que pode tratar ou aliviar a doença ou sintomas da doença em uma razão risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. No entanto, deve-se entender que o uso diário total dos compostos e composições descritos aqui pode ser decidido pelo médico responsável dentro do escopo do bom senso médico. O nível da dose terapeuticamente eficaz específica para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a condição sendo tratada e a gravidade da condição; atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, gênero e dieta do paciente: o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentemente com o composto específico empregado; e fatores similares bem- conhecidos pelo pesquisador, veterinário, doutor em medicina ou outro clínico. Também é apreciado o fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser selecionada com referência a qualquer toxicidade ou outro efeito colateral indesejável, que possa ocorrer durante a administração de um ou mais dos compostos descritos aqui.
[0095] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz dos compostos das várias modalidades da presente invenção pode variar de aproximadamente 0,05 a 50 mg por quilograma de peso corporal do receptor por dia; tais como cerca de 0,1 - 25 mg/kg/dia ou de cerca de 0,5 a 10 mg/kg/dia. Assim, para a administração a uma pessoa com 70 kg, por exemplo, a faixa de dosagem pode ser de cerca de 35 - 70 mg por dia.
[0096] Em algumas modalidades, um ou mais dos compostos das várias modalidades da presente invenção podem ser administrados em combinação com pelo menos um outro agente anticâncer incluindo, mas não limitado a, docetaxel, paclitaxel, bevacizumab (Avastin™).
Incorporação por Referência
[0097] Referências e citações a outros documentos, tais como patentes, pedidos de patente, publicações de patente, periódicos, livros, artigos, conteúdos da rede, foram feitos através desta descrição. Todos tais documentos são por meio destes incorporados aqui por referência em sua totalidade para todos os propósitos. Tais documentos incluem, mas não são limitados a: (1)(a) Nakajima, H.; Sato, B.; Fujita, T.; Takase, S.; Terano, H.; Okuhara, M.J. Antibiot.1996, 49, 1196-1203. (b) Nakajima, H.; Hori, Y.; Terano, H.; Okuhara, M.; Manda, T.; Matsumoto, S. ; Shimomura, K.J. Antibiot.1996, 49, 12041211. (c) Nakajima, H.; Takase, S.; Terano, H.; Tanaka, H.J. Antibiot.1997, 50, 96-99. (2) (a) Motoyoshi, H.; Horigome, M.; Ishigami, K.; Yoshida, T.; Horinouchi, S.; Yoshida, M.; Watanabe, H.; Kitahara, T.Biosci. Biotechnol. Biochem.2004, 68, 2178-2182. (b) Kaida, D.; Motoyoshi, H.; Tashiro, E.; Nojima, T.; Hagiwara,M.; Ishigami,K.;Watanabe,H.; Kitahara, T.; Yoshida, T.; Nakajima, H.; Tani, T.; Horinouchi, S.; Yoshida, M.Nature Chem. Biol.2007, 3, 576-583. (c) Zhang, F.; He, H.-Y.; Tang, M.-C ; Tang, Y.-M.; Zhou, Q.; Tang, G.-L.J. Am. Chem. Soc.2011, 133, 2452-2462. (d) Fan, L.; Lagisetti, C ; Edwards, C. C; Webb, T. R.; Potter, P. M.ACS Chem. Biol.2011, 6, 582-589. (3) (a) Thompson,C. F; Jamison, T. F.; Jacobsen, E.N.J. Am.Chem. Soc.2000, 122, 10482-10483. (b) Thompson, C. F.; Jamison, T. F.; Jacobsen, E. N.J. Am. Chem. Soc.2001, 123, 9974-9983. (4) (a) Horigome, M.; Motoyoshi, H.; Watanabe, H.; Kitahara, T. Tetrahedron Lett.2001, 42, 8207-8210. (b) Motoyoshi, H.; Horigome, M.; Watanabe, H.; Kitahara, T.Tetrahedron 2006, 62, 1378-1389. (5) (a) Albert, B. J.; Koide, K. Org. Lett.2004, 6, 3655-3658. (b) Albert, B. J.; Sivaramakrishnan, A.; Naka, T.; Koide, K.J. Am. Chem. Soc.2006, 128, 2792-2793. (c) Albert, B. J.; Sivaramakrishnan, A.; Naka, T.; Czaicki, N. L.; Koide, K.J. Am. Chem. Soc.2007,129, 2648- 2659. (6) (a) Ghosh, A. K.; Anderson, D. D. Org. Lett.2012, 14, 4730- 4733. (b) Ghosh, A. K.; Li, J.Org. Lett.2011 , 13, 66-69. (7) (a) Chatterjee, A. K.; Choi, T.-L.; Sanders, D. P.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc.2003, 125, 11360-11370. (b) Prunet, J. Curr. Top. Med. Chem.2005, 5, 1559-1577. (8) Organic Síntese; Wiley: New York, 1998; Collect. Vol. IX,p6;Org. Synt.1995,72,6. (9) (a)Achmatowicz,0.; Bukowski, P. ; Szechner, B.; Zwierzchowska, Z.; Zamojski, A.Tetrahedronl971,27, 1973-1996. (b)Georgiadis,M. P.; Albizati, K. F.; Georgiadis, T. M.Org. Prep. Proc. Int.1992, 24, 95-118. (10) Trost, B. M.; Quintard, A. Org. Lett.2012, 14, 4698-4700. (12) Chen, Z.-H.; Tu, Y.-Q.; Zhang, S.-Y.; Zhang, F. - M.Org. Lett. 2011 , 13, 724-727. (13) Zhang, Y.; Rohanna, J.; Zhou, J.; Lyer, K.; Rainier, J. DJ. Am. Chem. Soc.2011, 133, 3208-3216. (14) Williams, D. R.; Fultz, M. W. J. Am. Chem. Soc.2005, 127, 14550-14551. (15) Prasad, K. R.; Gholap, S. L.J. Org. Chem. 2008, 73, 2-11. (17) (a) Corey, E. J.; Chaykovsky, M.J. Am. Chem. Soc. 1965, 87, 1353-1364. (b) Alcaraz, L.; Harnett, J. J. ;Mioskowski, C.;Martel, J. P.; Le gall, T.; Shin, D.-S.; Falck, J. R.Tetrahedron Lett.1994, 35, 5449- 5452. (18) Bode, J. W.; Carreira, E. M.J. Org. Chem.2001, 66, 6410-6424. (19) (a) Williams, D. R.; Jass, P. A.; Tse, H.-L. A.; Gaston, R. D. J. Am. Chem. Soc.1990, 112, 4552-4554. (b) Smit, A. B., Ill; Lin, Q.; Doughty, V. A.; Zhuang, L.;McBriar,M.D.;Kerns, J. K.; Brook, C. S.; Murase, N.; Nakayama, K.Angew. Chem., Int. Ed.2001, 40, 196-199. (20) Horita, K.; Yoshioka, T.; Tanaka, T.; Oikawa, Y.; Yonemitsu, O.Tetrahedronl986, 42, 3021-3028. (21) (a) Corey, E. J.; Roberts, B. E. J. Am. Chem. Soc.1997, 119, 12425-12431. (b) Gazaille, J. A.; Abramite, J. A.; Sammakia, T.Org. Lett.2012, 14, 178-181. (22) Lewis,M. D.; Cha, J. K.; Kishi, Y.J. Am. Chem. Soc.1982,104, 4976-4978. (23) Woodward, S.Chem. Soc. Rev.2000, 29, 393-401. (24) Ghosh, A. K.; Nicponski, D. R.Org. Lett. 2011, 13, 4328A1331. (25) Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C. W.; Grubbs, R. H.Org. Lett.1999, 1, 953-956. (26) Paquette, L. A.; Gugelchuk, M.; McLaughlin, M. L. J. Org. Chem.1987, 52, 4732-4740. (27) Rafferty,R. J.; Williams,R.M.J.Org. Chem.2012, 77, 519-524. E (28) DeChristofer, B. A.; Loy, B. A.; Marsden, M. D.; Schrier, A. J. ; Zack, J. A.; Wender, P. A. Nature Chem. 2012, 4, 705-710. Todos os quais são incorporados por referência em suas totalidades.
Equivalentes
[0098] Várias modificações da invenção e muitas outras modalidades dos mesmos, em adição àquelas mostradas e descritas aqui, tornar-se-ão aparentes àqueles versados na técnica dos conteúdos totais deste documento, incluindo referências à literatura de patente e científica citada aqui. O assunto aqui contém informações importantes, exemplificação e orientação que pode ser adaptada à prática desta invenção em suas várias modalidades e equivalentes dos mesmos.
[0099] Os termos e expressões que têm sido empregados são usados como termos da descrição e não de limitação e não há qualquer intenção de, no uso de tais termos e expressões, exclusão de quaisquer equivalentes das características mostradas e descritas ou porções dos mesmos, mas é reconhecido que várias modificações são possíveis dentro do escopo da invenção reivindicada. Assim, deve-se entender que, embora a presente invenção tenha sido descrita especificamente pelas modalidades preferidas e características opcionais, a modificação e a variação dos conceitos descritos aqui podem ser usadas como recursos por aqueles versados na técnica e que tais modificações e variações são consideradas como estando dentro do escopo desta invenção como definido pelas reivindicações em anexo.
Exemplos
[00100] A presente invenção pode ser melhor entendida por referência ao exemplo a seguir que é oferecido por meio de ilustração. A presente invenção não é limitada ao(s) exemplo(s) dado(s) aqui.
[00101] Um esquema sintético para os compostos Z1-Z7 é mostrado abaixo com relação a FR901464 (1) e Spliceostatin A (2), mostrados abaixo, que não são compostos da invenção.
Figure img0025
[00102] Entretanto, deve-se entender que o esquema sintético é geralmente único e simplifica amplamente as etapas sintéticas quando comparadas, por exemplo, à síntese total de 1 descrito por Thompson, C.F., et al, J. Am. Chem. Soc. 122 10482-10483 (2000); e Thompson, C.F., et al, J. Am. Chem. Soc. 123: 9974-9983 (2001), ambos os quais são incorporados por referência como se totalmente definido aqui. Os compostos Z1-Z7 podem ser sintetizados pela produção de substituições adequadas na síntese do epóxi- álcool cíclico (composto 3 no Esquema 1) como mostrado no Esquema 1 aqui. Exemplo 1: Síntese de segmento de epóxi-álcool 3
Figure img0026
[00103] A síntese de segmento de epóxi-álcool 3 é mostrada no Esquema 1. A bromo cetona comercialmente disponível 11 foi protegida como seu derivado de ditiano. A litiação do ditiano resultante com t-BuLi a 78 °C por 1 hora seguida pela reação com (R)-isopropilideno gliceraldeído proveu uma mistura (1:1) de diastereoisômeros 12 e 13 em 61% de rendimento em duas etapas. Esta ausência de estereosseletividade foi de certa forma inesperada, especialmente dada a presença de átomos quelantes em ambas as posições R e β de (R)-isopropilideno gliceraldeído. Em uma tentativa de melhorar antidiastereosseletividade, investigou-se esta reação de adição na presença de vários ácidos de Lewis tais como CeCl3, ZnCl2 e MgBr2, em THF e éter. No entanto, não houve qualquer melhoria adicional na razão diastereoisomérica.
[00104] Os isômeros foram separados por cromatografia de sílica gel. O isômero sin 12 foi convertido no anti-isômero desejado 13 por uma reação de Mitsunobu na presença de ácido p-nitrobenzoico seguido por hidrólise mediada por NaOH do éster benzoato. O grupo hidroxila de 13 foi protegido como a para-metóxi benzil (PMB) éter e a subsequente remoção do grupo isopropilideno foi realizada pela adição de p-TsOH em uma operação “one pot” para prover diol 14. O álcool primário foi monotosilado seletivamente usando o cloreto de tosila (TsCl) e Et3N na presença de óxido de dibutilestanho. A reação do monotosilato resultante com um excesso de dimetilsulfônio Corey-Chaykovsky, metilida preparada pelo tratamento de iodeto de trimetilsulfônio com n-BuLi, forneceu álcool alílico 15 em 84% de rendimento. Uma transformação de grupo funcional similar foi relatada anteriormente por Carreira e colaboradores. Vide Bode, J.W. e Carreira E.M., J. Org. Chem. 66: 6410-6424 (2001), que é incorporado por referência como se totalmente definido aqui. O grupo ditiano de 15 foi então removido pelo uso de um excesso de Hg(ClO4)2 em metanol na presença de 2,6- lutidina seca. Esta condição resultou na formação do metil cetal correspondente como uma mistura de anômeros, que mediante o tratamento com uma quantidade catalírica de p- TsOH em metanol a 0°C proveu um diastereoisômero único 16. A remoção do grupo PMB em 16 com 2,3-Dicloro-5,6-diciano- 1,4-benzoquinona (DDQ) seguida pela epoxidação direcionada por álcool com ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) rendeu estereosseletivamente o segmento desejado de epóxi-álcool 3 como um sólido branco em 19% do rendimento total de 11 (8 etapas). O metil cetal 3 é bastante estável e fácil de manipular por reações subsequentes.
[00105] ESQUEMA 1
Figure img0027
Exemplo 2: Síntese de amida 4
Figure img0028
[00106] A amida 4 pode ser sintetizada em umprocesso em duas etapas, mostrado abaixo como Esquema 2A e Esquema 2B. A preparação da cadeia lateral de acetato Z- alílico 7 é mostrada no Esquema 2A. O álcool opticamente ativo 10 foi preparado eficientemente pela utilização de um protocolo de adição assimétrico catalítico relatado por Trost e colaboradores para prover 10 > 98% de eficiência enantiomérica (ee).
[00107] A saponificação de metil éster 10 com LiOH aquoso seguida pela acetilação com cloreto de acetila proveu acetato 17 em rendimento excelente. A hidrogenação sobre o catalisador de Lindlar rendeu o desejado 7.
[00108] ESQUEMA 2A
Figure img0029
[00109] A síntese de segmento de amida 4 é mostrada no Esquema 2B, onde o segmento de amida 4 tem a estrutura:
Figure img0030
[00110] A redução enantiosseletiva de acetil furano comercialmente disponível 18 com (S)-2-Me-CBS catalisador (também conhecido como (S)-5,5-Difenil-2-metil-3,4-propano- 1,3,2-oxazaborolidina) e BH3.Me2S rendeu álcool quiral 9 em 94% de rendimento (93% ee). Um rearranjo de Achmatowicz foi então realizado pelo tratamento de álcool 9 com t-BuO2H na presença de uma quantidade catalítica de VO(acac)2 para fornecer um hemicetal, que foi reduzido diretamente a enona 19 como um diastereoisômero único pelo emprego do protocolo descrito por Kishi e colaboradores. O presente plano sintético subsequente exigiu a instalação do estereocentro portando C20 (S)-metila. Foi elegido realizar uma 1,4-adição para enona 19. Consequentemente, o tratamento de 19 com MeLi/CuBr3.Me2S a -78 °C por 2 horas proveu a piranona desejada 8 em excelente rendimento (92%) e diaestereosseletividade (25:1 dr, por análise de 1H e 13C RMN). A diaestereosseletividade observada pode ser explicada com base na análise conformacional de enona 19. O resultado estereoquímico de adição de Michael pode ser racionalizado assumindo estereoeletronicamente como favorável o ataque axial do cuprato como mostrado no modelo de transição de estado 20.
[00111] A piranona 8 e o alqueno conhecido 21 foram então submetidos a condições de metátese cruzada usando um catalisador de segunda geração do tipo Grubbs (Scholl, M., et al, Org. Lett. 1:953-956 (1999), incorporado por referência como se totalmente definido aqui):
Figure img0031
[00112] Para prover o tosilato terminal correspondente. O tratamento do tosilato resultante com t- BuOK em DMSO a 75 °C por 12 horas resultou em dieno 22 por meio de eliminação promovida por base em 41% de rendimento ao longo de duas etapas. A aminação redutora de 22 com acetato de amônio e NaBH3.CN rendeu a amina primária correspondente 6 como um produto principal (6: 1 dr, pela análise de 1H- e 13C RMN). A amina bruta 6 e seu epímero foram tratados diretamente com ácido 7 usando condições de amidação padrão para dar a amida 4 com C-14 epímero secundário, que foram separados por cromatografia de coluna.
[00113] ESQUEMA 2B
Figure img0032
[00114] Na etapa final, FR901464 (1), Spliceostatin A (2), um composto da invenção, isto é compostos similar podem ser criados com do segmento de epóxi-álcool 3 e o segmento de amida 4, como mostrado no Esquema 3. Com as sínteses estereosseletivas de segmentos epóxi-álcool 3 (Esquema 1) e amida 4 (Esquema 2A/B), Em seguida, a atenção é voltada para a construção de ligação dupla C6-C7 das moléculas alvo. Como mostrado no Esquema 3, a metátese cruzada dos dois fragmentos decorreu sem problemas na presença de catalisador de segunda geração Grubbs para render spliceostatin A (2) como um sólido branco em 57% de rendimento isolado com base em um reciclo de 3 e 4 não reagidos sob as mesmas condições. Os compostos Z1-Z7 podem ser formados com rendimentos similares e eficiência enantiomérica. A remoção do metilcetal em 2 foi alcançada pela exposição de 2 ao p-tolueno sulfonato piridínio e (PPTS) em THF úmido a 0 °C, o que proveu FR901464 (1) como um pó branco com bom rendimento. A 1H e 13C RMN do presente FR901464 [[α]D — 13,0 (c 0,45, CH2CI2)] sintético é idêntico aos espectros relatados de FR901464 natural [[α]D-12,0 (C 0,5, CH2Cl2)] e sintético.
[00115]ESQUEMA 3
Figure img0033
[00116] Assim, as modalidades da presente invenção proveem uma estratégia concisa e enantiosseletiva para as sínteses de FR901464, Spliceostatin A ou compostos Z1-Z7 em cerca de 20 etapas totais com a sequência linear mais longa de cerca de 10 etapas. A síntese inclui o uso de pool quiral prontamente disponível (R)-isopropilideno gliceraldeído 5 para formar um fragmento de anel A, uma redução de CBS, um rearranjo de Achmatowicz e uma adição Michael estereosseletiva para a construção de um fragmento de anel B e uma reação de metátese cruzada para acoplamento dos dois fragmentos. A síntese é curta, convergente e suscetível à síntese de variantes estruturais não descritas, as quais são destinadas a ser abrangidas nos métodos sintéticos.
Exemplo 3
[00117] O composto da fórmula:
Figure img0034
[00118] foi sintetizado de acordo com o esquema sintético mostrado abaixo no Esquema 4: ESQUEMA 4
Figure img0035
Exemplo 4
[00119] O composto das fórmulas:
Figure img0036
[00120] foram sintetizados de acordo com o esquema sintético mostrado abaixo no Esquema 5: ESQUEMA 5
Figure img0037
Exemplo 4
[00121] O composto da fórmula:
Figure img0038
[00122] sintético mostrado abaixo no Esquema 6: ESQUEMA 6
Figure img0039
[00123] As seguintes modalidades são providas, cuja numeração não deve ser construída como designando níveis de importância:
[00124] A modalidade 1 se refere a um processo para a preparação de um composto tendo a Fórmula I ou um estereoisômero, sal, pró-fármaco (por exemplo, éster) ou conjugado de anticorpo farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
Figure img0040
[00125] em que
[00126] R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, OH, C1-6-alquila, C1-6-alcóxi, C2-6-alquenilóxi, -(CH2)nC(O)NR16R17 (em que R16 e R17 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e arila; ou R16 e R17, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros) e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e grupo protetor O-hidróxi;
[00127] R3 e R4 são selecionados independentemente do grupo que consiste em OH, C1-6-alquila (opcionalmente substituída com Cl, F, NO2, OH ou LG, em que LG é um grupo de saída), C(O)R13, F, Cl, NO2, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila; ou R3 e R4, com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de epóxido;
[00128] R5 e R12 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, um grupo protetor hidroxila, C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13 e C(O)NR14R15, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila e em que R14 e R15 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros;
[00129] R6 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila e;
[00130] R7 é C1-6-alquila;
[00131] R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00132] o método compreendendo a conversão de um composto da Fórmula II:
Figure img0041
[00133] em um composto da Fórmula III:
Figure img0042
[00134] em que R1, R2, R3, R4 e R5 são definidos aqui e;
[00135] o contato de um composto da Fórmula III com um composto da fórmula IV:
Figure img0043
[00136] em que R6, R7, R8, R9, R10, R11 e R12 são definidos aqui;
[00137] na presença de um catalisador de metátese de olefina para formar um composto da Fórmula I.
[00138] A modalidade 2 se refere ao processo da Modalidade 1, em que o composto da Fórmula III é um composto da fórmula:
Figure img0044
[00139] R1 e R2 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H, OH, C1-6-alquila e C1-6-alquila substituída com um a três grupos selecionados independentemente de halo, hidróxi, C1-6-alcóxi e grupo protetor O-hidróxi;
[00140] R5 é selecionado do grupo que consiste em H, um grupo protetor hidroxila, C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13 e C(O)NR14R15, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6- alquila e em que R14 e R15 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros.
[00141] A modalidade 3 se refere ao processo das Modalidades 1-2, em que R1 é H; R2 é C1-6-alquila e R5 é H.
[00142] A modalidade 4 se refere ao processo das Modalidades 1-3, em que R2 é -CH3.
[00143] A modalidade 5 se refere ao processo das Modalidades 1-4, em que o composto da Fórmula IV é um composto da fórmula:
Figure img0045
[00144] R6 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila e;
[00145] R7 é C1-6-alquila;
[00146] R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila e;
[00147] R12 é selecionado do grupo que consiste em H, um grupo protetor hidroxila, C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13 e C(O)NR14R15, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila e em que R14 e R15 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros.
[00148] A modalidade 6 se refere ao processo das Modalidades 1-5, em que R6, R7, R8 e R11 são independentemente C1-6-alquila; R9 e R10 são H; e R12 é C(O)R13, em que R13 é C1-6-alquila.
[00149] A modalidade 7 se refere ao processo das Modalidades 1-6, em que R6, R7, R8 e R11 são -CH3; R9 e R10 são H; e R12 é C(O)R13, em que R13 é -CH3.
[00150] A modalidade 8 se refere ao processo das Modalidades 1-7, em que o composto da Fórmula I é um composto selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0046
Figure img0047
[00151] sais, pró-fármacos ou conjugado de anticorpo farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00152] A modalidade 9 se refere a um processo para a preparação de um composto tendo a Fórmula IV ou um estereoisômero, sal, pró-fármaco ou conjugado de anticorpo farmaceuticamente aceitável dos mesmos:
Figure img0048
[00153] em que R6 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00154] R7 é C1-6-alquila;
[00155] R8, R9, R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila e;
[00156] R12 é selecionado do grupo que consiste em H, um grupo protetor hidroxila, C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13 e C(O)NR14R15, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila e em que R14 e R15 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros;
[00157] o processo compreendendo:
[00158] o contato de um composto da Fórmula V:
Figure img0049
[00159] em que R8 é definido aqui, com um agente redutor para obter um composto da Fórmula VI:
Figure img0050
[00160] em que R8 é definido aqui;
[00161] o contato do composto da Fórmula VI com um catalisador de metal para obter um composto da Fórmula VII:
Figure img0051
[00162] em que R8 é definido aqui;
[00163] o contato do composto da Fórmula VII com um composto do R7Li, em que R7 é definido aqui, com um sal de metal para obter um composto da Fórmula VIII:
Figure img0052
[00164] o contato do composto da Fórmula VIII com um catalisador de metátese de olefina, em que R7 e R8 são definidos aqui, para obter um composto da Fórmula IX:
Figure img0053
[00165] em que R7, R8, R9, R10 e R11 são definidos aqui;
[00166] conversão do composto da Fórmula IX em um composto da Fórmula X:
Figure img0054
[00167] em que R6, R7, R8 e R9 são definidos aqui, sob condições de aminação redutora e;
[00168] o contato do composto da Fórmula X com um composto da Fórmula XI:
Figure img0055
[00169] em que R10, R11 e R12 são definidos aqui;;
[00170] para obter um composto da Fórmula IV.
[00171] A modalidade 10 se refere ao processo da Modalidade 9, em que o agente redutor é um agente redutor quiral.
[00172] A modalidade 11 se refere ao processo da Modalidade 10, em que o agente redutor quiral compreende uma oxazoborolidina quiral.
[00173] A modalidade 12 se refere ao processo da Modalidade 9, em que o catalisador de metal efetua um rearranjo de Achmatowicz.
[00174] A modalidade 13 se refere ao processo da Modalidade 9, em que o catalisador de metal é VO(acac)2.
[00175] A modalidade 14 se refere ao processo da Modalidade 9, em que o sal de metal compreende CuBr.
[00176] A modalidade 15 se refere ao processo das Modalidades 9-14, em que o composto da Fórmula VI é um composto da fórmula:
Figure img0056
[00177] em que R8 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[00178] A modalidade 16 se refere ao processo das Modalidades 9-15, em que R8 é -CH3.
[00179] A modalidade 17 se refere ao processo das Modalidades 9-16, em que o composto da Fórmula VII é um composto da fórmula:
Figure img0057
[00180] em que R8 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[00181] A modalidade 18 se refere ao processo das Modalidades 9-17, em que R8 é -CH3.
[00182] A modalidade 19 se refere ao processo das Modalidades 9-18, em que o composto da Fórmula VIII é um composto da fórmula:
Figure img0058
[00183] em que R7 e R8 são independentemente C1-6- alquila.
[00184] A modalidade 20 se refere ao processo das Modalidades 9-19, em que o composto da Fórmula IX é um composto da fórmula:
Figure img0059
[00185] em que R6 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00186] R7 é C1-6-alquila e;
[00187] R8 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[00188] A modalidade 21 se refere ao processo das Modalidades 9-20, em que o composto da Fórmula X é um composto da fórmula:
Figure img0060
[00189] em que R6 é selecionado do grupo que consiste em H e C1-6-alquila;
[00190] R7 é C1-6-alquila e;
[00191] R8 e R9 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila.
[00192] A modalidade 22 se refere ao processo das Modalidades 9-21, em que o composto do um composto da fórmula:
Figure img0061
[00193] R10 e R11 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila e;
[00194] R12 é selecionado do grupo que consiste em H, um grupo protetor hidroxila, C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13 e C(O)NR14R15, em que cada R13 é independentemente H ou C1-6-alquila e em que R14 e R15 são selecionados independentemente do grupo que consiste em H e C1-6-alquila; ou R14 e R15, com o átomo de nitrogênio ao qual eles são ligados, formam um anel heterocíclico ou heteroaromático com 5 a 6 membros.
[00195] A modalidade 23 se refere ao processo das Modalidades 9-22, em que R11 é C1-6-alquila; R10 é H; e R12 é C(O)R13, em que R13 é C1-6-alquila.
[00196] A modalidade 24 se refere ao processo das Modalidades 9-23, em que R11 é -CH3.
[00197] A modalidade 25 se refere a um composto selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0062
Figure img0063
ou um sal, pró-fármaco ou conjugado do anticorpo dos mesmos.
[00198] A modalidade 26 se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um ou mais dos compostos da modalidade 25 ou sais, pró-fármacos ou conjugados de anticorpo dos mesmos e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[00199] A modalidade 27 se refere a um pró-fármaco que é convertido in vivo em um composto selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0064
Figure img0065
[00200] A modalidade 28 se refere ao método de tratamento de câncer em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais compostos da Modalidade 25 ou um sal, pró-fármaco ou conjugado de anticorpo dos mesmos.
[00201] A modalidade 29 se refere ao método da modalidade 28, em que o câncer é um câncer de tumor sólido.
[00202] A modalidade 30 se refere ao método da modalidade 28, em que o câncer é selecionado de cânceres cervicais, da próstata, do pulmão, ovarianos, da mama, de células renais e pancreáticos.
[00203] A modalidade 31 se refere ao método das modalidades 28-30, em que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos um ou mais compostos é administrada pelo menos duas vezes dentro de um período de 60 dias. A modalidade 32 se refere ao método das modalidades 2831, compreendendo ainda a administração de um ou mais dos compostos da modalidade 25 em combinação com pelo menos um outro agente anticâncer.

Claims (10)

1. Composto caracterizado por apresentar a fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:
Figure img0066
em que R1 e R2 são, cada um, independentemente OH ou C1-6-alcóxi, R3 e R4, juntos com o átomo de carbono ao qual eles estão ligados, formam um anel de epóxido; R5 é selecionado a partir do grupo consistindo em H, um grupo protetor hidroxila, selecionado de C1-6-alquila, éteres, éteres benzílicos, éteres p-metoxibenzílicos e éter silílico; C1-6-alquila, C(O)R13, C(O)OR13, e C(O)NR14R15; em que R13 é independentemente H ou C1-6-alquila; R6 é selecionado a partir do grupo consistindo em H e C1- 6-alquila; e R7 é C1-6-alquila; e R8, R9, R10, e R11 são independentemente selecionados a partir do grupo consistindo em H e C1-6-alquila; R12 é C(O)NR14R15; em que R14 e R15, juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados, formam um anel heterocíclico de 5 a 6 membros.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R5 ser selecionado a partir do grupo consistindo em H, um grupo protetor hidroxila, selecionado de C1-6-alquila, éteres, éteres benzílicos, éteres p-metoxibenzílicos e éter silílico; e C1-6-alquila.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por R5 ser H; e R8 ser C1-6-alquila.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por o composto ser conforme a fórmula:
Figure img0067
em que X é selecionado a partir do grupo consistindo em O, NH, e NMe; e R é selecionado a partir do grupo consistindo em Me, Et, i-Pr, fenila e benzila.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por X ser NH.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por o composto ser:
Figure img0068
7. Conjugado de anticorpo, caracterizado por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1, conjugado a um anticorpo.
8. Composição farmacêutica, caracterizada por compreender um composto, conforme definido na reivindicação 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo, diluente, excipiente farmaceuticamente aceitável ou combinações dos mesmos.
9. Composto, de acordo com a fórmula 1 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado por ser para uso no tratamento de câncer.
10. Uso de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para tratamento de câncer .
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