CN109020876A - 一种新型6-羟基-2h-二氢吡啶-3-酮的制备方法 - Google Patents

一种新型6-羟基-2h-二氢吡啶-3-酮的制备方法 Download PDF

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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

本发明属于有机合成技术领域，一种新型6‑羟基‑2H‑二氢吡啶‑3‑酮的制备方法，步骤如下：在有机溶剂中，在三异丙醇基氧钒催化剂作用下，以1.2当量过氧化氢异丙苯为氧化剂，催化氧化取代的呋喃甲胺基化合物制备2位取代的6‑羟基‑2H‑二氢吡啶‑3‑酮类化合物。本发明中6‑羟基‑2H‑二氢吡啶‑3‑酮类产物的制备条件温和，产物收率不低于65％。该制备方法的反应条件温和、绿色、反应效率高，更适合规模化生产要求，制备得到的6‑羟基‑2H‑二氢吡啶‑3‑酮具有潜在的生理活性，可转化为各种哌啶类生物碱或氮杂糖等天然产物骨架。

Description

一种新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法。
背景技术
6-羟基-2H-二氢吡啶-3酮是一种重要的医药和精细化工的中间体，从糠醛出发，通过与氨基缩合生成呋喃亚胺，再通过格式反应得到呋喃甲胺基化合物，利用氮杂Achmatowicz重排反应是制备6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的重要方法之一。糠醛可以从植物秸秆中得到，所以合成6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮是一种生物质转化的重要方法，近年来，已有一系列文献或专利报道了通过糠醛制备6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的方法。
以呋喃甲胺基化合物为原料，使用间氯过氧化苯甲酸或N-溴代丁二酰亚胺为氧化剂的方法可以制备6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮(J.Org.Chem.,2003,68,4371及J.Org.Chem.,2006,71,8591)。但这些方法往往会产生化学计量的废料，如间氯苯甲酸或丁二酰亚胺等，造成环境污染和资源浪费。使用过渡金属催化氧化方法生成6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮是一种高效、绿色、环境友好的转化方法。最近，乙酰丙酮氧钒为催化剂，过氧化叔丁醇为氧化剂的催化氧化方法被用于制备6-羟基-2H-吡喃-3-酮(J.Org.Chem.,2015,88,1696)。但是应用钒催化氧化的方法制备6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮仍未见报道。
本发明采用了取代的呋喃甲胺基化合物为原料，使用5mol％VO(OiPr)3作为催化剂，以1.2当量过氧化氢异丙苯为氧化剂，在室温条件下，以65％～76％的收率得到各种2位取代的6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮类化合物。该化合物可以进一步转化为哌啶类生物碱或氮杂糖等天然产物骨架。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种合成6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮类化合物的方法。
本发明的技术方案：
一种新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，步骤如下：
在有机溶剂中，在三异丙醇基氧钒(VO(OiPr)3)催化剂作用下，以1.2当量过氧化氢异丙苯(CHP)为氧化剂，催化氧化取代的呋喃甲胺基化合物制备2位取代的6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮类化合物，反应式如下：
其中，R1为烷基或芳基；
I为取代的呋喃甲胺基化合物；
反应温度为0℃～25℃，反应时间为3h～12h，制备得到收率不低于65％的2位取代的6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮类化合物。
所述的呋喃甲胺基化合物与过氧化氢异丙苯的摩尔比为1:1.2，呋喃甲胺基化合物的浓度为0.01-0.1mmol/ml。
所述的三异丙醇基氧钒的用量为呋喃甲醇类化合物的0.5～50mol％。
所述的有机溶剂为苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、石油醚中的一种或两种以上混合，优选溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿。
本发明的有益效果：本发明中6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮类产物的制备条件温和，产物收率不低于65％。该制备方法的反应条件温和、绿色、反应效率高，更适合规模化生产要求，制备得到的6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮具有潜在的生理活性，可转化为各种哌啶类生物碱或氮杂糖等天然产物骨架。
具体实施方式
以下结合技术方案，进一步说明本发明的具体实施方式。
实施例1：6-羟基-2-甲基-1-磺酰基-1,6-二氢吡啶-3-2H-酮的制备
在0℃下，将1-呋喃基-乙基对甲苯磺酰胺(0.2mmol，53mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三异丙醇基氧钒(0.01mmol，2.4mg)及过氧化氢异丙苯(0.24mmol，45.6mg)，恢复到室温，搅拌反应混合物，反应3h后用饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)淬灭反应，使用二氯甲烷萃取三次(3×2mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析分离得到白色固体产物42.7mg，产率76％。
Mp 113-115℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.28(d,J＝8.0Hz,2H),6.89(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.39(q,J＝8.0Hz,1H),2.41(s,3H),1.62(d,J＝8.0Hz,3H).
实施例2：6-羟基-2-乙基-1-磺酰基-1,6-二氢吡啶-3-2H-酮的制备
在0℃下，将1-呋喃基-丙基对甲苯磺酰胺(0.2mmol，55.8mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三异丙醇基氧钒(0.01mmol，2.4mg)及过氧化氢异丙苯(0.24mmol，45.6mg)，恢复到室温，搅拌反应混合物，反应3h后用饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)淬灭反应，使用二氯甲烷萃取三次(3×2mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析分离得到白色固体产物44.2mg，产率75％。
Mp 95-97℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),6.78(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.87-5.85(m,1H),4.23(t,J＝8.0Hz,1H),3.78(s,1H),2.40(s,3H),2.03-1.89(m,2H),1.08(t,J＝8.0Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ194.6,144.2,142.8,136.6,130.1,126.6,126.6,73.6,62.7,28.9,21.5,10.6.HRMS(ESI)Calcd for C14H17NO4S[M+Na]+:318.0771.Found:318.0776.
实施例3：6-羟基-2-环丙基-1-磺酰基-1,6-二氢吡啶-3-2H-酮的制备
在0℃下，将1-呋喃基-2-环丙基甲基对甲苯磺酰胺(0.2mmol，58.2mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三异丙醇基氧钒(0.01mmol，2.4mg)及过氧化氢异丙苯(0.24mmol，45.6mg)，恢复到室温，搅拌反应混合物，反应3h后用饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)淬灭反应，使用二氯甲烷萃取三次(3×2mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析分离得到白色固体产物43.6mg，产率71％。
Mp 126-128℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.51(d,J＝8.0Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),6.74(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),5.92(d,J＝8.0Hz,1H),5.71(d,J＝4.0Hz,1H),3.52(d,J＝8.0Hz,1H),2.31(s,3H),1.65-1.60(m,1H),1.38-1.34(m,2H),0.67-0.65(m,1H),0.56-0.49(m,1H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ193.1,144.2,142.8,136.7,130.1,127.1,126.6,73.6,65.2,21.5,17.0,5.1,4.9.HRMS(ESI)Calcd for C15H17NO4S[M+Na]+:330.0771.Found:330.0778.
实施例4：6-羟基-2-正丁丙基-1-磺酰基-1,6-二氢吡啶-3-2H-酮的制备
在0℃下，将1-呋喃基-正戊基对甲苯磺酰胺(0.2mmol，61.4mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三异丙醇基氧钒(0.01mmol，2.4mg)及过氧化氢异丙苯(0.24mmol，45.6mg)，恢复到室温，搅拌反应混合物，反应3h后用饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)淬灭反应，使用二氯甲烷萃取三次(3×2mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析分离得到无色液体产物47.8mg，产率74％。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(dd,J＝12.0,4.0Hz,1H),5.89(d,J＝8.0Hz,1H),5.82-5.80(m,1H),4.28(t,J＝8.0Hz,1H),3.48(d,J＝4.0Hz,1H),2.38(s,3H),1.99-1.95(m,1H),1.85-1.76(m,1H),1.51-1.40(m,2H),1.38-1.30(m,2H),0.88(t,J＝4.0Hz,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ194.8,144.2,142.7,136.5,130.1,126.6,126.6,73.7,61.3,35.3,27.9,22.2,21.5,13.9.HRMS(ESI)Calcd for C16H21NO4S[M+Na]+:346.1084.Found:346.1089.
实施例5：6-羟基-2-对甲基苯基-1-磺酰基-1,6-二氢吡啶-3-2H-酮的制备
在0℃下，将1-呋喃基-2-对甲基苯基-甲基对甲苯磺酰胺(0.2mmol，68.2mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三异丙醇基氧钒(0.01mmol，2.4mg)及过氧化氢异丙苯(0.24mmol，45.6mg)，恢复到室温，搅拌反应混合物，反应3h后用饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)淬灭反应，使用二氯甲烷萃取三次(3×2mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析分离得到黄色固体产物49.3mg，产率69％。
Mp 151-152℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.0Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.85(dd,J＝8.0,4.0Hz,1H),6.10(d,J＝8.0Hz,1H),5.95(d,J＝4.0Hz,1H),5.43(s,1H),2.40(s,3H),2.31(s,3H).13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ191.3,144.4,143.6,138.1,136.3,133.8,130.1,129.3,127.6,127.4,126.9,73.5,63.8,21.5,21.1.HRMS(ESI)Calcd for C19H19NO4S[M+Na]+:380.0927.Found:380.0933.
实施例6：6-羟基-2-对氯苯基-1-磺酰基-1,6-二氢吡啶-3-2H-酮的制备
在0℃下，将1-呋喃基-2-对氯苯基-甲基对甲苯磺酰胺(0.2mmol，72.2mg)溶于二氯甲烷(2mL)中，再加入三异丙醇基氧钒(0.01mmol，2.4mg)及过氧化氢异丙苯(0.24mmol，45.6mg)，恢复到室温，搅拌反应混合物，反应3h后用饱和硫代硫酸钠水溶液(2mL)淬灭反应，使用二氯甲烷萃取三次(3×2mL)，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干柱层析分离得到黄色固体产物45.2mg，产率60％。
Mp 166-167℃.1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.65(d,J＝8.0Hz,2H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.27(m,4H),6.89(dd,J＝8.0,4.0 Hz,1H),6.12(d,J＝10.4Hz,1H),6.00(d,J＝4.0 Hz,1H),5.42(s,1H),2.42(s,3H).13C-NMR(100 MHz,CDCl3):δ191.2,144.5,143.6,136.7,136.4,130.3,129.1,128.8,127.6,127.4,126.9,73.5,64.0,21.5.HRMS(ESI)Calcdfor C18H16ClNO4S[M+Na]+:400.0381.Found:400.0387。

Claims (8)

1.一种新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，其特征在于，步骤如下：
在有机溶剂中，在三异丙醇基氧钒催化剂作用下，以过氧化氢异丙苯为氧化剂，催化氧化取代的呋喃甲胺基化合物制备2位取代的6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮类化合物，反应式如下：
其中，R1为烷基或芳基；
I为取代的呋喃甲胺基化合物；
反应温度为0℃～25℃，反应时间为3h～12h，制备得到2位取代的6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮类化合物。
2.根据权利要求1所述的新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，其特征在于，所述的呋喃甲胺基化合物与过氧化氢异丙苯的摩尔比为1:1.2，呋喃甲胺基化合物在体系中的浓度为0.01-0.1mmol/ml。
3.根据权利要求1或2所述的新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，其特征在于，所述的三异丙醇基氧钒的用量为呋喃甲醇类化合物的0.5～50mol％。
4.根据权利要求1或2所述的新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、石油醚中的一种或两种以上混合。
5.根据权利要求3所述的新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为苯、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、四氢呋喃、三氟甲苯、环己烷、石油醚中的一种或两种以上混合。
6.根据权利要求1、2或5所述的新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿。
7.根据权利要求3所述的新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿。
8.根据权利要求4所述的新型6-羟基-2H-二氢吡啶-3-酮的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿。
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