KR102406482B1 - 염 약물의 염 약물에서 중성 약물으로의 제자리 전환에 의한 저용해도 또는 불안정한 이온화되지 않은 중성 약물의 경피성 제제 및 전달 방법 - Google Patents

염 약물의 염 약물에서 중성 약물으로의 제자리 전환에 의한 저용해도 또는 불안정한 이온화되지 않은 중성 약물의 경피성 제제 및 전달 방법 Download PDF

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Abstract

중성 형태 대신에 염 형태로 제공되는 활성제의 경피성 투여를 위한 조성물, 디바이스, 및 방법이 제공된다.

Description

염 약물의 염 약물에서 중성 약물으로의 제자리 전환에 의한 저용해도 또는 불안정한 이온화되지 않은 중성 약물의 경피성 제제 및 전달 방법
관련 출원에 대한 교차-참조
본 출원은 2017년 5월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/504,408; 2017년 5월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/504,391; 2017년 2월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/457,794; 2017년 1월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/444,763; 2017년 1월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 62/444,745; 2016년 11월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/423,133; 2016년 7월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/367,542; 및 2016년 7월 27일에 출원된 미국 가출원 번호 62/367,502의 이익을 주장하며, 각각은 본원에서 그 전문이 참조로 포함된다.
기술 분야
본원에서 기술된 소재는 중성 형태 대신에 염 형태로 제공되는 활성제의 경피 투여용 조성물, 디바이스, 및 방법에 관한 것이다.
경피 전달을 위한 활성제는 전형적으로 중성 형태로 제공되는데 그 중성 형태가 전형적으로 상응하는 염 형태보다 훨씬 더 피부 투과성이기 때문이다. 전통적인 경피성 제제에서, 중성 형태의 활성제는 약물 레저버(reservoir) (때때로 접착 매트릭스라고도 불림)에서 가용화되고, 활성제는 약물 레저버에서 피부로 확산된다. 그러므로, 경피성 패치는 전형적으로, 종종 가용성 향상시키기 위한 가용화제와 함께, 23-30개의 성분에서 작용제의 가용성이 허용하는 만큼, 약물 레저버에 용해된 많은 활성제를 함유한다. 대안으로, 입자의 용해 속도가 용해된 활성제의 일정한 공급이 제공되는 속도인 한, 활성제의 중성 고체 입자는 때때로 약물 레저버에서 분산된다.
하지만, 많은 활성제에 대하여, 중성 형태는 가용화시키고, 제제화하고, 및/또는 환자 또는 대상체에게 투여하기 힘들다. 약물이 약물 레저버에서 이온화되지 않은 중성 형태만큼 낮은 가용성을 가질 때, 며칠 동안 치료적 수준으로 전달하기에 가용화된 형태로서 충분한 양을 포함하는 것은 어렵다. 더욱이, 용해된 활성제는 용제화, 코팅, 및 건조 과정 동안에 큰 결정으로 재결정화될 수도 있다. 또한, 많은 활성제는 염 형태보다 중성 형태에서 덜 안정하다.
이 결점들을 해결하는 활성제의 경피성 전달을 위해 개선된 조성물, 디바이스, 패치, 시스템, 및 방법이 업계에 필요하다.
하기 기술되고 예시된 다음 양태 및 이것들의 구체예는 범위를 제한하는 것이 아니라 모범적이고 예시적이라는 것을 의미한다.
한 양태에서, 경피성 전달용 조성물이 제공된다. 조성물은 염 형태의 활성제 및 양자 수용 개체 (proton accepting entity) 및/또는 양자 공여 개체 (proton donating entity)를 포함하는 약물 레저버를 포함한다.
한 양태에서, 경피성 전달용 조성물이 제공된다. 조성물은 아민 염 형태의 활성제 및 양자 수용 개체를 포함하는 약물 레저버를 포함한다.
한 구체예에서, 활성제는 도네페질, 리바스티그민, 메만틴, 핀골리모드, 또는 탐술로신이다.
한 구체예에서, 약물 레저버는 활성제를 약 1-70 % w/w로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 양자 수용 개체는 양자 수용 폴리머이다.
또 다른 구체예에서, 양자 수용 개체는 아민 기능화된 폴리스티렌 미소구체 또는 다이메틸 아미노에틸 메타크릴레이트-기반 아크릴레이트이다.
또 다른 구체예에서, 양자 수용 개체는 나트륨 바이카보네이트이다. 다른 구체예에서, 양자 수용 개체는 나트륨 바이카보네이트를 배제한다.
또 다른 구체예에서, 약물 레저버는 양자 수용 개체를 약 0.5-35% w/w로 포함한다.
또 다른 양태에서, 경피성 전달용 조성물은 산 염 형태의 활성제 및 양자 공여 폴리머를 포함하는 약물 레저버를 포함한다.
한 구체예에서, 활성제는 나트륨 알렌드로네이트, 트레스프로스티닐 나트륨, 나트륨 디클로페낙, 나프록센 나트륨, 및 케토프로펜 나트륨으로 구성된 군으로부터 선택된 산 염 약물이다.
한 구체예에서, 약물 레저버는 활성제를 약 5-35% w/w로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 양자 공여 폴리머는 메타크릴산 기반의 음이온성 코폴리머이거나 또는 카르복실화된 폴리스티렌 미소구체이다.
또 다른 구체예에서, 약물 레저버는 양자 공여 폴리머를 약 0.5-35% w/w로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 물, 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 다이메틸 설폭시드, 및 N-메틸피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택된 염 형태 가용화제를 더 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 약물 레저버는 염 형태 가용화제를 최대 15% w/w로 포함한다.
한 구체예에서, 조성물은 지방산 에스터, 다이카르복실산 에스터, 글리세롤 에스터, 락테이트, 지방 알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 라우릴 락테이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 다이메틸 숙시네이트, 라우릴 알코올, 및 올레일 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 중성 형태 가용화제를 더 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 약물 레저버는 중성 형태 가용화제를 최대 15% w/w로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 다이카르복실산 에스터, 아디페이트, 세바케이트, 말레에이트, 트라이카르복실 에스터, 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 글리세롤 에스터, 및 트라이아세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 가소제를 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 약물 레저버는 가소제를 최대 20% w/w로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 조성물은 크로스포비돈 및 콜로이드 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택된 첨가제를 포함한다.
또 다른 구체예에서, 약물 레저버는 첨가제를 최대 25% w/w로 포함한다.
또 다른 구체예에서, 약물 레저버는 아크릴레이트, 폴리아이소부틸렌, 실리콘 접착제, 및 스티렌 블록 코폴리머 기반 접착제로 구성된 군으로부터 선택된 접착제를 포함한다.
한 구체예에서, 약물 레저버는 접착제를 최대 65% w/w로 포함한다.
또 다른 양태에서, 본원에서 기술된 약물 레저버층(drug reservoir layer), 지지층(backing layer), 및 접촉 접착층(접촉 접착제 layer)을 포함하는 경피성 패치가 제공된다.
한 구체예에서, 지지층은 흡장(occlusive) 폴리머 필름이다.
한 구체예에서, 접촉 접착층은 아크릴레이트, 폴리아이소부틸렌, 실리콘 접착제, 및 스티렌 블록 코폴리머 기반 접착제로 구성된 군으로부터 선택된 접착제를 포함한다.
한 구체예에서, 경피성 패치는 약물 레저버와 접촉 접착층 사이에 부직 결합층(nonwoven tie layer)을 더 포함한다.
한 구체예에서, 경피성 패치는 약물 레저버와 접촉 접착층 사이에 속도-제어 막을 더 포함한다.
한 구체예에서, 경피성 패치는 적어도 두 개의 약물 레저버층을 포함한다.
또 다른 구체예에서, 적어도 두 개의 약물 레저버층은 부직 결합층으로 분리된다.
도 1-3은 경피성 패치 구성 형태의 예시적 구체예의 예제이다.
도 4는 실시예 1 (사각형), 실시예 2 (삼각형), 및 실시예 7 (원)에 따라 제제를 가지고 있는 디바이스에 대한 시험관 내 피부 투과 테스트에서, 시간 단위의 시간의 함수로서, 시험관 내에서 ㎍/cm2·hr 단위의 도네페질 경피성 전달 디바이스에 대한 평균 피부 플럭스(flux)의 그래프이다.
도 5는 실시예 4에 따라 제제를 가지고 있는 디바이스에 대한 시험관 내 피부 투과 테스트에서, 시간 단위의 시간의 함수로서, 시험관 내에서 ㎍/cm2·hr 단위의 메만틴 경피성 전달 디바이스에 대한 평균 피부 플럭스의 그래프이다.
상세한 설명
I. 정의
아래에서 다양한 양태가 이제 더 충분하게 기술될 것이다. 하지만, 이러한 양태는 많은 상이한 형태로 구현될 수도 있고 본원에서 제시된 구체예에 제한되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 이 구체예들은 본 개시물이 철저하고 완벽해지도록 제공되고, 그 범위를 당업자에게 충분히 전달할 것이다.
본원에서 기술된 조성물, 디바이스, 및 방법은 본원에서 기술된 특정 폴리머, 부형제, 가교제, 첨가제, 제조 공정, 또는 접착 제품에 제한되는 것은 아니다. 본원에서 사용된 특정 용어는 특정 구체예를 기술하려는 목적이며 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다.
값의 범위가 제공되면, 상기 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 사이 값 및 상기 언급된 범위 내에서 임의의 다른 언급된 값 또는 사이 값이 본 개시물 내에 포함된다. 예를 들어, 1 mm 내지 8 mm의 범위가 언급되면, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 5 mm, 6 mm, 및 7 mm, 뿐만 아니라 1 mm 이상의 값 내지 8 mm 이하의 값의 범위가 또한 명백하게 개시되는 것으로 의도된다.
단수형 "하나(a)", "하나(an)", 및 "그(the)"는 문맥상 달리 명확하게 나타나지 않는 한복수의 지시대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "폴리머"에 대한 지시대상은 단일 폴리머, 뿐만 아니라 둘 이상의 동일하거나 상이한 폴리머를 포함하고, "용제"에 대한 지시대상은 단일 용제, 뿐만 아니라 둘 이상의 동일하거나 상이한 용제를 포함한다.
"제1" 및 "제2"를 포함하는 순서 또는 중요성의 용어의 사용은 개개의 요소를 구별하고 식별하기 위한 것이며 문맥상 명확하게 나타나지 않는 한 특정 순서 또는 중요성을 의미하거나 나타내는 것은 아니다.
용어 "활성제"는 본원에서 사용된 바와 같이 국부적 또는 경피성 투여에 적합하고 원하는 효과를 유도하는 화학적 재료 또는 화합물을 말한다. 용어는 치료적으로 효과적이고, 예방적으로 효과적이고, 미용적을 효과적인 작용제인 작용제를 포함한다. 용어 "활성제", "약물", 및 "치료제"는 본원에서 교체 가능하게 사용된다.
"접착 매트릭스"는 본원에서 기술된 바와 같이 한 조각으로 이루어진 매트릭스, 예를 들어, 용제 주조 또는 압출을 통해 만들어진 매트릭스, 뿐만 아니라 함께 압착되거나 결합된 둘 이상의 부분으로 형성된 매트릭스를 포함한다.
용어 "피부"는 본원에서 사용된 바와 같이 점막 내벽(lining)을 가진 체강의 내부 표면을 포함한, 피부 또는 점막 조직을 말한다. 용어 "피부"는 "점막 조직"을 포함하는 것으로 해석되어야 하며 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
용어 "치료적 유효량"은 본원에서 사용된 바와 같이 비독성이지만 원하는 치료 효과를 제공하기에 충분한 활성제의 양을 말한다. "유효한" 양은 당업자에게 공지된 바와 같이 개체의 나이 및 일반적인 상태, 특정 활성제 또는 활성제들, 등에 따라 대상체마다 다를 것이다.
용어 "경피성" 또는 "경피성 전달"은 본원에서 사용된 바와 같이 작용제가 체표면을 통과하여 (예를 들어, 피부를 통해) 개체의 혈류로 들어가도록 개체의 체표면으로의 활성제의 투여를 말한다. 용어 "경피성"은 경점막 투여, 즉, 작용제가 점막 조직을 통과하여 개체의 혈류로 들어가도록 개체의 점막 표면 (예를 들어, 혀밑, 볼, 질, 직장, 등)으로의 약물의 투여를 포함하도록 의도된다.
II. 조성물/ 디바이스
조성물 및/또는 디바이스는 활성제의 경피성 투여를 위해 제공된다. 조성물은 하나 이상의 활성제의 경피성 전달을 위한 디바이스, 패치, 및/또는 시스템에서 사용될 수도 있다. 본원에서 개시된 조성물은 본원에서 기술된 경피성 전달 시스템, 디바이스, 패치, 및/또는 방법에서 사용을 위해 고려된다.
경피성 전달용 활성제는 전형적으로 중성 형태로 제공되는데 그 중성 형태가 전형적으로 상응하는 염 형태보다 훨씬 더 피부 투과성이기 때문이다. 하지만, 많은 활성제는 중성 형태로는 충분한 양으로 가용화하기 어렵고, 중성 형태로는 여러 날 동안 일정한 속도로 투여하기 어렵고, 및/또는 염 형태보다 중성 형태에서 덜 안정적이다. 이와 같이, 본 발명은 특정 활성제가 염 형태로의 투여에 더 적합하다는 인식을 포함하고 있다.
일반적으로, 본원에서 기술된 조성물은 염 형태의 활성제 및 적어도 하나의 양자 공여 개체 또는 양자 수용 개체를 제공한다. 양자 공여 개체 또는 양자 수용 개체는 염에서 중성 형태로의 활성제의 전환을 촉진하여 활성제의 피부 투과성을 향상시킨다. 일부 구체예에서, 조성물은 하나 이상의 추가적인 성분 (예를 들어, 가용화제, 가소제, 매트릭스 변형 첨가제, 및/또는 접착제)을 함유한다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술된 활성제 조성물은 경피성 약물 전달 디바이스, 예컨대 패치의 형태로 제공될 수 있다.
A. 활성제의 경피성 전달용 조성물
제1 양태에서, 접착제, 적어도 하나의 염 형태의 활성제 및 적어도 하나의 양자 수용 개체 또는 양자 공여 개체로 구성된 층 또는 매트릭스를 포함하는 조성물이 제공된다. 일반적으로, 제공된 염 형태의 활성제는 염 형태보다 더 피부 투과성인 중성 형태의 활성제를 생성하기 위해 제공된 양자 수용 개체 또는 양자 공여 개체와 반응할 것이다. 일부 구체예에서, 접착 조성물은 중성 형태의 활성제가 명시된 및/또는 원하는 속도로 생성되게 하는 하나 이상의 추가적인 성분을 포함할 수도 있다. 이러한 조성물은, 일부 구체예에서, 활성제의 비교적 일정한 활성을 제공할 수 있다.
조성물은 다음 중 하나 이상을 더 포함할 수도 있다: 하나의 염 형태 가용화제 (총 0 - 50% w/w), 하나의 중성 형태 가용화제 (총 0 - 50% w/w), 양자 수용 개체 및/또는 양자 공여 개체에 대한 하나의 가소제 (총 0 - 50% w/w), 매트릭스 변형 첨가제 (총 0 - 50% w/w), 및 접착 폴리머 (총 0 - 95% w/w).
본원에서 기술된 모든 w/w% 또는 wt%는 조성물의 습성 또는 건조 중량을 말한다.
일부 구체예에서, 조성물은 접착 매트릭스 또는 약물 레저버에서 분산된 하나 이상의 염 형태의 활성제의 미분화(micronized) 입자를 포함한다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 염 형태의 활성제는 약 1-70 wt%, 약 1-50 wt%, 약 1-35 wt%, 약 1-25 wt%, 약 2-70 wt%, 약 2-50 wt%, 약 2-35 wt%, 약 5-70 wt%, 약 5-50 wt%, 약 5-35 wt%, 약 5-30 wt%, 약 5-25 wt%, 약 5-20 wt%, 약 5-15 wt%, 약 5-10 wt%, 약 10-35 wt%, 약 10-30 wt%, 약 10-25 wt%, 약 10-20 wt%, 약 10-15 wt%, 약 20-35 wt%, 약 20-30 wt%, 약 20-25 wt%, 약 25-35 wt%, 약 25-30 wt%, 또는 약 30-35 wt%의 양으로 약물 레저버 내에 존재한다.
일부 구체예에서, 약물 레저버는 염 형태의 활성제에 대하여 제한된 가용성을 가진 가용화제 ("염 형태 가용화제")를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 염 형태의 활성제의 미분화 입자는 염 형태 가용화제에서 이온화될 것이다. 일부 구체예에서, 미분화된 염 형태 입자는 용해된, 이온화된 염 형태와 평형으로 유지될 것이다. 일부 구체예에서, 염 형태 가용화제는 평형이 용해된, 이온화된 염 형태보다 미분화된 염 입자를 선호하도록 미분화된 염 입자에 대하여 제한된 정도의 가용성만을 갖는다.
일부 구체예에서, 염 형태 가용화제는 적어도 약 0.1 % w/w, 적어도 약 0.2 % w/w, 적어도 약 0.3 % w/w, 적어도 약 0.4 % w/w, 적어도 약 0.5 % w/w, 또는 적어도 약 1.0 % w/w의 염에 대한 가용성을 갖는다. 일부 구체예에서, 염 형태 가용화제는 약 30 % w/w 미만 또는 약 25% w/w 또는 20% w/w 미만의 염에 대한 가용성을 갖는다.
일부 구체예에서, 염 형태 가용화제는 양자성 용제 (예를 들어, 산소 (예를 들어, 하이드록실 기에서와 같음) 또는 질소 (예를 들어, 아민 기에서와 같음)에 결합된 수소 원자를 가진 용제, 및/또는 불안정 양자를 함유하는 임의의 용제)이다. 예시적인 염 형태 가용화제는 물, 알코올 (예를 들어, 에탄올, 메탄올, 등), 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 다이메틸 설폭시드, N-메틸피롤리돈, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 약물 레저버는 적어도 하나의 염 형태 가용화제를 약 0-50 wt%, 약 0-20 wt%, 약 0-10 wt%, 약 0-5 wt%, 약 1-50 wt%, 약 1-20 wt%, 약 2-50 wt%, 약 2-20 wt%, 약 5-50 wt%, 약 5-20 wt%, 약 5-15 wt%, 약 5-10 wt%, 또는 약 10-15 wt%로 포함한다.
일부 구체예에서, 용해된, 이온화된 염 형태는 매트릭스에서 제공된 양자 수용 개체 (아민 약물 염에 대하여) 또는 양자 공여 개체 (카르복시 약물 염에 대하여)와 반응할 것이다. 일반적으로, 양자 수용 개체는 1차, 2차, 또는 3차 아민 기를 갖는다. 일반적으로, 양자 공여 개체는 카르복시 기를 갖는다. 일부 구체예에서, 양자 수용 개체 및/또는 양자 공여 개체는 용해되어 약물 레저버와 혼합된다. 일부 구체예에서, 양자 수용 개체 및/또는 양자 공여 개체는 미세 입자로서 분산된다. 일부 구체예에서, 양자 수용 개체 및/또는 양자 공여 개체는 가소화된다.
일부 구체예에서, 약물 레저버는 적어도 하나의 양자 수용 개체 또는 적어도 하나의 양자 공여 개체를 약 0.5-30 wt%, 약 1-30 wt%, 약 5-30 wt%, 약 10-30 wt%, 약 15-30 wt%, 약 20-30 wt%, 약 25-30 wt%, 약 0.5-25 wt%, 약 1-25 wt%, 약 5-25 wt%, 약 10-25 wt%, 약 15-25 wt%, 약 20-25 wt%, 약 0.5-20 wt%, 약 1-20 wt%, 약 5-20 wt%, 약 10-20 wt%, 약 15-20 wt%, 약 0.5-15 wt%, 약 1-15 wt%, 약 5-15 wt%, 약 10-15 wt%, 약 0.5-10 wt%, 약 1-10 wt%, 약 5-10 wt%, 약 0.5-5 wt%, 또는 약 1-5 wt%로 포함한다.
일부 구체예에서, 양자 수용 개체 또는 양자 공여 개체는 폴리머이다. 일부 구체예에서, 양자 수용 개체는 아민-기능적 폴리머이다. 예시적인 양자 수용 폴리머는 아민-기능화된 폴리스티렌 미소구체, 다이메틸 아미노에틸 메타크릴레이트 기반 아크릴레이트 (예를 들어, EUDRAGIT® EPO 또는 EUDRAGIT® E100), 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 양자 공여 개체는 카르복시-기능적 폴리머이다. 예시적인 양자 공여 폴리머는 메타크릴산 및 폴리아크릴산을 기반으로 하는 음이온성 코폴리머 (예를 들어, EUDRAGIT® L100, EUDRAGIT® L100-55, EUDRAGIT® S100), 카르복실화된 폴리스티렌 미소구체, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 염 형태의 활성제와 양자 수용 폴리머 또는 양자 공여 폴리머의 반응은 피부 투과성, 중성 형태의 활성제 및 고체 폴리머를 생성할 것이다. 중성 활성제가 고갈되고 (피부로의 확산에 의해) 폴리머가 매트릭스에서 고체상으로 분리됨에 따라, 반응이 진행되어, 비교적 일정한 농도 및/또는 중성 형태의 활성을 유지한다.
일부 구체예에서, 아민 약물 염에 대한 양자 수용 개체는 pKa가 아민 약물 염보다 더 낮은 약염기성을 가진 무기 염이다. 예를 들어, 나트륨 바이카보네이트는 대부분의 아민 염 약물보다 더 낮은 pKa = 6.4를 갖는다. 일부 구체예에서, 아민 약물 염에 대한 양자 수용 개체는 나트륨 바이카보네이트이다. 이러한 구체예에서, 반응 생성물은 피부 투과성, 중성 형태의 활성제, 물, 및 이산화탄소를 포함한다. 중성 활성제 및 CO2가 고갈됨에 따라 (각각 피부 및 누출 가스로의 확산에 의해), 반응이 진행되어, 비교적 일정한 농도 및/또는 중성 형태의 활성을 유지한다.
일부 구체예에서, 조성물은 중성 형태의 활성제에 대한 하나 이상의 가용화제 ("중성 형태 가용화제")를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 중성 형태 가용화제는 중성 활성제가, 형성되면, 피부로 확산될 정도로 충분히 오래 지속될 수 있도록 하는데 도움이 된다.
일부 구체예에서, 중성 형태 가용화제는 적어도 약 0.1 % w/w의 중성 형태의 활성제에 대한 가용성을 갖는다. 일부 구체예에서, 중성 형태 가용화제는 약 30 % w/w 미만의 중성 형태의 활성제에 대한 가용성을 갖는다.
일부 구체예에서, 예시적인 중성 형태 가용화제는 일반적으로 지방산 에스터, 락테이트 에스터, 다이카르복시 에스터, 시트레이트 에스터, 글리세롤 에스터, 지방 알코올, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 예시적인 중성 형태 가용화제는 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노라우레이트 (Span® 20), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 라우릴 락테이트, 다이메틸 숙시네이트, 트라이에틸 시트레이트, 트라이아세틴, 라우릴 알코올, 올레일 알코올, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 약물 레저버는 적어도 하나의 중성 형태 가용화제를 약 0-40 wt%, 약 0-30 wt%, 약 0-20 wt%, 약 0-15 wt%, 약 0-10 wt%, 약 0-5 wt%, 약 1-40 wt%, 약 1-30 wt%, 약 1-20 wt%, 약 2-40 wt%, 약 2-30 wt%, 약 2-20 wt%, 약 5-20 wt%, 약 1-15 wt%, 약 2-15 wt%, 약 5-15 wt%, 약 5-10 wt%, 또는 약 10-15 wt%로 포함한다.
일부 구체예에서, 활성제는 아민 염 약물 또는 산 염 약물을 포함한다.
일부 구체예에서, 활성제는 아민 염 약물이다. 일부 구체예에서, 아민 염 약물은 약물 레저버에서 적어도 약 0.1 mg/g, 적어도 약 0.2 mg/g, 적어도 약 0.3 mg/g, 적어도 약 0.4 mg/g, 적어도 약 0.5 mg/g, 또는 적어도 약 1.0 mg/g의 가용성을 갖는다. 일부 구체예에서, 아민 염 약물은 약물 레저버에서 약 100 mg/g 미만의 가용성을 갖는다. 예시적인 아민 염 약물은 도네페질, 리바스티그민, 메만틴, 탐술로신, 로티고틴, 펜타닐, 에스시탈로프람, 로피니롤, 프라미펙솔, 부프레노르핀, 핀골리모드 및 리도카인을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 미분화된 아민 염 형태의 활성제는 적어도 하나의 염 형태 가용화제를 더 포함하는 매트릭스에서 분산된다. 염 형태의 활성제 ("DHCl")은 방정식 1에서 나타난 바와 같이 부분적으로 용해되고 이온화된다:
Figure 112019020042305-pct00001
일부 구체예에서, 용해된, 이온화된 활성제 ("DH+")는 방정식 2에서 나타난 바와 같이 양자 수용체 아민 폴리머 ("PolymerN")와 상호작용한다. 중성 형태의 활성제 ("D")가 확산에 의해 고갈됨에 따라, 반응은 D의 지속적인 형성 쪽으로 이동한다.
Figure 112019020042305-pct00002
일부 구체예에서, 반응 부산물 ("PolymerNHCL")은 매트릭스에서 고체상으로 격리된다. 일부 구체예에서, 중성 형태의 활성제 ("D")는 피부로의 확산에 의해 고갈된다.
양자는 평형 반응 (2)에서 용해된, 이온화된 활성제인 DH+로부터 격리되기 때문에, 평형 상수는 방정식 3과 같이 표현된다:
Figure 112019020042305-pct00003
일부 구체예에서, pKa가 아민 염 약물보다 더 낮은 염기성 무기 염은 또한 중성 형태의 약물을 생성하는데 사용될 수 있다. 예를 들어 탄산/나트륨 바이카보네이트는 pKa = 6.4를 갖는다. 일부 구체예에서, 나트륨 바이카보네이트는 아민 염 약물에 대한 양자 수용 개체로서 사용될 수 있다. 한 구체예에서, 나트륨 바이설파이트는 아민 염 약물에 대한 단백질 수용 개체이다.
나트륨 바이카보네이트의 이온화는 방정식 5에 나타나있으며, 이것은 나트륨 이온 및 바이카보네이트 이온을 생성한다:
Figure 112019020042305-pct00004
염 형태의 활성제 ("DHCL")은 방정식 6에서 나타난 바와 같이 부분적으로 용해되고 이온화된다:
Figure 112019020042305-pct00005
일부 구체예에서, 바이카보네이트 이온은 아민 염 약물로부터 양자를 수용하여 탄산을 형성한다. 탄산은 물과 이산화탄소로 분해되며, 이것은 패치로부터 빠져나간다. 이산화탄소가 빠져나가고 중성 활성제 ("D")가 피부로의 확산에 의해 고갈됨에 따라, 방정식 (8)의 평형은 오른 쪽으로 이동한다 (중성 약물 "D"의 지속적인 형성).
Figure 112019020042305-pct00006
Figure 112019020042305-pct00007
일부 구체예에서, 활성제는 산 염 약물이다. 일부 구체예에서, 산 염 약물은 약물 레저버에서 적어도 약 0.1 mg/g, 적어도 약 0.2 mg/g, 적어도 약 0.3 mg/g, 적어도 약 0.4 mg/g, 적어도 약 0.5 mg/g, 또는 적어도 약 1.0 mg/g의 가용성을 갖는다. 일부 구체예에서, 산 염 약물은 약물 레저버에서 약 100 mg/g 미만의 가용성을 갖는다. 예시적인 산 염 약물은 나트륨 알렌드로네이트, 트레스프로스티닐 나트륨, 나트륨 디클로페낙, 케토프로펜 나트륨, 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 미분화된 산 염 형태의 활성제는 적어도 하나의 염 형태 가용화제를 더 포함하는 매트릭스에서 분산된다. 염 형태의 활성제 ("ANa")는 방정식 9에서 나타난 바와 같이 부분적으로 용해되고 이온화된다:
Figure 112019020042305-pct00008
일부 구체예에서, 용해된, 이온화된 활성제 ("A")는 방정식 10에서 나타난 바와 같이 양자 공여체 폴리머 ("PolymerCOOH")와 상호작용한다. 중성 형태의 활성제 ("AH")가 확산에 의해 고갈됨에 따라, 반응은 AH의 지속적인 형성 쪽으로 이동한다.
Figure 112019020042305-pct00009
일부 구체예에서, 반응 부산물 ("Polymer COONa")는 매트릭스에서 고체상으로서 격리된다. 일부 구체예에서, 중성 형태의 활성제 ("AH")는 피부로의 확산에 의해 고갈된다.
방정식 10에서 반응 부산물이 고체상으로 격리되기 때문에, 평형 상수는 방정식 11에서와 같이 표현된다:
Figure 112019020042305-pct00010
일부 구체예에서, 활성제의 경피성 전달용 조성물은 양자 수용 개체 또는 양자 공여 개체에 대한 하나 이상의 가소제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 조성물 내에 이미 존재하는 염 형태 가용화제 및/또는 중성 형태 가용화제가 또한 양자 수용 개체 또는 양자 공여 개체에 대한 가소제의 역할을 할 수도 있다. 일부 구체예에서, 염 형태 및/또는 중성 형태 가용화제의 역할을 하지 않는 가소제가 조성물에 포함된다. 예시적인 가소제는 다이카르복실산 에스터 (예를 들어, 아디페이트, 세바케이트, 말레에이트, 등), 트라이카르복실 에스터 (예를 들어, 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 등), 에스터 of 글리세롤 (예를 들어, 트라이아세틴, 등), 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 접착 매트릭스 또는 약물 레저버는 적어도 하나의 가소제를 약 0-20 wt%, 약 0-15 wt%, 약 0-10 wt%, 약 0-5 wt%, 약 5-20 wt%, 약 5-15 wt%, 약 5-10 wt%, 약 10-20 wt%, 약 10-15 wt%, 또는 약 15-20 wt%로 포함한다.
일부 구체예에서, 활성제의 경피성 전달용 조성물은 매트릭스 변형 첨가제라고도 불리는, 적어도 하나의 첨가제를 더 포함한다. 일부 구체예에서, 매트릭스 변형 첨가제는 기술된 활성제 조성물의 응집성 및/또는 확산성을 변형시킨다. 일부 구체예에서, 매트릭스 변형 첨가제는 흡장 하에서 피부로부터 나오는 수분 및/또는 물을 흡수할 수 있으며, 이것은 피부로의 접착을 개선한다. 일부 구체예에서, 매트릭스 변형 첨가제는 약물 레저버의 균질화를 촉진한다. 예시적인 매트릭스 변형 첨가제는 크로스포비돈 (KOLLIDON® CL-M, 등), 가교된 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 가용성 폴리비닐피롤리돈 (PVP), 흄드 실리카(fumed silica), 콜로이드 이산화규소, 셀룰로오스 유도체 (예를 들어 하이드록시프로필 셀룰로오스 (HPC), 하이드록시에틸셀룰로오스 (HEC)), 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산 염, 점토 (예를 들어, 카올린, 벤토나이트, 등), 흄드 실리카, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예시적인 상업적 흄드 실리카 제품은 무정형, 무수 콜로이드 이산화규소인 AEROSIL® 200P (Evonik Industries)이다. 또 다른 예시적인 흄드 실리카 제품은 Cab-O-Sil® (Cabot Corporation, Boston, Mass.)이다.
일부 구체예에서, 약물 레저버는 적어도 하나의 매트릭스 변형 첨가제를 약 0-25 wt%, 약 0-20 wt%, 약 0-15 wt%, 약 0-10 wt%, 약 0-5 wt%, 약 5-25 wt%, 약 5-20 wt%, 약 5-15 wt%, 약 5-10 wt%, 약 10-25 wt%, 약 10-20 wt%, 약 10-15 wt%, 약 15-25 wt%, 약 15-20 wt%, 또는 약 20-25 wt%로 포함한다.
일부 구체예에서, 활성제의 경피성 전달용 조성물은 접착제 또는 접착 폴리머를 더 포함한다. 예시적인 접착제 및 접착 폴리머는 아크릴레이트, 폴리아이소부틸렌, 실리콘 접착제, 스티렌 블록 코폴리머 기반 접착제, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 양자 수용 폴리머 및/또는 양자 공여 폴리머는 염 형태 및/또는 중성 형태 가용화제의 존재 하에 필름-형성 가능하다. 이러한 구체예에서, 조성물은 별도의 접착 폴리머를 필요로 하지 않을 수도 있다.
일부 구체예에서, 약물 레저버는 적어도 하나의 접착 폴리머를 약 0-65 wt%, 약 0-60 wt%, 약 0-55 wt%, 약 0-50 wt%, 약 0-45 wt%, 약 0-40 wt%, 약 0-35 wt%, 약 0-30 wt%, 약 0-25 wt%, 약 0-20 wt%, 약 0-15 wt%, 약 0-10 wt%, 약 0-5 wt%, 5-65 wt%, 약 5-60 wt%, 약 5-55 wt%, 약 5-50 wt%, 약 5-45 wt%, 약 5-40 wt%, 약 5-35 wt%, 약 5-30 wt%, 약 5-25 wt%, 약 5-20 wt%, 약 5-15 wt%, 약 5-10 wt%, 10-65 wt%, 약 10-60 wt%, 약 10-55 wt%, 약 10-50 wt%, 약 10-45 wt%, 약 10-40 wt%, 약 10-35 wt%, 약 10-30 wt%, 약 10-25 wt%, 약 10-20 wt%, 약 10-15 wt%, 15-65 wt%, 약 15-60 wt%, 약 15-55 wt%, 약 15-50 wt%, 약 15-45 wt%, 약 15-40 wt%, 약 15-35 wt%, 약 15-30 wt%, 약 15-25 wt%, 약 15-20 wt%, 20-65 wt%, 약 20-60 wt%, 약 20-55 wt%, 약 20-50 wt%, 약 20-45 wt%, 약 20-40 wt%, 약 20-35 wt%, 약 20-30 wt%, 약 20-25 wt%, 25-65 wt%, 약 25-60 wt%, 약 25-55 wt%, 약 25-50 wt%, 약 25-45 wt%, 약 25-40 wt%, 약 25-35 wt%, 약 25-30 wt%, 30-65 wt%, 약 30-60 wt%, 약 30-55 wt%, 약 30-50 wt%, 약 30-45 wt%, 약 30-40 wt%, 약 30-35 wt%, 35-65 wt%, 약 35-60 wt%, 약 35-55 wt%, 약 35-50 wt%, 약 35-45 wt%, 약 35-40 wt%, 40-65 wt%, 약 40-60 wt%, 약 40-55 wt%, 약 40-50 wt%, 약 40-45 wt%, 45-65 wt%, 약 45-60 wt%, 약 45-55 wt%, 약 45-50 wt%, 50-65 wt%, 약 50-60 wt%, 약 50-55 wt%, 55-65 wt%, 약 55-60 wt%, 또는 약 60-65 wt%로 포함한다.
조성물은 또한 업계에 공지된 바와 같이 그 밖의 통상적인 첨가제, 예컨대 접착제, 항산화제, 가교제, 경화제, pH 조절제, 색소, 염료, 굴절성 입자, 전도성 종, 항미생물제, 유백체, 겔화제, 점도 개질제, 농후제, 안정화제, 등을 포함할 수도 있다. 접착력이 감소되거나 제거될 필요가 있는 상기 구체예에서, 통상적인 접착성 감소제가 또한 사용될 수도 있다. 일부 구체예에서, 항미생물제와 같은 작용제가 저장시 부패를 방지하기 위해, 예를 들어, 효모 및 곰팡이와 같은 미생물의 성장을 억제하기 위해 포함된다. 적합한 항미생물제는 전형적으로 메틸 및 프로필 에스터 of p-하이드록시벤조산 (예를 들어, 메틸 및 프로필 파라벤), 나트륨 벤조에이트, 소르브산, 이미드유레아, 및/또는 이것들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이들 첨가제, 및 이것들의 양은 원하는 화학적 및 물리적 성질의 접착제 및/또는 활성제를 크게 방해하지 않는 방식으로 선택된다.
조성물은 또한 활성제, 양자 공여 개체 또는 양자 수용 개체, 염 형태 가용화제, 중성 형태 가용화제, 가소제, 매트릭스 변형 첨가제, 접착제 및/또는 조성물의 다른 구성요소로부터 발생하는 피부 자극 및/또는 피부 손상의 가능성을 최소화하거나 또는 제거하기 위해 자극 완화 첨가제를 함유할 수도 있다. 적합한 자극 완화 첨가제는, 예를 들어, 코르티코스테로이드; α-토코페롤; 모노아민 옥시다아제 억제자, 특히 페닐 알코올, 예컨대 2-페닐-1-에탄올; 글리세린; 살리실산 및 살리실레이트; 아스코르브산 및 아스코르베이트; 이온 운반체(ionophore), 예컨대 모넨신; 양친매성 아민; 암모늄 클로라이드; N-아세틸시스테인; 씨스(cis)-유로칸산; 캡사이신; 및 클로로퀸; 및/또는 이것들의 조합을 포함한다.
활성제 조성물을 제조하거나 또는 제작하는 방법이 또한 제공된다. 예시적인 방법은 실시예 섹션에서 제시된다. 활성제 조성물을 제조하는 방법은 일반적으로, 선택적으로 0 - 15% w/w으로 염 형태 가용화제, 0 - 15% w/w으로 중성 형태 가용화제, 0 - 25% w/w으로 매트릭스 변형 첨가제, 0 - 20% w/w으로 가소제, 0 - 65% w/w으로 접착 폴리머, 및/또는 이것들의 조합과 함께, 5 - 35% w/w으로 활성제를 0.5 - 30% w/w으로 양자 수용 개체 또는 양자 공여 개체와 혼합하는 단계를 수반한다.
B. 경피성 디바이스
특정 양태에서, 본원에서 기술된 조성물은 경피성 디바이스 (예를 들어, 패치)에서 제공된다. 일반적으로, 경피성 패치는 지지층, 적어도 하나의 약물 레저버, 및 접촉 접착층을 포함한다. 약물 레저버 및 접촉 접착층은 접착제 및 약물로 구성된 단일층 또는 매트릭스의 형태로 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 경피성 패치는 하나 이상의 방출 라이너(release liner), 결합층, 속도-제어 막, 및/또는 상기 언급된 것들의 다양한 조합을 더 포함한다.
일부 구체예에서, 경피성 패치는 다음 구성요소 중 하나 이상을 포함한다: 지지층, 약물 레저버, 접촉 접착층, 방출 라이너, 결합층, 속도-제어 막, 및/또는 상기 언급된 것들의 다양한 조합.
예시적인 경피성 패치는 도 1-3에서 도시된다. 도 1은 지지층(12), 부직 결합층 또는 속도 제어 막(18)에 의해 분리된 다중 약물 레저버(14, 16), 접촉 접착층(20), 및 방출 라이너(22)를 포함하는 예시적인 경피성 패치(10)를 도시한다. 이 특정 예제는 결합층 또는 속도 제어 막(18)에 의해 분리된 다중 약물 레저버를 제공하지만, 일부 구체예에서는, 다수의 접착층이 결합층, 예컨대 선택적 결합층(19) 없이 서로 직접적으로 접촉될 수도 있다. 경피성 패치가 다중 약물 레저버를 포함하는 이러한 구체예에서, 각각의 약물 레저버는 동일하거나 상이한 활성제를 포함할 수도 있다. 경피성 패치가 다중 약물 레저버를 포함하는 이러한 구체예에서, 각각의 약물 레저버는 상이한 농도의 동일한 활성제를 포함할 수도 있다.
도 2는 지지층(32), 약물 레저버(34), 결합층 또는 속도-제어 막(36), 접촉 접착층(38), 및 방출 라이너(39)를 포함하는 예시적인 경피성 패치(30)를 도시한다.
도 3은 지지층(42), 약물 레저버(44), 접촉 접착층(46), 및 방출 라이너(48)을 포함하는 예시적인 경피성 패치(40)를 도시한다.
일부 구체예에서, 지지층은 접착층을 받치거나 지지하는 구조적 요소를 제공한다. 지지층은 업계에 공지된 임의의 적합한 재료로 형성될 수도 있다. 일부 구체예에서, 지지층은 흡장성이다. 일부 구체예에서, 지지층은 바람직하게는 수분에 대하여 불투과성이거나 또는 실질적으로 불투과성이다. 하나의 예시적인 구체예에서, 장벽층은 약 50 g/m2-일 미만의 MVTR (투습도; moisture vapor transmission rate)을 갖는다. 일부 구체예에서, 지지층은 바람직하게는 불활성이고 및/또는 활성제를 포함한 접착층의 구성요소를 흡수하지 않는다. 일부 구체예에서, 지지층은 바람직하게는 지지층을 통한 접착층의 구성요소의 방출을 방지한다. 지지층은 연성(flexible)이거나 또는 비연성(nonflexible)일 수도 있다. 지지층은 패치가 적용되는 피부의 형상과 적어도 부분적으로 일치할 수 있도록 바람직하게는 적어도 부분적으로는 연성이다. 일부 구체예에서, 지지층은 패치가 적용되는 피부의 형상과 일치하도록 연성이다. 일부 구체예에서, 지지층은 움직임, 예를 들어, 피부 움직임이 있는 적용 부위에서 접촉을 유지할 정도로 충분히 연성이다. 전형적으로, 지지층에 사용되는 재료는 디바이스가 피부 또는 다른 적용 부위의 윤곽에 따르도록 해야하고 관절 또는 다른 굴곡 지점과 같은 피부의 구역에 편안하게 착용되어야 하며, 이것들은 보통 피부 및 디바이스의 유연성 또는 탄력성의 차이로 인해 디바이스가 피부로부터 분리될 가능성이 거의 없거나 또는 전혀 없이 기계적으로 변형된다.
일부 구체예에서, 지지층은 필름, 부직물(non-woven fabric), 직물(woven fabric), 라미네이트, 및 이것들의 조합 중 하나 이상으로 형성된다. 일부 구체예에서, 필름은 하나 이상의 폴리머로 구성된 폴리머 필름이다. 적합한 폴리머는 업계에 공지되어 있으며 엘라스토머, 폴리에스터, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리우레탄, 폴리에테르 아미드, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일부 구체예에서, 지지층은 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 다양한 나일론, 폴리프로필렌, 금속화 폴리에스터 필름, 폴리비닐리덴 클로라이드, 알루미늄 호일, 및/또는 이것들의 조합 중 하나 이상으로 형성된다. 일부 구체예에서, 지지층은 폴리에스터, 예컨대 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리우레탄, 폴리비닐 아세테이트, 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 이것들의 조합 중 하나 이상으로 형성된 패브릭이다. 한 특정 비-제한적 구체예에서, 지지층은 폴리에스터 필름 라미네이트로 형성된다. 예시적인 특정 폴리에스터 필름 라미네이트는 폴리에틸렌 및/또는 폴리에스터 라미네이트, 예컨대 명칭 Scotchpak™ #9723, Scotchpak™ #1012, 등으로 판매된 것들을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 약물 레저버는 일반적으로 염 형태의 활성 성분(들) (총 5 - 35% w/w), 적어도 하나의 염 형태 가용화제 (총 0 - 20% w/w), 적어도 하나의 중성 형태 가용화제 (총 0 - 20% w/w), 적어도 하나의 양자 수용 개체 및/또는 양자 공여 개체 (총 0.5 - 30% w/w), 임의로 양자 수용 개체 및/또는 양자 공여 개체에 대한 적어도 하나의 가소제 (총 0 - 20% w/w), 매트릭스 변형 첨가제 (총 0 - 25% w/w), 및 임의로 접착 폴리머 (총 0 - 65% w/w)를 포함한다. 일부 구체예에서, 약물 레저버는 본원에서, 예를 들어, 실시예 및 섹션 II.A에서 기술된 경피성 전달을 위한 조성물 중 어느 것을 포함한다.
일반적으로, 결합층은 부직물 및/또는 속도 제어 폴리머 막을 포함한다.
일부 구체예에서, 디바이스는 약물 레저버층 내에 또는 약물 레저버층 사이에서 하나 이상의 패브릭 또는 결합층을 더 포함한다. 결합층은 층들 중 하나, 일부, 또는 모두 사이에 포함될 수도 있다. 일부 구체예에서, 결합층은 디바이스의 층들 사이에서 결합을 증가시키는데 유용하다. 결합층은 폴리머가 결합하는 화학기를 제공함으로써 결합을 증가시킬 수도 있다. 일부 구체예에서, 결합층은 접착 매트릭스 층에 대한 분리점으로서 유용하다.
일부 구체예에서, 결합층은 접착층으로부터의 활성제의 방출 속도에 영향을 주지 않는다. 일부 구체예에서, 결합층은, 제한되는 것이 아니라, 부직 폴리에스터 (예를 들어, REEMAY®), 다공성 폴리에틸렌 필름 (DELNET®), 나일론, 면, 등, 및/또는 이것들의 조합을 포함하는 부직 필름을 포함할 수도 있다.
일부 구체예에서, 결합층은 속도 제어 폴리머 막을 포함할 수도 있다. 예시적인 속도 제어 폴리머 막은 미소공성 폴리머 필름, 예컨대 CELGARD® 2400 (미소공성 폴리프로필렌), 폴리에틸렌 (예를 들어, 미소공성 폴리에틸렌), 비닐 아세테이트 폴리머 및 코폴리머, 등, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 일반적으로, 속도 제어 폴리머 막은 약물 레저버층으로부터의 약물의 속도-제어 방출을 허용한다.
일부 구체예에서, 결합층은 부직물을 포함하지만 속도 제어 폴리머 막을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 결합층은 속도 제어 폴리머 막을 포함하지만 부직물을 포함하지 않는다. 일부 구체예에서, 결합층은 부직물 및 속도 제어 폴리머 막 둘 다를 포함한다. 하나의 예를 제공하기 위해, 부직물 및 속도 제어 폴리머 막은 둘 다 결합층이 약물 레저버 응집성을 개선하는데 도움을 주기 위해 약물 레저버 내에 내장될 때 사용될 수도 있다 (예를 들어, 도 1 참조).
디바이스는 적어도 하나의 접착층을 포함한다. 구체예에서, 적어도 하나의 접착층은 하기 기술된 바와 같이 하나 이상의 활성제를 포함하는 접착 매트릭스이다. 접착층은 약물 레저버, 인접한 접착층, 결합층, 방출 라이너, 및/또는 투여 부위의 피부에 부착된다. 일부 구체예에서, 접착층은 활성제를 피부로 방출시키는 역할을 한다. 일부 구체예에서, 약물 레저버 접착제 및/또는 접촉층 접착제 중 하나 이상은 접착 매트릭스로 형성된다. 예시적인 접착제는 아크릴레이트, 폴리아이소부틸렌, 실리콘 접착제, 스티렌 블록 코폴리머 기반 접착제, 등, 및/또는 이것들의 조합을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
일부 구체예에서, 전달 시스템의 약물 레저버는 적어도 약 2일의 기간 동안 약 0.5-30 ㎍/cm2-hr의 활성제의 시험관 내 피부 플럭스를 제공한다.
구체예에서, 방출 라이너는 적용 전에 접착층(들)을 보호하기 위해 적어도 부분적으로는 적어도 하나의 접착층과 접촉된다. 방출 라이너는 전형적으로 치료 부위에 디바이스의 적용 전에 제거되는 1회용 층이다. 일부 구체예에서, 방출 라이너는 활성제를 포함한 접착층(들)의 구성요소를 흡수하지 않는다. 일부 구체예에서, 방출 라이너는 접착층(들)의 구성요소 (활성제 포함)에 대하여 불투과성이고 방출 라이너를 통한 접착층(들)의 구성요소의 방출을 방지한다. 일부 구체예에서, 방출 라이너는 필름, 부직물, 직물, 라미네이트, 및/또는 이것들의 조합 중 하나로 형성된다. 일부 구체예에서, 방출 라이너는 실리콘-코팅된 폴리머 필름 또는 종이이다. 일부 비-제한적 구체예에서, 방출 라이너는 실리콘-코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 (PET) 필름, 탄화불소 필름, 탄화불소 코팅된 PET 필름, 및/또는 이것들의 조합이다.
경피성 디바이스 및 시스템 (예를 들어, 패치)은 업계에 공지된 바와 같이 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수도 있다. 몇몇 일반적인 구체예에서, 경피성 디바이스는 적절한 양의 접착 폴리머 조성물 (활성제가 있거나 없음)을 기재, 예컨대 방출 라이너 또는 지지층에 코팅함으로써 제조된다. 일부 구체예에서, 접착 폴리머 조성물은 방출 라이너에 코팅된다. 일부 구체예에서, 접착 폴리머 조성물은 기재 또는 라이너(liner)에 원하는 두께로 코팅된다. 디바이스 및/또는 약물 레저버의 두께 및/또는 크기는 착용성의 고려사항 및/또는 필요한 용량에 기초하여 당업자에 의해 결정될 수도 있다. 디바이스에 대한 투여 부위는 투여 부위의 이용 가능한 크기 및 투여 부위의 사용으로 인해 착용성 고려사항에 영향을 줄 것이다 (예를 들어, 움직임을 지지하기 위해 유연성이 필요함). 일부 구체예에서, 디바이스 및/또는 약물 레저버는 약 25-500 ㎛의 두께를 갖는다. 접착 폴리머 조성물 및 기재는 임의의 용제를 제거하기 위해 적어도 부분적으로 건조된다. 방출 라이너 또는 지지층은 기재의 반대편에 적용된다. 기재가 방출 라이너 또는 지지층이 아닌 경우, 기재는 적절한 방출 라이너 또는 기재로 대체된다. 다수의 접착 폴리머층을 포함하는 구체예에서, 제1 접착 폴리머 조성물은 기재에 적용되거나 코팅되고, 결합층 재료는 제제에 적용되고, 제2 접착 폴리머 조성물은 결합층 재료에 적용된다. 접착 폴리머 조성물 및 결합층은 업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 라미네이션된다. 일부 구체예에서, 접착층은 별개의 기재 또는 라이너에 코팅된 다음 결합되어 경피성 전달 디바이스를 형성한다. 전달 디바이스가 레저버 접착층 및 접촉 접착층을 포함하는 경우, 접착 폴리머 조성물은 기재 또는 라이너에 코팅되고 라미네이션될 수도 있다. 접착 폴리머 조성물층 중 어느 것 또는 모두는 층들을 라미네이션하기 전에 건조될 수도 있다.
III. 치료 방법
또 다른 양태에서, 본원에서 기술된 경피성 조성물, 디바이스, 및/또는 시스템에 의한 적어도 하나의 활성제의 경피성 투여에 의해 질환, 병태, 및/또는 장애를 치료하는 방법이 제공되고, 여러 비-제한적이고 예시적인 구체예가 제시된다.
일부 구체예에서, 조성물은 활성제로서 메틸페니데이트 (RITALIN®)를 포함하고, 예를 들어, 경피성 패치에 의한 메틸페니데이트의 투여를 통해, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 (attention deficit hyperactivity disorder; ADHD), 기면증(narcolepsy), 및/또는 우울증(depression)을 치료하는데 사용된다. FDA는 메틸페니데이트 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 18 mg, 20 mg, 27 mg, 30 mg, 36 mg, 40 mg, 50 mg, 54 mg, 및 60 mg의 투여를 승인하였다.
다른 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이 활성제로서 도네페질 (ARICEPT®)을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 경피성 패치에 의한 도네페질의 투여를 통해, 알츠하이머 병(Alzheimer's disease)을 치료하는데 사용된다. FDA는 도네페질 5 mg, 7 mg, 10 mg, 14 mg, 및 23 mg의 투여를 승인하였다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술된 조성물은 FDA 승인된 용량에 상응하는 용량의 투여를 허용한다.
일부 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이 활성제로서 리바스티그민 (Exelon®)을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 경피성 패치에 의한 리바스티그민의 투여를 통해, 알츠하이머 병 및/또는 파킨슨 병(Parkinson's disease) 치매를 치료하는데 사용된다. FDA는 리바스티그민 1.5 mg, 2.0 mg, 3.0 mg, 4.5 mg, 4.6 mg, 6.0 mg, 9.0 mg, 9.5 mg, 및 13.3 mg의 일일 용량을 승인하였다. 일부 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이 활성제로서 메만틴을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 경피성 패치에 의한 메만틴의 투여를 통해, 알츠하이머 병, 강박 장애(obsessive compulsive disorder), 불안 장애(anxiety disorder), ADHD, 및 오피오이드 의존성을 치료하는데 사용된다. FDA는 메만틴 2 mg, 5 mg, 7 mg, 10 mg, 14 mg, 21 mg, 및 28 mg의 투여를 승인하였다.
일부 구체예에서, 본원에서 기술된 바와 같이 활성제로서 탐술로신을 포함하는 조성물은, 예를 들어, 경피성 패치에 의한 탐술로신의 투여를 통해, 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia) 및/또는 급성 소변 정체(acute urinary retention)를 치료하는데 사용된다. FDA는 탐술로신 0.4 mg 및 0.5 mg의 투여를 승인하였다.
본원에서 기술된 경피성 조성물, 디바이스, 및/또는 시스템은 적어도 하나의 활성제의 장기간 사용 및/또는 지속적인 투여를 위해 설계될 수도 있다. 경피성 디바이스 당 활성제의 총 용량은 활성제(들)의 성질, 디바이스의 크기, 및/또는 약물 레저버 내 활성제의 로딩량에 의해 결정될 것이다. 일부 구체예에서, 경피성 디바이스에 대한 적용 기간은 약 1-10일, 1-7일, 1-5일, 1-2일, 1-3일, 1-4일, 3-10일, 3-7일, 3-5일, 5-10일, 및 5-7일이다. 일부 구체예에서, 활성제는 적용 기간에 걸쳐 지속적인 및/또는 지속된(sustained) 방출로서 약물 레저버로부터 방출된다.
IV. 실시예
다음 실시예는 사실상 예시이며 제한하려는 것은 아니다.
달리 명시되지 않는 한, 다음 재료들을 하기 기술된 실시예에 사용하였다: 지지층은 SCOTCHPAK™ 9723이었고; 방출 라이너는 실리콘-코팅된 폴리에스터 (PET) 필름이었고; 부직 결합층은 REEMAY® 2250이었고; 속도 제어 막은 CELGARD® 2400 미소공성 폴리프로필렌이었고; 접촉 접착층은 아크릴레이트, 폴리아이소부텐 (PIB), 및/또는 실리콘 접착제였다.
실시예 1
도네페질 경피성 제제
약물 레저버의 제조
EUDRAGIT® EPO (양자 수용 폴리머) 9 그램의 양을 에틸 아세테이트 74.71 그램에 용해시켰다. 결과로 생성된 용액에, 트라이아세틴 6 그램, 글리세린 6 그램, 및 Span®20 (소르비탄 모노라우레이트) 3그램을 추가하고 혼합하였다. 혼합물에, 도네페질 하이드로클로라이드 분말 12.6 그램을 분산시켰다. 약물 분산된 용액에 KOLLIDON®CL-M 7.8 그램을 추가한 후, 혼합물을 잘 균질화하였다. 균질화된 약물 분산액에, 30.89 그램의 DURO-TAK®387-2287 (고체 함유량 50.5%)을 추가하고 잘 혼합하였다. 습성 접착 제제를 실험실 코팅기 (Werner Mathis coater)를 사용하여 방출 라이너 위에 코팅하고 건조시켜 10 mg/cm2의 건성 코팅 중량을 획득하였다.
접촉 접착제의 제조
트라이아세틴 4.00 그램의 양을 소르비탄 모노라우레이트 2.00 그램 및 에틸 아세테이트 34.52 그램과 혼합하였다. KOLLIDON® CL-M 8 그램을 추가한 후, 결과로 생성된 혼합물을 균질화하였다. 균질화된 혼합물에, 51.48 그램의 DURO-TAK®387-2287 (고체 함유량 50.5%)을 추가하고 잘 혼합하였다. 습성 접착 제제를 방출 라이너 위에 코팅하고 건조시켜 5 mg/cm2의 건성 코팅 중량을 획득하였다.
라미네이션 (lamination) 및 다이 -컷(Die-cut)
CELGARD® 2400 속도 제어 막 또는 REEMAY® 2250을 약물 레저버의 접착면에 라미네이션하였다. 이어서 접촉 접착제를 약물 레저버와 라미네이션된 CELGARD® 2400 막의 상부에 라미네이션하였다. 약물 레저버 측면의 방출 라이너를 지지 필름으로 대체하고 이것과 라미네이션하였다. 최종 5층 라미네이트를 패치에 다이-컷하였다.
시험관 내 피부 플럭스 테스트
피부 분절된 인간 사체 피부를 피부 은행으로부터 획득하고 사용 준비될 때까지 냉동시켰다. 피부를 해동 후 60℃에서 1-2분 동안 물에 두었고 표피를 진피로부터 조심스럽게 분리하였다. 표피를 즉시 사용하거나 또는 이후의 사용을 위해 랩으로 싸서 냉동시켰다.
시험관 내 피부 플럭스 연구를 프란츠 형(Franz type) 확산 세포를 사용하여 수행하였으며 활성 확산 면적은 0.64 cm2였다. 표피를 확산 세포의 공여체 및 수용체 구획 사이에 마운팅하였다(mount). 경피성 전달 시스템을 피부 위에 두고 두 구획을 함께 단단히 클램핑하였다(clamp).
수용체 구획을 0.01% 젠타마이신을 함유하는 0.01 M 포스페이트 버퍼, pH 6.5로 채웠다. 수용체 구획 내 용액을 수용체 구획에서 자기 교반 막대를 사용하여 계속해서 교반하였다. 온도를 32 ± 0.5℃로 유지하였다. 샘플을 주기적인 간격으로 수용체 용액으로부터 얻었고 수용체 용액을 신선한 포스페이트 버퍼 용액으로 대체하였다. 샘플 내 약물 함유량을 HPLC를 사용하여 도네페질에 대하여 분석하였다.
결과를 단위 시간 당 cm2 당 표피를 통해 확산된 약물의 양에 관하여 계산하였다. 각각의 측정점은 확산 세포의 네 개의 복제물의 평균이다. 도 4는 실시예 1 (사각형)에 따라 제제화된 도네페질의 시험관 내 피부 플럭스 프로파일을 도시한다.
실시예 2
도네페질 경피성 제제
약물 레저버의 제조
Span® 20의 1.20 그램의 양을 트라이에틸 시트레이트 6.00 g의 혼합물에 용해시키고 라우릴 락테이트 1.80 그램 및 에틸 아세테이트 89.69 그램과 혼합하였다. 글리세린 6.00 그램을 추가하고 Span® 20 용액과 혼합하였다. 혼합물에, 도네페질 하이드로클로라이드 9.00 그램 및 나트륨 바이카보네이트 1.82 그램을 분산시켰다. 약물 분산된 용액에 KOLLIDON® CL-M 12.00 그램을 추가한 후, 혼합물을 잘 균질화하였다. 균질화된 약물 분산액에, 43.93 그램의 DURO-TAK®387-2287 (고체함유량 50.5%)을 추가하고 잘 혼합하였다. 습성 접착 제제를 실험실 코팅기 (Werner Mathis coater)를 사용하여 방출 라이너 위에 코팅하고 건조시켜 12 mg/cm2의 건성 코팅 중량을 획득하였다.
접촉 접착제의 제조
Span® 20 (소르비탄 모노라우레이트) 0.60 그램의 양을 트라이에틸 시트레이트 3.00 그램에 용해시키고, 라우릴 락테이트 0.9 그램, 에틸 아세테이트 25.45 그램, 및 아이소프로필 알코올 1.34 그램과 혼합하였다. KOLLIDON® CL-M 6.00 그램을 추가한 후, 혼합물을 균질화하였다. 균질화된 혼합물에, 38.61 그램의 양의 DURO-TAK®387-2287 (고체 함유량 50.5%)을 추가하고 잘 혼합하였다. 습성 접착 제제를 방출 라이너 위에 코팅하고 건조시켜 5 mg/cm2의 건성 코팅 중량을 획득하였다.
라미네이션 및 다이 -컷
CELGARD® 2400 속도 제어 막 또는 REEMAY® 2250을 약물 레저버의 접착면에 라미네이션하였다. 이어서 접촉 접착제를 약물 레저버와 라미네이션된 CELGARD® 2400 막의 상부에 라미네이션하였다. 약물 레저버 측면의 방출 라이너를 지지 필름으로 대체하고 이것과 라미네이션하였다. 최종 5층 라미네이트를 패치에 다이-컷하였다.
시험관 내 피부 플럭스 테스트
경피성 시스템으로부터의 도네페질의 시험관 내 피부 플럭스를 실시예 1에서 기술된 바와 같이 측정하였다. 도 4는 도네페질 (삼각형)의 시험관 내 피부 플럭스 프로파일을 도시한다.
실시예 3
탐술로신 경피성 제제
약물 레저버의 제조
EUDRAGIT® EPO의 3.00 그램의 양을 에틸 아세테이트 24.51 g에 용해시켰다. 결과로 생성된 용액에, 트라이에틸 시트레이트 2.00 그램, 글리세린 2.00 그램, 및 Span® 20 (소르비탄 모노라우레이트) 1.00 그램을 추가/혼합하였다. 혼합물에, 4.00 그램의 탐술로신 하이드로클로라이드 분말을 분산시켰다. 약물 분산된 용액에 KOLLIDON® CL-M 2.4 그램을 추가한 후, 혼합물을 잘 균질화하였다. 균질화된 약물 분산액에, 11.09 그램의 DURO-TAK®387-2287 (고체함유량 50.5%)을 추가하고 잘 혼합하였다. 습성 접착 제제를 실험실 코팅기 (Werner Mathis coater)를 사용하여 방출 라이너 위에 코팅하고 건조시켜 10 mg/cm2의 건성 코팅 중량을 획득하였다.
접촉 접착제의 제조
트라이에틸 시트레이트 3.00 그램의 양을 소르비탄 모노라우레이트 (Span® 20) 1.50 그램 및 에틸 아세테이트 25.89 그램과 혼합하였다. KOLLIDON® CL-M 6.00 그램을 추가한 후, 혼합물을 균질화하였다. 균질화된 혼합물에, 38.61 그램의 양의 DURO-TAK 387-2287 (고체 함유량 50.5%)을 추가하고 잘 혼합하였다. 습성 접착 제제를 방출 라이너 위에 코팅하고 건조시켜 5 mg/cm2의 건성 코팅 중량을 획득하였다.
라미네이션 및 다이 -컷
CELGARD® 2400 속도 제어 막 또는 REEMAY® 2250을 약물 레저버의 접착면에 라미네이션하였다. 이어서 접촉 접착제를 약물 레저버와 라미네이션된 CELGARD® 2400 막의 상부에 라미네이션하였다. 약물 레저버 측면의 방출 라이너를 지지 필름으로 대체하고 이것과 라미네이션하였다. 최종 5층 라미네이트를 패치에 다이-컷하였다.
실시예 4
메만틴 경피성 제제
약물 레저버의 제조
EUDRAGIT® EPO의 18.00 그램의 양을 에틸 아세테이트 14.53 g에 용해시켰다. 결과로 생성된 용액에, 트라이에틸 시트레이트 5.00 그램을 추가하고 혼합하였다. 결과로 생성된 용액에, 메만틴 하이드로클로라이드 분말 5.25 그램을 추가하고 균질화하여 잘 분산시킨 다음, 글리세린 2.50 그램을 추가하고 혼합하였다. 약물 분산된 용액에 AEROSIL® 200P 1.75 그램을 추가한 후, 분산 혼합물을 잘 균질화하였다. 균질화된 약물 분산액에, 2.97 그램의 DURO-TAK®387-2287 (고체함유량 50.5%)을 추가하고 잘 혼합하였다. 습성 접착 제제를 실험실 코팅기 (Werner Mathis coater)를 사용하여 방출 라이너 위에 코팅하고 건조시켜 15 mg/cm2의 건성 코팅 중량을 획득하였다.
접촉 접착제의 제조
트라이에틸 시트레이트 3.00 그램의 양을 에틸 아세테이트 17.26 그램과 혼합하였다. KOLLIDON® CL-M 4.00 그램을 추가한 후, 혼합물을 균질화하였다. 균질화된 혼합물에, 25.74 그램의 양의 DURO-TAK® 387-2287 (고체 함유량 50.5%)을 추가하고 잘 혼합하였다. 습성 접착 제제를 방출 라이너 위에 코팅하고 건조시켜 5 mg/cm2의 건성 코팅 중량을 획득하였다
라미네이션 및 다이 -컷
CELGARD® 2400 속도 제어 막을 약물 레저버에 라미네이션하였다. 이어서 접촉 접착제를 약물 레저버와 라미네이션된 CELGARD® 2400 막의 다른 측면에 라미네이션하였다. 약물 레저버 상의 방출 라이너를 지지 필름으로 대체하고 이것과 라미네이션하였다. 최종 5층 라미네이트를 패치에 다이-컷하였다.
시험관 내 피부 플럭스 테스트
경피성 시스템으로부터의 메만틴의 시험관 내 피부 플럭스를 실시예 1에서 기술된 바와 같이 측정하였으며, 수용체 용액에서 얻어진 샘플 내에서 메만틴 함유량을 LCMS를 사용하여 메만틴에 대하여 분석하였다. 도 5는 메만틴의 시험관 내 피부 플럭스 프로파일을 도시한다.
실시예 5-8
추가적인 경피성 제제
표 1에서 제시된 성분 및 양과 실시예 1에서 제시된 일반적인 방법에 따라 추가적인 제제를 제조하였다. 도 4는 하기 표 1에서 예제 번호 7로 확인된 제제에 따라 제제화된 도네페질의 플럭스 프로파일을 도시한다.
Figure 112019020042305-pct00011
많은 예시적인 양태 및 구체예들이 상기 논의되었지만, 당업자들은 특정 변형, 치환, 추가 및 이것들의 부분조합을 인정할 것이다. 그러므로 하기 첨부된 청구항 및 이후에 도입된 청구항은 진정한 사상 및 범위 내에 있는 것과 마찬가지로 이러한 모든 변형, 치환, 추가 및 부분조합을 포함하는 것으로 해석된다.
본원에서 언급된 모든 특허, 특허 출원, 특허 공보, 및 다른 간행물들은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 특허, 출원, 또는 공보가 분명한 정의를 포함하는 경우에, 상기 정의는 달리 지시되지 않는 한 그것들이 발견되는 포함된 특허, 출원 또는 공보에 적용되지만 본 출원에는 적용되지 않는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (34)

  1. 아민 염 형태의 활성제의 입자, 양자 수용 개체, 및 염 형태 가용화제를 포함하는 약물 레저버를 포함하는, 경피성 전달용 조성물로서,
    활성제의 경피성 전달을 위해 조성물이 피부에 적용된 후 아민 염 형태의 활성제와 양자 수용 개체의 조성물 내 반응에 의해 중성 형태의 활성제가 생성되고,
    양자 수용 개체는 나트륨 바이카보네이트, 아민-기능화된 폴리스티렌 미소구체, 또는 다이메틸 아미노에틸 메타크릴레이트 기반 아크릴레이트이고,
    활성제는 도네페질, 메만틴 또는 탐술로신인,
    조성물.
  2. 제1 항에 있어서, 활성제는 도네페질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1 항에 있어서, 활성제는 메만틴인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1 항에 있어서, 약물 레저버는 활성제를 1% 내지 70% w/w로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제1 항에 있어서, 약물 레저버는 양자 수용 개체를 0.5% 내지 35% w/w로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1 항에 있어서, 염 형태 가용화제는 물, 알코올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜, 다이메틸 설폭시드, 및 N-메틸피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택된 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제6 항에 있어서, 약물 레저버는 염 형태 가용화제를 최대 15% w/w로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제1 항에 있어서, 지방산 에스터, 다이카르복실산 에스터, 글리세롤 에스터, 락테이트, 지방 알코올, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 라우릴 락테이트, 프로필렌 글리콜 모노라우레이트, 다이메틸 숙시네이트, 라우릴 알코올, 및 올레일 알코올로 구성된 군으로부터 선택된 중성 형태 가용화제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제8 항에 있어서, 약물 레저버는 중성 형태 가용화제를 최대 15% w/w로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제1 항에 있어서, 다이카르복실산 에스터, 아디페이트, 세바케이트, 말레에이트, 트라이카르복실 에스터, 트라이에틸 시트레이트, 트라이부틸 시트레이트, 글리세롤 에스터, 및 트라이아세틴으로 구성된 군으로부터 선택된 가소제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제10 항에 있어서, 약물 레저버는 가소제를 최대 20% w/w로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제1 항에 있어서, 크로스포비돈 및 콜로이드 이산화규소로 구성된 군으로부터 선택된 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제12 항에 있어서, 약물 레저버는 첨가제를 최대 25% w/w로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1 항에 있어서, 약물 레저버는 아크릴레이트, 폴리아이소부틸렌, 실리콘 접착제, 및 스티렌 블록 코폴리머 기반 접착제로 구성된 군으로부터 선택된 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제14 항에 있어서, 약물 레저버는 접착제를 최대 65% w/w로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1 항 내지 제15 항 중 어느 한 항의 조성물을 포함하는 약물 레저버층, 지지층, 및 접촉 접착층을 포함하는 경피성 패치.
  17. 제16 항에 있어서, 지지층은 흡장 폴리머 필름인 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  18. 제16 항에 있어서, 접촉 접착층은 아크릴레이트, 폴리아이소부틸렌, 실리콘 접착제, 및 스티렌 블록 코폴리머 기반 접착제로 구성된 군으로부터 선택된 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  19. 제16 항에 있어서, 약물 레저버 및 접촉 접착층 사이에 부직 결합층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  20. 제16 항에 있어서, 약물 레저버층 및 접촉 접착층 사이에 속도-제어 막을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  21. 제16 항에 있어서, 패치는 적어도 두 개의 약물 레저버층을 포함하는 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  22. 제21 항에 있어서, 적어도 두 개의 약물 레저버층은 부직 결합층에 의해 분리된 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  23. 제21 항에 있어서, 적어도 두 개의 약물 레저버층이 속도-제어 막에 의해 분리되는 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  24. 제1 항, 제2 항 및 제4 항 내지 제15 항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것이고, 활성제는 도네페질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  25. 제16 항에 있어서, 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  26. 제17 항에 있어서, 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  27. 제18 항에 있어서, 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  28. 제19 항에 있어서, 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  29. 제20 항에 있어서, 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  30. 제21 항에 있어서, 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  31. 제22 항에 있어서, 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  32. 제23 항에 있어서, 치료가 필요한 환자의 알츠하이머 병을 치료하는데 사용하기 위한 것을 특징으로 하는 경피성 패치.
  33. 삭제
  34. 삭제
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