JP2017503753A - 抗癌剤およびその調製方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2013年11月19日に出願された米国仮出願第61/906,133号の優先権の恩典を主張し、これは本明細書に完全に記載されるように参照により組み入れられる。
本発明は、米国国立衛生研究所によって与えられたGM053386の下で政府の支援を受けてなされた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本発明の態様は、疾患、例えば癌を治療するために使用することができる化合物、ならびにこれらの化合物を含むかまたは生じる組成物およびプロドラッグに関する。化合物を製造する方法も開示する。
米国癌協会は、癌が、医療費(年間約800億ドル)ならびに死亡および/または障害による生産性の損失(年間約1200億ドル)に起因して、米国経済に年間約2000億ドルの負担をかけると推定している。当然ながら、最愛の人が診断され、治療され、時には癌の多くの形態で死亡するため、犠牲者も存在する。癌の社会的および経済的な高い費用のために、米国国立衛生研究所などの機関ならびに主要な製薬会社にとって新しい癌治療薬が最優先である。
増殖性疾患、例えば癌は、周囲の(または遠く離れた)組織の健康機能を妨げる細胞の急成長を伴って身体に害をもたらす。細胞は急速に複製するため、転写経路を破壊する化合物は、その疾患と戦う上で価値がある。即ち、転写経路において役割を果たす1つまたは複数のタンパク質の機能を破壊することが可能であれば、癌性細胞の増殖(および可能性のある転移)は制限されるだろう。そのような破壊は、患者がさらなる数ヶ月または数年の生命を得るのに少なくとも役立つだろう。
本発明の態様は、治療用抗癌剤として使用され得る新規の化合物のファミリーを含む。前記薬剤は、本明細書に記載されるように、アミドへの環状エポキシアルコールの触媒交差メタセシスを含む直接的な合成で合成することができる。
式中、
R1およびR2は、H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニルオキシ、-(CH2)nC(O)NR16R17(ここで、R16およびR17は、H、C1-6-アルキル、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびアリールより独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか;またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する)、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびO-ヒドロキシ保護基より独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
R3およびR4は、OH、C1-6-アルキル(Cl、F、NO2、OH、またはLGで置換されていてもよく、ここで、LGは脱離基、例えば、-O-メシル、-O-トシルまたは-O-ベシル脱離基である)、C(O)R13、F、Cl、NO2からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであるか;またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、エポキシド環を形成し;
R5およびR12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成し;
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;
R7は、C1-6-アルキルであり;かつ
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択される。
式中、
R1およびR2は、H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニルオキシ、-(CH2)nC(O)NR16R17(ここで、R16およびR17は、H、C1-6-アルキル、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびアリールより独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか;またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する)、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびO-ヒドロキシ保護基より独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
R3およびR4は、OH、C1-6-アルキル(Cl、F、NO2、OH、またはLGで置換されていてもよく、ここで、LGは脱離基、例えば、-O-メシル、-O-トシルまたは-O-ベシル脱離基である)、C(O)R13、F、Cl、NO2からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであるか;またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、エポキシド環を形成し;
R5およびR12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成し;
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;
R7は、C1-6-アルキルであり;かつ
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択される。
式中、
R1およびR2は、H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニルオキシ、-(CH2)nC(O)NR16R17(ここで、R16およびR17は、H、C1-6-アルキル、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびアリールより独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか;またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する)、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびO-ヒドロキシ保護基より独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
R3およびR4は、OH、C1-6-アルキル(Cl、F、NO2、OH、またはLGで置換されていてもよく、ここで、LGは脱離基、例えば、-O-メシル、-O-トシルまたは-O-ベシル脱離基である)、C(O)R13、F、Cl、NO2からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであるか;またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、エポキシド環を形成し;
R5およびR12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成し;
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;かつ
R7は、C1-6-アルキルであり;
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
方法は、
式IIの化合物:
を式IIIの化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5は各々ここに定義される)へ変換する工程;および
式IIIの化合物と、式IVの化合物:
(式中、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はここに定義される)とをオレフィンメタセシス触媒の存在下で接触させ、式Iの化合物を形成する工程
を含む。
から調製され、式中、R8は本明細書に定義される。式IVの化合物は、以下を含むプロセスによって調製することができる:
式Vの化合物と適切な還元剤(例えば、ボランおよびキラルオキサザボロリジンを用いるCorey-Bakshi-Shibata(CBS)還元)とを接触させ、式VIの化合物:
(式中、R8は本明細書に定義される)を得る工程;
式VIの化合物と適切な金属触媒(例えば、Achmatowicz転位をもたらすためのVO(acac)2)とを接触させ、式VIIの化合物:
(式中、R8は本明細書に定義される)を得る工程;
式VIIの化合物と、R7Liの化合物(式中、R7は本明細書に定義される)と、適切な金属塩(例えば、CuBr・S(CH3)2)とを接触させ、式VIIIの化合物:
を得る工程;
式VIIIの化合物と適切なオレフィンメタセシス触媒(例えば、適切なGrubbs第二世代オレフィンメタセシス触媒)とを接触させ(式中、R7およびR8は本明細書に定義される)、式IXの化合物:
(式中、R6、R7、およびR8は本明細書に定義される)を得る工程;
式IXの化合物を、式Xの化合物:
(式中、R6、R7、R8、およびR9は本明細書に定義される)へ還元的アミノ化条件下で変換する工程;ならびに
式Xの化合物と、式XIの化合物:
とを接触させ、式IVの化合物を得る工程。
およびその薬学的に許容される塩、プロドラッグ(例えば、エステル)または抗体コンジュゲート。化合物は、組成物中に含まれてもよく、プロドラッグとして送達されてもよい。化合物Z1〜Z7は、式Iの化合物について本明細書に記載されるプロセスによって調製することができる。
特許、特許出願、特許公報、ジャーナル、書籍、論文、ウェブ・コンテンツなどの他の文書への参照および引用が本開示の全体にわたってなされた。そのような文書の全ては、全ての目的について参照によりそれらの全体が本明細書に組み入れられる。そのような文書としては以下が挙げられるが、これらに限定されない。
これらは全て参照によりそれらの全体が組み入れられる。
本明細書に表示および記載されたものに加えて、本発明およびその多くのさらなる態様の様々な改変が、本明細書において引用された科学文献および特許文献への参照を含む、本文書の全内容から当業者に明らかとなるであろう。本明細書中の主題は、その様々な態様における本発明の実施およびその均等物の実施に適応し得る、重要な情報、例示および指針を含有する。
しかしながら、合成スキームは、全般的に独特であり、例えば、Thompson, C.F., et al., J. Am. Chem. Soc. 122 10482-10483 (2000); およびThompson, C.F., et al., J. Am. Chem. Soc. 123: 9974-9983 (2001)(これらは両方とも本明細書に完全に記載されるように参照により組み入れられる)によって記載される1の全合成と比較して、合成工程を大幅に単純化することが理解されるべきである。化合物Z1〜Z7は、本明細書におけるスキーム1に示されるような環状エポキシアルコール(スキーム1における化合物3)の合成において適切な置換を行うことによって合成することができる。
エポキシアルコールセグメント3の合成をスキーム1に示す。市販のブロモケトン11をそのジチアン誘導体として保護した。得られたジチアンを78℃にて1時間t-BuLiでリチウム化し、続いて(R)-イソプロピリデングリセルアルデヒドと反応させ、ジアステレオマー12および13の混合物(1:1)が2工程によって収率61%で得られた。この立体選択性の欠如は、特に(R)-イソプロピリデングリセルアルデヒドのRおよびβ位の両方でのキレート原子の存在を考えると、いくぶん予想外であった。アンチジアステレオ選択性を改善しようとして、本発明者らは、THFおよびエーテル中において、CeCl3、ZnCl2、およびMgBr2などの多数のルイス酸の存在下でこの付加反応を調べた。しかし、ジアステレオマー比はさらには改善しなかった。
アミド4は、下記スキーム2Aおよびスキーム2Bに示されるように、2工程プロセスで合成することができる。Z-アリルアセテート側鎖7の調製をスキーム2Aに示す。Trostおよび共同研究者によって報告された触媒不斉付加プロトコールを用いることによって、光学活性アルコール10を効率的に調製し、> 98%エナンチオマー効率(ee)の10が得られた。水性LiOHでのメチルエステル10の鹸化、続く塩化アセチルでのアセチル化によって、アセテート17が優れた収率で得られた。リンドラー触媒での水素化によって所望のcis-アルケン7が得られた。
(S)-2-Me-CBS触媒((S)-5,5-ジフェニル-2-メチル-3,4-プロパノ-1,3,2-オキサザボロリジンとしても公知)およびBH3・Me2Sでの市販のアセチルフラン18のエナンチオ選択的還元によって、キラルアルコール9が収率94%(93% ee)で得られた。次いで、触媒量のVO(acac)2の存在下でのt-BuO2Hでのアルコール9の処理によってAchmatowicz転位を行い、ヘミケタールが得られ、これを、Kishiおよび共同研究者によって記載されたプロトコールを用いることによって、単一のジアステレオマーとしてエノン19へ直接還元した。本発明者らのその後の合成計画は、C20 (S)-メチル保持立体中心の導入を必要とした。本発明者らは、エノン19への1,4-付加を行うことを選んだ。従って、-78℃にて2時間MeLi/CuBr3・Me2Sで19を処理することによって、所望のピラノン8が優れた収率(92%)およびジアステレオ選択性(25:1 dr、1Hおよび13C NMR分析による)で得られた。観察されたジアステレオ選択性は、エノン19の配座解析に基づいて説明することができる。マイケル付加の立体化学結果は、遷移状態モデル20において示されるようなカプレートの立体電子的に好都合なアキシアル攻撃を仮定することによって理論的に説明することができる。
を用いる交差メタセシス条件へ供し、対応の末端トシレートが得られた。得られたトシレートを75℃にて12時間DMSO中のt-BuOKで処理することによって、塩基促進除去により2工程にわたって収率41%でジエン22が生じた。酢酸アンモニウムおよびNaBH3CNでの22の還元的アミノ化によって、対応の第一級アミン6が主生成物として得られた(6:1 dr、1H-および13C NMR分析による)。粗製アミン6およびそのエピマーを、標準アミド化条件を用いて酸7で直接処理し、アミド4が副生成物C-14エピマーと共に得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって分離した。
式中、
R1およびR2は、H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニルオキシ、-(CH2)nC(O)NR16R17(ここで、R16およびR17は、H、C1-6-アルキル、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびアリールより独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか;またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する)、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびO-ヒドロキシ保護基より独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
R3およびR4は、OH、C1-6-アルキル(Cl、F、NO2、OH、またはLGで置換されていてもよく、ここで、LGは脱離基である)、C(O)R13、F、Cl、NO2からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであるか;またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、エポキシド環を形成し;
R5およびR12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成し;
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;かつ
R7は、C1-6-アルキルであり;
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
方法は、
式IIの化合物:
を式IIIの化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5はここに定義される)へ変換する工程;および
式IIIの化合物と、式IVの化合物:
(式中、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はここに定義される)とをオレフィンメタセシス触媒の存在下で接触させ、式Iの化合物を形成する工程
を含む。
R1およびR2は、H、OH、C1-6-アルキル、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびO-ヒドロキシ保護基より独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
R5は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する、態様1の方法に関する。
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;
R7は、C1-6-アルキルであり;
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;かつ
R12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する、態様1〜4の方法に関する。
式中、
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;
R7は、C1-6-アルキルであり;
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;かつ
R12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成し;
方法は、
式Vの化合物:
(式中、R8はここに定義される)と還元剤とを接触させ、式VIの化合物:
(式中、R8はここに定義される)を得る工程;
式VIの化合物と金属触媒とを接触させ、式VIIの化合物:
(式中、R8はここに定義される)を得る工程;
式VIIの化合物と、R7Liの化合物(式中、R7はここに定義される)と、金属塩とを接触させ、式VIIIの化合物:
を得る工程;
式VIIIの化合物とオレフィンメタセシス触媒とを接触させ(式中、R7およびR8はここに定義される)、式IXの化合物:
(式中、R7、R8、R9、R10、およびR11はここに定義される)を得る工程;
式IXの化合物を、式Xの化合物:
(式中、R6、R7、R8、およびR9はここに定義される)へ還元的アミノ化条件下で変換する工程;ならびに
式Xの化合物と、式XIの化合物:
(式中、R10、R11、およびR12はここに定義される)とを接触させ、式IVの化合物を得る工程
を含む。
式中、
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;
R7は、C1-6-アルキルであり;かつ
R8は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択される、態様9〜19の方法に関する。
式中、
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;
R7は、C1-6-アルキルであり;かつ
R8およびR9は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択される、態様9〜20の方法に関する。
R10およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;かつ
R12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する、態様9〜21の方法に関する。
Claims (32)
- 式Iを有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグ(例えば、エステル)もしくは抗体コンジュゲートを調製するための方法であって:
式中、
R1およびR2は、H、OH、C1-6-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-6-アルケニルオキシ、-(CH2)nC(O)NR16R17(ここで、R16およびR17は、H、C1-6-アルキル、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびアリールより独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか;またはR16およびR17は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する)、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびO-ヒドロキシ保護基より独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
R3およびR4は、OH、C1-6-アルキル(Cl、F、NO2、OH、またはLGで置換されていてもよく、ここで、LGは脱離基である)、C(O)R13、F、Cl、NO2からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであるか;またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒に、エポキシド環を形成し;
R5およびR12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より独立して選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成し;
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;かつ
R7は、C1-6-アルキルであり;
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
方法が、
式IIの化合物:
を式IIIの化合物:
(式中、R1、R2、R3、R4、およびR5はここに定義される)へ変換する工程;および
式IIIの化合物と、式IVの化合物:
(式中、R6、R7、R8、R9、R10、R11、およびR12はここに定義される)とをオレフィンメタセシス触媒の存在下で接触させ、式Iの化合物を形成する工程
を含む、方法。 - 式IIIの化合物が、以下の式の化合物であり:
R1およびR2は、H、OH、C1-6-アルキル、ならびにハロ、ヒドロキシ、C1-6-アルコキシ、およびO-ヒドロキシ保護基より独立して選択される1〜3個の基で置換されたC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;
R5は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する、請求項1に記載の方法。 - R1がHであり;R2がC1-6-アルキルであり;かつR5がHである、請求項2に記載の方法。
- R2が-CH3である、請求項2に記載の方法。
- 式IVの化合物が、以下の式の化合物であり:
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;
R7は、C1-6-アルキルであり;
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;かつ
R12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成する、請求項1に記載の方法。 - R6、R7、R8、およびR11が独立してC1-6-アルキルであり;R9およびR10がHであり;かつR12がC(O)R13であり、ここでR13がC1-6-アルキルである、請求項5に記載の方法。
- R6、R7、R8、およびR11が-CH3であり;R9およびR10がHであり;かつR12がC(O)R13であり、ここでR13が-CH3である、請求項5に記載の方法。
- 式IVを有する化合物、またはその立体異性体、薬学的に許容される塩、プロドラッグもしくは抗体コンジュゲートを調製するための方法であって:
式中、
R6は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より選択され;
R7は、C1-6-アルキルであり;
R8、R9、R10、およびR11は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択され;かつ
R12は、H、ヒドロキシル保護基、C1-6-アルキル、C(O)R13、C(O)OR13、およびC(O)NR14R15からなる群より選択され、ここで各R13は独立してHまたはC1-6-アルキルであり、R14およびR15は、HおよびC1-6-アルキルからなる群より独立して選択されるか、またはR14およびR15は、それらが結合している窒素原子と一緒に、5〜6員の複素環または芳香族複素環を形成し;
方法が、
式Vの化合物:
(式中、R8はここに定義される)と還元剤とを接触させ、式VIの化合物:
(式中、R8はここに定義される)を得る工程;
式VIの化合物と金属触媒とを接触させ、式VIIの化合物:
(式中、R8はここに定義される)を得る工程;
式VIIの化合物と、R7Liの化合物(式中、R7はここに定義される)と、金属塩とを接触させ、式VIIIの化合物:
を得る工程;
式VIIIの化合物とオレフィンメタセシス触媒とを接触させ(式中、R7およびR8はここに定義される)、式IXの化合物:
(式中、R7、R8、R9、R10、およびR11はここに定義される)を得る工程;
式IXの化合物を、式Xの化合物:
(式中、R6、R7、R8、およびR9はここに定義される)へ還元的アミノ化条件下で変換する工程;ならびに
式Xの化合物と、式XIの化合物:
(式中、R10、R11、およびR12はここに定義される)とを接触させ、式IVの化合物を得る工程
を含む、方法。 - 還元剤がキラル還元剤である、請求項9に記載の方法。
- キラル還元剤がキラルオキサザボロリジンを含む、請求項10に記載の方法。
- 金属触媒がAchmatowicz転位をもたらす、請求項9に記載の方法。
- 金属触媒がVO(acac)2である、請求項9に記載の方法。
- 金属塩がCuBrを含む、請求項9に記載の方法。
- R8が-CH3である、請求項15に記載の方法。
- R8が-CH3である、請求項17に記載の方法。
- R11がC1-6-アルキルであり;R10がHであり;かつR12がC(O)R13であり、ここでR13がC1-6-アルキルである、請求項22に記載の方法。
- R11が-CH3である、請求項22に記載の方法。
- 請求項1に記載の1つまたは複数の化合物、またはその塩、プロドラッグもしくは抗体コンジュゲート、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む、薬学的組成物。
- そのような治療の必要がある対象における癌を治療する方法であって、治療有効量の請求項25に記載の1つまたは複数の化合物またはその塩、プロドラッグもしくは抗体コンジュゲートを投与する工程を含む、方法。
- 癌が固形腫瘍の癌である、請求項28に記載の方法。
- 癌が、子宮頸癌、前立腺癌、肺癌、卵巣癌、乳癌、腎細胞癌、および膵癌より選択される、請求項28に記載の方法。
- 治療有効量の1つまたは複数の化合物を60日の期間内に少なくとも2回投与する、請求項28に記載の方法。
- 少なくとも1つの他の抗癌剤と組み合わせて請求項25に記載の1つまたは複数の化合物を投与する工程をさらに含む、請求項28に記載の方法。
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