ES2943711T3 - Agentes anticancerígenos y preparación de estos - Google Patents

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Abstract

Las realizaciones de la presente invención proporcionan, entre otros compuestos, una familia de compuestos inhibidores del espliceosoma que pueden usarse como agentes terapéuticos contra el cáncer. Los compuestos se sintetizan en un proceso que incluye la metátesis cruzada catalítica de un alcohol epoxi cíclico a una amida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Agentes anticancerígenos y preparación de estos
Campo de la invención
Las modalidades de la presente invención se refieren a compuestos que pueden usarse para tratar enfermedades, por ejemplo, cáncer, y composiciones que incluyen o dan como resultado estos compuestos. También se describen métodos para la fabricación de los compuestos.
Antecedentes
La Sociedad Estadounidense del Cáncer estima que el cáncer le cuesta a la economía estadounidense casi $200 mil millones por año debido a los costos del tratamiento médico (aproximadamente $80 mil millones por año) y la pérdida de productividad debido a la muerte y/o discapacidad (aproximadamente $120 mil millones por año). Por supuesto, también hay un costo humano ya que los seres queridos son diagnosticados, tratados y, a veces, mueren de muchas formas de cáncer. Debido a los altos costos sociales y económicos del cáncer, los nuevos tratamientos contra el cáncer son una prioridad máxima para las instituciones como los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, así como también para las principales compañías farmacéuticas.
Resumen
Las enfermedades proliferativas, como el cáncer, dañan el cuerpo con el rápido crecimiento de células que interfieren con el funcionamiento saludable de los tejidos cercanos (o lejanos). Debido a que las células se replican rápidamente, los compuestos que interrumpen las vías de transcripción son valiosos para combatir la enfermedad. Es decir, si es posible interrumpir la función de una o más proteínas que desempeñan un papel en una vía de transcripción, la proliferación (y metástasis potencial) de las células cancerosas será limitada. Tal interrupción al menos ayudaría a un paciente a ganar meses o años adicionales de vida.
Una familia de complejos proteicos implicados en las vías de transcripción son los espliceosomas. Los espliceosomas típicamente incluyen más de 100 proteínas que trabajan juntas para controlar la escisión de exones (es decir, empalme de intrones) del material genómico durante la transcripción. Los compuestos que interfieren con la función de los espliceosomas o una proteína reguladora de los espliceosomas son valiosos para retardar o detener la propagación de la enfermedad proliferativa.
El documento US 8,309,599 describe los análogos del producto natural FR901464, tal como meayamicina B, que se describe como que muestran actividad anticancerígena y como candidatos para terapias contra una serie de estados patológicos asociados con empalmes de ARN disfuncionales.
Las modalidades de la presente invención incluyen compuestos que son efectivos para limitar el crecimiento de células proliferativas y útiles como agentes terapéuticos contra el cáncer. Las modalidades de la presente invención también incluyen composiciones que comprenden estos compuestos.
Los compuestos son útiles para el tratamiento del cáncer, en particular cánceres de células tumorales sólidos, tales como cáncer de mama, pulmón, cuello uterino, próstata, ovario, páncreas y de células renales. Los compuestos, composiciones y profármacos pueden administrarse a un paciente que necesite tratamiento para una enfermedad proliferativa, por ejemplo, cáncer.
Las modalidades de la presente invención incluyen adicionalmente métodos para la fabricación de los compuestos terapéuticos de las diversas modalidades de la invención. Los métodos incluyen la metátesis cruzada de un fragmento de alcohol epoxi con un fragmento de amida en presencia de un catalizador. En una modalidad, el método incluye formar el fragmento de alcohol epoxi a partir de un (R)-isopropilidengliceraldehído, formar el fragmento de amida mediante el uso de una reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS), una transposición de Achmatowicz, una adición de Michael estereoselectiva y el acoplamiento del primer y segundo fragmentos con una reacción de metátesis cruzada. El método puede realizarse en aproximadamente 20 etapas en condiciones de reacción estándar y procede con una alta eficiencia enantiomérica (> 98 % ee) y un buen rendimiento.
Descripción detallada
Las modalidades de la invención incluyen una familia de nuevos compuestos que pueden usarse como agentes terapéuticos anticancerígenos. Los agentes pueden sintetizarse en una síntesis sencilla que incluye una metátesis cruzada catalítica de un alcohol epoxi cíclico con una amida, como se describe en la presente descripción. La invención se define por las reivindicaciones adjuntas.
En la presente descripción se describen como referencia compuestos que tienen la Fórmula I y estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos (por ejemplo, éster) o conjugados de anticuerpos (ver, por ejemplo, la patente de Estados Unidos núm. 8,663,643) de los mismos:
Figure imgf000003_0001
en donde
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, -(CH2)nC(O)NR16R17 (en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C1-6 y arilo; o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros), y alquilo C1-6 sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C1-6 y grupo protector O-hidroxi;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con Cl, F, NO2, OH o LG, en donde LG es un grupo saliente tal como un grupo saliente -O-mesilo, -O-tosilo u -O-besilo), C(O)R13, F, Cl, NO2, en donde cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo epóxido;
R5 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, alquilo C1-6, C(O)R13, C(O)OR13, y C(O)NR14R15, en donde cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6, y en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros; R6 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; y
R7 es alquilo C1-6; y
R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6.
En la presente descripción también se describen como referencia compuestos que tienen la Fórmula Ia y estereoisómeros, sales farmacéuticamente aceptables, profármacos (por ejemplo, éster) o conjugados de anticuerpos de los mismos:
Figure imgf000003_0002
en donde
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, -(CH2)nC(O)NR16R17 (en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C1-6 y arilo; o R16 y R17, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros), y alquilo C1-6 sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C1-6 y grupo protector O-hidroxi;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con Cl, F, NO2, OH o LG, en donde LG es un grupo saliente tal como un grupo saliente -O-mesilo, -O-tosilo u -O-besilo), C(O)R13, F, Cl, NO2, en donde cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo epóxido;
R5 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, alquilo C1-6, C(O)R13, C(O)OR13, y C(O)NR14R15, en donde cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6, y en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros; R6 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; y
R7 es alquilo C1-6; y
R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6.
Varias modalidades de la presente invención están dirigidas a compuestos que tienen la fórmula (Y) y sales farmacéuticamente aceptables o conjugados de anticuerpos (ver, por ejemplo, patente de Estados Unidos núm.
8,663,643) de los mismos:
Figure imgf000004_0001
en donde
X se selecciona del grupo que consiste en O, NH, NMe, y
R se selecciona del grupo que consiste en Me, Et, i-Pr, fenilo y bencilo.
En una modalidad X es NH.
Una modalidad de la presente invención está dirigida a un compuesto de fórmula (Y) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:
Figure imgf000004_0002
En la presente descripción se describe como referencia un proceso para preparar un compuesto que tiene la Fórmula I y un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco (por ejemplo, un éster) o un anticuerpo conjugado del mismo:
Figure imgf000004_0003
en donde
R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, alqueniloxi C2-6, -(CH2)nC(O)NR16R17 (en donde R16 y R17 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, alquilo C1-6 y alquilo C1-6 sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C1-6 y arilo; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros), y alquilo C1-6 sustituido con uno a tres grupos seleccionados independientemente de halo, hidroxi, alcoxi C1-6 y grupo protector O-hidroxi;
R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en OH, alquilo C1-6 (opcionalmente sustituido con Cl, F, NO2, OH o LG, en donde LG es un grupo saliente tal como un grupo saliente -O-mesilo, -O-tosilo u -O-besilo), C(O)R13, F, Cl, NO2, en donde cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6; o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo epóxido;
R5 y R12 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H, un grupo protector de hidroxilo, alquilo C1-6, C(O)R13, C(O)OR13, y C(O)NR14R15, en donde cada R13 es independientemente H o alquilo C1-6, y en donde R14 y R15 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; o R14 y R15, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico o heteroaromático de 5 a 6 miembros; R6 se selecciona del grupo que consiste en H y alquilo C1-6; y
R7es alquilo C1-6;
R8, R9, R10 y R11 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6; el método comprende convertir un compuesto de la Fórmula II:
Figure imgf000005_0001
II
a un compuesto de la Fórmula III:
Figure imgf000005_0002
en donde R1, R2, R3, R4 y R5 se definen cada uno en la presente descripción; y
poner en contacto un compuesto de Fórmula III con un compuesto de la Fórmula IV:
Figure imgf000005_0003
en presencia de un catalizador de metátesis de olefinas para formar un compuesto de Fórmula I.
Aún otras modalidades de la presente invención están dirigidas a un proceso para preparar un compuesto que tiene esta fórmula y una sal farmacéuticamente aceptable o conjugado de anticuerpo de este:
Figure imgf000006_0001
que comprende la etapa de metátesis cruzada de un compuesto de fórmula:
Figure imgf000006_0002
con un compuesto de fórmula:
Figure imgf000006_0003
Como se usa en la presente, el término "alquilo C-i-a" se refiere a grupos hidrocarbilo alifáticos saturados monovalentes que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, pero no se limita a, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados como metilo (CH3-), etilo (CH3CH2-), n-propilo (CH3CH2CH2-), isopropilo ((CH3)2CH-), n-butilo (CH3CH2CH2CH2-), isobutilo ((CH3)2CHCH2-), sec-butilo ((CH3)(CH3CH2)CH-), t-butilo ((CH3)3C-), n-pentilo (CH3CH2CH2CH2CH2-) y neopentilo ((CH3)3CCH2-). El término alquilo Ci-a también incluye grupos cicloalquilo que incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
Como se usa en la presente, el término "alquenilo C2-a" (por ejemplo, en alqueniloxi C2-a) se refiere a grupos hidrocarbilo insaturados monovalentes que tienen de 2 a 6 átomos de carbono. Este término incluye, pero no se limitan a, grupos hidrocarbilo lineales y ramificados como el vinilo (CH2=CH-), propenilo (CH2=CH2CH2-) e isopropenilo ((CH3)(CH2)C-). El término alquilo C2-a también incluye grupos cicloalquenilo que incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo y ciclohexenilo.
El término "heteroarilo" como se usa en la presente se refiere a un anillo de heterociclo aromático de 5 a 14 miembros, tal como 5 a 6 miembros, que tiene al menos un heteroátomo seleccionado de nitrógeno, oxígeno y azufre, y que contiene al menos 1 átomo de carbono. Los heteroarilos pueden ser sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Los heteroarilos representativos son triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo, piridilo, furilo, benzofuranilo, tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo, oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, triazinililo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, pirimidilo, azepinilo, oxepinilo y quinoxalinilo.
Como se usa en la presente, el término "arilo" se refiere ampliamente a hidrocarburos aromáticos cíclicos que no contienen heteroátomos en el anillo. Dichos grupos arilo pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, grupos fenilo, bifenilo, fluorenilo, fenantrenilo y naftilo.
Como se usa en la presente, el término "heterociclo" o "heterocicloalquilo" como se usa en la presente se refiere a sistemas de anillos de 5 a 14 miembros, tales como sistemas de anillos de 5 a 6 miembros, que son saturados, insaturados y que contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, y en donde los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente, y el heteroátomo de nitrógeno puede cuaternizarse opcionalmente. Los heterociclos pueden ser sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos. Los sistemas de anillos bicíclicos o tricíclicos pueden estar espirocondensados. Los sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos pueden abarcar un heterociclo o heteroarilo condensado con un anillo de benceno. El heterociclo puede unirse a través de cualquier heteroátomo o átomo de carbono. Los heterociclos incluyen heteroarilos como se definió anteriormente. Los ejemplos representativos de heterociclos incluyen, pero no se limitan a, aziridinilo, oxiranilo, tuiranilo, triazolilo, tetrazolilo, azirinilo, diaziridinilo, diazirinilo, oxaziridinilo, azetidinilo, azetidinonilo, oxetanilo, tietanilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, pirrolilo, oxazinilo, tiazinilo, diazinilo, dioxanilo, triazinilo, tetrazinilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, isoxazolilo, furanilo, furazanilo, piridinilo, oxazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, tiazolilo, benzotiazolilo, tiofenilo, pirazolilo, triazolilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, isoindolilo, indazolilo, benzodiazolilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, purinilo, indolilo, isoquinolinilo, quinolinilo y quinazolinilo.
El término "hidroxi" se refiere al grupo -OH.
El término "grupo protector de hidroxi" se refiere a los grupos protectores para un grupo -OH. Los grupos protectores de hidroxi adecuados así como también las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares se conocen bien en la técnica. Por ejemplo, numerosos grupos protectores de este tipo se describen en T. W. Greene and P. G. M. Wuts, PROTECTING GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS, 3ra ed., Wiley, Nueva York. Dichos grupos protectores de hidroxi incluyen éteres de alquilo C1-6, éteres de bencilo, éteres de p-metoxibencilo y éteres de sililo.
El término "alcoxi C1-6" se refiere al grupo -O-(alquilo C1-6) en donde alquilo C1-6 se define en la presente descripción. Alcoxi C1-6 incluye, pero no se limita a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi y n-pentoxi. Como referencia, un compuesto de la Fórmula III es un compuesto de fórmula:
Figure imgf000007_0001
o
Figure imgf000007_0002
en donde R1, R2 y R5 se definen en la presente descripción.
Como referencia, un compuesto de la Fórmula IV es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000008_0002
en donde R6-R12 se definen en la presente descripción.
Como referencia, el compuesto de Fórmula IV, o un estereoisómero, una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco (por ejemplo, éster) o un conjugado de anticuerpo del mismo, se prepara a partir de un compuesto de la Fórmula V:
Figure imgf000008_0003
en donde R8 se define en la presente descripción. El compuesto de la Fórmula IV puede prepararse mediante un proceso que comprende:
poner en contacto un compuesto de la Fórmula V con un agente reductor adecuado (por ejemplo, una reducción de Corey-Bakshi-Shibata (CBS) mediante el uso de borano y una oxazaborolidina quiral) para obtener un compuesto de la Fórmula VI:
Figure imgf000008_0001
en donde R8 se define en la presente descripción;
poner en contacto el compuesto de la Fórmula VI con un catalizador metálico adecuado (por ejemplo, VO(acac)2 para efectuar una transposición de Achmatowicz) para obtener un compuesto de la Fórmula VII:
Figure imgf000009_0001
en donde R8 se define en la presente descripción;
poner en contacto el compuesto de la Fórmula VII con un compuesto del R7Li,
en donde R7 se define en la presente descripción, con una sal metálica adecuada (por ejemplo, CuBr^S(CHa)2) para obtener un compuesto de la Fórmula VIII:
Figure imgf000009_0002
poner en contacto el compuesto de la Fórmula VIII con un catalizador de metátesis de olefinas adecuado (por ejemplo, un catalizador de metátesis de olefinas de segunda generación de Grubbs adecuado), en donde R7 y R8 se definen en la presente descripción, para obtener un compuesto de Fórmula IX:
Figure imgf000009_0003
en donde R6, R7 y R8 se definen en la presente descripción;
convertir el compuesto de la Fórmula IX en un compuesto de la Fórmula X:
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en donde R6, R7, R8 y R9 se definen en la presente descripción, en condiciones de aminación reductora; y poner en contacto el compuesto de la Fórmula X con un compuesto de la Fórmula XI:
Figure imgf000010_0001
para obtener un compuesto de la Fórmula IV.
Como referencia, el compuesto de la Fórmula VI es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000010_0005
o
Figure imgf000010_0006
Como referencia, el compuesto de la Fórmula Vil es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000010_0002
Como referencia, el compuesto de la Fórmula VIII es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000010_0003
Como referencia, el compuesto de la Fórmula IX es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000010_0004
Como referencia, el compuesto de la Fórmula X es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000011_0004
o
Figure imgf000011_0005
Como referencia, el compuesto de la Fórmula XI es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000011_0002
o
Figure imgf000011_0003
Como referencia, el compuesto de la Fórmula I es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000011_0001
Figure imgf000012_0001
o
una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco (por ejemplo, un éster) o un conjugado de anticuerpo del mismo.
Como referencia, el compuesto de la Fórmula I es un compuesto de la fórmula:
Figure imgf000012_0002
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o
una sal farmacéuticamente aceptable, un profármaco (por ejemplo, un éster) o un conjugado de anticuerpo del mismo.
En la presente descripción también se describen como referencia cualquiera de los compuestos Z1-Z7, así como también sus combinaciones, que son potentes inhibidores del espliceosoma y pueden administrarse como agentes anticancerígenos y que pueden sintetizarse mediante los métodos descritos en la presente descripción:
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Figure imgf000014_0001
y
sales farmacéuticamente aceptables, profármacos (por ejemplo, éster) o conjugados de anticuerpos de los mismos. Los compuestos pueden incluirse en una composición o suministrarse como un profármaco. Los compuestos Z1-Z7 pueden prepararse a través de los procesos descritos en la presente descripción para los compuestos de la Fórmula
"Sal farmacéuticamente aceptable" generalmente se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto, cuyas sales se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en la técnica e incluyen, a manera de ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio y tetraalquilamonio; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos o inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato y oxalato.
Como se usa en la presente, el término "profármaco" (que no forma parte de la invención) significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o reaccionar de cualquier otra manera en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, particularmente un compuesto de las modalidades de la presente invención. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a, derivados y metabolitos de un compuesto de la invención que incluyen residuos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. Los profármacos específicos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres de alquilo inferior del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente por esterificación de cualquiera de los residuos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos típicamente pueden prepararse mediante el uso de métodos bien conocidos, tales como los descritos por Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6ta ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers GmbH).
Los expertos en la técnica reconocerán que los compuestos descritos en la presente descripción (por ejemplo, los compuestos Z1-Z7) contienen centros quirales. Todos los diastereoisómeros de los compuestos descritos en la presente descripción se contemplan en la presente descripción, así como también los racematos. Los expertos en la técnica también reconocerán que los compuestos descritos en la presente descripción (por ejemplo, los compuestos Z1-Z7) comprenden en tres dos dobles enlaces, cada uno de los cuales puede tener la configuración E (engegen) o Z (zusammen). Todos los isómeros de los compuestos descritos en la presente descripción (por ejemplo, E,E,E; Z,Z,Z; E,Z,E; E,E,Z; Z,E,E; Z,E,Z y Z,Z,E) se contemplan en la presente descripción.
Diversas modalidades de la presente invención también contemplan composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de las diversas modalidades de la presente invención o compuestos descritos en la presente descripción como referencia (por ejemplo, compuestos Z1-Z7) y uno o más portadores, diluyentes, excipientes o sus combinaciones farmacéuticamente aceptables. Una "composición farmacéutica" se refiere a una composición química o biológica adecuada para la administración a un sujeto (por ejemplo, un mamífero). Dichas composiciones pueden formularse específicamente para la administración a través de una o más de varias vías, que incluyen, pero sin limitarse a, bucal, cutánea, epicutánea, epidural, infusión, inhalación, intraarterial, intracardíaca, intracerebroventricular, intradérmica, intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intraespinal, intratecal, intravenosa, oral, parenteral, pulmonar, rectal a través de un enema o supositorio, subcutánea, subdérmica, sublingual, transdérmica y transmucosa. Además, la administración puede realizarse por medio de cápsulas, gotas, espumas, gel, chicle, inyección, líquido, parche, píldora, bolsa porosa, polvo, tableta u otros medios de administración adecuados.
Un "excipiente farmacéutico" o un "excipiente farmacéuticamente aceptable" comprende un portador, a veces un líquido, en el que se formula un agente terapéutico activo. El excipiente generalmente no proporciona ninguna actividad farmacológica a la formulación, aunque puede proporcionar estabilidad química y/o biológica y características de liberación. Pueden encontrarse ejemplos de formulaciones adecuadas, por ejemplo, en Remington, The Science And Practice of Pharmacy, 20ma Edición, (Gennaro, A. R., Chief Editor), Philadelphia College of Pharmacy and Science, 2000.
Como se usa en la presente, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente" incluye todos y cada uno de los solventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción que son fisiológicamente compatibles. En una modalidad, el portador es adecuado para la administración parenteral. Alternativamente, el portador puede ser adecuado para administración intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, sublingual u oral. Los portadores farmacéuticamente aceptables incluyen soluciones acuosas estériles o dispersiones y polvos estériles para la preparación extemporánea de soluciones inyectables estériles o dispersiones. El uso de tales medios y agentes para las sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida de lo posible que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el compuesto activo, se contempla el uso del mismo en las composiciones farmacéuticas de la invención. Compuestos activos suplementarios pueden incorporarse también en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas pueden ser estériles y estables en las condiciones de fabricación y almacenamiento. La composición puede formularse como una solución, microemulsión, liposoma u otra estructura ordenada adecuada para una alta concentración de fármaco. El portador puede ser un solvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol y polietilenglicol líquido) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez apropiada puede mantenerse, por ejemplo, por medio del uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por medio del uso de tensioactivos.
En muchos casos, será preferible incluir en la composición agentes isotónicos, por ejemplo, azúcares, polialcoholes tales como manitol, sorbitol o cloruro de sodio. La absorción prolongada de las composiciones inyectables puede conseguirse al incluir en la composición un agente que retrase la absorción, por ejemplo, sales de monoestearato y gelatina. Además, los compuestos descritos en la presente descripción pueden formularse en una formulación de liberación prolongada, por ejemplo, en una composición que incluye un polímero de liberación lenta. Los compuestos activos pueden prepararse con portadores que protegerán el compuesto contra la liberación rápida, tal como una formulación de liberación controlada, incluidos los implantes y los sistemas de suministro microencapsulados. Pueden usarse polímeros biodegradables y biocompatibles, tales como acetato de etilenvinilo, polianhídridos, ácido poliglicólico, colágeno, poliortoésteres, ácido poliláctico y copolímeros polilácticos y poliglicólicos (PLG). Muchos métodos para la preparación de tales formulaciones son conocidos para los expertos en la técnica.
Las formas orales de administración también se contemplan en la presente descripción. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden administrarse por vía oral en forma de cápsula (dura o suave), tableta (recubierta con película, con recubrimiento entérico o sin recubrir), polvo o gránulos (con o sin recubrimiento) o líquido (solución o suspensión). Las formulaciones pueden prepararse convenientemente mediante cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir uno o más coadyuvantes de producción o excipientes adecuados, incluidos rellenos, aglutinantes, desintegrantes, lubricantes, diluyentes, agentes de fluidez, agentes tamponantes, agentes humectantes, conservantes, colorantes, edulcorantes, sabores y portadores farmacéuticamente compatibles.
Para cada una de las modalidades enumeradas, los compuestos pueden administrarse mediante una variedad de formas de dosificación como se conoce en la técnica. Se contempla cualquier forma de dosificación biológicamente aceptable conocida por los expertos en la técnica y sus combinaciones. Ejemplos de tales formas de dosificación incluyen, sin limitación, tabletas masticables, tabletas de disolución rápida, tabletas efervescentes, polvos reconstituibles, elixires, líquidos, soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, tabletas multicapa, tabletas bicapa, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda, cápsulas de gelatina dura, cápsulas, pastillas, pastillas masticables, perlas, polvos, chicles, gránulos, partículas, micropartículas, gránulos dispersables, sellos, duchas vaginales, supositorios, cremas, tópicos, inhalantes, inhalantes en aerosol, parches, inhalantes de partículas, implantes, depósito implantes, ingeribles, inyectables (que incluyen subcutáneos, intramusculares, intravenosos e intradérmicos), infusiones y sus combinaciones.
Otros compuestos que pueden incluirse mediante mezcla son, por ejemplo, ingredientes médicamente inertes (por ejemplo, diluyentes sólidos y líquidos), tales como lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón o fosfato de calcio para tabletas o cápsulas, aceite de oliva u oleato de etilo para cápsulas blandas y agua o aceite vegetal para suspensiones o emulsiones; agentes lubricantes tales como sílice, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio o calcio y/o polietilenglicoles; agentes gelificantes tales como arcillas coloidales; agentes espesantes tales como goma de tragacanto o alginato de sodio, agentes aglutinantes tales como almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes tales como almidón, ácido algínico, alginatos o glicolato de almidón sódico; mezclas efervescentes; colorante; edulcorantes; agentes humectantes tales como lecitina, polisorbatos o laurilsulfatos; y otros ingredientes auxiliares terapéuticamente aceptables, tales como humectantes, conservantes, tampones y antioxidantes, que son aditivos conocidos para dichas formulaciones. Las dispersiones líquidas para administración oral pueden ser jarabes, emulsiones, soluciones o suspensiones. Los jarabes pueden contener como portador, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerol y/o manitol y/o sorbitol. Las suspensiones y las emulsiones pueden contener un portador, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o alcohol polivinílico.
La cantidad de compuesto activo en una composición terapéutica de acuerdo con las diversas modalidades de la presente invención puede variar de acuerdo con factores tales como el estado patológico, la edad, el sexo, el peso, los antecedentes del paciente, los factores de riesgo, la predisposición a la enfermedad, la vía de administración, el régimen de tratamiento preexistente (por ejemplo, posibles interacciones con otros medicamentos) y peso del individuo. Los regímenes de dosificación pueden ajustarse para proporcionar la respuesta terapéutica óptima. Por ejemplo, puede administrarse un solo bolo, pueden administrarse varias dosis divididas a lo largo del tiempo, o la dosis se puede reducir o aumentar proporcionalmente según lo indiquen las exigencias de la situación terapéutica. "Forma unitarias de dosificación", como se usa en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para los sujetos mamíferos a tratar; cada unidad contiene una cantidad predeterminada de compuesto activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el portador farmacéutico requerido. Las especificaciones para las formas unitarias de dosificación de la invención están dictadas y dependen directamente de las características únicas del compuesto activo y el efecto terapéutico particular que se desea lograr, y las limitaciones inherentes en la técnica de preparar un compuesto activo de este tipo para el tratamiento de sensibilidad en los individuos. En el uso terapéutico para el tratamiento de afecciones en mamíferos (por ejemplo, seres humanos) para los que son efectivos los compuestos de la presente invención o una composición farmacéutica apropiada de los mismos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una cantidad efectiva. Las dosis adecuadas para esta invención pueden ser una composición, una composición farmacéutica o cualquier otra composición descrita en la presente descripción.
Para cada una de las modalidades enumeradas, la dosis se administra típicamente una, dos o tres veces al día, aunque son posibles intervalos de dosificación más frecuentes. La dosis puede administrarse todos los días, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, cada 6 días y/o cada 7 días (una vez por semana). En una modalidad, la dosis puede administrarse diariamente durante hasta y que incluye 30 días, preferentemente entre 7-10 días. En otra modalidad, la dosis puede administrarse dos veces al día durante 10 días. Si el paciente requiere tratamiento por una enfermedad o afección crónica, la dosis puede administrarse mientras persistan los signos y/o síntomas. El paciente puede requerir un "tratamiento de mantenimiento" donde el paciente recibe dosis todos los días durante meses, años o el resto de sus vidas. Además, la composición de esta invención puede efectuar la profilaxis de síntomas recurrentes. Por ejemplo, la dosis puede administrarse una o dos veces al día para prevenir la aparición de síntomas en pacientes de riesgo, especialmente en pacientes asintomáticos.
Las composiciones descritas en la presente descripción pueden administrarse por cualquiera de las siguientes vías: bucal, epicutánea, epidural, infusión, inhalación, intraarterial, intracardíaca, intracerebroventricular, intradérmica, intramuscular, intranasal, intraocular, intraperitoneal, intraespinal, intratecal, intravenosa, oral, parenteral, pulmonar, rectal a través de un enema o supositorio, subcutánea, subdérmica, sublingual, transdérmica y transmucosa. Las vías de administración preferidas son la bucal y la oral. La administración puede ser local, donde la composición se administra directamente, cerca, en la localidad, cercana, en, alrededor o en los alrededores del sitio o sitios de la enfermedad o sistémica, en donde la composición se administra al paciente y atraviesa ampliamente el cuerpo, para llegar de esta manera al sitio o sitios de la enfermedad. La administración local puede ser administración a la célula, tejido, órgano y/o sistema de órganos, que abarca y/o está afectado por la enfermedad, y/o donde los signos y/o síntomas de la enfermedad están activos o es probable que ocurran. La administración puede ser tópica con efecto local, la composición se aplica directamente donde se desea su acción. La administración puede ser enteral en donde el efecto deseado es sistémico (no local), la composición se da a través del tracto digestivo. La administración puede ser parenteral, donde el efecto deseado es sistémico, la composición se da por otras vías distintas a la digestiva.
En algunas modalidades, las diversas modalidades de la presente invención contemplan composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las diversas modalidades de la presente invención o compuestos descritos en la presente descripción como referencia (por ejemplo, al menos un compuesto Z1-Z7). En algunas modalidades, las composiciones son útiles en un método para tratar el cáncer, el método que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de uno o más compuestos de las diversas modalidades de la presente invención a un paciente que lo necesite. En algunos aspectos, las diversas modalidades de la presente invención contemplan un compuesto de las diversas modalidades de la presente invención para su uso como medicamento para tratar a un paciente que necesita alivio del cáncer. En algunas modalidades, el cáncer incluye, pero no se limita a, cánceres de células tumorales sólidos que incluyen, pero no se limita a, cáncer de páncreas; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de mama, incluido el cáncer de mama metastásico; cáncer de próstata, que incluye cáncer de próstata dependiente de andrógenos e independiente de andrógenos; cáncer renal, que incluye, por ejemplo, carcinoma metastásico de células renales; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón, que incluye, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC), carcinoma bronquioloalveolar (BAC) y adenocarcinoma de pulmón; cáncer de ovario, que incluye, por ejemplo, cáncer peritoneal primario o epitelial progresivo; cáncer de cuello uterino; cáncer gástrico; cáncer de esófago; cáncer de cabeza y cuello, que incluye, por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; melanoma; cáncer neuroendocrino, que incluye tumores neuroendocrinos metastásicos; tumores cerebrales, que incluye, por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme adulto y astrocitoma anaplásico adulto; cáncer de hueso; y sarcoma de tejidos blandos. Los ejemplos de neoplasia maligna hematológica incluyen leucemia mieloide aguda (AML); leucemia mielógena crónica (CML), que incluye CML acelerada y fase blástica de CML (CML-BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crónica (CLL); enfermedad de Hodgkin (HD); linfoma no Hodgkin (NHL), que incluye linfoma folicular y linfoma de células del manto; linfoma de células B; linfoma de células T; mieloma múltiple (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (MDS), que incluyen anemia refractaria (RA), anemia refractaria con sideroblastos en anillo (RARS), (anemia refractaria con exceso de blastos (RAEB) y RAEB en transformación (RAEB-T); y síndromes mieloproliferativos, tales como el cáncer de mama, cáncer de pulmón, cuello uterino, próstata, ovario, páncreas y células renales.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva", como se usa en la presente descripción, se refiere a la cantidad de uno o más compuestos de las diversas modalidades de la presente invención o compuestos descritos en la presente descripción como referencia (por ejemplo, al menos un compuesto Z1-Z7) que provoca una respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, que es buscada por un investigador, veterinario, médico u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se trata. En algunas modalidades, la cantidad terapéuticamente efectiva es la que puede tratar o aliviar la enfermedad o los síntomas de la enfermedad con una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. Sin embargo, se entiende que el uso diario total del compuesto y las composiciones descritas en la presente descripción pueden decidirse por el médico que trata el enfermo dentro del alcance del criterio médico bien fundado. El nivel de dosis terapéuticamente efectivo específico para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores, que incluyen la afección que se trata y la gravedad de la afección; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el momento de la administración, la vía de administración y la tasa de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos usados en combinación o coincidentemente con el compuesto específico empleado; y factores similares bien conocidos por el investigador, veterinario, médico u otro clínico. También se aprecia que la cantidad terapéuticamente efectiva puede seleccionarse con referencia a cualquier toxicidad u otro efecto secundario indeseable que pueda ocurrir durante la administración de uno o más de los compuestos descritos en la presente descripción.
En algunas modalidades, las cantidades terapéuticamente efectivas de los compuestos de las diversas modalidades de la presente invención pueden oscilar de aproximadamente 0,05 a 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día; tal como aproximadamente 0,1-25 mg/kg/día, o de aproximadamente 0,5 a 10 mg/kg/día. Así, para la administración a una persona de 70 kg, por ejemplo, el intervalo de dosificación puede ser de aproximadamente 35-70 mg por día.
En algunas modalidades, uno o más de los compuestos de las diversas modalidades de la presente invención pueden administrarse en combinación con al menos otro agente anticanceroso que incluye, pero sin limitarse a, docetaxel, paclitaxel, bevacizumab (Avastin™).
A lo largo de esta descripción se han hecho referencias y citas a otros documentos, como patentes, solicitudes de patentes, publicaciones de patentes, revistas, libros, documentos, contenidos web. Tales documentos incluyen, pero no se limitan a:
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Equivalentes
Los términos y expresiones que se han empleado se usan como términos de descripción y no de limitación, y no existe una intención en el uso de estos términos y expresiones de excluir ningún equivalente de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que son posibles varias modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada. Por lo tanto, debe entenderse que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante las modalidades preferidas y las características opcionales, los expertos en la técnica pueden recurrir a la modificación y variación de los conceptos descritos en la presente descripción, y que tales modificaciones y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
La presente invención puede entenderse mejor con referencia al siguiente ejemplo que se ofrece a modo de ilustración. La presente invención no se limita a los ejemplos proporcionados en la presente descripción.
Un esquema de síntesis para los compuestos Z1-Z7 se muestra más abajo con respecto a FR901464 (1) y Espliceostatina A (2), que se muestran a continuación, que no son compuestos de la invención.
Figure imgf000019_0001
No obstante, debe entenderse que el esquema de síntesis es generalmente único y simplifica enormemente las etapas de síntesis en comparación con, por ejemplo, la síntesis total de 1 como se describió por Thompson, C.F. y otros, J. Am. Chem. Soc. 122 10482-10483 (2000); y Thompson, C.F., y otros, J. Am. Chem. Soc. 123: 9974-9983 (2001). Los compuestos Z1-Z7 puede sintetizarse mediante la realización de sustituciones adecuadas en la síntesis del alcohol epoxi cíclico (compuesto 3 en el Esquema 1) como se muestra en el Esquema 1 en la presente descripción.
Ejemplo 1: Síntesis del segmento 3 de alcohol epoxi
Figure imgf000019_0002
La síntesis del segmento 3 de alcohol epoxi se muestra en el Esquema 1. La bromocetona 11 disponible comercialmente estaba protegida como su derivado de ditiano. La litiación del ditiano resultante con t-BuLi a 78 °C durante 1 hora seguida de la reacción con (R)-isopropilidengliceraldehído proporcionó una mezcla (1:1) de diastereómeros 12y 13 en 61 % de rendimiento en dos etapas. Esta falta de estereoselectividad fue algo inesperada, especialmente dada la presencia de átomos quelantes en las posiciones R y p del (R)-isopropilidengliceraldehído. En un intento por mejorar la antidiastereoselectividad, investigamos esta reacción de adición en presencia de varios ácidos de Lewis como CeCh, ZnCh y MgBr2, en THF y éter. Sin embargo, no hubo más mejoras en la relación diastereomérica.
Los isómeros se separaron por cromatografía en gel de sílice. El syn-isómero 12 se convirtió en el antiisómero deseado 13 por una reacción de Mitsunobu en presencia de ácido p-nitrobenzoico seguido de hidrólisis mediada por NaOH del éster de benzoato. El grupo hidroxilo de 13 se protegió como un éter para-metoxibencílico (PMB), y la posterior eliminación del grupo isopropilideno se llevó a cabo mediante la adición de p-TsOH en una operación de un solo recipiente para proporcionar diol 14. El alcohol primario se monotosiló selectivamente mediante el uso de cloruro de tosilo (TsCl) y Et3N en presencia de óxido de dibutilestaño. La reacción del monotosilato resultante con un exceso de metilo de dimetilsulfonio de Corey-Chaykovsky preparado por tratamiento de yoduro de trimetilsulfonio con n-BuLi, proporcionó alcohol alílico 15 con un rendimiento del 84 %. Carreira y otros informaron previamente una transformación de grupo funcional similar. Ver Bode, J.W. y Carreira E.M., J. Org. Chem. 66: 6410-6424 (2001). El grupo ditiano de 15 se eliminó luego mediante el uso de un exceso de Hg(ClO4)2 en metanol en presencia de 2,6-lutidina seca. Esta condición dio como resultado la formación del metilcetal correspondiente como una mezcla de anómeros, que tras el tratamiento con una cantidad catalítica de p-TsOH en metanol a 0 °C proporcionó un solo diastereoisómero 16. La eliminación del grupo PMB en 16 con 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (DDQ) seguido de epoxidación dirigida por alcohol con ácido m-cloroperbenzoico (m-CPBA) proporcionó estereoselectivamente el segmento 3 de alcohol epoxi deseado como un sólido blanco con un rendimiento total del 19 % a partir de 11 (8 etapas). El metilcetal 3 es bastante estable y fácil de manejar para las reacciones posteriores.
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 2 (para referencia): Síntesis de amida 4
Figure imgf000021_0001
Amida 4 puede sintetizarse en un proceso de dos etapas, que se muestra más abajo como Esquema 2A y Esquema 2B. La preparación de la cadena lateral de acetato Z-alílico 7 se muestra en el Esquema 2A. El alcohol ópticamente activo 10 se preparó de manera eficiente mediante el uso de un protocolo de adición asimétrica catalítica informado por Trost y colaboradores para proporcionar 10 > 98 % de eficiencia enantiomérica (ee). La saponificación de éster metílico 10 con LiOH acuoso seguido de acetilación con cloruro de acetilo proporcionó acetato 17 en excelente rendimiento. La hidrogenación sobre el catalizador de Lindlar proporcionó el c/'s-alqueno 7 deseado.
Figure imgf000021_0002
La síntesis del segmento amida 4 se muestra en el Esquema 2B, donde el segmento de amida 4 tiene la estructura:
Figure imgf000021_0003
La reducción enantioselectiva de acetil furano comercialmente disponible 18 con catalizador (S)-2-Me-CBS (también conocido como (S)-5,5-Difenil-2-metil-3,4-propano-1,3,2-oxazaborolidina) y BH3Me2S proporcionó alcohol quiral 9 con un rendimiento del 94 % (93 % ee). Luego se llevó a cabo una transposición de Achmatowicz mediante el tratamiento de alcohol 9 con t-BuO2H en presencia de una cantidad catalítica de VO(acac)2 para proporcionar un hemicetal, que se redujo directamente a enona 19 como un solo diastereoisómero mediante el empleo del protocolo descrito por Kishi y colaboradores. Nuestro plan de síntesis posterior requería la instalación del estereocentro C20 (S) con metilo. Elegimos realizar una adición 1,4 a enona 19. En consecuencia, el tratamiento de 19 con MeLi/CuBr3-Me2S a -78 °C durante 2 horas proporcionó la piranona deseada 8 en excelente rendimiento (92 %) y diastereoselectividad (25:1 dr, por análisis de RMN 1H y 13C). La diastereoselectividad observada puede explicarse en base al análisis conformacional de enona 19. El resultado estereoquímico de la adición de Michael puede racionalizarse al asumir un ataque axial estereoelectrónicamente favorable del cuprato como se muestra en el modelo de estado de transición 20.
La piranona 8y el alqueno conocido 21 luego se sometieron a condiciones de metátesis cruzada mediante el uso de un catalizador de segunda generación tipo Grubbs (Scholl, M. y otros, Org. Lett. 1: 953-956 (1999)):
Figure imgf000022_0001
para proporcionar el tosilato terminal correspondiente. El tratamiento del tosilato resultante con t-BuOK en DMSO a 75 °C durante 12 horas dio como resultado dieno 22 a través de la eliminación promovida por la base con un rendimiento del 41 % en dos etapas. La aminación reductora de 22 con acetato de amonio y NaBHaCN proporcionó la amina primaria correspondiente 6 como producto principal (6:1 dr, por análisis de RMN 1H y 13C). La amina cruda 6 y su epímero se trataron directamente con ácido 7 mediante el uso de condiciones de amidación estándar para dar la amida 4 junto con el epímero C-14 minoritario, que se separaron por cromatografía en columna.
Figure imgf000022_0002
En la etapa final, FR901464 (1), espliceostatina A (2), un compuesto de la invención, un compuesto descrito en la presente descripción como referencia, es decir, los compuestos Z1-Z7, o compuestos similares pueden crearse con la metátesis cruzada del segmento 3 de alcohol epoxi y el segmento amida 4, como se muestra en el Esquema 3. Con la síntesis estereoselectiva de segmentos de alcohol epoxi 3 (Esquema 1) y amida 4 (Esquema 2A/B), luego dirigimos nuestra atención a construir el doble enlace C6-C7 de las moléculas objetivo. Como se muestra en el Esquema 3, la metátesis cruzada de los dos fragmentos se desarrolló sin problemas en presencia del catalizador de segunda generación de Grubbs para producir espliceostatina A (2) como un sólido blanco con un rendimiento aislado del 57 % basado en un reciclado de 3 y 4 sin reaccionar en las mismas condiciones. Los compuestos Z1-Z7 pueden formarse con rendimientos y eficiencia enantiomérica similares. La eliminación del metilcetal en 2 se logró mediante la exposición de 2 a piridinio p-tolueno sulfonato (PPTS) en THF húmedo a 0 °C, que proporcionó FR901464 (1) como un polvo blanco con buen rendimiento. La Rm N 1H y 13C de nuestro FR901464[[a]D-13,0 (c 0,45, CH2CI2)] sintético es idéntico a los espectros informados de [[q ]d- 12,0 ( c 0,5, CH2CI2)] natural y FR901464 sintético.
Figure imgf000023_0001
Por lo tanto, las modalidades de la presente invención proporcionan una estrategia concisa y enantioselectiva para la síntesis de FR901464, espliceostatina A o los compuestos Z1-Z7 en aproximadamente 20 etapas totales con la secuencia lineal más larga de aproximadamente 10 etapas. La síntesis incluye el uso de (R)-isopropilidengliceraldehído quiral fácilmente disponible 5 para formar un fragmento de anillo A, una reducción de CBS, una transposición de Achmatowicz y una adición de Michael estereoselectiva para la construcción de un fragmento de anillo B y una reacción de metátesis cruzada para el acoplamiento de los dos fragmentos. La síntesis es breve, convergente y susceptible de síntesis de variantes estructurales no descritas, que se pretende que se abarquen en los métodos de síntesis.
Ejemplo 3
El compuesto de la fórmula:
Figure imgf000024_0001
se sintetizó de acuerdo con el esquema de síntesis que se muestra más abajo en el Esquema 4:
Figure imgf000024_0003
Ejemplo 4 (para referencia) Los compuestos de las fórmulas:
Figure imgf000024_0002
Figure imgf000025_0001
se sintetizaron de acuerdo con el esquema de síntesis que se muestra más abajo en el Esquema 5:
Figure imgf000025_0003
Ejemplo 5 (para referencia)
El compuesto de la fórmula:
Figure imgf000025_0002
se sintetizó de acuerdo con el esquema de síntesis que se muestra más abajo en el Esquema 6:
Figure imgf000026_0001

Claims (7)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se ajusta a la fórmula:
Figure imgf000027_0001
en donde
X se selecciona del grupo que consiste en O, NH, NMe; y
R se selecciona del grupo que consiste en Me, Et, i-Pr, fenilo y bencilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es NH.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto es:
Figure imgf000027_0002
4. Un conjugado de anticuerpo que comprende al menos un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 conjugado con un anticuerpo.
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y uno o más portadores, diluyentes, excipientes o sus combinaciones farmacéuticamente aceptables.
6. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para usar en el tratamiento de un paciente que necesita alivio del cáncer.
7. Un proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, o una sal farmacéuticamente
Figure imgf000027_0003
con un compuesto de fórmula:
Figure imgf000028_0001
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