JP2023521135A - メアヤマイシン類似体および使用方法 - Google Patents
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Abstract
TIFF2023521135000091.tif24106式中、Rが本明細書にて定義されるとおりである式(I)の化合物は、抗がん作用を有する。
Description
(関連出願の相互参照)
出願は、2020年4月9日出願の米国仮出願番号第63/007564号の優先権を米国特許法第119条(e)の下に主張するものであって、その開示の全てをあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込むものである。
出願は、2020年4月9日出願の米国仮出願番号第63/007564号の優先権を米国特許法第119条(e)の下に主張するものであって、その開示の全てをあらゆる目的のために参照により本明細書に組み込むものである。
連邦政府支援の研究であることに関する声明
本発明はアメリカ国立衛生研究所が認可した米国政府支援の補助(Grant No. CA042056 D.L.B)を受けて行われた。米国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
本発明はアメリカ国立衛生研究所が認可した米国政府支援の補助(Grant No. CA042056 D.L.B)を受けて行われた。米国政府は本発明に関して一定の権利を有する。
本開示は、細胞毒性を有するメアヤマイシンおよびその類似体、その製造方法、および特に抗がん剤としてのそれらの使用方法に関する。
FR901464は、元々シュードモナス属の細菌No.2663から単離され(文献1)、有効な抗がん抗生物質としての初期の物質である。現在スプライソスタチン(文献2)およびタイランスタチン(文献3)を含む有効な抗がん抗生物質が増加しつつある。FR901464の全合成により各サブユニットの構造および相対立体化学が同定され、FR901464の絶対立体化学の同定が可能となった(文献4～8)。
KoideらはFR901464の生理学的条件下での限界不安定性を調査し、右側サブユニットが原因であるというそれまでの見解を確認した。そこで3級アルコールをメチル基で置換すると、化合物が短時間で分解されることを回避できるだけでなく、有効性が100倍向上することを発見した(文献4、7)。合成して得られた類似体はメアヤマイシンと命名され、この初期の重要な発見により、全合成で入手可能な類似体のバリエーションが増えつつある(文献4、6、9、13、17)。代表的なメアヤマイシンの構造を一部以下に示す。
YoshidaらはFR901464がスプライソソームのサブユニットに結合し、スプライソソーム錯体の作用を阻害することでメッセンジャーRNA前駆体(mRNA前駆体)からmRNAの産生を阻害する、新たなメカニズムで作用することを発表した(文献14)。その後まもなく、Koideらはメアヤマイシンが類似メカニズムで作用することを立証した(文献15)。スプライソソームの阻害は、がん細胞の増殖および転移の両方の制御に効果的であることが示されており、それらの中の一部はインビボで有効な抗がん活性を示す(文献16)。
本開示は、特に左側サブユニット中心に修飾したメアヤマイシンおよびその新規類似体の合成に関するものであり、短時間かつ、スケール変更が可能な適切なメアヤマイシンの全合成を含む。
ある態様において、本開示は、式(I):
［式中、
Rは、
である］
に記載の化合物を提供する。
Rは、
に記載の化合物を提供する。
別の態様において、がん(特に白血病、結腸がんおよび乳がん)に罹患している対象に、治療上有効量の式(I)に記載の化合物を投与することを特徴とする、そのような対象を治療するための方法を提供する。
合成方法
メアヤマイシン(1)またはその類似体の構成に用いる3つの各サブユニット(7、15および22)は、下記の逆合成解析に示すように、8つ全てのキラル中心が入手しやすく安価な出発物質に含まれるキラル中心によって導入、または制御されるキラルプール出発中間体から得られる。
メアヤマイシン(1)またはその類似体の構成に用いる3つの各サブユニット(7、15および22)は、下記の逆合成解析に示すように、8つ全てのキラル中心が入手しやすく安価な出発物質に含まれるキラル中心によって導入、または制御されるキラルプール出発中間体から得られる。
3つのサブユニットのうち最も困難だったのは、3つの立体中心であり、不可欠な反応性エポキシドである右側テトラヒドロピラン7である。下記のスキーム1のように、7は、D-リボースから3つの単純なステップで製造できる公知のアルデヒド2(文献18)から、4つのステップで合成される。市販で入手可能な2-メチルアリルマグネシウムクロリド(2当量)のグリニャールをアルデヒド2(THF、5時間、0～25℃、5時間、61～65%)に添加し、3を不要なジアステレオマーとの混合物として得た。アルコール3のデス・マーチペルヨージナン(DMP)酸化(DMP1.5当量、CH2Cl2、0℃、3時間、78～88%)、続いて酸触媒によるアセトニドの脱保護、ケトンとの結合によるアルケン異性化、および遊離末端アルコールの6-endo-trig環化により、環状ケトン6を得た。この反応の初期最適化において、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(PPTS)/MeOHを用いて3を処理(PPTS 0.2当量、60℃、4時間)することで主に対応するジオールを得て、続いて1M塩酸(MeOH/H2O 9:1、60℃、2～4時間)を添加することで二重結合がケトンに異性化し、化合物5が得られることが分かった。精製せずに、粗製化合物5をAmberlyst-15で処理(CHCl3、12時間、80℃、12時間)し、次いで末端のアルコキシ6-endo-trig共役付加により、化合物6を得た(全体で76%)。最後に文献19のプロトコールに従って、ジアステレオ選択的エポキシドの導入により、化合物6から右側サブユニット7を得た(61～73%)。さらに、市販で入手可能な安価な出発物質から7への簡潔な合成(4～5ステップ、2から全体で30%; 7～8ステップ、D-リボースから全体で20%)に加えて、スキーム2の方法は、ジアステレオマーの生成を回避し、絶対立体化学を完全に制御可能である。
4つのキラル中心を有する中央テトラヒドロピラン15を、スキーム2の方法により合成した。これは相対および絶対立体化学を決定するキラルプールによって異なり、文献6の方法の一部に基づいて行われる。公知の出発物質9(文献20)、および既に報告されているワインレブアミドのDIBAL-H還元(DIBAL-H 2当量、CH2Cl2、-78℃、3時間、文献20)を含む、BocNH-L-Thrからの3ステップ(MeONHMe 1当量、EDCI 1.2当量、HOBt 1.2当量、(iPr2)NEt 2当量、CH2Cl2、25℃、22時間; PPTS 0.2当量、MeC(OMe)2Me 10当量、THF、還流、18時間、2ステップで88%)により合成される、BocNH-L-Thr由来のGarnerアルデヒドの変形を用いて中央の15を合成した。続いて、得られた粗製アルデヒド9と10のZ選択的変形Wadsworth-Horner-Emmons反応(文献21)により、α,β-不飽和エステル11を得た(86%、4.6:1 Z:E)。ここでZ異性体が優先的に生成されたが、確実なラクトン化のために求められるわけではない。酸触媒を用いた10-カンファースルホン酸(CSA)のN,O-ケタール開裂およびその後のラクトン化(CSA 0.05当量、MeOH、23℃、4日間、74%)により、12を1ステップで得られることが分かった。これと同一の中間体からKoideらの方法を利用して15を合成しようとしたが、合成に時間がかかり、技術的にも困難であった。続いてアルケン12の還元を文献6記載の条件下(2mol%PtO2、H2、EtOH、23℃、2時間、98%)で行ったがジアステレオ選択性が報告されているよりも低く(6:1 vs 10:1)、13は、少量のラクトンエタノリシス生成物の不純物を伴って得られた。これを改善するため、単に使用する溶媒をTHFに変えて反応を行うと(23℃、15時間)と、溶媒によりラクトン環が開環した副生成物が生成されず、定量的に高い収率および高いジアステレオ選択性で13を得られた(10:1, THF>EtOH、iPrOH、EtOAc)。13から15へ変換するためには、既に報告されている2ステップ(文献6)より実用的な最適化が必要であった。市販で入手可能なアリルマグネシウムクロリド(1.9当量)と13の反応を文献6に詳述の通り行うと、相当量の二重付加生成物が観測され、13から15への全体での転化率は報告されているよりも低いものとなった。アリルマグネシウムクロリドの当量を減少させる(1.3～1.6当量)と過剰反応物は減少するが、出発物質13の回収量が増加し、転化率は改善されない。しかし、反応温度を低くし(-98 vs -78℃)、反応溶媒を変更(2-MeTHF vs THF)することで、過剰付加物の量は最小限(6%)となり、高い収率で14が得られ(87%)、また出発物質のラクトンを7%回収した。最終的に転化率が改善し、ラクトールのジアステレオ選択的還元により、15が転化率49%で得られ、トリエチルシラン(10当量)およびトリフルオロエタノール(TFE、8当量)を-78℃で添加し、10分間撹拌後、BF3-OEt2(4当量)を添加すると、中央サブユニットの合成がグラムスケールで完了した(BocNH-L-Thrから8ステップを経て全体で25%)。
もっとも単純な3つのサブユニット、左側サブユニット22はいくつかの方法で合成され、そのうちの2つをスキーム3に図示した。最終の目的構造(例えばメアヤマイシン1 vs 類似体)によって用いる方法を選択する。メアヤマイシン(1)の合成には、初めに市販で入手可能な光学活性アルキンアルコール16から直接出発する方法を行った。エチルビニルエーテルでアセタール保護し(1.1当量、0.1当量 PPTS、CH2Cl2、23℃、2時間、96%)、Boc2Oでアルキンをカルボキシル化し、中間体18(80%、2ステップ)の精製をせずにアセタールを脱保護し、アルコールをアセチル化し(82%)、続いてリンドラー触媒を用いてアルキンを立体選択的にcisアルケンに還元し、続いてt-ブチルエステルを脱保護し(96%、2ステップ)、22を得た。さらに、16から20への変換は中間体を精製せずに行われ、20を高収率81%で、22を全体(6ステップ)で78%得られうる。汎用性の高いサブユニット27は、後の多種化(文献22)にも用いられ、文献5に記載の方法を多少変更して製造した。サブユニット27自体は無関係の先行文献(文献23)を参照した。市販で入手可能な光学活性L-乳酸エチルをTBDPSエーテルにして保護し(文献23d、TBDPSCl 1.08当量、イミダゾール1.6当量、CH2Cl2、23℃、2時間、98%)、DIBAL-Hでアルデヒド24(文献23d)に還元(Et2O、-78℃、3時間)し、25を用いてZ選択的Wadsworth-Horner-Emmonsオレフィン化反応(文献21、THF、-78～-55℃、10時間)を行い、高い収率(95%、2ステップ)および高い立体選択性(>99:1 Z:E)で26を得た。メチルエステルの加水分解(LiOH 5当量、MeOH/H2O、23℃、24時間、81%)により27の合成は完了した。なお、反応はグラムスケールで行われ、L-乳酸エチルから4ステップで合成される(全体で75%)。
メアヤマイシン合成のためのサブユニットの最初の合成を、スキーム4に概略を示したKoideらによる方法(文献6)を用いて並行して行った。15の脱保護(10%TFA-CH2Cl2、23℃)に続いて、22を用いた遊離アミンのアシル化(HATU 1.2当量、iPr2NEt 4当量、MeCN、23℃、3～6時間、70%)により、28を得た。メタクロレイン(20当量)を用いて28のクロスメタセシス反応(0.2当量のGrubbs II触媒(文献24)、CH2Cl2、23℃、36時間、60%、(36～60時間で60～80%)または0.01当量のGrela触媒(文献25)、CH2Cl2、23℃、12時間、60%)を行い、α,β-不飽和アルデヒド29を得た。続いてウィッティヒオレフィン化反応(1.5当量 Ph3P+Me Br-、1.4当量 tBuOK、THF、0～23℃、4時間、57%)により、30を得た。右側サブユニット7の2級アルコールを特に保護せず、30とのクロスメタセシス(0.2当量 Grela触媒、0.3当量 p-ベンゾキノリン(p-BQ)、ClCH2CH2Cl、45℃、12時間)により、最終的にメアヤマイシン(1)を52%の収率で得た。この方法により、市販で入手可能な物質から最長12ステップ(全部で22ステップ)で、1の合成が完了し、これまでで最も単純で、最も分かりやすい右側サブユニットの製造が可能となった。
スキーム5に示すように、メアヤマイシンO-アシル類似体の一連の合成は、30のアセテート加水分解(K2CO3、MeOH、0℃、95%)から得られるアルコールまたはその後の33のTBDPSエーテル脱保護(Bu4NF 3当量、THF、23℃、4時間、適量)から得られるアルコール、エステルまたはより安定なカルバメートを得るためのアルコールのアシル化(文献12)、および得られた37a～fを最後に7とクロスメタセシスすることにより製造される。
さらに、同じ3つのサブユニットから33を合成するための別の手順を再調査した(スキーム6)。これには初めにアクロレインとのクロスメタセシスによる15からジエン40への変換、および続くウィッティヒオレフィン化、その後の左側アミド導入が含まれる。左側サブユニットに不安定なアセテートおよび反応性Zアルケンが無い場合、上記変換はより簡便に行われ、より高い転化率で行われることが示された。先行文献では、40に対する酸触媒でのBoc脱保護(10%TFA、CH2Cl2、23℃)により、ジエンの異性化に繋がることが示されており(文献6)、実際にそれが観測された。しかしながら、別の条件下(1N塩酸、EtOAc、23℃、15分)でBoc脱保護を行うと当該異性化は起こらず、遊離アミンが27とカップリングし(HATU、iPr2NEt、MeCN)、33が高い収率で得られことが分かった。この結果は今後の研究において実施可能であり、好ましい別法を提供した。
生物活性
類似体38a～f、1、36および中間体アルコール35の様々ながん細胞株に対する細胞毒性事前評価の結果を表Aにまとめた。L1210はネズミリンパ性白血病細胞株である。HCT116およびHCT116/VM46はヒト結腸がん細胞株であり、後者は前者の多剤耐性変異株である。MCF-7はヒト乳がん細胞株である。
類似体38a～f、1、36および中間体アルコール35の様々ながん細胞株に対する細胞毒性事前評価の結果を表Aにまとめた。L1210はネズミリンパ性白血病細胞株である。HCT116およびHCT116/VM46はヒト結腸がん細胞株であり、後者は前者の多剤耐性変異株である。MCF-7はヒト乳がん細胞株である。
文献12に記載の通りO-アシル置換基の除去により大幅に有効性が減少し(35)、36に塩基性官能基を加えると、細胞透過が妨げられるためか、活性が顕著に低下した。一方、アセテート自体のその他すべての置換(38a～f)は、より安定なカルバメートのものも含み、1の活性とほぼ一致した。特に、立体的に嵩高いピバル酸エステル38fでさえ多少活性は減少するものの(1と比較して有効性が5倍低い)、アシル基のない遊離アルコール35よりも良好な有効性を示した。これらの結果はKoideら(文献12)およびWebbら(文献11)により初めて発表された結果、直近ではタイランスタチンについてNicolaouら(文献10)により発表された結果を補完するものであり、単独で使用する薬剤に対する有効な修飾、または抗体薬物複合体として用いるための結合に用いることができる部位および官能基の特定に寄与するものである。
(実施例)
本発明の実施は次の実施例を参照することによりさらに理解され得るが、これらは説明のために記載するものであって限定のためにするものではない。
本発明の実施は次の実施例を参照することによりさらに理解され得るが、これらは説明のために記載するものであって限定のためにするものではない。
実施例1-右側サブユニットの合成
1-((4S,5R)-2,2-ジメチル-5-ビニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-3-メチルブタ-3-エン-1-オール(3)
アルデヒド2(文献18、368mg、2.36mmol、1.0当量)/THF(40mL)の溶液に、2-メチルアリルマグネシウム(9.4mL、0.5M溶液、4.72mmol、2.0当量)を1時間かけて0℃で滴下して処理した。これを室温に加温して4時間撹拌後、NH4Cl飽和水溶液(10mL)を加えて反応をクエンチし、EtOAc(3 x 20mL)で抽出した。有機層を合わせてNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、ジアステレオマーの混合物の3(326mg、1.54mmol、65%)を黄色油状物として得た。
主ジアステレオマー: 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.05(ddd, J=17.3, 10.4, 7.0Hz, 1H), 5.42(dt, J=17.2, 1.5Hz, 1H), 5.32-5.23(m, 1H), 4.90(t, J=1.7Hz, 1H), 4.84-4.78(m, 1H), 4.68(t, J=6.7Hz, 1H), 3.97(dd, J=8.1, 6.3Hz, 1H), 3.75(tt, J=8.1, 2.5Hz, 1H), 2.53-2.49(m, 1H), 2.32-2.00(m, 1H), 1.76(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.37(s, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 142.3, 134.5, 118.1, 114.0, 108.8, 80.7, 79.0, 67.4, 42.6, 27.9, 25.5, 22.6; 副ジアステレオマー: 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.01(ddd, J=17.3, 10.4, 7.0Hz, 1H), 5.36(dt, J=17.2, 1.5Hz, 1H), 5.32-5.29(m, 1H), 4.90(t, J=1.7Hz, 1H), 4.84-4.78(m, 1H), 4.57(dd, J=8.2, 6.7Hz, 1H), 4.05(dd, J=6.7, 5.1Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 1H), 2.51(dt, J=14.1, 1.8Hz, 1H), 2.27-2.04(m, 1H), 1.75(s, 2H), 1.53(s, 3H), 1.40(s, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 142.1, 134.3, 119.7, 113.5, 108.8, 80.3, 79.3, 67.8, 42.3, 27.6, 25.2, 22.6; IR(neat)νmax 3460、2985、2935、1647、1374、1215、1166、1050、875cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値: C12H21O3 213.1485; 実測値: 213.1488
1-((4S,5R)-2,2-ジメチル-5-ビニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-3-メチルブタ-3-エン-1-オール(3)
主ジアステレオマー: 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.05(ddd, J=17.3, 10.4, 7.0Hz, 1H), 5.42(dt, J=17.2, 1.5Hz, 1H), 5.32-5.23(m, 1H), 4.90(t, J=1.7Hz, 1H), 4.84-4.78(m, 1H), 4.68(t, J=6.7Hz, 1H), 3.97(dd, J=8.1, 6.3Hz, 1H), 3.75(tt, J=8.1, 2.5Hz, 1H), 2.53-2.49(m, 1H), 2.32-2.00(m, 1H), 1.76(s, 3H), 1.49(s, 3H), 1.37(s, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 142.3, 134.5, 118.1, 114.0, 108.8, 80.7, 79.0, 67.4, 42.6, 27.9, 25.5, 22.6; 副ジアステレオマー: 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.01(ddd, J=17.3, 10.4, 7.0Hz, 1H), 5.36(dt, J=17.2, 1.5Hz, 1H), 5.32-5.29(m, 1H), 4.90(t, J=1.7Hz, 1H), 4.84-4.78(m, 1H), 4.57(dd, J=8.2, 6.7Hz, 1H), 4.05(dd, J=6.7, 5.1Hz, 1H), 3.84-3.68(m, 1H), 2.51(dt, J=14.1, 1.8Hz, 1H), 2.27-2.04(m, 1H), 1.75(s, 2H), 1.53(s, 3H), 1.40(s, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 142.1, 134.3, 119.7, 113.5, 108.8, 80.3, 79.3, 67.8, 42.3, 27.6, 25.2, 22.6; IR(neat)νmax 3460、2985、2935、1647、1374、1215、1166、1050、875cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値: C12H21O3 213.1485; 実測値: 213.1488
1-((4R,5R)-2,2-ジメチル-5-ビニル-1,3-ジオキソラン-4-イル)-3-メチルブタ-3-エン-1-オン(4)
3(200mg、0.95mmol、1.0当量)/CH2Cl2(25mL)の溶液を0℃でDMP(605mg、1.43mmol、1.5当量)を用いて処理し、3時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えて反応をクエンチし、この混合物をCH2Cl2(3 x 15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、4(176mg、0.84mmol、88%)を黄色の油状物として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 5.68(ddd, J=17.0, 10.4, 6.5Hz, 1H), 5.55-5.35(m, 1H), 5.26-5.24(m, 1H), 4.93(s, 1H), 4.86-4.84(m, 1H), 4.73(s, 1H), 4.61(d, J=8.0Hz, 1H), 3.32(d, J=17.2Hz, 1H), 3.07(d, J=17.2Hz, 1H), 1.73(s, 3H), 1.64(s, 3H), 1.40(s, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 207.1, 138.6, 132.4, 118.9, 115.3, 110.8, 83.1, 78.7, 49.4, 27.0, 25.0, 22.9; IR(neat)νmax 2987、1718、1378、1260、1210、1160、1065、872cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C12H18O3Na 233.1154; 実測値:233.1150
(5R,6R)-5-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-6-ビニルテトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン(6)
4(50mg、0.24mmol、1.0当量)/MeOH(0.3mL)の溶液をPPTS(12mg、0.048mmol、0.2当量)で処理し、TLCでアセトニドが完全に脱保護されたことを観測するまで60℃で加熱した。1N塩酸(0.03mL)を加え、この混合物をさらに2～4時間撹拌した。溶媒を減圧除去し、脱保護エノン5を得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.23-5.98(m, 1H), 5.72(ddd, J=17.2, 10.5, 5.8Hz, 1H), 5.30(dt, J=17.1, 1.5Hz, 1H), 5.22(dt, J=10.5, 1.4Hz, 1H), 4.42(ddt, J=7.5, 3.0, 1.5Hz, 1H), 4.36(d, J=3.6Hz, 1H), 2.21(d, J=1.2Hz, 3H), 1.98(d, J=1.3Hz, 3H)
得られた物質をCHCl3(0.5mL)に溶解し、Amberlyst-15(10mg)を加え、この混合物を80℃で12時間加熱し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%EtOAc/ヘキサン)で精製し、6(38mg、0.18mmol、76%)を無色油状物として得た。6のスペクトルデータは、文献(文献12)で既に報告されているものと一致した。6: 1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 6.05(ddd, J=17.3, 10.5, 5.3Hz, 1H), 5.46(dt, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 5.35(dt, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 4.03(s, 1H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.70(s, 1H), 2.35(s, 1H), 2.17(s, 1H), 1.44(s, 3H), 1.21(s, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C9H15O3 171.1021; 実測値:171.1014
得られた物質をCHCl3(0.5mL)に溶解し、Amberlyst-15(10mg)を加え、この混合物を80℃で12時間加熱し、濾過し、溶媒を減圧除去した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5%EtOAc/ヘキサン)で精製し、6(38mg、0.18mmol、76%)を無色油状物として得た。6のスペクトルデータは、文献(文献12)で既に報告されているものと一致した。6: 1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 6.05(ddd, J=17.3, 10.5, 5.3Hz, 1H), 5.46(dt, J=17.1, 1.3Hz, 1H), 5.35(dt, J=10.4, 1.2Hz, 1H), 4.03(s, 1H), 3.96-3.88(m, 1H), 3.70(s, 1H), 2.35(s, 1H), 2.17(s, 1H), 1.44(s, 3H), 1.21(s, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C9H15O3 171.1021; 実測値:171.1014
(3R,4R,5R)-7,7-ジメチル-5-ビニル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-4-オール(7)
化合物7を文献の手順(文献19)に従って合成し、無色油状物として得られた7(157mg、収率73%)のスペクトルデータは、文献にて既に報告されているものと一致した。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ5.98(ddd, J=17.0, 10.5, 6.2Hz, 1H), 5.41(dt, J=17.3, 1.5Hz, 1H), 5.29(dt, J=10.3, 1.3Hz, 1H), 3.95(ddt, J=9.8, 6.2, 1.2Hz, 1H), 3.51(d, J=8.8Hz, 1H), 3.03(d, J=4.7Hz, 1H), 2.49(d, J=4.7Hz, 1H), 2.19(dd, J=14.3, 0.9Hz, 1H), 1.63(d, J=10.4Hz, 1H), 1.42(d, J=14.3Hz, 1H), 1.40(s, 3H), 1.28(s, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3)δ136.7, 118.0, 74.8, 73.0, 68.0, 57.6, 47.7, 42.9, 31.1, 23.7; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C10H17O3 185.1178; 実測値:185.1171
実施例2-中央サブユニットの合成
tert-ブチル(4S,5R)-4-(メトキシ(メチル)-カルバモイル)-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(8)
N-Boc-トレオニン(20.0g、0.091mol、1.0当量)/CH2Cl2(500mL)の溶液をiPr2NEt(32mL、0.184mol、2.0当量)、HOBT(14.8g、0.110mol、1.2当量)およびEDCI(21.24g、0.111mol、1.22当量)を用いて0℃で処理し、得られた溶液をAr雰囲気下、23℃で22時間撹拌後、ゆっくりと過剰1M塩酸を0℃で添加してクエンチした。得られた粗製混合物をセライト濾過し、有機層を分離した。水層をCH2Cl2(3 x 150mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、アミドを黄色の油状物として得た。
アミド/THF(250mL)の溶液をPPTS(4.7g、0.019mol、0.2当量)および2,2-ジメトキシプロパン(72mL、0.588mol、6.5当量)で処理し、18時間加熱還流した。その後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解し、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、8(23.4g、85%)を無色固体として得た。全スペクトルデータは、報告されているデータ(文献20)と一致した。mp 34～35℃;
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 4.49(d, J=7.0Hz, 0.4H), 4.37(d, J=7.0Hz, 0.6H), 4.14(dp, J=25.1, 6.3Hz, 1H), 3.78(s, 1.5H), 3.72(s, 1.6H), 3.21(s, 3H), 1.65(s, 1.7H), 1.61(s, 1.6H), 1.59(d, J=3.4Hz, 3H), 1.46(s, 4H), 1.43-1.38(m, 8H); 13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 171.2, 170.5, 152.1, 151.3, 95.1, 94.6, 80.5, 80.3, 74.6, 74.3, 63.4, 63.3, 61.3 (2C), 61.2 (2C), 32.5, 28.6 (2C), 28.4, 27.0, 25.3, 24.2, 19.7, 19.5; IR(neat)νmax 2976、1696、1678、1363、1170、763、614cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C14H27N2O5 303.1920; 実測値:303.1921
tert-ブチル(4S,5R)-4-(メトキシ(メチル)-カルバモイル)-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(8)
アミド/THF(250mL)の溶液をPPTS(4.7g、0.019mol、0.2当量)および2,2-ジメトキシプロパン(72mL、0.588mol、6.5当量)で処理し、18時間加熱還流した。その後、反応溶液を冷却し、溶媒を減圧除去した。得られた残渣をEtOAcおよびH2Oに溶解し、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、8(23.4g、85%)を無色固体として得た。全スペクトルデータは、報告されているデータ(文献20)と一致した。mp 34～35℃;
2-(ジフェノキシホスホリル)-プロパン酸メチル(10)
亜りん酸ジフェニル(15mL)/THF(10mL)の溶液を、0℃でNaH(3.14g、60%鉱油懸濁液、0.079mol、1.0当量)を用いて処理した。1時間後、この温度で2-ブロモ酢酸メチル(7.42mL、0.081mmol、1.02当量)/THF(20mL)を1時間かけて滴下して加え、この混合物を室温に加温し、15時間23℃で撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(16mL)を加えて反応をクエンチし、H2O(20mL)およびEt2O(40mL)で希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(3 x 30mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和NaCl水溶液(40mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。
得られた粗製エステル(8.49g、0.028mol、1.0当量)/DMSO(35mL)をNaH(1.12g、60%鉱油懸濁液、0.028mol、1.0当量)で処理し、1時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.75mL、0.028mol、1.0当量)を1時間かけて滴下して加え、さらに2時間23℃で撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(30mL)を加えて反応をクエンチし、EtOAc(40mL)で希釈し、層を分離し、水層をEtOAc(2 x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液(35mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10～20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、報告されている物質(文献21)と同一の10(4.17g、4.25mmol、98%)を、無色油状物として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 7.34-7.28(m, 4H), 7.21-7.15(m, 6H), 3.75(s, 3H), 3.38(dq, J=23.7, 7.3Hz, 1H), 1.64(dd, J=19.2, 7.3Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3)δ169.3, 150.4, 150.3, 129.8, 125.4, 52.9, 40.0, 30.1, 11.9; IR(neat)νmax 2951、1736、1589、1487、1182、1157、759、687cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C16H18O5P 321.0892; 実測値:321.0894
得られた粗製エステル(8.49g、0.028mol、1.0当量)/DMSO(35mL)をNaH(1.12g、60%鉱油懸濁液、0.028mol、1.0当量)で処理し、1時間撹拌した。ヨウ化メチル(1.75mL、0.028mol、1.0当量)を1時間かけて滴下して加え、さらに2時間23℃で撹拌した。飽和NH4Cl水溶液(30mL)を加えて反応をクエンチし、EtOAc(40mL)で希釈し、層を分離し、水層をEtOAc(2 x 30mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液(35mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10～20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、報告されている物質(文献21)と同一の10(4.17g、4.25mmol、98%)を、無色油状物として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 7.34-7.28(m, 4H), 7.21-7.15(m, 6H), 3.75(s, 3H), 3.38(dq, J=23.7, 7.3Hz, 1H), 1.64(dd, J=19.2, 7.3Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3)δ169.3, 150.4, 150.3, 129.8, 125.4, 52.9, 40.0, 30.1, 11.9; IR(neat)νmax 2951、1736、1589、1487、1182、1157、759、687cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C16H18O5P 321.0892; 実測値:321.0894
tert-ブチル(4R,5R)-4-((Z)-3-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2,2,5-トリメチル-オキサゾリジン-3-カルボキシレート(11)およびtert-ブチル(4R,5R)-4-((E)-3-メトキシ-2-メチル-3-オキソプロパ-1-エン-1-イル)-2,2,5-トリメチルオキサゾリジン-3-カルボキシレート(S1)
8(907mg、3.0mmol、1.0当量)/CH2Cl2の溶液をDIBAL-H(5.02mL、1.2Mトルエン溶液、6.0mmol、2.0当量)を用いて-78℃で処理した。3時間後、この温度で過剰EtOAcを加えて反応をクエンチし、飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液(20mL)を加え、23℃で3時間撹拌した。層を分離し、水層をCH2Cl2(2 x 15mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られた粗製アルデヒド9はさらに精製せずに用いた。
10(1.16g、3.62mmol、1.2当量)/THF(5mL)の溶液をNaH(145mg、60%鉱油懸濁液、3.62mmol、1.2当量)を用いて0℃で処理し、1時間撹拌した。その後、この反応混合物を-78℃に冷却し、粗製9/THF(3mL)の溶液を30分かけて滴下して加えた。この反応混合物を-55℃に加温してさらに9時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(4mL)を加えてクエンチし、有機層を減圧除去し、残った水層を10%EtOAc/ヘキサンで抽出した。有機抽出物を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5～10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、分離可能な異性体混合物として、所望の化合物であるZ-異性体11(658mg)およびE-異性体S1(143mg)を、無色油状物として合計収率86%で得た。
Z-11:
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 5.82および5.71(br s,1H), 4.93および4.79(br s,1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.73(br s, 3H), 1.95(d, J=1.5Hz, 3H), 1.68-1.31(m, 15H), 1.33(d, J=6.2Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 167.5, 152.0, 143.2, 142.4, 128.5, 94.2, 93.6, 80.1, 79.5, 76.0, 75.4, 62.0, 61.7, 51.5, 36.7, 29.7, 28.3, 26.8, 26.6, 25.7, 24.7, 23.5, 20.6, 18.6, 18.1; IR(neat)νmax 2978、1696、1363、1210、1119、1082、859cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C16H28NO5 314.1967; 実測値:314.1963
E-S1:
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.49(br s, 1H), 4.18および4.08(br s, 1H), 3.90-3.81(m, 1H), 3.75(br s, 3H), 1.93および1.89(br s, 3H), 1.77-1.29(m, 15H), 1.26 (br d, J=6.0Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 168.1 (2C), 152.0, 151.8, 140.9, 140.0, 129.3, 128.7, 94.5, 94.0, 80.4, 79.9, 74.6, 62.2, 52.0, 36.7 (2C), 29.7, 28.3, 27.8, 26.3, 25.3, 17.5, 13.1, 12.8; IR(neat)νmax 2977、1697、1362、1266、1238、1121、937、856cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C16H28NO5 314.1967; 実測値:314.1974
10(1.16g、3.62mmol、1.2当量)/THF(5mL)の溶液をNaH(145mg、60%鉱油懸濁液、3.62mmol、1.2当量)を用いて0℃で処理し、1時間撹拌した。その後、この反応混合物を-78℃に冷却し、粗製9/THF(3mL)の溶液を30分かけて滴下して加えた。この反応混合物を-55℃に加温してさらに9時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液(4mL)を加えてクエンチし、有機層を減圧除去し、残った水層を10%EtOAc/ヘキサンで抽出した。有機抽出物を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5～10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、分離可能な異性体混合物として、所望の化合物であるZ-異性体11(658mg)およびE-異性体S1(143mg)を、無色油状物として合計収率86%で得た。
Z-11:
E-S1:
tert-ブチル((2R,3R)-2,5-ジメチル-6-オキソ-3,6-ジヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(12)
11およびS1(15g、62.7mmol、1.0当量)のE/Z混合物/MeOH(480mL)溶液をCSA(555mg、2.4mmol、0.04当量)で処理し、4日間撹拌した。その後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をCH2Cl2(250mL)に溶解し、飽和Na2CO3水溶液(100mL)、飽和NaCl水溶液(50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10-30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、12(8.51g、74%)を白色固体として得た。mp 149-150℃;
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.61(d, J=6.3Hz, 1H), 4.72(d, J=10.0Hz, 1H), 4.59(dq, J=6.6, 2.9Hz, 1H), 4.28-4.21(m, 1H), 1.91(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.35(d, J=6.5Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 165.5, 155.5, 138.2, 130.4, 80.4, 76.5, 46.3, 28.4, 17.1, 16.3; IR(neat)νmax 2990、1704、1507、1158、586cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C12H19NO4Na 264.1212; 実測値:264.1217
tert-ブチル((2R,3R,5S)-2,5-ジメチル-6-オキソテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(13)
12(1.64g、6.8mmol、1.0当量)/THF(120mL)の溶液をPtO2(32.8mg、0.14mmol、0.02当量)で処理し、水素雰囲気下に置いた。この混合物を23℃で15時間撹拌後、セライトTM濾過し、溶媒を減圧除去し、13(1.66g、6.8mmol、99%、dr 10:1)を白色固体として得た。13: mp 121-122℃;
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 4.75(d, J=9.4Hz, 1H), 4.50(dq, J=6.4, 3.0Hz, 1H), 4.15-4.04(m, 1H), 2.68-2.52(m, 2H), 1.43(s, 9H), 1.34(d, J=6.4Hz, 3H), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 175.7, 155.7, 80.0, 75.6, 48.0, 35.7, 32.5, 28.4, 16.2, 15.6; IR(neat)νmax 2972、1728、1712、1515、1159、592cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C12H21NO4Na 266.1363; 実測値:266.1360
tert-ブチル((2R,3R,5S)-6-アリル-6-ヒドロキシ-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(14)
13(100mg、0.41mmol、1.0当量)/2-メチルテトラヒドロフラン(2mL)の溶液を、アリルマグネシウムクロリド(0.4mL、2M、THF溶液、0.8mmol、1.95当量)を用いて-98℃で処理し、1.5時間撹拌後、飽和NH4Cl水溶液(2mL)を加えてクエンチした。この混合物をEtOAc(3 x 6mL)で抽出し、有機抽出物を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5～10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、14(116mg、0.35mmol、85%収率)を無色の油状物として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 5.93(ddt, J=17.1, 10.2, 6.9Hz, 1H), 5.16(d, J=10.0Hz, 1H), 5.13(dq, J=17.1, 1.6Hz, 1H), 4.75(br d, J=9.8Hz, 1H), 3.75-3.65(m, 1H), 3.40-3.23(m, 1H), 2.80-2.67(m, 1H), 2.27-2.14(m, 1H), 1.96(ddd, J=14.3, 9.9, 4.7Hz, 1H), 1.43(s, 9H), 1.14(d, J=6.3Hz, 3H), 1.11(d, J=7.2Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 212.8, 156.5, 130.9, 118.6, 79.2, 69.2, 53.8, 46.6, 42.5, 35.8, 28.4, 20.3, 18.0; IR(neat)νmax 2973、1684、1503、1365、1248、1164、1048、917cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C15H27NO4Na 308.1838; 実測値:308.1838
tert-ブチル((2R,3R,5S,6S)-6-アリル-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(15)
14(1.49g、5.22mmol、1.0当量)/CH2Cl2(22.3mL)の溶液を、3,3,3-トリフルオロエタノール(TFE、3.0mL、41.8mmol、8.0当量)およびEt3SiH(8.3mL、52.2mmol、10.0当量)を用いて-78℃で処理した。30分後、BF3・OEt2(2.58mL、20.9mmol、4.0当量)を滴下して加え、4時間撹拌した。その後、飽和NaHCO3水溶液(10mL)を加えて反応をクエンチし、この混合物をCH2Cl2(3 x 15mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、5～10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、15(687mg、2.56mmol、49%)を無色の油状物として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 5.77(dddd, J=16.6, 10.2, 7.7, 6.1Hz, 1H), 5.09(dq, J=17.2, 1.7Hz, 1H), 5.02(br d, J=10.2Hz, 1H), 4.74(br d, J=9.6Hz, 1H), 3.62-3.52(m, 2H), 2.34-2.26(m, 1H), 2.14-2.06(m, 1H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.77-1.69(m, 1H), 1.42(s, 9H), 1.13(d, J=6.4Hz, 3H), 1.01(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 156.0, 135.0, 116.7, 80.7, 79.1, 76.5, 48.4, 37.6, 36.2, 29.0, 28.5, 17.8, 15.0; IR(neat)νmax 2976、1714、1492、1227、1055、990、913cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C15H28NO3 270.2069; 実測値:270.2071
実施例3-左側サブユニットの合成
tert-ブチル(S)-4-ヒドロキシペンタ-2-エノエート(19)
エチルビニルエーテル(0.75mL、7.84mmol、1.1当量)を(S)-(-)-3-ブチン-2-オール(500mg、7.13mmol、1.0当量)/CH2Cl2(5.0mL)の溶液に加え、続いてPPTS(180mg、0.713mmol、0.1当量)を加えた。この混合物を2時間23℃で撹拌後、Et2O(30mL)および飽和NaCl水溶液(10mL)で希釈し、層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、ジアステレオマー混合物の17(972mg、6.83mmol、96%)を無色油状物として得た。スペクトルデータは文献値(文献26)と一致した。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 4.96 (q, J=5.3Hz, 0.5H), 4.85 (q, J=5.3Hz, 0.5H), 4.49 (qd, J=6.7, 2.1Hz, 0.5H), 4.34 (qd, J=6.6, 2.1Hz, 0.5H), 3.78-3.71(m, 0.5H), 3.66-3.57(m, 0.5H), 3.55-3.49(m, 1H), 2.39(d, J=2.1Hz, 0.5H), 2.39(d, J=2.1Hz, 0.5H), 1.45(dd, J=6.6, 2.9Hz, 3H), 1.34(dd, J=5.3, 3.0Hz, 3H), 1.21(td, J=7.1, 0.9Hz, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C8H14O2Na 165.0891; 実測値:165.0887
17(970mg、6.8mmol、1.0当量)/THF(10mL)の溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(2.9mL、2.5M、ヘキサン溶液、7.2mmol、1.05当量)を滴下して処理した。15分後、同温度で二炭酸ジ-tert-ブチル(1.64mL、7.2mmol、1.05当量)を5分かけて加え、この混合物を撹拌し、室温に加温した。反応混合物をEt2O(15mL)で希釈し、H2O(10mL)、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物18を暗色油状物として得た。HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C13H22O4Na 265.1416; 実測値:265.1415
エステル18を直ちにMeOH(12mL)に溶解し、PPTS(170mg、0.68mmol、0.1当量)を加え、この混合物を2時間加熱還流した。その後、この反応混合物を冷却し、Et2O(15mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、19(926mg、5.44mmol、2ステップで80%)を無色油状物として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 4.61(q, J=6.7Hz, 1H), 1.97(bs, 1H), 1.51(d, J=6.7Hz, 3H), 1.49(s, 9H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 152.6, 86.1, 83.9, 77.3, 58.2, 28.1, 23.5; IR(neat)νmax 3386、1705、1369、1257、1155、1067cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C9H15O3 171.1021; 実測値:171.1020
tert-ブチル(S)-4-ヒドロキシペンタ-2-エノエート(19)
17(970mg、6.8mmol、1.0当量)/THF(10mL)の溶液に-78℃でn-ブチルリチウム(2.9mL、2.5M、ヘキサン溶液、7.2mmol、1.05当量)を滴下して処理した。15分後、同温度で二炭酸ジ-tert-ブチル(1.64mL、7.2mmol、1.05当量)を5分かけて加え、この混合物を撹拌し、室温に加温した。反応混合物をEt2O(15mL)で希釈し、H2O(10mL)、飽和NaCl水溶液(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、粗製物18を暗色油状物として得た。HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C13H22O4Na 265.1416; 実測値:265.1415
エステル18を直ちにMeOH(12mL)に溶解し、PPTS(170mg、0.68mmol、0.1当量)を加え、この混合物を2時間加熱還流した。その後、この反応混合物を冷却し、Et2O(15mL)で希釈し、飽和NaCl水溶液(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)で精製し、19(926mg、5.44mmol、2ステップで80%)を無色油状物として得た。
tert-ブチル(S)-4-アセトキシペンタ-2-エノエート(20)
19(900mg、5.29mmol、1.0当量)/CH2Cl2(18mL)の撹拌溶液を無水酢酸(1.5mL、15.9mmol、3.0当量)、Et3N(3.7mL、26.5mmol、5当量)およびDMAP(129mg、1.06mmol、0.2当量)で処理した。12時間後、飽和NH4Cl水溶液を加え、EtOAc(3 x 25mL)で抽出した。有機抽出物を合わせて飽和NaCl水溶液(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、20(920mg、4.34mmol、82%)を無色油状物として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 5.51(q, J=6.8Hz, 1H), 2.09(s, 3H), 1.53(d, J=6.8Hz, 3H), 1.49(s, 9H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 169.8, 152.2, 84.0, 82.5, 77.6, 59.6, 28.1, 21.0, 20.6; IR(neat)νmax 1748、1709、1370、1277、1226、1157、1051cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C11H16O4Na 235.0946; 実測値:235.0942
tert-ブチル(S,Z)-4-アセトキシペンタ-2-エノエート(21)
リンドラー触媒(92mg、10%w/w)およびキノリン(0.056mL、0.43mmol、0.1当量)の溶液を、H2雰囲気下、15分間EtOH中で撹拌し、20(920mg、4.34mmol、1.0当量)を加えた。16時間後、この反応混合物を濾過し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/ヘキサン)で精製し、21(911mg、4.25mmol、98%)を淡黄色油状物として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.26-6.21(m, 1H), 6.02(dd, J=11.7, 7.7Hz, 1H), 5.69(dd, J=11.7, 1.4Hz, 1H), 2.04(s, 3H), 1.49(s, 9H), 1.36(d, J=6.5Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 170.4, 164.9, 146.7, 121.9, 81.1, 68.7, 28.3, 21.4, 19.9; IR(neat)νmax 2978、1741、1712、1368、1235、1158、1117、1048、848、822cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C11H18O4Na 237.1103; 実測値:237.1101
(S,Z)-4-アセトキシペンタ-2-エン酸(22)
エステル21(210mg、0.98mmol、1.0当量)をTFA/CH2Cl2(10%溶液、1.5mL)中で2時間撹拌し、溶媒を減圧除去した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、22(152mg、0.96mmol、98%)を無色油状物として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 10.26 (bs, 1H), 6.26-6.20(m, 2H), 5.80(d, J=10.4Hz, 1H), 2.05(s, 3H), 1.37(d, J=6.3Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 170.7, 170.6, 150.8, 119.3, 68.9, 21.3, 19.7; IR(neat)νmax 2983、1702、1649、1429、1371、1237、1095、1046、892、827cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C7H10O4Na 181.0478; 実測値:181.0478
(S)-2-((tert-ブチルジフェニル-シリル)オキシ)プロパン酸エチル(23)
L-乳酸エチル(2.0g、16.9mmol)/CH2Cl2(30mL)の溶液を、イミダゾール(1.8g、26.4mmol)およびTBDPSCl(4.76mL、18.3mmol、1.08当量)を用いて0℃で処理し、23℃で12時間撹拌後、H2Oを加えてクエンチした。有機層を分離し、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2～5%EtOAc/ヘキサン)により、23(5.94g、98%)を無色の油状物として得た。合成した23の全スペクトルデータは、既に報告されているデータと同一であった。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 7.74-7.63(m, 4H), 7.47-7.34(m, 6H), 4.29(q, J=6.7Hz, 1H), 4.04(dq, J=7.1, 2.4Hz, 2H), 1.39(d, J=6.7Hz, 3H), 1.16(t, J=7.1Hz, 3H), 1.11(s, 9H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) 173.9, 136.0, 135.9, 133.8, 133.4, 129.9 (2C), 127.7 (2C), 69.1 (2C), 60.7, 27.0, 21.4, 19.4, 14.2; IR(neat)νmax 2932、2858、1751、1733、1106、699、609cm-1
メチル(S,Z)-4-((tert-ブチルジ-フェニルシリル)オキシ)ペンタ-2-エノエート(26)
23(3.0g、8.41mmol)/Et2O(30mL)の溶液をDIBAL-H(1M、12.6mL、12.6mmol)を用いて-78℃で処理し、3時間-78℃で撹拌後、EtOAcを加えてクエンチした。得られた混合物を過剰の飽和酒石酸カリウムナトリウム水溶液で処理し、23℃で1時間撹拌した。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。得られたアルデヒド24を精製せずに次のステップで用いた。
メチル2-(ジフェノキシホスホリル)アセテート(25、3.10g、10.1mmol)/THF(20mL)の溶液をNaH(60%鉱油懸濁液、390mg、9.75mmol)を用いて0℃で処理し、1時間撹拌した。得られた混合物に24/THF(10mL)を-78℃で0.5時間かけて滴下して処理し、9時間-55℃で撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。THFを減圧除去後、EtOAcを加えて有機層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2 %EtOAc/ヘキサン)により、32(2.95g、95%、Z>99%)を無色の油状物として得た。合成した26の全スペクトルデータは、既に報告されているデータ(文献23D)と同一であった。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 7.69-7.60(m, 4H), 7.44-7.31(m, 6H), 6.27(dd, J=11.7, 7.8Hz, 1H), 5.52(dd, J=11.7, 1.4Hz, 1H), 5.46-5.39(m, 1H), 3.54(s, 3H), 1.27(d, J=6.4Hz, 3H), 1.08(s, 9H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 166.0, 154.1, 135.9 (2C), 134.3, 134.2, 129.7 (2C), 127.6 (2C), 116.6, 66.8, 51.2 (2C), 27.1, 23.4, 19.3; IR(neat)νmax 2857、1721、1198、1110、1069、699、612cm-1
メチル2-(ジフェノキシホスホリル)アセテート(25、3.10g、10.1mmol)/THF(20mL)の溶液をNaH(60%鉱油懸濁液、390mg、9.75mmol)を用いて0℃で処理し、1時間撹拌した。得られた混合物に24/THF(10mL)を-78℃で0.5時間かけて滴下して処理し、9時間-55℃で撹拌した後、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。THFを減圧除去後、EtOAcを加えて有機層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、2 %EtOAc/ヘキサン)により、32(2.95g、95%、Z>99%)を無色の油状物として得た。合成した26の全スペクトルデータは、既に報告されているデータ(文献23D)と同一であった。
(S,Z)-4-((tert-ブチルジフェニル-シリル)オキシ)ペンタ-2-エン酸(27)
26(2.32g、6.29mmol)/MeOH:H2O(9:1、46.4mL)の溶液を23℃でLiOH・H2O(1.32g、31.5mmol、5当量)を用いて処理し、24時間23℃で撹拌後、0.5M塩酸でクエンチした。EtOAcをクエンチした混合物に加えて有機層を分離した(水層pH=2)。水層をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン)により、27(2.00g、90%)を無色の油状物として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 7.70-7.60(m, 4H), 7.41-7.30(m, 6H), 6.37(dd, J=11.8, 7.8Hz, 1H), 5.52(dd, J=11.8, 1.3Hz, 1H), 5.41-5.34(m, 1H), 1.27(d, J=6.3Hz, 3H), 1.09(s, 9H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 171.0, 156.2, 135.9, 134.9, 134.2, 133.9, 129.8, 127.9, 127.7, 127.6, 116.5, 66.7, 27.1, 23.3, 19.3; IR(neat)νmax 2857、1696、1643、1249、1110、1070、698、611cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M-H]+ 理論値:[C21H25O3Si]+ 353.1573; 実測値:353.1577
実施例4-メアヤマイシンの合成
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-アリル-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルアセテート(28)
化合物15.
15(198mg、0.736mmol)/CH2Cl2(10mL)の溶液をシリンジによりトリフルオロ酢酸(TFA、1mL)を用いて0℃で処理し、この混合物を23℃で3時間撹拌した。脱保護の反応が完了後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をCH3CN(5mL)に溶解し、減圧濃縮した。この操作を2回繰り返し、TFAを完全に除去した。22(140mg、0.886mmol、1.2当量)/CH3CN(4.4mL)の溶液をiPr2NEt(518μL、2.97mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(HATU、337mg、0.886mmol、1.2当量)を用いて0℃で処理した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、遊離アミン・TFA塩/CH3CNの溶液(6.6mL)に加えた。この反応混合物を23℃で15時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～30%EtOAc/ヘキサン)により、28(157mg、69%)およびその対応するトランス異性体(45mg、20%)がいずれも無色の油状物として得られた。合成した28の全スペクトルデータは、既に報告されているデータ(文献6)と同一であった。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.25-6.17(m, 1H), 6.00(br d, J=9.2Hz, 1H), 5.83(dd, J=11.6, 7.9Hz, 1H), 5.77-5.69(m, 1H), 5.67(d, J=11.5Hz, 1H), 5.04(d, J=17.1Hz, 1H), 4.98(d, J=10.2Hz, 1H), 3.93-3.87(m, 1H), 3.60(dq, J=6.4, 2.2Hz, 1H), 3.48(dt, J=7.1, 2.7Hz, 1H), 2.32-2.22(m, 1H), 2.10-2.03(m, 1H), 1.99(s, 3H), 1.92-1.83(m, 2H), 1.76-1.68(m, 1H), 1.33(d, J=6.4Hz, 3H), 1.09(d, J=6.5Hz, 3H), 0.96(d, J=7.3Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 170.3, 164.8, 143.6, 134.7, 122.5, 116.7, 80.7, 75.9, 68.9, 47.1, 37.4, 35.9, 28.8, 21.2, 20.0, 17.8, 14.9; IR(neat)νmax 2930、1738、1667、1515、1239、1046、813cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:[C17H28NO4]+ 310.2018; 実測値:310.2024
トランス異性体: (S,E)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-アリル-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルアセテート
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.69(dd, J=15.3, 5.3Hz, 1H), 5.90(dd, J=15.4, 1.6Hz, 1H), 5.82(br d, J=9.1Hz, 1H), 5.76-5.68(m, 1H), 5.48-5.40(m, 1H), 5.06(dd, J=17.1, 1.7Hz, 1H), 4.99(d, J=10.1Hz, 1H), 3.97-3.90(m, 1H), 3.61(dq, J=6.5, 2.2Hz, 1H), 3.49(dt, J=7.1, 2.7Hz, 1H), 2.32-2.23(m, 1H), 2.12-2.03(m, 1H), 2.02(s, 3H), 1.89(t, J=3.6Hz, 2H), 1.77-1.69(m, 1H), 1.30(d, J=6.6Hz, 3H), 1.08(d, J=6.5Hz, 3H), 0.97(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 170.0, 164.7, 142.1, 134.7, 123.7, 116.8, 80.8, 76.0, 69.1, 47.3, 37.4, 35.9, 28.9, 21.2, 19.9, 17.9, 15.1; IR(neat)νmax 2934、1738、1626、1525、1233、1045、631cm-1; HRMS-TOFESI(m/z)[M+H]+ 理論値:[C17H28NO4]+ 310.2018; 実測値:310.2024
化合物31: 31(187mg、0.37mmol)/THF(2.6mL)の溶液をBu4NF/THF(1.0M、1.1mL、1.1mmol)を用いて0℃で処理し、23℃で4時間撹拌した。その後、H2Oを加えてクエンチし、EtOAcを加えて有機層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。TBDPS副生成物をショートフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン～EtOAc)により除去した。予め精製したアルコール中間体/CH2Cl2(3.0mL)の溶液を、Ac2O(52.3μL、0.55mmol)、Et3N(103μL、0.738mmol)およびDMAP(4.5mg、0.04mmol)を用いて0℃で処理し、23℃で12時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20～30%EtOAc/ヘキサン)により28(115.3mg、適量)を無色の油状物として得た。
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-アリル-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルアセテート(28)
15(198mg、0.736mmol)/CH2Cl2(10mL)の溶液をシリンジによりトリフルオロ酢酸(TFA、1mL)を用いて0℃で処理し、この混合物を23℃で3時間撹拌した。脱保護の反応が完了後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をCH3CN(5mL)に溶解し、減圧濃縮した。この操作を2回繰り返し、TFAを完全に除去した。22(140mg、0.886mmol、1.2当量)/CH3CN(4.4mL)の溶液をiPr2NEt(518μL、2.97mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(HATU、337mg、0.886mmol、1.2当量)を用いて0℃で処理した。この混合物を0℃で1時間撹拌し、遊離アミン・TFA塩/CH3CNの溶液(6.6mL)に加えた。この反応混合物を23℃で15時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～30%EtOAc/ヘキサン)により、28(157mg、69%)およびその対応するトランス異性体(45mg、20%)がいずれも無色の油状物として得られた。合成した28の全スペクトルデータは、既に報告されているデータ(文献6)と同一であった。
トランス異性体: (S,E)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-アリル-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルアセテート
化合物31: 31(187mg、0.37mmol)/THF(2.6mL)の溶液をBu4NF/THF(1.0M、1.1mL、1.1mmol)を用いて0℃で処理し、23℃で4時間撹拌した。その後、H2Oを加えてクエンチし、EtOAcを加えて有機層を分離した。水層をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。TBDPS副生成物をショートフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20%EtOAc/ヘキサン～EtOAc)により除去した。予め精製したアルコール中間体/CH2Cl2(3.0mL)の溶液を、Ac2O(52.3μL、0.55mmol)、Et3N(103μL、0.738mmol)およびDMAP(4.5mg、0.04mmol)を用いて0℃で処理し、23℃で12時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液、飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、20～30%EtOAc/ヘキサン)により28(115.3mg、適量)を無色の油状物として得た。
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチル-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルアセテート(29)
28(500mg、1.62mmol)/CH2Cl2(7.3mL)の溶液をメタクロレイン(2.68mL、32.4mmol、20当量)およびGrubbs触媒第2世代(文献24、274mg、0.324mmol、0.2当量)を用いて23℃で処理し、23℃で36時間撹拌した。過剰のメタクロレインおよびCH2Cl2を減圧除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～40%EtOAc/ヘキサン)により29(338mg、60%)を褐色油状物として得た。合成した29の全スペクトルデータは、既に報告されているデータ(文献6)と同一であった。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 9.42(s, 1H), 6.56-6.51(m, 1H), 6.26-6.19(m, 1H), 6.04(br d, J=9.0Hz, 2H), 5.88(dd, J=11.6, 8.0Hz, 1H), 5.73(dd, J=11.7, 1.3Hz, 1H), 3.99-3.93(m, 1H), 3.69(dq, J=6.5, 2.3Hz, 1H), 3.68-3.63(m, 1H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.44-2.37(m, 1H), 2.04(s, 3H), 2.01-1.93(m, 2H), 1,86-1.78(m, 1H), 1.76(s, 3H), 1.38(d, J=6.5Hz, 3H), 1.16(d, J=6.5Hz, 3H), 1.06(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 195.0, 170.3, 164.9, 150.6, 143.3, 140.4, 122.5, 79.7, 76.0, 68.8, 46.8, 35.7, 32.7, 29.4, 21.2, 19.9, 17.7, 15.0, 9.4; IR(neat)νmax 2934、1731、1668、1639、1242、1047、909、729cm-1; HRMS(ESI+)理論値:C19H29NO5(M+)351.2046; 実測値:351.2041(文献6)
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルアセテート(30)
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(687mg、1.92mmol)/THF(1.3mL)をKOtBu/THF(1M、1.73mL、1.73mmol)を用いて0℃で処理し、0℃で1時間撹拌した。29(338.1mg、0.962mmol)/THF(3mL)の溶液を0℃で滴下して加え、ウィッティヒ反応を行った。この反応混合物を12時間23℃で撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～40%EtOAc/ヘキサン)により30(190mg、57%)を無色の油状物として得て、再び29(60.9mg、18%)も回収した。合成した29の全スペクトルデータは、既に報告されているデータ(文献6)と同一であった。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3)δ6.35(dd, J=17.3, 10.8Hz, 1H), 6.29-6.21(m, 1H), 6.02(br d, J=9.2Hz, 1H), 5.88(dd, J=11.6, 7.9Hz, 1H), 5.70(dd, J=11.6, 1.3Hz, 1H), 5.45(t, J=7.2Hz, 1H), 5.10(d, J=17.3Hz, 1H), 4.94(d, J=10.6Hz, 1H), 3.97-3.90(m, 1H), 3.66(dq, J=6.5, 2.3Hz, 1H), 3.53(dt, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 2.42-2.34(m, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.03(s, 3H), 1.97-1.89(m, 2H), 1.82-1.75(m, 1H), 1.76(s, 3H), 1.38(d, J=6.5Hz, 3H), 1.14(d, J=6.5Hz, 3H), 1.01(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 170.4, 164.9, 143.6, 141.3, 135.7, 128.2, 122.6, 111.1, 80.9, 76.0, 68.9, 47.1, 35.9, 31.9, 28.9, 21.3, 20.0, 17.9, 15.1, 12.0; IR(neat)νmax 2931、1736、1666、1632,1046、814cm-1; LRMS(m/z)[M+H]+ 350.3
メアヤマイシン(1)
30(36mg、0.1mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.2mL)の溶液を45℃でp-ベンゾキノン(3.2mg、0.03mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25、14mg、0.02mmol、0.2当量/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)および7(28mg、0.152mmol、1.5当量/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうちの0.2mL)を用いて処理した。この混合物を1時間撹拌し、再度上記触媒溶液(0.2mL)および7(0.2mL)を加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)を加えた。12時間後、この反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。粗製物質をCombiFlashカラムクロマトグラフィー(SiO2、20～50%EtOAc/ヘキサングラジエント)で精製し、1(18.8mg、0.0372mmol、37%; 通常26～52%)を得た。続く生物学試験のため、1をCOSMOSIL(Nacalai Tesque,Inc.)を用いてセミ分取逆相HPLCにより精製(5C18-AR-IIカラム、10x250mm、4.3mL/分、50%アセトニトリル/水(0.07%TFA含有)～100%アセトニトリル、0.5分から22分まで直線グラジエント、100%アセトニトリルを3分間溶出、保持時間=8.6分)した。
1H NMR(400MHz、CD2Cl2)δ 6.35(dd, J=15.8, 1.0Hz, 1H), 6.31-6.23(m, 1H), 5.99(m, 1H), 5.90(dd, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 5.71(dd, J=11.6, 1.3Hz, 1H), 5.65(dd, J=15.7, 6.6Hz, 1H), 5.57-5.49(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.90(ddq, J=7.5, 3.0, 1.4Hz, 1H), 3.66 (qd, J=6.5, 2.5Hz, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 3.52-3.44(m, 1H), 2.96(d, J=4.7Hz, 1H), 2.46(d, J=4.7Hz, 1H), 2.36(dt, J=14.5, 7.1Hz, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.16(ddt, J=14.3, 1.9, 0.9Hz, 1H), 2.01(s, 3H), 1.95-1.91(m, 2H), 1.80(t, J=2.1Hz, 1H), 1.78(br s, 3H), 1.64(d, J=10.7Hz, 1H), 1.40(d, J=14.3Hz, 1H), 1.36(s, 3H), 1.34(d, J=6.5Hz, 3H), 1.24(s, 3H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H), 1.01(d, J=7.3Hz, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C28H44NO7 506.3118; 実測値:506.3118
1H NMR(400MHz、CD2Cl2)δ 6.35(dd, J=15.8, 1.0Hz, 1H), 6.31-6.23(m, 1H), 5.99(m, 1H), 5.90(dd, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 5.71(dd, J=11.6, 1.3Hz, 1H), 5.65(dd, J=15.7, 6.6Hz, 1H), 5.57-5.49(m, 1H), 4.01-3.95(m, 1H), 3.90(ddq, J=7.5, 3.0, 1.4Hz, 1H), 3.66 (qd, J=6.5, 2.5Hz, 1H), 3.56-3.52(m, 1H), 3.52-3.44(m, 1H), 2.96(d, J=4.7Hz, 1H), 2.46(d, J=4.7Hz, 1H), 2.36(dt, J=14.5, 7.1Hz, 1H), 2.28-2.20(m, 1H), 2.16(ddt, J=14.3, 1.9, 0.9Hz, 1H), 2.01(s, 3H), 1.95-1.91(m, 2H), 1.80(t, J=2.1Hz, 1H), 1.78(br s, 3H), 1.64(d, J=10.7Hz, 1H), 1.40(d, J=14.3Hz, 1H), 1.36(s, 3H), 1.34(d, J=6.5Hz, 3H), 1.24(s, 3H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H), 1.01(d, J=7.3Hz, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C28H44NO7 506.3118; 実測値:506.3118
(S,Z)-N-((2R,3R,5S,6S)-6-アリル-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)-4-((tert-ブチル-ジフェニルシリル)オキシ)ペンタ-2-エンアミド(31)
15(525mg、1.95mmol)/CH2Cl2(26mL)の溶液をシリンジによりトリフルオロ酢酸(TFA、2.6mL)を用いて0℃で処理し、3時間23℃で撹拌した。脱保護の反応が完了後、溶媒を減圧除去し、得られた残渣をCH3CN(13mL)に溶解し、減圧濃縮した。この操作を2回繰り返してTFAを完全に除去した。27(829mg、2.34mmol)/CH3CN(10.6mL)の溶液を、iPr2NEt(1.37mL、7.86mmol)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(890mg、2.34mmol)を用いて0℃で処理し、0℃で1時間撹拌した。この溶液を脱保護アミン・TFA塩/CH3CN(15mL)の溶液に0℃で滴下して加え、23℃で12時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出し、有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10%EtOAc/ヘキサン)により、31(906mg、92%)を白色非晶質粉末として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 7.68-7.63(m, 4H), 7.41-7.29(m, 6H), 6.10(dd, J=11.6, 7.4Hz, 1H), 5.83-5.73(m, 1H), 5.69-5.62(m, 1H), 5.52(d, J=9.2Hz, 1H), 5.40(dd, J=11.6, 1.4Hz, 1H), 5.12(dq, J=17.1, 1.6Hz, 1H), 5.05(d, J=10.2Hz, 1H), 3.84-3.78(m, 1H), 3.60(dq, J=6.5, 2.2Hz, 1H), 3.51(dt, J=7.2, 2.8Hz, 1H), 2.36-2.28(m, 1H), 2.16-2.08(m, 1H), 1.92-1.84(m, 1H), 1.84-1.71(m, 1H), 1.28(d, J=6.3Hz, 3H), 1.07(t, J=6.5Hz, 3H), 1.06(s, 9H), 0.95(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 164.9, 151.0, 135.9 (2C), 134.8, 134.7, 134.6, 129.6, 129.5, 127.6, 127.5, 119.1, 116.9, 80.8, 76.1, 67.1, 47.0, 37.5, 36.0, 29.0, 27.2, 23.9, 19.4, 17.9, 15.2; IR(neat)νmax 2855、1665、1623、1066、822、699、612cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:[C31H44NO3Si]+ 506.3090; 実測値:506.3090
(S,Z)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-N-((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチル-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ペンタ-2-エンアミド(32)
31(900mg、1.78mmol)/CH2Cl2(8mL)の溶液をメタクロレイン(2.95mL、35.6mmol)およびGrubbs触媒第2世代(302mg、0.36mmol、0.2当量)を用いて23℃で処理し、23℃で48時間撹拌した。過剰メタクロレインおよびCH2Cl2を減圧除去し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～20%EtOAc/ヘキサン)により、32(714mg、73%)を無色非晶質粉末として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 9.42(s, 1H), 7.70-7.59(m, 4H), 7.41-7.28(m, 6H), 6.52(t, J=6.6Hz, 1H), 6.11(dd, J=11.6, 7.4Hz, 1H), 5.70-5.61(m, 1H), 5.53(d, J=9.2Hz, 1H), 5.44(d, J=11.6Hz, 1H), 3.66-3.58(m, 2H), 2.59-2.49(m, 1H), 2.44-2.35(m, 1H), 1.94-1.82(m, 2H), 1.82-1.77(m, 1H), 1.78(s, 3H), 1.29(d, J=6.2Hz, 3H), 1.10-1.04(m, 12H), 0.98(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 195.1 (2C), 164.9, 151.0, 150.4, 140.6, 135.9, 135.8, 134.6, 134.5 129.5 (2C), 127.5 (2C), 119.0, 79.8 (2C), 76.3 (2C), 67.0, 46.7, 35.8, 32.8, 29.6, 27.1, 23.8, 19.3, 17.8, 15.3, 9.6; IR(neat)νmax 2855、1667、1633、1504、1110、1063、997、820、610cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:[C33H46NO4Si]+ 548.3196; 実測値:548.3198
(S,Z)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-N-((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ペンタ-2-エンアミド(33)
化合物32: メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(932mg、2.61mmol)/THFをKOtBu/THF(1M、2.35mL、2.35mmol)を用いて0℃で処理し、0℃で1時間撹拌した。32(714mg、1.30mmol)/THF(7mL)の溶液を0℃で滴下して加え、23℃で15時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5～15%EtOAc/ヘキサン)により33(528mg、74%)を無色のろう状物質として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 7.70-7.62(m, 4H), 7.44-7.28(m, 6H), 6.38(dd, J=17.4, 10.7Hz, 1H), 6.11(dd, J=11.6, 7.4Hz, 1H), 5.71-5.63(m, 1H), 5.54(d, J=9.2Hz, 1H), 5.46(t, J=7.2Hz, 1H), 5.42(d, J=11.6Hz, 1H), 5.12(d, J=17.4Hz, 1H), 4.97(d, J=10.7Hz, 1H), 3.86-3.78(m, 1H), 3.61(dq, J=6.5, 2.2Hz, 1H), 3.51(dt, J=7.3, 2.8Hz, 1H), 2.44-2.34(m, 1H), 2.29-2.20(m, 1H), 1.92-1.78(m, 3H), 1.77(s, 3H), 1.29(d, J=6.3Hz, 3H), 1.10-1.05(m, 12H), 0.96(d, J=7.3Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 164.9, 150.9, 141.4 (2C), 135.9, 135.8 (2C), 134.6 (2C), 129.5 (2C), 128.2, 127.6, 127.5, 119.1, 111.3, 80.9, 76.1 (2C), 67.0, 47.0, 36.0, 32.0, 29.0, 27.1, 23.9, 19.4, 17.9, 15.3, 12.1(2C); IR(neat)νmax 2929、2855、1663、1628、1501、1110、1063、699、610cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:[C34H48NO3Si]+ 546.3403; 実測値:546.3406
(S,Z)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)-オキシ)-N-((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ペンタ-2-エンアミド(34)
33(50mg、0.092mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.2mL)の溶液をp-ベンゾキノン(4mg、0.037mmol、0.4当量)、Grela触媒(文献25、(24mg、0.028mmol、0.3当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)および7((25mg、0.138mmol、1.5当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)を用いて40℃で処理し、1時間撹拌し、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を再度加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)を加えた。12時間後、この反応混合物を冷却し、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製し、34(28.4mg、0.041mmol、44%)を得た。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 7.70-7.60(m, 4H), 7.41-7.28(m, 6H), 6.39(d, J=15.7Hz, 0.5H), 6.09(ddd, J=13.4, 7.2, 3.5Hz, 1H), 5.71-5.59(m, 1.5H), 5.50(tt, J=14.6, 8.3Hz, 1H), 5.41(ddd, J=11.6, 4.9, 1.5Hz, 1H), 4.02(dd, J=9.6, 6.7Hz, 0.5H), 3.79(ddt, J=9.4, 4.7, 2.5Hz, 1.5H), 3.63-3.57(m, 1H), 3.54(t, J=9.9Hz, 1H), 3.48(td, J=7.3, 2.8Hz, 1H), 3.03 (p, J=5.1Hz, 1H), 2.50(t, J=5.0Hz, 1H), 2.37(dq, J=14.3, 7.7, 6.8Hz, 1H), 2.25-2.16(m, 1H), 1.85(td, J=10.1, 4.8Hz, 1H), 1.80(t, J=2.3Hz, 1H), 1.78(s, 3H), 1.77-1.71(m, 2H), 1.62(d, J=10.1Hz, 1H), 1.47-1.42(m, 3H), 1.41(d, J=5.3Hz, 3H), 1.28(d, J=4.2Hz, 3H), 1.26(m, 3H), 1.05(s, 9H), 0.94(dd, J=10.9, 7.3Hz, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C42H60NO6Si 702.4184; 実測値:702.4190
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-オール(35)
化合物34: テトラ-n-ブチルアンモニウムフルオライド(Bu4NF、1.0M、THF溶液、0.017mL、0.017mmol、1.2当量)を0℃で34(10mg、0.014mmol、1.0当量)/THF(0.5mL)の溶液に加えた。2時間撹拌後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をPTLC(100%EtOAc)で精製し、35(7.6mg、0.0091mmol、65%)を得た。1H NMR(400MHz、CD2Cl2)δ 6.44-6.32(m, 1H), 6.26-6.06(m, 2H), 5.88(dd, J=3.4, 1.7Hz, 1H), 5.81-5.72(m, 1H), 5.68-5.59(m, 1H), 5.56-5.46(m, 1H), 4.16-4.06(m, 1H), 3.98(dd, J=3.4, 1.7Hz, 1H), 3.95(dd, J=3.5, 1.8Hz, 1H), 3.67(m, 1H), 3.55(m, 1H), 3.46(m, 1H), 2.96(d, J=4.7Hz, 1H), 2.46(dd, J=4.7, 2.0Hz, 1H), 2.33(s, 1H), 2.19(d, J=4.2Hz, 1H), 2.15(d, J=4.2Hz, 1H), 1.93(m, 2H), 1.81-1.75(m, 4H), 1.44 -1.35(m, 4H), 1.28-1.26(m, 3H), 1.24(m, 3H), 1.11(dd, J=6.5, 2.1Hz, 3H), 1.05-1.02(m, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+Na]+ 理論値:C26H41NO6Na 486.2826; 実測値:486.2816
化合物1: 化合物1をTHF-CH3OH-H2Oの混合溶媒に溶解し、LiOH-H2Oを加え、23℃で撹拌した。この反応混合物を次いで1N塩酸でpH 1に酸性化し、その後EtOAcで希釈した。有機層を分離し、H2O及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出物を濃縮し、35を得た。
化合物1: 化合物1をTHF-CH3OH-H2Oの混合溶媒に溶解し、LiOH-H2Oを加え、23℃で撹拌した。この反応混合物を次いで1N塩酸でpH 1に酸性化し、その後EtOAcで希釈した。有機層を分離し、H2O及び飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。有機抽出物を濃縮し、35を得た。
実施例5-メアヤマイシン類似体の合成
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(36)
35(19mg、0.04mmol、1.0当量)/CH2Cl2(0.8mL)の溶液をCDI(9.8mg、0.06mmol、1.5当量)およびDMAP(1.0mg、0.008mmol、0.2当量)で処理し、2時間後、N-メチルピペラジン(18μL、0.16mmol、5.0当量)を加え、さらに4時間撹拌した。その後、反応溶液を濃縮し、物質をPTLC(SiO2、5%MeOH/CH2Cl2)で精製し、36(15.3mg、0.026mmol、65%)を灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 6.39(d, J=15.6Hz, 1H), 6.19(dd, J=11.9, 5.5Hz, 1H), 6.02-5.83(m, 3H), 5.72(d, J=12.2Hz, 1H), 5.64(dd, J=15.7, 7.2Hz, 1H), 5.54(dd, J=15.7, 7.7Hz, 1H), 5.39-5.30(m, 1H), 4.12(d, J=9.4Hz, 1H), 3.94(s, 1H), 3.70-3.60(m, 2H), 3.53(s, 5H), 3.37-3.32(m, 1H), 2.38-2.26(m, 5H), 2.22(t, J=7.8Hz, 1H), 2.16-2.08(m, 1H), 2.05(d, J=15.2Hz, 1H), 1.98-1.91(m, 2H), 1.85-1.81(m, 1H), 1.81-1.74(m, 2H), 1.45(s, 1H), 1.41(d, J=5.5Hz, 1H), 1.36-1.32(m, 4H), 1.31(d, J=4.4Hz, 2H), 1.25(s, 4H), 1.14(d, J=6.5Hz, 3H), 1.02(d, J=6.9Hz, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C32H52N3O7 590.3801; 実測値:590.3805
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イル4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート(36)
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-オール(S2)
アルコールS2を上述の方法(文献19)に従って、30(K2CO3、MeOH、0℃、95%)から製造し、同定せずに粗製物をそのまま用いて次の誘導体を製造した。
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルモルホリン-4-カルボキシレート(38a、メアヤマイシンB)
アルコールS2(15mg、0.05mmol、1.0当量)/CH2Cl2(0.25mL)をCDI(24mg、0.15mmol、3.0当量)で処理し、12時間撹拌後、モルホリン(0.05mL、0.5mmol、10当量)を加えた。さらに12時間撹拌後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、37a(19mg、0.044mmol、86%)を無色油状物として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.36(dd, J=17.4, 10.7Hz, 1H), 6.24-6.06(m, 2H), 5.91(dd, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 5.70(m, 1H), 5.45(t, J=7.2Hz, 1H), 5.10(m, 1H), 4.95(m, 1H), 3.95-3.93(m, 1H), 3.65(s, 4H), 3.53(td, J=7.2, 2.7Hz, 1H), 3.46(s, 4H), 2.41-2.35(m, 1H), 2.26-2.21(dt, J=15.0, 7.5Hz, 1H), 1.96-1.93(m, 2H), 1.75(s, 3H), 1.40(d, J=6.5Hz, 5H), 1.15(d, J=6.4Hz, 4H), 1.02(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 165.1, 155.1, 144.3, 141.4, 135.8, 128.3, 122.4, 111.2, 80.9, 76.1, 70.3, 66.8, 47.2, 36.1, 32.0, 29.0, 22.9, 20.3, 18.0, 15.2, 12.1; IR(neat)νmax 3354, 2926, 1690, 1668, 1458, 1276, 1242, 1168cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ 理論値:C23H37NO5S 421.2701; 実測値:4421.2702
37a(11mg、0.026mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.25mL)の溶液を40℃でp-ベンゾキノン(0.8mg、0.008mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25、(3.5mg、0.005mmol、0.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうちの0.2mL)および7((5.5mg、0.031mmol、1.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうちの0.2mL)を用いて処理し、1時間撹拌後、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液をさらに加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)溶液を加えた。5時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、38a(4.2mg、0.0072mmol、28%)を灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CD2Cl2) δ 6.38(d, J=15.8Hz, 1H), 6.21-6.15(m, 2H), 5.95(dd, J=11.6, 7.9Hz, 1H), 5.91(m, 1H), 5.74(d, J=11.6Hz, 1H), 5.68(dd, J=15.7, 6.6Hz, 1H), 5.56(t, J=7.6Hz, 1H), 4.06-3.97(m, 1H), 3.95-3.93(m, 1H), 3.66-3.64(m, 5H), 3.47-3.45(m, 6H), 2.99(d, J=4.8Hz, 1H), 2.50-2.49(m, 1H), 2.40(dd, J=15.3, 7.6Hz, 1H), 2.28-2.23(dt, J=15.4, 7.5Hz, 1H), 2.20(d, J=14.3Hz, 1H), 2.01-1.94(m, 2H), 1.82(m, 4H), 1.68-1.62(m, 4H), 1.39(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 1.06(d, J=7.4Hz, 3H); IR(neat)νmax 3415, 2973, 2926, 1689, 1669, 1639, 1520, 1427, 1242, 1115, 1059cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C31H49N2O8 [M+H]+ 理論値:577.3491; 実測値:577.3489
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルチオモルホリン-4-カルボキシレート(38b)
アルコールS2(15mg、0.049mmol、1.0当量)/CH2Cl2(0.25mL)をCDI(24mg、0.15mmol、3.0当量)で処理し、12時間撹拌後、チオモルホリン(0.05mL、0.5mmol、10当量)を加えた。さらに12時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、37b(19mg、0.044mmol、70%)を無色油状物として得た: 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.36(dd, J=17.4, 10.7Hz, 1H), 6.22-6.07(m, 2H), 5.90(dd, J=11.6, 7.8Hz, 2H), 5.69(dd, J=11.6, 1.4Hz, 1H), 5.45(t, J=7.2Hz, 1H), 5.10(d, J=17.4Hz, 1H), 4.95(d, J=10.7Hz, 1H), 4.00-3.88(m, 1H), 3.73(d, J=4.1Hz, 4H), 3.67(td, J=6.4, 2.3Hz, 1H), 3.53(dt, J=7.3, 3.6Hz, 1H), 2.58(d, J=5.2Hz, 7H), 2.49-2.29(m, 1H), 2.24(dt, J=15.2, 7.6Hz, 1H), 1.95(tq, J=9.4, 5.2, 4.8Hz, 3H), 1.75(s, 3H), 1.40(d, J=6.5Hz, 5H), 1.15(d, J=6.4Hz, 4H), 1.02(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3) δ 165.1, 154.8, 144.3, 141.4, 135.8, 128.3, 122.4, 111.2, 80.9, 76.1, 70.3, 47.2, 36.0, 32.1, 29.0, 27.4, 20.4, 18.0, 15.2, 12.1; IR(neat)νmax 3349、2927、1688、1667、1521、1422、1223、1049cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M]+ 理論値:C23H37NO5S 437.2475; 実測値:437.2474
37b(11mg、0.026mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.25mL)の溶液を40℃でp-ベンゾキノン(0.8mg、0.008mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25、(3.5mg、0.005mmol、0.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)および7((5.5mg、0.031mmol、1.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)を用いて処理した。この混合物を1時間撹拌後、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液をさらに加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)溶液を加えた。5時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、38b(2.2mg、0.0036mmol、14%)を灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CD2Cl2) δ 6.34(d, J=15.7Hz, 1H), 6.19-6.07(m, 2H), 5.91(dd, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 5.70(dd, J=11.7, 1.3Hz, 1H), 5.64(dd, J=15.7, 6.6Hz, 1H), 5.52(t, J=7.1Hz, 1H), 3.96(dd, J=9.7, 6.6Hz, 1H), 3.91-3.89 (m 1H), 3.77-3.66(m, 6H), 3.66(td, J=6.4, 2.3Hz, 1H), 3.54-3.52(m, 1H), 3.48(t, J=9.9Hz, 1H), 2.96(d, J=4.7Hz, 1H), 2.57(s, 4H), 2.46(d, J=4.7Hz, 1H), 2.38-2.34(m, 1H), 2.25-2.19(m, 1H), 2.17(d, J=14.3Hz, 1H), 1.96-1.91(m, 1H), 1.78(s, 3H), 1.36(d, J=1.6Hz, 3H), 1.23(s, 3H), 1.11(d, J=6.4Hz, 3H), 1.02(d, J=7.3Hz, 3H); IR(neat)νmax 3458, 2971, 2921, 1688, 1668, 1515, 1461, 1423, 1256, 1224, 1055, 971cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C31H49N2O7S [M+H]+ 理論値:593.3262; 実測値:593.3260
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルピペリジン-1-カルボキシレート(38c)
アルコールS2(12mg、0.040mmol、1.0当量)/CH2Cl2(0.25mL)をCDI(19mg、0.12mmol、3.0当量)で処理し、12時間撹拌後、ピペリジン(0.05mL、0.4mmol、10当量)を加えた。さらに12時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、37c(7.5mg、0.018mmol、45%)を無色油状物として得た。IR(neat)νmax 2919、1703、1667、1469、1235、1091、890cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C24H39N2O4 [M+H]+ 理論値:419.2910; 実測値:419.2910
37c(7mg、0.017mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.25mL)の溶液を40℃でp-ベンゾキノン(0.5mg、0.005mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25、(2.1mg、0.0034mmol、0.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)および7((3.6mg、0.02mmol、1.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)を用いて処理した。この混合物を1時間撹拌後、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を再度加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を加えた。5時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、38c(1.5mg、0.0027mmol、16%)を灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.39(d, J=15.7Hz, 1H), 6.31(d, J=9.1Hz, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.92-5.89(m, 2H), 5.77(dd, J=15.4, 8.0Hz, 1H), 5.71-5.62(m, 2H), 5.50(t, J=7.3Hz, 1H), 4.15(t, J=8.6Hz, 1H), 4.04-3.87(m, 2H), 3.66-3.64(m, 1H), 3.56-3.48(m, 3H), 3.41-3.39(m, 5H), 3.36(d, J=9.2Hz, 1H), 3.01(dd, J=18.3, 4.7Hz, 1H), 2.58(d, J=1.8Hz, 1H), 2.50(t, J=4.5Hz, 1H), 2.39-2.35(m, 1H), 2.23-2.17(m, 2H), 2.01-1.91(m, 3H), 1.78(s, 4H), 1.51(s, 2H), 1.43(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 1.02(d, J=7.2Hz, 3H); IR(neat)νmax 3413、2959、1688、1668、1441、1260、1057、1023、801cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C32H51N2O7 [M+H]+ 理論値:575.3696; 実測値:575.3696
37c(7mg、0.017mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.25mL)の溶液を40℃でp-ベンゾキノン(0.5mg、0.005mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25、(2.1mg、0.0034mmol、0.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)および7((3.6mg、0.02mmol、1.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)を用いて処理した。この混合物を1時間撹拌後、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を再度加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を加えた。5時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、38c(1.5mg、0.0027mmol、16%)を灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.39(d, J=15.7Hz, 1H), 6.31(d, J=9.1Hz, 1H), 6.10-6.00(m, 1H), 5.92-5.89(m, 2H), 5.77(dd, J=15.4, 8.0Hz, 1H), 5.71-5.62(m, 2H), 5.50(t, J=7.3Hz, 1H), 4.15(t, J=8.6Hz, 1H), 4.04-3.87(m, 2H), 3.66-3.64(m, 1H), 3.56-3.48(m, 3H), 3.41-3.39(m, 5H), 3.36(d, J=9.2Hz, 1H), 3.01(dd, J=18.3, 4.7Hz, 1H), 2.58(d, J=1.8Hz, 1H), 2.50(t, J=4.5Hz, 1H), 2.39-2.35(m, 1H), 2.23-2.17(m, 2H), 2.01-1.91(m, 3H), 1.78(s, 4H), 1.51(s, 2H), 1.43(s, 3H), 1.26(s, 3H), 1.15(d, J=6.4Hz, 3H), 1.02(d, J=7.2Hz, 3H); IR(neat)νmax 3413、2959、1688、1668、1441、1260、1057、1023、801cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C32H51N2O7 [M+H]+ 理論値:575.3696; 実測値:575.3696
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルジメチルカルバメート(38d)
アルコールS2(10mg、0.033mmol、1.0当量)/CH2Cl2(0.25mL)をCDI(15.9mg、0.098mmol、3.0当量)で処理し、12時間撹拌後、ジメチルアミン(0.012mL、0.16mmol、10当量)を加えた。さらに12時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、50%EtOAc/ヘキサン)で精製し、37d(5.6mg、0.015mmol、45%)を無色油状物として得た。IR(neat)νmax 2919、1705、1666、1468、1389、1235、1091、891cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z)[M+H]+ C21H35N2O4 理論値:379.2595; 実測値: 379.2597
37d(8mg、0.021mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.25mL)の溶液を40℃でp-ベンゾキノン(0.6mg、0.006mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25、(2.8mg、0.0042mmol、0.2当量)/ ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)および7((4.5mg、0.025mmol、1.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)を用いて処理した。1時間撹拌後、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を再度加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を加えた。5時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、38dを灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.39(d, J=15.7Hz, 1H), 6.27(d, J=9.1Hz, 1H), 6.13-5.99(m, 1H), 5.91(dd, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 5.79-5.60(m, 2H), 5.50(t, J=7.2Hz, 1H), 4.13-3.99(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.60-3.44(m, 2H), 3.02(d, J=4.7Hz, 1H), 2.90(s, 6H), 2.49(d, J=4.7Hz, 1H), 2.40-2.34(m, 1H), 2.27-2.09(m, 2H), 2.01-1.87(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.60(d, J=23.6Hz, 6H), 1.46-1.33(m, 3H), 1.27(d, J=18.9Hz, 3H), 1.15(d, J=6.5Hz, 3H), 1.01(d, J=7.3Hz, 3H); IR(neat)νmax 3359、2925、1686、1668、1521、1441、1260、1057、801cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C29H47N2O7 [M+H]+ 理論値: 535.3383; 実測値:535.3375
37d(8mg、0.021mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.25mL)の溶液を40℃でp-ベンゾキノン(0.6mg、0.006mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25、(2.8mg、0.0042mmol、0.2当量)/ ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)および7((4.5mg、0.025mmol、1.2当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)を用いて処理した。1時間撹拌後、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を再度加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を加えた。5時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、38dを灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.39(d, J=15.7Hz, 1H), 6.27(d, J=9.1Hz, 1H), 6.13-5.99(m, 1H), 5.91(dd, J=11.6, 7.8Hz, 1H), 5.79-5.60(m, 2H), 5.50(t, J=7.2Hz, 1H), 4.13-3.99(m, 1H), 3.94(m, 1H), 3.65(m, 1H), 3.60-3.44(m, 2H), 3.02(d, J=4.7Hz, 1H), 2.90(s, 6H), 2.49(d, J=4.7Hz, 1H), 2.40-2.34(m, 1H), 2.27-2.09(m, 2H), 2.01-1.87(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.60(d, J=23.6Hz, 6H), 1.46-1.33(m, 3H), 1.27(d, J=18.9Hz, 3H), 1.15(d, J=6.5Hz, 3H), 1.01(d, J=7.3Hz, 3H); IR(neat)νmax 3359、2925、1686、1668、1521、1441、1260、1057、801cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C29H47N2O7 [M+H]+ 理論値: 535.3383; 実測値:535.3375
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルベンゾエート(38e)
アルコールS2(文献19、30mg、0.1mmol、1.0当量)/CH2Cl2(0.25mL)を塩化ベンゾイル(25.3mg、0.2mmol、2.0当量)およびDMAP(36.7mg、0.3mmol、3当量)で処理し、4時間撹拌後、減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、37e(23mg、0.055mmol、55%)を得た。
37e(8mg、0.019mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.25mL)の溶液を40℃でp-ベンゾキノン(0.6mg、0.0057mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25(3.8mg、0.0057mmol、0.3当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)および7((5.0mg、0.028mmol、1.5当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうち0.2mL)を用いて処理した。この混合物を1時間撹拌後、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を再度加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を加えた。5時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、38e(2.8mg、0.0049mmol、26%)を灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 8.06-8.03(m, 2H), 7.57-7.53(m, 1H), 7.43(t, J=7.8Hz, 2H), 6.57-6.48(m, 1H), 6.40(dd, J=16.0, 13.0Hz, 1H), 6.04(dd, J=11.6, 7.7Hz, 1H), 6.01-5.94(m, 1H), 5.75(dd, J=11.5, 1.4Hz, 1H), 5.59-5.47(m, 1H), 5.45-5.27(m, 1H), 4.19-4.05(m, 1H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.70-3.64(m, 1H), 3.58-3.49(m, 2H), 3.03(dd, J=4.7, 1.1Hz, 1H), 2.50(d, J=4.7Hz, 1H), 2.45-2.33(m, 1H), 2.23-2.18(m, 1H), 2.03-1.92(m, 2H), 1.78(s, 3H), 1.54(d, J=6.5Hz, 3H), 1.49-1.42(m, 3H), 1.40(d, J=4.2Hz, 3H), 1.28(d, J=3.4Hz, 3H), 1.16(dd, J=6.5, 1.8Hz, 3H), 1.03(dt, J=7.3, 4.8Hz, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z) C33H46NO7 [M+H]+ 理論値: 568.3269; 実測値:568.3277
(S,Z)-5-(((2R,3R,5S,6S)-6-((2E,4E)-5-((3R,4R,5R)-4-ヒドロキシ-7,7-ジメチル-1,6-ジオキサスピロ[2.5]オクタン-5-イル)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)-2,5-ジメチル-テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)アミノ)-5-オキソペンタ-3-エン-2-イルピバレート(38f)
アルコールS2(文献19、30mg、0.1mmol、1.0当量)/CH2Cl2(0.25mL)をピバロイルクロリド(24mg、0.2mmol、2.0当量)およびDMAP(37mg、0.3mmol、3当量)で処理し、4時間撹拌後、反応混合物を減圧濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、30%EtOAc/ヘキサン)で精製し、37f(19.5mg、0.050mmol、50%)を得た。
37f(18mg、0.046mmol、1.0当量)/ClCH2CH2Cl(0.25mL)の溶液を40℃でp-ベンゾキノン(1.45mg、0.014mmol、0.3当量)、Grela触媒(文献25、(9.2mg、0.014mmol、0.3当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうちの0.2mL)および7((12.1mg、0.068mmol、1.5当量)/ClCH2CH2Cl(0.6mL)のうちの0.2mL)を用いて処理した。この混合物を1時間撹拌後、触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を再度加えた。さらに1時間後、最終の触媒(0.2mL)および7(0.2mL)の溶液を加えた。5時間後、この反応混合物を減圧濃縮し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、38f(4.5mg、0.0083mmol、18%)を灰白色固体として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ 9.79(t, J=2.1Hz, 1H), 6.28-6.13(m, 1H), 5.97(dt, J=27.7, 9.9Hz, 1H), 5.88(ddt, J=10.9, 7.8, 2.6Hz, 1H), 5.75-5.66(m, 1H), 5.09-4.81(m, 1H), 4.37-4.23(m, 1H), 4.19-4.06(m, 1H), 4.06-3.90(m, 1H), 3.83-3.62(m, 2H), 3.62-3.44(m, 1H), 3.05(d, J=4.7Hz, 1H), 2.91(d, J=6.7Hz, 1H), 2.68(ddd, J=16.5, 9.3, 2.5Hz, 1H), 2.52(d, J=4.7Hz, 1H), 2.39(ddd, J=16.4, 4.0, 1.8Hz, 1H), 2.35-2.17(m, 2H), 2.14-2.06(m, 1H), 2.05-1.94(m, 3H), 1.83-1.73(m, 3H), 1.58-1.47(m, 2H), 1.44(dd, J=13.7, 5.2Hz, 1H), 1.41(d, J=6.5Hz, 3H), 1.29-1.24(m, 3H), 1.21(d, J=1.5Hz, 9H), 1.18-1.15(m, 2H), 1.05(dtd, J=14.8, 7.4, 6.3, 3.2Hz, 3H); HRMS-TOF-ESI(m/z) C31H50NO7 [M+H]+ 理論値:548.3582; 実測値:548.3562
実施例6-サブユニット集合体合成順の別法
tert-ブチル((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチル-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(39)
15(200mg、1.18mmol、1.0当量)/CH2Cl2(脱気済、3.7mL)の溶液をメタクロレイン(0.98mL、11.8mmol、10当量)およびGrubbs触媒第2世代(文献24、98mg、0.12mmol、0.1当量)で処理し、46時間撹拌した。揮発性物質を減圧除去し、粗製物質をカラムクロマトグラフィー(SiO2、40%EtOAc/ヘキサン)で精製し、39(261mg、0.84mmol、71%)を灰白色固体として得た。
; 1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 9.40(s, 1H), 6.52(ddd, J=7.7, 6.2, 1.4Hz, 1H), 4.71(d, J=9.6Hz, 1H), 3.63-3.60(m, 2H), 3.59-3.56(m, 1H), 2.56-2.51(m, 1H), 2.38(ddd, J=15.7, 7.8, 5.2Hz, 1H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.79-1.76(m, 1H), 1.74(s, 3H), 1.42(s, 9H), 1.14(d, J=6.4Hz, 3H), 1.05(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 195.2, 155.9, 150.7, 140.6, 79.8, 79.2, 76.6, 48.2, 36.0, 32.9, 29.7, 28.5, 17.7, 15.2, 9.6; IR(neat)νmax 2975、1710、1685、1495、1364、1235、1165、1061cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C17H29NO4Na [M+Na]+ 理論値:334.1994; 実測値:334.1987
tert-ブチル((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチル-4-オキソブタ-2-エン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(39)
tert-ブチル((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)カルバメート(40)
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(687mg、1.92mmol、2.0当量)/THF(1.3mL)の溶液をKOtBu/THF(1M、1.73mL、1.73mmol、1.8当量)を用いて0℃で処理し、1時間撹拌した。アルデヒド39(297mg、0.962mmol)/THF(1mL)を滴下して加え、23℃で12時間撹拌後、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、EtOAcで水層を3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、10～40%EtOAc/ヘキサン)により、40(263mg、0.87mmol、92%)を無色の油状物として得た。1H NMR(600MHz、CDCl3) δ 6.36(dd, J=17.4, 10.7Hz, 1H), 5.45(t, J=7.3Hz, 1H), 5.10(d, J=17.4Hz, 1H), 4.94(d, J=10.7Hz, 1H), 4.75(d, J=9.6Hz, 1H), 3.60 (qd, J=6.4, 2.2Hz, 1H), 3.56(ddd, J=9.6, 4.3, 2.2Hz, 1H), 3.50(td, J=7.3, 2.8Hz, 1H), 2.37(dt, J=14.3, 6.9Hz, 1H), 2.23(dt, J=15.2, 7.6Hz, 1H), 1.96-1.86(m, 3H), 1.75(s, 3H), 1.44(s, 9H), 1.14(d, J=6.4Hz, 3H), 1.02(d, J=7.4Hz, 3H); 13C NMR(150MHz、CDCl3)δ 156.0、141.5、135.7、128.4、111.2、80.8、79.1、76.5、48.5、36.2、32.1、29.0、28.6、17.9、15.1、12.1; IR(neat)νmax 1714、1493、1364、1166、1060cm-1; HRMS-TOF-ESI(m/z) C18H32NO3 [M+Na]+ 理論値: 310.2382; 実測値:310.2373
(S,Z)-4-((tert-ブチルジフェニルシリル)オキシ)-N-((2R,3R,5S,6S)-2,5-ジメチル-6-((E)-3-メチルペンタ-2,4-ジエン-1-イル)テトラヒドロ-2H-ピラン-3-イル)ペンタ-2-エンアミド(33)
化合物40: 40(11.8mg、0.038mmol、1当量)のサンプルをHCl/EtOAc(1N、1mL)で処理し、溶液を23℃で15分間撹拌後、この反応混合物を減圧濃縮した。27(16mg、0.046mmol、1.2当量)/CH3CN(1mL)の溶液をi-Pr2NEt(26μL、0.152mmol、4.0当量)およびO-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロりん酸塩(HATU、17mg、0.046mmol、1.2当量)を用いて0℃で処理した。得られた混合物を1時間0℃で撹拌後、遊離アミン/CH3CN(1mL)の溶液を加えた。この反応混合物を23℃で15時間撹拌し、飽和NH4Cl水溶液を加えてクエンチした。有機層を分離後、水層をEtOAcで3回抽出した。有機層を合わせて飽和NaHCO3水溶液および飽和NaCl水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、5～15%EtOAc/ヘキサン)により、33(16.6mg、80%)を無色の油状物として得た。この物質のスペクトルデータは、32から製造した物質のものと全て同一であった。
［先行技術文献］
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(b) Annunziata, R.; Cinquini, M.; Cozzi, F.; Dondio, G.; Raimondi, L. Intramolecular nitrile oxide cycloaddition on chiral olefins: A stereocontrolled approach to β-ketol precursors. Tetrahedron 1987, 43, 2369-2380
(c) Crimmins, M. T.; Jacobs, D. L. Asymmetric total synthesis of pyranicin. Org. Lett. 2009, 11, 2695-2698
(d) Srinivas, B.; Sridhar, R.; Rao, K. R. Stereoselective total synthesis of (+)-varitriol. Tetrahedron 2010, 66, 8527-8535
(24)
Scholl, M.; Ding, S.; Lee, C. W.; Grubbs, R. H. Synthesis and activity of a new generation of ruthenium-based olefin metathesis catalysts coordinated with 1,3-dimesityl-4,5-dihydroimidazol-2-ylidene ligands. Org. Lett. 1999, 1, 953-956
(25)
(a) Grela, K.; Harutyunyan, S.; Michrowska, A. A highly efficient ruthenium catalyst for metathesis reactions. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4038-4040
(b) Michrowska, A.; Bujok, R.; Harutyunyan, S.; Sashuk, V.; Dolgonos, G.; Grela, K. Nitro-substituted Hoveyda-Grubbs ruthenium carbenes: enhancement of catalyst activity through electronic activation. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9318-9325
(26)
Nicolaou, K. C.; Rhoades, D.; Lamani, M.; Pattanayak, Manas R.; Kumar, S. M. Total Synthesis of Thailanstatin A. J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 7532-7535
前述の「発明を実施するための形態」には、本発明の特定の部分または態様に、主としてまたは独占的に関係する箇所を含む。これは明確性および利便性を図るためであり、特定の特徴が開示されている箇所以外にも関連する可能性があり、さらに本開示は他の箇所に記載された開示とのあらゆる適切な組み合わせを含むことが理解されるべきである。同様に、本開示の様々な記載は、本発明の特定の実施態様に関するものであるが、特定の特徴が、ある特定の図または実施態様に記載されている場合でも、その特徴は適切な範囲で、別の図または実施態様に用いられ、別の特徴と組み組み合わせて用いられ、あるいは本発明一般に用いられ得ることが理解されるべきである。
さらに、ある好ましい実施態様の観点から本発明が特筆されている場合であっても、本発明が当該好ましい実施態様に限定されているわけではない。正確には、本発明の範囲は添付の特許請求の範囲によって定義されている。
Claims (15)
- 式(I):
- 式中、Rが、
- 式中、Rが、
- 式中、Rが、
- 式中、Rが、
- 式中、Rが、
- 式中、Rが、
- がんに罹患している対象を治療するための方法であって、治療上有効量の請求項1に記載の化合物(I)を、その対象に投与することを特徴とする、方法。
- 上記がんが、白血病、結腸がん、または乳がんである、請求項8に記載の方法。
- 化合物(I)中のRが、
- 化合物(I)中のRが、
- 化合物(I)中のRが、
- 化合物(I)中のRが、
- 化合物(I)中のRが、
- 化合物(I)中のRが、
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