CN113461705A - 抗癌剂及其制备 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及抗癌剂及其制备。本发明的一些实施方案提供了剪接体抑制化合物家族等化合物，其可用作治疗性抗癌剂。所述化合物在包括环状环氧醇与酰胺之催化性交叉复分解的方法中合成。

Description

抗癌剂及其制备
本申请是申请日为2014年11月19日、申请号为“201480070416.9”、发明名称为“抗癌剂及其制备”的中国专利申请的分案申请，原申请是国际申请PCT/US2014/066458的中国国家阶段申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年11月19日提交的美国临时申请序列号61/906,133的优先权权益，其通过引用并入，如同在本文中完整示出。
美国政府支持的声明
本发明是在由国立卫生研究院(National Institutes of Health)授予的GM053386的政府支持下进行的。政府在本发明中享有某些权利。
技术领域
本发明的一些实施方案涉及可用于治疗疾病(例如癌症)的化合物，以及包含或产生这些化合物的组合物和前药。还公开了制备所述化合物的方法。
背景技术
美国癌症学会(American Cancer Society)估计，由于医疗费用(每年约800亿美元)及因死亡和/或残疾而导致的生产力丧失(每年约1200亿美元)，癌症每年耗费美国经济近2000亿美元。当然，还存在亲人(loved ones)进行诊断、治疗，以及有时死于多种形式的癌症时的人员损失(human toll)。由于癌症的高社会和经济费用，新的癌症治疗是机构(例如美国国家卫生研究院)以及主要制药公司的首要任务(top priority)。
发明内容
增殖性疾病(例如癌症)随着干扰邻近(或远处)组织之健康功能的细胞迅速生长而对机体造成伤害。由于细胞快速复制，因此破坏转录途径的化合物在抗击所述疾病中是有价值的。即，如果可破坏在转录途径中发挥作用的一种或更多种蛋白质的功能，则癌细胞的增殖(和潜在转移)将受到限制。这样的破坏将至少帮助患者的寿命额外延长数月或数年。
参与转录途径的一个蛋白质复合体家族是剪接体(spliceosome)。剪接体通常包含100多种蛋白质，其共同作用以在转录期间控制外显子从基因组物质中的切除(即，内含子的剪接)。干扰剪接体或剪接体调节蛋白之功能的化合物对减缓或停止增殖性疾病的扩散是有价值的。
本发明的一些实施方案包括有效地限制增殖细胞的生长并且可用作癌症治疗剂的化合物。本发明的一些实施方案还包括包含这些化合物的组合物，以及在施用于患者时产生所述化合物的前药。所述化合物可用于治疗癌症，特别是实体瘤细胞癌，例如乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾细胞癌。所述化合物、组合物及前药可施用于需要治疗增殖性疾病(例如癌症)的患者。
本发明的一些实施方案还包括制备本发明多个实施方案的治疗性化合物的方法。所述方法包括环氧醇片段(epoxy alcohol fragment)与酰胺片段(amide fragment)在催化剂存在下的交叉复分解(cross metathesis)。在一个实施方案中，所述方法包括：由(R)-异亚丙基甘油醛形成环氧醇片段，使用科里-巴克什-柴田(Corey-Bakshi-Shibata，CBS)还原、阿赫马托维奇重排(Achmatowicz rearrangement)、立体选择性迈克尔加成(Michaeladdition)形成酰胺片段，以及用交叉复分解反应使第一和第二片段偶联。所述方法可在标准反应条件下于约20个步骤之内进行，并且以高对映体效率(＞98％ee)和良好产率进行。
具体实施方式
本发明的一些实施方案包括可用作治疗性抗癌剂的新化合物家族。如本文中所述，所述药剂可以以包括环状环氧醇(cyclic epoxy alcohol)与酰胺的催化性交叉复分解的直接合成来合成。
本发明的多个实施方案涉及具有式I的化合物及其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物(参见例如美国专利No.8，663，643，其通过引用并入，如同在本文中完整示出)：
Figure BDA0003162653630000031
其中，
R1和R2独立地选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，-(CH2)nC(O)NR16R17(其中R16和R17独立地选自H，C1-6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；或者R16和R17连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环)，以及被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和O-羟基保护基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R3和R4独立地选自OH、C1-6烷基(任选地被Cl、F、NO2、OH或LG取代，其中LG为离去基团，例如-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基或-O-苯磺酰基离去基团)、C(O)R13、F、Cl、NO2，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基；或者R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；
R5和R12独立地选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；
R6选自H和C1-6烷基；且
R7为C1-6烷基；并且
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基。
本发明的多个其他实施方案涉及具有式Ia的化合物及其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物：
Figure BDA0003162653630000032
其中，
R1和R2独立地选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，-(CH2)nC(O)NR16R17(其中R16和R17独立地选自H，C1-6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；或者R16和R17连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环)，以及被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和O-羟基保护基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R3和R4独立地选自OH、C1-6烷基(任选地被Cl、F、NO2、OH或LG取代，其中LG为离去基团，例如-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基或-O-苯磺酰基离去基团)、C(O)R13、F、Cl、NO2，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基；或者R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；
R5和R12独立地选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；
R6选自H和C1-6烷基；且
R7为C1-6烷基；并且
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基。
本发明的又一些实施方案涉及用于制备具有式I的化合物及其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003162653630000041
其中，
R1和R2独立地选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，-(CH2)nC(O)NR16R17(其中R16和R17独立地选自H，C1-6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环)，以及被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和O-羟基保护基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R3和R4独立地选自OH、C1-6烷基(任选地被Cl、F、NO2、OH或LG取代，其中LG为离去基团，例如-O-甲磺酰基、-O-甲苯磺酰基或-O-苯磺酰基离去基团)、C(O)R13、F、Cl、NO2，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基；或者R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；
R5和R12独立地选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；
R6选自H和C1-6烷基；并且
R7为C1-6烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；
所述方法包括将式II的化合物转化为式III的化合物：
Figure BDA0003162653630000051
其中R1、R2、R3、R4和R5各自在本文中定义；
以及
在烯烃复分解催化剂存在下使式III的化合物与式IV的化合物接触以形成式I的化合物：
Figure BDA0003162653630000052
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12在本文中定义。
本文中使用的术语“C1-6烷基”指具有1至6个碳原子的一价饱和脂族烃基。该术语包括但不限于直链和支链烃基，例如甲基(CH3-)、乙基(CH3CH2-)、正丙基(CH3CH2CH2-)、异丙基((CH3)2CH-)、正丁基(CH3CH2CH2CH2-)、异丁基((CH3)2CHCH2-)、仲丁基((CH3)(CH3CH2)CH-)、叔丁基((CH3)3C-)、正戊基(CH3CH2CH2CH2CH2-)和新戊基((CH3)3CCH2-)。术语C1-6烷基还包括环烷基，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
本文中使用的术语“C2-6烯基”(例如，在C2-6烯氧基中)指具有2至6个碳原子的一价不饱和烃基。该术语包括但不限于直链和支链烃基，例如乙烯基(CH2＝CH-)、丙烯基(CH2＝CH2CH2-)和异丙烯基((CH3)(CH2)C-)。术语C2-6烯基还包括环烯基，包括但不限于环戊烯基和环己烯基。
本文中使用的术语“杂芳基”指5至14元(例如5至6元)的芳族杂环，其具有选自氮、氧和硫的至少1个杂原子并且包含至少1个碳原子。杂芳基可以是单环、双环或三环体系。代表性的杂芳基为三唑基、四唑基、
Figure BDA0003162653630000061
二唑基、吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、
Figure BDA0003162653630000062
唑基、苯并
Figure BDA0003162653630000063
唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、异
Figure BDA0003162653630000064
唑基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、嘧啶基、氮杂
Figure BDA0003162653630000065
基、氧杂
Figure BDA0003162653630000066
基和喹喔啉基。
本文中使用的术语“芳基”泛指环中不含杂原子的环状芳烃。这样的芳基可以是经取代的或未经取代的。芳基包括但不限于苯基、联苯基、芴基、菲基和萘基。
如本文中所使用的，本文中使用的术语“杂环”或“杂环烷基”指5至14元环体系，例如5至6元环体系，其为饱和或不饱和的并且其包含独立地选自氮、氧和硫的1至4个杂原子，并且其中所述氮和硫杂原子可任选地被氧化，并且所述氮杂原子可任选地被季铵化。杂环可以是单环、双环或三环体系。所述双环或三环体系可以是螺-稠合的(spiro-fused)。所述双环和三环体系可涵盖与苯环稠合的杂环或杂芳基。所述杂环可通过任意杂原子或碳原子连接。杂环包括如上所定义的杂芳基。杂环的代表性实例包括但不限于氮杂环丙烷基、氧杂环丙烷基、硫杂环丙烷基(thuiranyl)、三唑基、四唑基、吖丙因基(azirinyl)、二氮杂环丙烷基(diaziridinyl)、二吖丙因基(diazirinyl)、氧氮杂环丙烷基(oxaziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氮杂环丁酮基(azetidinonyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡咯基、
Figure BDA0003162653630000071
嗪基、噻嗪基、二嗪基、二
Figure BDA0003162653630000079
烷基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、异
Figure BDA0003162653630000072
唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、
Figure BDA0003162653630000073
唑基、苯并
Figure BDA0003162653630000074
唑基、苯并异
Figure BDA0003162653630000075
唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、异吲哚基、吲唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、苯并
Figure BDA0003162653630000076
唑基、苯并异
Figure BDA0003162653630000077
唑基、嘌呤基、吲哚基、异喹啉基、喹啉基和喹唑啉基。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“羟基保护基”指-OH基团的保护基。合适的羟基保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适条件是本领域中公知的。例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，PROTECTINGGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，第3版，Wiley，New York中描述了多种这样的保护基。这样的羟基保护基包括C1-6烷基醚、苄基醚、对甲氧基苄基醚、甲硅烷基醚等。
术语“C1-6烷氧基”指-O-(C1-6烷基)基团，其中C1-6烷基在本文中定义。C1-6烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基和正戊氧基。
在一些实施方案中，式III的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000078
其中R1、R2和R5在本文中定义。
在一些实施方案中，式IV的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000081
其中R6至R12在本文中定义。
在一些实施方案中，式IV的化合物或者其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物由式V的化合物制备：
Figure BDA0003162653630000082
其中R8在本文中定义。式IV的化合物可通过包括以下的方法来制备：使式V的化合物与合适的还原剂(例如，使用硼烷和手性
Figure BDA0003162653630000084
唑硼烷(oxazaborolidine)的科里-巴克什-柴田(CBS)还原)接触以获得式VI的化合物：
Figure BDA0003162653630000083
其中R8在本文中定义；
使式VI的化合物与合适的金属催化剂(例如VO(acac)2，以引起阿赫马托维奇重排)接触以获得式VII的化合物：
Figure BDA0003162653630000091
其中R8在本文中定义；
使式VII的化合物与R7Li的化合物(其中R7在本文中定义)，与合适的金属盐(例如，CuBr·S(CH3)2)接触，以获得式VIII的化合物：
Figure BDA0003162653630000092
其中R7和R8在本文中定义，使式VIII的化合物与合适的烯烃复分解催化剂(例如，合适的格拉布(Grubbs)第二代烯烃复分解催化剂)接触以获得式IX的化合物：
Figure BDA0003162653630000093
其中R6、R7和R8在本文中定义；
在还原胺化条件下将式IX的化合物转化为式X的化合物：
Figure BDA0003162653630000094
其中R6、R7、R8和R9在本文中定义；
以及
使式X的化合物与式XI的化合物接触以获得式IV的化合物：
Figure BDA0003162653630000095
在一些实施方案中，式VI的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000101
在一些实施方案中，式VII的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000102
在一些实施方案中，式VIII的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000103
在一些实施方案中，式IX的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000104
在一些实施方案中，式X的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000105
在一些实施方案中，式XI的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000111
在一些实施方案中，式I的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000112
或者其可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物。
在另一些实施方案中，式I的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000113
Figure BDA0003162653630000121
或者其可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物。
本发明的一些实施方案包括化合物Z1至Z7中的任一种及其组合，其为强效的剪接体抑制剂且可作为抗癌剂施用，并且其可通过本文中描述的方法来合成：
Figure BDA0003162653630000122
Figure BDA0003162653630000131
及其可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物。所述化合物可包含在组合物中或者作为前药递送。所述化合物Z1至Z7可通过本文中描述的用于式I化合物的方法来制备。
“可药用盐”一般指化合物的可药用盐，所述盐来自于本领域中公知的多种有机和无机反荷离子，并且仅作为实例，包括钠、钾、钙、镁、铵和四烷基铵；以及当分子包含碱性官能度时，有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐和草酸盐。
本文中使用的术语“前药”意指化合物的衍生物，其在生物条件下(在体外或体内)可水解、氧化或者以其他方式反应以提供活性化合物，特别是本发明一些实施方案的化合物。前药的实例包括但不限于本发明化合物的衍生物和代谢物，其包含生物可水解的部分，例如生物可水解的酰胺、生物可水解的酯、生物可水解的氨基甲酸酯、生物可水解的碳酸酯、生物可水解的酰脲和生物可水解的磷酸酯类似物。具有羧基官能团之化合物的特定前药为羧酸的低级烷基酯。所述羧酸酯方便地通过酯化该分子上存在的任意羧酸部分而形成。前药通常可使用公知的方法(例如Burger’s Medicinal Chemistry and DrugDiscovery第6版(Donald J.Abraham编辑，2001，Wiley)和Design and Application ofProdrugs(H.Bundgaard编辑，1985，Harwood Academic Publishers GmbH)中描述的那些)来制备。
本领域普通技术人员将认识到，本文中所述的化合物(例如，化合物Z1至Z7)包含手性中心。本文中所述化合物的所有非对映体以及外消旋体均在本文的考虑之内。本领域普通技术人员还将认识到，本文中所述的化合物(例如，化合物Z1至Z7)包含三两个双键，其各自可具有E(engegen)或Z(zusammen)构型。本文中所述化合物的所有异构体(例如，E、E、E；Z、Z、Z；E、Z、E；E、E、Z；Z、E、E；Z、E、Z，和Z、Z、E)均在本文的考虑之内。
本发明的多个实施方案还考虑药物组合物，其包含本发明多个实施方案的一种或更多种化合物(例如化合物Z1至Z7)，以及一种或更多种可药用载体、稀释剂、赋形剂或其组合。“药物组合物”指适于向对象(例如哺乳动物)施用的化学或生物学组合物。这样的组合物可特别地配制成用于通过以下多种途径中的一种或更多种来施用，所述途径包括但不限于：口含(buccal)、经皮、经表皮、硬膜外、输液、吸入、动脉内、心内、脑室内、皮内、肌内、鼻内、眼内、腹膜内、椎管内(intraspinal)、鞘内、静脉内、经口、肠胃外、经肺、通过灌肠剂或栓剂经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经黏膜。此外，施用可通过以下方式来进行：胶囊剂、滴剂、泡沫剂、凝胶剂、树胶(gum)、注射剂、液体(liquid)、贴剂、丸剂、多孔袋(porouspouch)、散剂、片剂或其他合适的施用方式。
“药物赋形剂”或“可药用赋形剂”包含其中配制有活性治疗剂的载体，有时为液体。赋形剂一般不赋予制剂任何药理活性，但是其可提供化学和/或生物学稳定性和释放特征。合适制剂的实例可见于例如Remington，The Science And Practice of Pharmacy，第20版(Gennaro，A.R.，主编)，Philadelphia College of Pharmacy and Science，2000中，其通过引用整体并入本文。
本文中使用的“可药用载体”或“赋形剂”包括生理学上相容的任意和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌剂和抗真菌剂、等张剂和吸收延迟剂。在一个实施方案中，所述载体适于肠胃外施用。或者，所述载体可适于静脉内、腹膜内、肌内、舌下或经口施用。可药用载体包括无菌水溶液或分散体和用于临时制备无菌可注射溶液剂或分散体的无菌粉末。这样的介质和试剂用于药物活性物质的用途在本领域中是公知的。除非任何常规的介质或试剂均与所述活性化合物不相容，否则其在本发明药物组合物中的使用也在考虑之内。还可向所述组合物中并入补充的活性化合物。
药物组合物可以是无菌的，并且在制备和贮藏条件下稳定。所述组合物可配制成溶液剂、微乳剂、脂质体或适于高药物浓度的其他有序结构。所述载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇)及其合适混合物的溶剂或分散介质。可如下维持适当的流动性，例如通过使用包衣(例如卵磷脂)、通过维持所需的颗粒尺寸(在分散体的情况下)和通过使用表面活性剂。
在很多情况下，所述组合物中将优选地包含等张剂，例如糖、多元醇(例如甘露糖醇、山梨糖醇)或氯化钠。通过在可注射组合物中包含延迟吸收的试剂(例如单硬脂酸盐和明胶)可实现该组合物的延长释放。此外，本文中所述的化合物可以配制成时间释放制剂，例如包含缓慢释放聚合物的组合物。所述活性化合物可用将保护该化合物免于迅速释放的载体来制备，例如控制释放制剂，包括植入物和微囊化递送系统。可使用生物可降解的生物相容性聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸聚乙醇酸共聚物(PLG)。用于制备这样的制剂的许多方法是本领域技术人员已知的。
经口施用形式也在本文的考虑之内。本发明的药物组合物可作为以下经口施用：胶囊剂(硬或软)、片剂(薄膜包衣、肠溶包衣或无包衣)、散剂或颗粒剂(经包被或未经包被)或者液体(溶液剂或混悬剂)。所述制剂可方便地通过本领域内公知的任意方法来制备。本发明的药物组合物可包含一种或更多种合适的生产助剂或赋形剂，包括填料、黏合剂、崩解剂、润滑剂、稀释剂、流动剂、缓冲剂、润湿剂、防腐剂、着色剂、甜味剂、矫味剂和药学相容性载体。
对于记载的一些实施方案的每一个，所述化合物均可通过如本领域内已知的多种剂型施用。本领域普通技术人员已知的任何生物学上可接受的剂型及其组合均在考虑之内。这样的剂型的实例包括但不限于咀嚼片剂、速溶片剂、泡腾片剂、可重构散剂、酏剂、液体制剂(1iquid)、溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、多层片剂、双层片剂、胶囊剂、软明胶胶囊、硬明胶胶囊、囊片剂、锭剂、咀嚼锭剂、珠剂(bead)、散剂、树胶剂、颗粒剂、粒剂、微粒剂、可分散颗粒剂、扁囊剂、灌洗剂(douch)、栓剂、乳膏剂、表面用剂(topical)、吸入剂、气溶胶吸入剂、贴剂、颗粒吸入剂、植入剂、储库植入剂(depot implant)、可摄取剂、注射剂(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)、输液剂，及其组合。
可通过混合而包含在内的其他化合物为例如医学上惰性的成分(例如，固体和液体稀释剂)，例如用于片剂或胶囊剂的乳糖、右旋糖蔗糖、纤维素、淀粉或磷酸钙，用于软胶囊的橄榄油或油酸乙酯，以及用于混悬剂或乳剂的水或植物油；润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；胶凝剂，例如胶体黏土(colloidalclay)；增稠剂，例如西黄蓍胶或藻酸钠；黏合剂，例如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂，例如淀粉、藻酸、藻酸类或羟基乙酸淀粉钠；泡腾复合剂(effervescing mixture)；染料；甜味剂；润湿剂，例如卵磷脂、聚山梨醇酯或月桂基硫酸盐；及其他治疗上可接受的辅助成分，例如保湿剂、防腐剂、缓冲剂和抗氧化剂，其均是用于这样的制剂的已知添加剂。
用于经口施用的液体分散体可以是糖浆剂、乳剂、溶液剂或混悬剂。糖浆剂可包含例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露糖醇和/或山梨糖醇作为载体。混悬剂和乳剂可包含载体，例如天然树胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇。
根据本发明多个实施方案之治疗性组合物中活性化合物的量可根据以下因素而变化，例如：个体的疾病状态、年龄、性别、体重、患病史、风险因素、患病倾向、施用途径、现有治疗方案(例如与其他药物的可能相互作用)和体重。可调整剂量方案以提供最佳治疗响应。例如，可施用单次推注，可随时间施用数个分开的剂量，或者可根据治疗状况紧急程度的指示按比例降低或提高剂量。
本文中使用的“剂量单位形式”指适合作为用于待治疗哺乳动物对象的单位剂量的物理分散单位；每个单位含有经计算与所需药用载体联合产生期望治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格由以下决定并且直接取决于此：活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗效果，以及配制此类活性化合物的领域中针对个体中治疗敏感性的固有限制。对于用于在哺乳动物(例如，人)中治疗本发明化合物或其适当药物组合物对其有效的病症的治疗用途，本发明的化合物可以以有效量施用。适于本发明的剂量可以是组合物、药物组合物或本文中所述的任何其他组合物。
对于记载的每个实施方案，所述剂量通常一日施用一次、两次或三次，但是更频繁的给药间隔也是可能的。所述剂量可如下施用：每天、每2天、每3天、每4天、每5天、每6天和/或每7天(一周一次)。在一个实施方案中，所述剂量可以每日施用，持续长达并且包含30天，优选地7天至10天。在另一个实施方案中，所述剂量可每日施用两次，持续10天。如果患者需要治疗慢性疾病或病症，则只要体征和/或症状继续存在就可施用所述剂量。所述患者可能需要“维持治疗”，其中所述患者每日接受治疗，持续数月、数年、或其余生。此外，本发明的组合物可实现复发性症状的预防。例如，所述剂量可一日施用一次或两次以在处于风险之中的患者中预防出现症状，对于无症状的患者而言尤其如此。
本文中所述的组合物可以以下任意途径施用：口含、经表皮、硬膜外、输液、吸入、动脉内、心内、脑室内、皮内、肌内、鼻内、眼内、腹膜内、椎管内、鞘内、静脉内、经口、肠胃外、经肺、通过灌肠剂或栓剂经直肠、皮下、真皮下、舌下、经皮和经黏膜。优选的施用途径为口含和经口。施用可以是局部的，其中直接、紧邻患病部位、在患病部位位置、靠近患病部位、在患病部位处、在患病部位周围或在患病部位附近施用组合物；或全身性的，其中将组合物给予患者并且其广泛地通过身体，从而到达患病部位。局部施用可以是施用于细胞、组织、器官和/或器官系统，其涉及疾病和/或受疾病影响，和/或在此疾病体征和/或症状活跃或者可能发生。施用可以是表面的，具有局部效果，将组合物直接施用于期望其作用的位置。施用可以是经肠的，其中期望效果是全身性的(非局部)，组合物通过消化道给予。施用可以是肠胃外的，在此期望效果是全身性的，组合物通过除消化道以外的其他途径给予。
在一些实施方案中，本发明的多个实施方案考虑了包含治疗有效量的本发明多个实施方案的一种或更多种化合物(例如至少一种化合物Z1至Z7)的组合物。在一些实施方案中，所述组合物可用于治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用治疗有效量的本发明多个实施方案的一种或更多种化合物。在一些方面，本发明的多个实施方案考虑了本发明多个实施方案的化合物，其用作用于治疗需要从癌症缓解的患者的药物。在一些实施方案中，所述癌症包括但不限于实体瘤细胞癌，包括但不限于胰腺癌；膀胱癌；结肠直肠癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌；前列腺癌，包括雄激素依赖性和雄激素非依赖性前列腺癌；肾癌，包括例如转移性肾细胞癌；肝细胞癌；肺癌，包括例如非小细胞肺癌(non-smallcell lung cancer，NSCLC)、细支气管肺泡癌(bronchioloalveolar carcinoma，BAC)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如进行性上皮癌或原发性腹膜癌；宫颈癌；胃癌；食道癌；头颈癌，包括例如头颈部鳞状细胞癌；黑素瘤；神经内分泌癌，包括转移性神经内分泌肿瘤；脑瘤，包括例如胶质瘤、间变性少突神经胶质瘤、成人多形性成胶质细胞瘤和成人间变性星形细胞瘤；骨癌；以及软组织肉瘤。恶性血液病的实例包括：急性髓细胞白血病(acute myeloidleukemia，AML)；慢性髓细胞源性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)，包括加速CML和CML急变期(CML-BP)；急性淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)；慢性淋巴细胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)；霍奇金病(Hodgkinsdisease，HD)；非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphoma，NHL)，包括滤泡性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤；B细胞淋巴瘤；T细胞淋巴瘤；多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)；瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom′s macroglobulinemia)；骨髓增生异常综合症(myelodysplastic syndrome，MDS)，包括顽固性贫血(refractory anemia，RA)、带环状铁粒红细胞的顽固性贫血(refractory anemia with ringed siderblast，RARS)、(带过量未成熟细胞的顽固性贫血(refractory anemia with excess blast，RAEB)、和转化中的RAEB(RAEB in transformation，RAEB-T)；及骨髓增生性综合征，例如乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、卵巢癌、胰腺癌和肾细胞癌。
本文中使用的术语“治疗有效量”指在组织系统、动物或人中引发生物学或药物响应之本发明多个实施方案的一种或更多种化合物(例如至少一种化合物z1至Z7)的量，其是研究者、兽医、医生或其他临床医师所探寻的，所述生物或药物响应包括减轻所治疗疾病或病症的症状。在一些实施方案中，治疗有效量为其可以以适用于任何医疗的合理益处/风险比治疗或减轻疾病或疾病症状。然而，应当理解的是，本文中所述化合物和组合物的总日用量可由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括：所治疗的病症和病症的严重程度；所采用特定化合物的活性；所采用的特定组合物；患者的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；所采用特定化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗的持续时间；与所采用特定化合物组合或一起使用的药物；以及研究者、兽医、医生或其他临床医师公知的类似因素。还应理解的是，治疗有效量可参考在施用本文中所述一种或更多种化合物期间可能发生的任何毒性或其他不期望副作用来选择。
在一些实施方案中，本发明多个实施方案的化合物的治疗有效量可以是每天约0.05mg至50mg每千克接受者体重，例如约0.1至25mg/kg天，或约0.5至10mg/kg/天。因此，例如对于向70kg的人施用而言，剂量范围可以是约35至70mg/天。
在一些实施方案中，本发明多个实施方案的一种或更多种化合物可与至少一种其他抗癌剂组合施用，所述抗癌剂包括但不限于多西他赛、紫杉醇、贝伐单抗(AvastinTM)。
通过引用并入
本公开内容通篇已参考并引用其他文献，例如专利、专利申请、专利公开、期刊、书籍、论文、网页内容。出于所有目的，所有这些文献在此通过引用整体并入本文。这些文献包括但不限于：
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其均通过引用整体并入。
等同实施方案
除本文中示出并且描述的那些以外，根据本文件的全部内容，包括参考本文中所引用的科学和专利文献，本发明的多种修改及其许多其他实施方案对本领域技术人员而言也将变得明显。本文中的主题包含可用于以其多个实施方案及其等同实施方案来实施本发明的重要信息、示例和指导。
已采用的术语和表达是用作说明而非限制的术语，并且不旨在使用排除所示出并且描述的特征或其部分的任何等同特征的此类术语和表达，但应该认识到，在所要求保护的本发明范围内可以进行多种修改。因此，应该理解的是，尽管本发明已通过一些优选实施方案和任选特征具体公开，但是本领域普通技术人员可对本文中公开的概念进行修改和改变，并且认为这样的修改和改变在如所附实施方案书限定的本发明范围内。
实施例
通过参考以下实施例可更好地理解本发明，所述实施例通过举例说明的方式提供。本发明不限于本文中给出的实施例。
下文中参照下面所示非本发明化合物的FR901464(1)和剪接抑制素A(Spliceostatin A)(2)示出了化合物Z1至Z7的合成方案。
Figure BDA0003162653630000221
然而，应当理解，与例如Thompson，C.F.，等，J.Am.Chem.Soc.12210482-10483(2000)；和Thompson，C.F.，等，J.Am.Chem.Soc.123：9974-9983(2001)(两者均通过引用并入本文，如同在此完整示出)所述之1的总合成相比，此合成方案一般来说是独特的，并且极大地简化了合成步骤。化合物Z1至Z7可通过在如本文中方案1中所示之环状环氧醇(方案1中的化合物3)的合成中进行适当替换来合成。
实施例1：环氧醇段3的合成
Figure BDA0003162653630000222
环氧醇段3的合成在方案1中示出。将市售的溴酮11保护为其二噻烷衍生物。在78℃下用t-BuLi锂化产生的二噻烷1小时，接着与(R)-异亚丙基甘油醛反应，在两个步骤中以61％的产率提供非对映体12和13的混合物(1∶1)。有点出乎意料的是这缺少立体选择性，尤其是考虑到在(R)-异亚丙基甘油醛的R位和β位均存在螯合原子。为了试图提高反式非对映选择性，我们在多种路易斯酸(例如CeCl3、ZnCl2和MgBr2)存在下于THF和醚中研究了此加成反应。然而，非对映体比例没有进一步提高。
通过硅胶色谱分离所述异构体。如下使syn-异构体12转化为期望的anti-异构体13：在对硝基苯甲酸存在下进行光延反应(Mitsunobu reaction)，接着进行苯甲酸酯的NaOH介导的水解。将13的羟基保护为对甲氧基苄基(PMB)醚，并且通过在一锅操作中添加p-TsOH来实施随后去除异亚丙基以提供二醇14。在二丁基氧化锡存在下使用甲苯磺酰氯(TsCl)和Et3N选择性地使伯醇单甲苯磺酰化。使产生的单甲苯磺酰酯与过量Corey-Chaykovsky二甲基锍(通过用n-BuLi处理三甲基碘化锍制备的亚甲基化合物)反应以84％的产率提供烯丙醇15。Carreira和同事先前报道过类似的官能团转化。参见Bode，J.W.和Carreira E.M.，J.Org.Chem.66：6410-6424(2001)，其通过引用并入本文，如同在此完整示出。然后，通过在无水2，6-卢剔啶存在下使用甲醇中的过量Hg(ClO4)2来除去15的二噻烷基团。该条件导致形成作为端基异构体混合物的对应甲基缩酮，其在用催化量的甲醇中p-TsOH于0℃下处理之后提供单一非对映体16。用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(DDQ)除去16中的PMB基团，接着用间氯过苯甲酸(m-CPBA)进行醇指导的环氧化立体选择性提供作为白色固体的期望状环氧醇段(epoxy alcohol segment)3，从11开始(8个步骤)，总产率为19％。甲基缩酮3相当稳定，并且易于处理以供后续反应使用。
方案1
Figure BDA0003162653630000231
实施例2：酰胺4的合成
Figure BDA0003162653630000241
酰胺4可以以下文中如方案2A和方案2B所示的两步法合成。Z-乙酸烯丙酯侧链7的制备在方案2A中示出。通过使用Trost和同事报道的催化性不对称加成方案高效地制备光学活性醇10以提供10＞98％的对映体效率(ee)。用LiOH水溶液皂化甲酯10，接着用乙酰氯乙酰化，以优良的产率提供乙酸酯17。经林德拉催化剂的氢化提供期望的cis-烯烃7。
方案2A
Figure BDA0003162653630000242
酰胺段4的合成在方案2B中示出，其中所述酰胺段4具有以下结构：
Figure BDA0003162653630000243
用(S)-2-Me-CBS催化剂(也称作(S)-5，5二苯基-2-甲基-3，4-丙烷-1，3，2-
Figure BDA0003162653630000244
唑硼烷)和BH3·Me2S对映选择性地还原市售的乙酰基呋喃18，以94％的产率提供手性醇9(93％ee)。然后通过在催化量的VO(acac)2存在下用t-BuO2H处理醇9进行阿赫马托维奇重排以提供半缩酮，通过采用Kishi和同事描述的方案将其直接还原为作为单一非对映体的烯酮19。我们的后续合成方案需要加装带有C20(S)-甲基的立构中心。我们选择对烯酮19进行1，4-加成。因此，用MeLi/CuBr3·Me2S在-78℃下处理19持续2小时以优良的产率(92％)和非对映选择性(25：1dr，通过1H和13C NMR分析)提供期望的吡喃酮8。所观察到的非对映选择性可以根据烯酮19的构象分析来解释。如在过度态模型20中所示，迈克尔加成的立体化学结果可以通过假设铜酸盐之空间电子上有利的轴向攻击而合理化。
然后使用格拉布型第二代催化剂(Scholl，M.，等，Org.Lett.1：953-956(1999)，通过引用并入，如同在此完整示出)使吡喃酮8和已知烯烃21经受交叉复分解条件，以提供对应的最终的甲苯磺酸酯：
Figure BDA0003162653630000251
用DMSO中的t-BuOK在75℃下处理产生的甲苯磺酸酯12小时，通过碱促进的消除以经过两步41％的产率产生二烯22。用乙酸胺和NaBH3 CN还原性胺化22，提供作为主要产物的对应伯胺6(6∶1dr，通过1H-和13C NMR分析)。使用标准酰胺化条件用酸7直接处理该粗制胺6及其差向异构体，以产生酰胺4以及少量C-14差向异构体，其通过柱色谱来分离。
方案2B
Figure BDA0003162653630000252
在最终步骤中，如方案3中所示，用环氧醇段3和酰胺段4的交叉复分解可产生FR901464(1)、剪接抑制素A(2)、本发明的化合物(即，化合物Z1至Z7)或类似化合物。随着环氧醇3(方案1)和酰胺4(方案2A/B)段的立体选择性合成，然后我们将注意力转向构建目标分子的C6-C7双键。如方案3中所示，所述两片段的交叉复分解在格拉布第二代催化剂存在下平稳地进行以提供作为白色固体的剪接抑制素A(2)，基于未反应的3和4在相同条件下的一个循环，分离产率为57％。化合物Z1至Z7可以以近似产率和对映体效率形成。通过在0℃下将2暴露于湿THF中的对甲苯磺酸吡啶
Figure BDA0003162653630000262
(pyridinium p-toluene sulfonate，PPTS)来实现2中甲基缩酮的去除，其以优良的产率提供作为白色粉末的FR901464(1)。我们合成的FR901464[[α]D-13.0(c 0.45，CH2Cl2)]的1H和13C NMR与报道的天然[[α]D-12.0(c 0.5，CH2Cl2)]和合成FR901464的谱相同。
方案3
Figure BDA0003162653630000261
因此，本发明的实施方案提供了用于在总共约20个步骤中合成FR901464、剪接抑制素A或化合物Z1至Z7的简洁且对映选择性的策略，其中最长的线性顺序为约10个步骤。所述合成包括使用易得的手性池(chiral pool)(R)-异亚丙基甘油醛5来形成A环片段、CBS还原、阿赫马托维奇重排和用于构建B环片段的立体选择性迈克尔加成，以及用于将所述两个片段偶联的交叉复分解反应。该合成较短、汇集并且适于合成未公开的结构变体，其旨在包括于所述合成方法中。
实施例3
根据下面方案4中示出的合成方案合成下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000271
方案4
实施例4
根据下面方案5中示出的合成方案合成下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000281
方案5
实施例4
根据下面方案6中示出的合成方案合成下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000282
Figure BDA0003162653630000291
方案6
提供了以下一些实施方案，其编号不应解释为指定重要性等级：
实施方案1涉及用于制备具有式I的化合物或者其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003162653630000292
其中，
R1和R2独立地选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，-(CH2)nC(O)NR16R17(其中R16和R17独立地选自H，C1-6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；或者R16和R17连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环)，以及被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和O-羟基保护基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R3和R4独立地选自OH、C1-6烷基(任选地被Cl、F、NO2、OH或LG取代，其中LG为离去基团)、C(O)R13、F、Cl、NO2，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基；或者R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；
R5和R12独立地选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；
R6选自H和C1-6烷基；并且
R7为C1-6烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；
所述方法包括将式II的化合物转化为式III的化合物：
Figure BDA0003162653630000301
其中R1、R2、R3、R4和R5在本文中定义；
以及
在烯烃复分解催化剂存在下使式III的化合物与式IV的化合物接触以形成式I的化合物：
Figure BDA0003162653630000302
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12在本文中定义。
实施方案2涉及实施方案1所述的方法，其中式III的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000303
R1和R2独立地选自H，OH，C1-6烷基，以及被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和O-羟基保护基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R5选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。
实施方案3涉及实施方案1至2所述的方法，其中R1为H；R2为C1-6烷基并且R5为H。
实施方案4涉及实施方案1至3所述的方法，其中R2为-CH3。
实施方案5涉及实施方案1至4所述的方法，其中式IV的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000311
R6选自H和C1-6烷基；且
R7为C1-6烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；并且
R12选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。
实施方案6涉及实施方案1至5所述的方法，其中R6、R7、R8和R11独立地为C1-6烷基；R9和R10为H；并且R12为C(O)R13，其中R13为C1-6烷基。
实施方案7涉及实施方案1至6所述的方法，其中R6、R7、R8和R11为-CH3；R9和R10为H；并且R12为C(O)R13，其中R13为-CH3。
实施方案8涉及实施方案1至7所述的方法，其中式I的化合物为选自以下的化合物及其可药用盐、前药或抗体缀合物：
Figure BDA0003162653630000321
实施方案9涉及用于制备具有式IV的化合物或者其立体异构体、可药用盐、前药或抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003162653630000322
其中R6选自H和C1-6烷基；
R7为C1-6烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；并且
R12选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；
所述方法包括：
使式V的化合物与还原剂接触以获得式VI的化合物：
Figure BDA0003162653630000331
其中R8在本文中定义，
Figure BDA0003162653630000332
其中R8在本文中定义；
使式VI的所述化合物与金属催化剂接触以获得式VII的化合物：
Figure BDA0003162653630000333
其中R8在本文中定义；
使式VII的化合物与R7Li的化合物(其中R7在本文中定义)，与金属盐接触以获得式VIII的化合物：
Figure BDA0003162653630000341
其中R7和R8在本文中定义，
使式VIII的所述化合物与烯烃复分解催化剂接触以获得式IX的化合物：
Figure BDA0003162653630000342
其中R7、R8、R9、R10和R11在本文中定义；
在还原胺化条件下将式IX的所述化合物转化为式X的化合物：
Figure BDA0003162653630000343
其中R6、R7、R8和R9在本文中定义；
以及
使式X的化合物与式XI的化合物接触以获得式IV的化合物：
Figure BDA0003162653630000344
其中R10、R11和R12在本文中定义。
实施方案10涉及实施方案9所述的方法，其中所述还原剂为手性还原剂。
实施方案11涉及实施方案10所述的方法，其中所述手性还原剂包括手性
Figure BDA0003162653630000345
唑硼烷。
实施方案12涉及实施方案9所述的方法，其中所述金属催化剂引起阿赫马托维奇重排。
实施方案13涉及实施方案9所述的方法，其中所述金属催化剂为VO(acac)2。
实施方案14涉及实施方案9所述的方法，其中所述金属盐包含CuBr。
实施方案15涉及实施方案9至14所述的方法，其中式VI的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000351
其中R8选自H和C1-6烷基。
实施方案16涉及实施方案9至15所述的方法，其中R8为-CH3。
实施方案17涉及实施方案9至16所述的方法，其中式VII的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000352
其中R8选自H和C1-6烷基。
实施方案18涉及实施方案9至17所述的方法，其中R8为-CH3。
实施方案19涉及实施方案9至18所述的方法，其中式VIII的所述化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000353
其中R7和R8独立地为C1-6烷基。
实施方案20涉及实施方案9至19所述的方法，其中式IX的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000354
其中R6选自H和C1-6烷基；
R7为C1-6烷基；并且
R8选自H和C1-6烷基。
实施方案21涉及实施方案9至20所述的方法，其中式X的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000361
其中R6选自H和C1-6烷基；
R7为C1-6烷基；并且
R8和R9独立地选自H和C1-6烷基。
实施方案22涉及实施方案9至21所述的方法，其中式XI的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000362
R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；并且
R12选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。
实施方案23涉及实施方案9至22所述的方法，其中R11为C1-6烷基；R10为H；并且R12为C(O)R13，其中R13为C1-6烷基。
实施方案24涉及实施方案9至23所述的方法，其中R11为-CH3。
实施方案25涉及选自以下的化合物或者其盐、前药或抗体缀合物：
Figure BDA0003162653630000371
实施方案26涉及药物组合物，其包含一种或更多种实施方案25所述的化合物或者其盐、前药或抗体缀合物，以及可药用载体或赋形剂。
实施方案27涉及前药，其在体内转化为选自以下的化合物：
Figure BDA0003162653630000381
实施方案28涉及在有此治疗需要的对象中治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的一种或更多种实施方案25所述的化合物或者其盐、前药或抗体缀合物。
实施方案29涉及实施方案28所述的方法，其中所述癌症为实体瘤癌症。
实施方案30涉及实施方案28所述的方法，其中所述癌症选自宫颈癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肾细胞癌和胰腺癌。
实施方案31涉及实施方案28至30所述的方法，其中在60天时间内至少两次施用治疗有效量的所述一种或更多种化合物。
实施方案32涉及实施方案28至31所述的方法，其还包括将一种或更多种实施方案25所述的化合物与至少一种其他抗癌剂组合施用。
本申请还涉及以下实施方案：
1.用于制备具有式I的化合物或者其立体异构体、可药用盐、前药(例如，酯)或抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003162653630000391
其中，
R1和R2独立地选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，-(CH2)nC(O)NR16R17(其中R16和R17独立地选自H，C1-6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；或者R16和R17连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环)，以及被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和O-羟基保护基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R3和R4独立地选自OH、C1-6烷基(任选地被Cl、F、NO2、OH或LG取代，其中LG为离去基团)、C(O)R13、F、Cl、NO2，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基；或者R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；
R5和R12独立地选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；
R6选自H和C1-6烷基；并且
R7为C1-6烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；
所述方法包括将式II的化合物转化为式III的化合物：
Figure BDA0003162653630000401
其中R1、R2、R3、R4和R5在本文中定义；
以及
在烯烃复分解催化剂存在下使式III的化合物与式IV的化合物接触以形成式I的化合物：
Figure BDA0003162653630000402
其中R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12在本文中定义。
2.实施方案1所述的方法，其中所述式III的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000411
R1和R2独立地选自H，OH，C1-6烷基，以及被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和O-羟基保护基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R5选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。
3.实施方案2所述的方法，其中R1为H；R2为C1-6烷基并且R5为H。
4.实施方案2所述的方法，其中R2为-CH3。
5.实施方案1所述的方法，其中所述式IV的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000412
R6选自H和C1-6烷基；并且
R7为C1-6烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；并且
R12选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。
6.实施方案5所述的方法，其中R6、R7、R8和R11独立地为C1-6烷基；R9和R10为H；并且R12为C(O)R13，其中R13为C1-6烷基。
7.实施方案5所述的方法，其中R6、R7、R8和R11为-CH3；R9和R10为H；并且R12为C(O)R13，其中R13为-CH3。
8.实施方案1所述的方法，其中所述式I的化合物为选自以下的化合物及其可药用盐、前药或抗体缀合物：
Figure BDA0003162653630000421
9.用于制备具有式IV的化合物或者其立体异构体、可药用盐、前药或抗体缀合物的方法：
Figure BDA0003162653630000431
其中R6选自H和C1-6烷基；
R7为C1-6烷基；
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；并且
R12选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环；
所述方法包括：
使式V的化合物与还原剂接触以获得式VI的化合物：
Figure BDA0003162653630000432
其中R8在本文中定义，
Figure BDA0003162653630000433
其中R8在本文中定义；
使所述式VI的化合物与金属催化剂接触以获得式VII的化合物：
Figure BDA0003162653630000434
其中R8在本文中定义；
使所述式VII的化合物与其中R7在本文中定义的R7Li的化合物，与金属盐接触以获得式VIII的化合物：
Figure BDA0003162653630000441
其中R7和R8在本文中定义，使所述式VIII的化合物与烯烃复分解催化剂接触以获得式IX的化合物：
Figure BDA0003162653630000442
其中R7、R8、R9、R10和R11在本文中定义；
在还原胺化条件下将所述式IX的化合物转化为式X的化合物：
Figure BDA0003162653630000443
其中R6、R7、R8和R9在本文中定义；
以及
使所述式X的化合物与式XI的化合物接触以获得式IV的化合物：
Figure BDA0003162653630000444
其中R10、R11和R12在本文中定义。
10.实施方案9所述的方法，其中所述还原剂为手性还原剂。
11.实施方案10所述的方法，其中所述手性还原剂包含手性
Figure BDA0003162653630000445
唑硼烷。
12.实施方案9所述的方法，其中所述金属催化剂引起阿赫马托维奇重排。
13.实施方案9所述的方法，其中所述金属催化剂为VO(acac)2。
14.实施方案9所述的方法，其中所述金属盐包含CuBr。
15.实施方案9所述的方法，其中所述式VI的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000451
其中R8选自H和C1-6烷基。
16.实施方案15所述的方法，其中R8为-CH3。
17.实施方案9所述的方法，其中所述式VII的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000452
其中R8选自H和C1-6烷基。
18.实施方案17所述的方法，其中R8为-CH3。
19.实施方案9所述的方法，其中所述式VIII的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000453
其中R7和R8独立地为C1-6烷基。
20.实施方案9所述的方法，其中所述式IX的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000461
其中R6选自H和C1-6烷基；
R7为C1-6烷基；并且
R8选自H和C1-6烷基。
21.实施方案9所述的方法，其中所述式X的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000462
其中R6选自H和C1-6烷基；
R7为C1-6烷基；并且
R8和R9独立地选自H和C1-6烷基。
22.实施方案9所述的方法，其中所述式XI的化合物为下式的化合物：
Figure BDA0003162653630000463
R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；并且
R12选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15，其中每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且其中R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或者R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。
23.实施方案22所述的方法，其中R11为C1-6烷基；R10为H；并且R12为C(O)R13，其中R13为C1-6烷基。
24.实施方案22所述的方法，其中R11为-CH3。
25.选自以下的化合物或者其盐、前药或抗体缀合物：
Figure BDA0003162653630000471
26.药物组合物，其包含一种或更多种实施方案1所述的化合物或者其盐、前药或抗体缀合物，以及可药用载体或赋形剂。
27.前药，其在体内转化为选自以下的化合物：
Figure BDA0003162653630000481
28.在有此治疗需要的对象中治疗癌症的方法，其包括施用治疗有效量的一种或更多种实施方案25所述的化合物或者其盐、前药或抗体缀合物。
29.实施方案28所述的方法，其中所述癌症为实体瘤癌症。
30.实施方案28所述的方法，其中所述癌症选自宫颈癌、前列腺癌、肺癌、卵巢癌、乳腺癌、肾细胞癌和胰腺癌。
31.实施方案28所述的方法，其中在60天时间内至少两次施用治疗有效量的所述一种或更多种化合物。
32.实施方案28所述的方法，其还包括将一种或更多种实施方案25所述的化合物与至少一种其他抗癌剂组合施用。

Claims (10)

1.式I的化合物或者其可药用盐：
Figure FDA0003162653620000011
其中，
R1选自H，OH，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C2-6烯氧基，-(CH2)nC(O)NR16R17；
R2选自OH，C1-6烷氧基和C2-6烯氧基；其中
R16和R17独立地选自H，C1-6烷基，和被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和芳基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
或者R16和R17连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环，
以及被独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基和O-羟基保护基中的1至3个基团取代的C1-6烷基；
R3和R4独立地选自OH、C1-6烷基(任选地被Cl、F、NO2、OH或LG取代，其中LG为离去基团)、C(O)R13、F、Cl、NO2，其中
每个R13独立地为H或C1-6烷基；
或者R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；
R5选自H、羟基保护基、C1-6烷基、C(O)R13、C(O)OR13和C(O)NR14R15；
R6选自H和C1-6烷基；并且
R7为C1-6烷基；并且
R8、R9、R10和R11独立地选自H和C1-6烷基；
R12为C(O)NR14R15；
每个R13独立地为H或C1-6烷基，并且
R14和R15独立地选自H和C1-6烷基；或
R14和R15连同与其结合的氮原子一起形成5至6元杂环或杂芳环。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中
R1选自H、C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R3和R4连同与其结合的碳原子一起形成环氧环；
R5选自H、羟基保护基和C1-6烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中
R5是H；并且
R8是C1-6烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物符合下式：
Figure FDA0003162653620000021
其中，
X选自O、NH、NMe和CO2Et；并且
R选自Me、Et、i-Pr、苯基和苄基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中X是NH。
6.根据权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是：
Figure FDA0003162653620000022
7.抗体缀合物，其包含与抗体缀合的根据权利要求1至6中任一项所述的至少一种化合物。
8.药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物或者其可药用盐，以及一种或更多种可药用载体、稀释剂、赋形剂或其组合。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或者其可药用盐，用于治疗需要缓解癌症的患者。
10.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或者其可药用盐，用于制备用于治疗需要缓解癌症的患者的药物。
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