TW202317112A - 經電暈放電處理的經皮傳遞系統 - Google Patents

Abstract

本發明提供一種用於向患有包括失智症及阿茲海默氏症(Alzheimer's disorder)之中樞神經系統病症之患者傳遞多奈派齊(donepezil)游離鹼的經皮傳遞系統。該經皮傳遞系統可具有：具有至少一個表面能為至少40達因之表面的分離層；藥物基質層中之碳酸氫鈉粒子，其中該等碳酸氫鈉粒子之D90粒度為0.1 µm至1000 µm；或其組合。

Description

經電暈放電處理的經皮傳遞系統

經皮藥物傳遞系統可為用於投與活性醫藥劑之有效方式，當該等活性醫藥劑經由諸如經口或非經腸之其他途徑投與時可能會具有缺點。然而，經長時間段(例如若干天或更長時間)傳遞許多藥物係困難的。鹼性(basic/alkaline)藥物之經皮傳遞由於較差的皮膚滲透性而可能尤其困難。此外，一些活性劑在典型經皮調配物中所使用之黏接劑及/或其他組分中具有較差或低的溶解度。此外，需要活性劑之穩定、長期投與(例如1-10天或更長時間)，其提供在投與時段內穩定且有效的藥劑釋放且具有適合的黏接性以用於長期投與。

用於經皮傳遞之活性劑通常以其中性形式提供，此係因為中性形式之皮膚可滲透性通常比對應的鹽形式高得多。在傳統經皮調配物中，活性劑之中性形式溶解於黏接基質中，且活性劑擴散通過黏接基質且進入皮膚中。因此，經皮貼片通常含有如活性劑在黏接基質中之溶解度所允許那樣多的溶解於黏接基質中之活性劑，且常常含有增溶劑以增強其溶解度。可替代地，活性劑之中性固體粒子有時分散於黏接基質中，只要粒子之溶解速率使得提供經溶解活性劑之持續供應即可。

然而，對於許多活性劑，中性形式更難以溶解及/或調配成用於向受試者投與之組合物、系統或藥劑。當藥物在黏接基質中具有低溶解度時，與非離子化中性形式一樣，併入足夠量之呈於黏接劑中之經溶解形式之藥物以便以治療位準傳遞多天係困難的。另一複雜情況為經溶解活性劑可在例如溶合、塗佈及乾燥之藥劑製備過程期間在黏接基質內結晶。此外，許多活性劑之中性形式與鹽形式相比穩定性較低。經皮貼片之其他挑戰可包括背襯層分層。因此，需要具有黏接基質作為組件層之組合物、系統及藥劑，其可一貫地且有效地經延長時間段傳遞治療量之活性劑。亦需要具有改善之背襯層與經皮貼片其餘部分之間的黏接性以減少背襯層分層之經皮貼片。

相關技術及其相關限制之前述實例意欲為說明性且非排他性的。在閱讀本說明書及研究圖式之後，相關技術之其他限制對於熟習此項技術者將變得顯而易知。

在一個實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)經高能表面處理加以處理之分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊(donepezil) HCl之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。

在另一實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層，其中該頂面之表面能為至少40達因； (3)包含多奈派齊HCl之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。

在另一實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層，其中該分離層之該頂面經高能表面處理加以處理； (3)包含治療劑之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。

在另一實施例中，本發明提供一種藥物基質層，其包含：聚乙烯吡咯啶酮；多奈派齊HCl；及碳酸氫鈉，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： 形成包含聚乙烯吡咯啶酮、多奈派齊HCl及碳酸氫鈉之第一混合物，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在； 將該第一混合物塗佈於離型襯墊上；及 乾燥所塗佈混合物，藉此製備該藥物基質層。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (i)將微孔膜層層合至接觸黏接層之頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (ii)將藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iii)用高能表面處理對分離層之頂面進行處理以形成經處理分離層，其中該分離層之該頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該經處理分離層包含頂面及底面；及 (iv)將該經處理分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該經處理分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (v)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層； (vi)將該背襯層之該底面層合至經處理活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該經處理活性層合物之該頂面接觸，藉此形成本發明之經皮傳遞系統。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (i)將微孔膜層層合至接觸黏接層之頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (ii)將藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iii)將分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層包含頂面及底面，其中該分離層之該頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (iv)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層； (v)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸，藉此形成本發明之經皮傳遞系統。

在另一實施例中，本發明提供一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (i)將微孔膜層層合至接觸黏接層之頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (ii)製備包含以下之藥物基質層： 形成包含抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及乙酸乙酯之第一混合物， 形成包含該第一混合物及聚乙烯吡咯啶酮之第二混合物， 形成包含該第二混合物及多奈派齊HCl之第三混合物； 形成包含該第三混合物及去水山梨醇單月桂酸酯之第四混合物； 形成包含該第四混合物、碳酸氫鈉及甘油之第五混合物，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在， 形成包含該第五混合物及丙烯酸酯聚合物之第六混合物， 將該第六混合物塗佈於離型襯墊上， 乾燥所塗佈混合物， 移除該離型襯墊，藉此製備該藥物基質層； (iii)將該藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iv)將分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層包含頂面及底面，其中該分離層之該頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (v)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層； (vi)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸； (vii)用電暈放電處理對該分離層之該頂面進行處理以形成經處理分離層， 其中該電暈放電處理係使用0.10 kW至0.12 kW之功率及2.1 W/ft ²/min至2.6 W/ft ²/min之功率密度執行， 其中該經處理分離層包含頂面及底面以使得該經處理分離層之該頂面之表面能為至少40達因，且 其中該接觸黏接層之該底面與第一處理襯墊接觸； (viii)移除該第一處理襯墊以暴露該接觸黏接層之該底面；及 (ix)將離型襯墊層合至該接觸黏接層之該底面上，藉此形成該經皮傳遞系統。

在另一實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層； (3)包含多奈派齊HCl、多奈派齊游離鹼及D90粒度為1 µm至500 µm之碳酸氫鈉粒子的藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸，且其中該多奈派齊游離鹼以多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總量之至少10% (w/w)的量存在； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。

在另一實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)包含呈2%-4% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼之接觸黏接層，其中該接觸黏接層具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸， 其中該經皮傳遞系統係藉由包含以下之方法來製備： (i)混合多奈派齊HCl與碳酸氫鈉以形成該藥物基質層，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至200 µm之粒子； (ii)將該膜層層合至該接觸黏接層之該頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (iii)將該藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iv)將該分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (v)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層；及 (vi)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸，藉此形成該經皮傳遞系統。

在另一實施例中，本發明提供一種用於經皮投與多奈派齊游離鹼之方法，其包含：(i)自本發明之經皮傳遞系統移除離型襯墊；及(ii)使該經皮傳遞系統黏接至受試者之皮膚達至多約10天之時段以向該受試者傳遞該多奈派齊游離鹼。

在另一實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之方法，其包含向受試者之皮膚施用本發明之經皮傳遞系統以向該受試者傳遞多奈派齊游離鹼，藉此治療阿茲海默氏病。

在另一實施例中，本發明提供一種用於經皮傳遞多奈派齊游離鹼之方法，其包含：將本發明之經皮傳遞系統緊固或發指令將其緊固至受試者之皮膚以自該系統向該皮膚傳遞活性劑之鹼形式，其中(i)達到穩態通量之時間與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少約20%；(ii)該系統與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少20%地達成其穩態平衡通量；及/或(iii)該活性劑與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少20%地自該系統擴散至該皮膚。

相關申請案之交互參考

本申請案主張2021年6月28日申請之美國臨時申請案第63/215,861號之優先權，該案出於所有目的全文併入本文中。 I. 概要

本發明描述用於向患有尤其包括失智症及阿茲海默氏症(Alzheimer's disorder)之中樞神經系統病症之患者傳遞多奈派齊游離鹼的經皮傳遞系統。本發明之經皮傳遞系統之特徵在於以下中之一或多者：(1)具有至少一個表面能為至少40達因之表面的分離層，該表面能係在用諸如電暈放電之高能量表面處理對分離層之表面進行處理時產生；(2)藥物基質層中之碳酸氫鈉粒子，其中碳酸氫鈉粒子之D90粒度為0.1 µm至1000 µm；及(3)呈接觸黏接層之總重量之至少0.1% (w/w)之量的接觸黏接層中之多奈派齊游離鹼。 II. 定義

現將在下文中更全面地描述各種態樣。然而，該等態樣可以許多不同形式體現，且不應解釋為限於本文所闡述之實施例；更確切而言，提供此等實施例以使得本發明將為透徹且完整的，且將向熟習此項技術者完整傳達本發明之範疇。

在提供值之範圍之情況下，該範圍之上限與下限之間的各中間值及該陳述範圍內之任何其他陳述值或中間值意欲涵蓋於本發明內。舉例而言，若陳述1 μm至8 μm之範圍，則亦意欲明確地揭示2 μm、3 μm、4 μm、5 μm、6 μm及7 μm以及大於或等於1 μm之數值範圍及小於或等於8 μm之數值範圍。

除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式「一(a/an)」及「該(the)」包括複數個提及物。因此，舉例而言，提及「聚合物(polymer)」包括單一聚合物以及相同或不同聚合物中之兩者或更多者，提及「賦形劑(excipient)」包括單一賦形劑以及相同或不同賦形劑中之兩者或更多者，及其類似者。

除非本發明之上下文另外指示或與此類解釋不一致，否則當字語「約(about)」緊接在數值之前時意謂該值±10%之範圍，例如「約50」意謂45至55，「約25,000」意謂22,500至27,500等。舉例而言，在諸如「約49、約50、約55」之數值清單中，「約50」意謂延伸至小於前值與後值之間(多個)間隔之一半的範圍，例如大於49.5至小於52.5。此外，片語「小於約(less than about)」一值或「大於約(greater than about)」一值應根據本文所提供之術語「約」之定義來理解。

「高能表面處理(high-energy surface treatment)」係指經由使用高能處理增加表面之表面能的過程。代表性高能表面處理包括電暈放電處理，該電暈放電處理涉及使表面暴露於電暈放電或電暈電漿以修改表面之特性。暴露於高能表面處理之表面之特徵可在於以達因量測，與高能表面處理之前的表面能相比較高之表面能。

「接觸(contact)」係指使兩個對象或兩個對象之表面極為貼近以使得其彼此物理上觸碰。

「微孔膜(microporous membrane)」係指用於將活性劑自藥物基質層輸送至接觸黏接層及輸送至患者之具有複數個填充有膜溶劑組合物之孔的膜。

「封閉型材料(occlusive material)」係指具有低水分穿透率以例如減少皮膚之水分損失或將其減至最少之材料。封閉物可包括諸如聚矽氧、蠟、油以及各種聚合物及共聚物之材料。

「表面能(surface energy)」係指跨表面移動對象所需之能量。表面能係以達因為單位量測，亦即以1公分/平方秒之速率加速1公克塊狀物所需之力(g·cm/s ²)。舉例而言，1達因等效於1×10 ^{- 5}牛頓。

「鹼性鹽(alkaline salt)」係指尤其諸如碳酸鈉、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、過碳酸鈉之鹼。

「D90粒度(D90 particle size)」係指其中90%粒子之直徑為所陳述之D90粒度或更小的複數個粒子之尺寸分佈。

「線速度(line speed)」係指暴露於高能處理之層暴露於高能處理且由高能處理移除之速度。代表性速度可為吋或呎/分鐘。

「層合(laminating)」、「層合物(laminate)」或「層合(lamination)」係指藉由經由使用熱、壓力或黏接劑將兩個分離層合併成一個來製備材料之過程。

「處理襯墊(process liner)」係指在層合兩個不同層之前、期間或之後使用以保護該等層中之一者之表面的保護層。隨後，處理襯墊可在下一層合步驟之前自表面移除。

「穩態通量(steady state flux)」或「穩態平衡通量(steady state equilibrium flux)」係指來自經皮傳遞系統之活性劑之流量達成恆定值而隨時間推移無實質變化。

「單位劑型(unit dosage form)」係指適合於待治療之受試者之治療性調配物的物理離散單位。然而，應理解，本發明之組合物之每天總用量將由主治醫師在合理醫學判斷範疇內決定。任何特定受試者或生物體之特定有效劑量位準將視多種因素而定，該等因素包括所治療之病症及該病症之嚴重性；所採用之特定活性劑之活性；所採用之特定組合物；受試者之年齡、體重、一般健康、性別及膳食；投與時間及所採用之特定活性劑之排泄速率；治療持續時間；與所採用之(多種)特定化合物組合或同時使用之藥物及/或額外療法；及醫療技術中熟知之類似因素。

如本文所描述之「黏接基質(adhesive matrix)」包括以一個整體件製造之基質，例如經由溶劑澆鑄或擠出製造之基質以及在隨後按壓或連接在一起之兩個或更多個部分中形成之基質。

如本文所使用之術語「治療有效量(therapeutically effective amount)」係指無毒、但足以提供所需治療作用之活性劑之量。「有效(effective)」量將視個體之年齡及一般條件、一或多種特定活性劑及如熟習此項技術者已知之其類似者而隨各受試者變化。

片語「醫藥學上可接受(pharmaceutically acceptable)」在本文中用於指在合理醫學判斷範疇內、適用於與人類及/或其他哺乳動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症、與合理效益/風險比相稱的彼等化合物、鹽、組合物、劑型等。在一些態樣中，「醫藥學上可接受」意謂經聯邦管制機構或州政府審批通過，或在美國藥典(U.S. Pharmacopeia)或其他一般公認之藥典中列出用於哺乳動物(例如動物)且更尤其用於人類。

如本文所使用之術語「經皮(transdermal)」或「經皮傳遞(transdermal delivery)」係指向個體之身體表面投與活性劑以使得藥劑穿過例如皮膚之身體表面且到達個體之血流中。術語「經皮」意欲包括經黏膜投與，亦即將藥物投與個體之黏膜(例如舌下、面頰、陰道、直腸)表面以使得藥劑穿過黏膜組織且到達個體之血流中。

術語「局部傳遞系統(topical delivery system)」、「經皮傳遞系統(transdermal delivery system)」及「TDS」係指經由皮膚組織傳遞藥物之途徑，在本文中可互換使用。

如本文所使用之術語「皮膚(skin)」、「組織(tissue)」或「皮膚(cutaneous)」組織經定義為包括由角質層或透明層及/或其他黏膜覆蓋之組織。該術語進一步包括黏膜組織，包括具有黏膜內襯之例如面頰、鼻、直腸、陰道等之體腔之內表面。術語「皮膚」應解釋為包括「黏膜組織」，且反之亦然。

如本文所使用之術語「治療(treat/treating/treatment)」、「療法(therapy)」、「治療性(therapeutic)」及其類似術語涵蓋針對病理性病況之醫學干預之任何過程，且不僅包括疾病之永久治癒，且亦包括疾病預防、控制或甚至為了緩解疾病或疾病症狀而採取之步驟。舉例而言，關於治療諸如阿茲海默氏病之病症之方法，該實施例一般包括投與相對於不接受活性劑之受試者，降低受試者之醫學病況之症狀的頻率或延遲其發作之活性劑。此可包括以改善或穩定受試者病況之方式逆轉、減輕或遏制病況之症狀、臨床徵象及基礎病變(例如精神設備回歸)。

其中治療劑投與為針對疾病或病症之有效治療方案之「受試者(subject)」或「患者(patient)」較佳為人類，但可為任何動物，包括在試驗或篩檢或活性實驗之情形下的實驗室動物。因此，如一般熟習此項技術者可容易瞭解，如本文所提供之方法及系統特別適合於投與任何動物，尤其哺乳動物，且包括但決不限於人類、諸如貓科動物或犬科動物受試者之家畜、諸如但不限於牛科動物、馬科動物、山羊科動物、綿羊科動物及豬科動物受試者之農場動物、野生動物(無論在野外還是在動物園)、諸如小鼠、大鼠、兔、山羊、綿羊、豬、狗、貓等之研究動物、諸如雞、火雞、鳴禽等之禽類物種，例如用於獸醫醫療用途。

「治療劑(therapeutic agent)」係指可治療損傷、病變、病況或症狀(例如疼痛)之藥物或藥劑。代表性治療劑包括但不限於多奈派齊鹽酸鹽、多奈派齊游離鹼、美金剛(memantine)、可用於治療阿茲海默氏症之藥劑及可用於治療其他病況及疾病之藥劑。

「莫耳比(molar ratio)」係指第一組分莫耳與第二組分莫耳比，其中莫耳比係藉由將第一組分莫耳除以第二組分莫耳來測定。 III. 經皮傳遞系統

提供一種用於全身傳遞水不可溶性藥物鹼之經皮傳遞系統。一般而言，經皮系統由接觸黏接層及藥物基質層構成，其中該兩個層係由包括微孔膜之膜層間隔開，該微孔膜已經膜溶劑組合物預處理。系統可包括如下文所描述之額外層。現描述系統中之層之組成。

在一些實施例中，藥物基質層包含多奈派齊化合物或其衍生物作為活性劑。多奈派齊為具有化學結構2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-[[l-(苯基甲基)-4-哌啶基]甲基]-lH-茚-l-酮之乙醯膽鹼酯酶抑制劑：

多奈派齊具有379.5之分子量且為親脂性的(對數值3.08-4.11)。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)經高能表面處理加以處理之分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl之藥物基質層，其中該黏接接觸層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之至少0.1% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。

本發明之經皮傳遞系統可具有各種組態，如圖1A-圖1C中所示。圖1A顯示具有背襯層 20、具有頂面 31及底面 32之分離層 30、具有頂面 41及底面 42之藥物基質層 40、具有頂面 51及底面 52之膜層 50及具有頂面 61及底面 62之接觸黏接層 60的經皮傳遞系統 10。 背襯層

經皮傳遞系統可包含提供用於固持或支撐(多個)底層黏接層之結構元件的背襯層。背襯層可由如此項技術中已知之任何適合的材料形成。在一些實施例中，背襯層為封閉型的。在一些實施例中，背襯較佳為水分不可滲透或實質上不可滲透的。在一個例示性實施例中，背襯層之濕蒸氣穿透率低於約50 g/m ²-天。在一些實施例中，背襯層為惰性的。在一些實施例中，背襯層較佳地防止黏接層之組分釋放通過背襯層。背襯層可為可撓性或非可撓性的。背襯層較佳為至少部分可撓性的以使得背襯層能夠至少部分貼合施用貼片之皮膚之形狀。在一些實施例中，背襯層為可撓性的以使得背襯層貼合施用貼片之皮膚之形狀。在一些實施例中，背襯層具有充分可撓性以在移動，例如皮膚移動之情況下維持施用部位之接觸。通常，用於背襯層之材料應准許裝置遵循皮膚或其他施用部位之輪廓且舒適地穿戴於通常經受機械應變之皮膚之區域上，諸如關節或其他撓曲點處，且具有極少或不具有由於皮膚及裝置之可撓性或回彈性差異而使得裝置脫離皮膚之可能性。

在一些實施例中，背襯層包含彈性聚合物薄膜、聚合物織物、多向彈性編織物、多向彈性非編織物、可拉伸聚合物薄膜、可拉伸編織物或可拉伸非編織物。

在一些實施例中，背襯層由薄膜、非編織物、編織物、層合物及其組合中之一或多者形成。在一些實施例中，薄膜為由一或多種聚合物構成之聚合物薄膜。適合的聚合物係此項技術中已知的且包括彈性體、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚胺基甲酸酯及聚醚醯胺。在一些實施例中，背襯層由聚對苯二甲酸乙二酯、各種耐綸、聚丙烯、金屬化聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯及鋁箔中之一或多者形成。在一些實施例中，背襯層為由諸如聚對苯二甲酸乙二酯、聚胺基甲酸酯、聚乙酸乙烯酯之聚酯、聚偏二氯乙烯及聚乙烯中之一或多者形成的織物。在一些實施例中，背襯層包含一或多種聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物或聚胺基甲酸酯之聚合物。在一些實施例中，背襯層由聚酯薄膜層合物形成。在一些實施例中，背襯層由聚酯層合物及乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVA)熱密封層(9% EVA)形成。一種特定聚酯薄膜層合物為諸如以SCOTCHPAK™編號9723名稱出售之層合物的聚乙烯及聚酯層合物。在一些實施例中，背襯層包括KOB 052。在一些實施例中，背襯層包括SCOTCHPAK ^TM編號9732。

在一些實施例中，背襯層之厚度為約0.2-50毫米。

經皮傳遞系統可包括黏接重疊層。在一些實施例中，背襯層進一步包含與分離層之頂面接觸之黏接重疊層。

背襯層可採納各種組態，諸如圖1B中所示。圖1B顯示具有黏接重疊層 21之背襯層 20。

背襯層中之黏接劑組分可為諸如壓敏黏接劑聚合物之各種黏接劑材料中之任一者。聚丙烯酸酯壓敏黏接劑聚合物為實例，且通常包含作為一或多種選自丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之單體之聚合物或共聚物的聚丙烯酸酯。可存在諸如丙烯酸及乙酸乙烯酯之其他單體。在一些實施例中，丙烯酸聚合物係基於諸如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)及丙烯酸乙酯之丙烯酸酯。在一些實施例中，聚丙烯酸酯聚合物為一或多種選自丙烯酸及乙酸乙烯酯之單體之聚合物或共聚物。在一些實施例中，丙烯酸聚合物黏接劑具有側接羧基(-COOH)或羥基(-OH)官能基。在一些實施例中，丙烯酸聚合物黏接劑包含聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、其衍生物及其共聚物中之至少一者。在一些實施例中，丙烯酸黏接劑由包含丙烯酸酯單體、丙烯酸及/或乙酸乙烯酯單體之丙烯酸酯共聚物構成。丙烯酸與乙酸乙烯酯之共聚物為一個實例。丙烯酸酯共聚物係以商標名DURO-TAK®出售且包括但不限於DURO-TAK 87-2287、387-2516、387-2051及387-2074。在一些實施例中，丙烯酸酯聚合物包含DURO-TAK 82-2287。在一些實施例中，丙烯酸酯聚合物包含DURO-TAK 87-2052/2287/2051。

在一些實施例中，黏接重疊層包含丙烯酸酯共聚物。 分離層

在一些實施例中，用高能表面處理對分離層之頂面進行處理。在一些實施例中，經皮傳遞系統包括經高能表面處理加以處理之分離層，其中分離層具有頂面及底面以使得頂面與背襯層接觸。分離層可由如此項技術中已知之任何適合的材料形成。在一些實施例中，分離層包含封閉型材料或可透氣材料中之至少一者。

在一些實施例中，分離層為封閉型的。在一些實施例中，分離層較佳為水分不可滲透或實質上不可滲透的。在一個例示性實施例中，分離層之濕蒸氣穿透率低於約50 g/m ²-天。在一些實施例中，分離層較佳為惰性的及/或不吸收黏接層之包括活性劑之組分。在一些實施例中，分離層較佳地防止黏接層之組分釋放通過分離層。分離層可為可撓性或非可撓性的。分離層較佳為至少部分可撓性的以使得分離層能夠至少部分貼合施用貼片之皮膚之形狀。在一些實施例中，分離層為可撓性的以使得分離層貼合施用貼片之皮膚之形狀。在一些實施例中，分離層具有充分可撓性以在移動，例如皮膚移動之情況下維持施用部位之接觸。通常，用於分離層之材料應准許裝置遵循皮膚或其他施用部位之輪廓且舒適地穿戴於通常經受機械應變之皮膚之區域上，諸如關節或其他撓曲點處，且具有極少或不具有由於皮膚及裝置之可撓性或回彈性差異而使得裝置脫離皮膚之可能性。

在一些實施例中，分離層包含彈性聚合物薄膜、聚合物織物、多向彈性編織物、多向彈性非編織物、可拉伸聚合物薄膜、可拉伸編織物或可拉伸非編織物。在一些實施例中，分離層由薄膜、非編織物、編織物、層合物及其組合中之一或多者形成。在一些實施例中，薄膜為由一或多種聚合物構成之聚合物薄膜。適合的聚合物係此項技術中已知的且包括彈性體、聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚胺基甲酸酯及聚醚醯胺。在一些實施例中，分離層由聚對苯二甲酸乙二酯、各種耐綸、聚丙烯、金屬化聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯及鋁箔中之一或多者形成。在一些實施例中，分離層為由諸如聚對苯二甲酸乙二酯、聚胺基甲酸酯、聚乙酸乙烯酯之聚酯、聚偏二氯乙烯及聚乙烯中之一或多者形成的織物。在一些實施例中，分離層包含一或多種聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物或聚胺基甲酸酯之聚合物。在一個特定但非限制性實施例中，分離層由聚酯薄膜層合物形成。一種特定聚酯薄膜層合物為諸如以SCOTCHPAK™編號9723名稱出售之層合物的聚乙烯及聚酯層合物。在一些實施例中，分離層包括SCOTCHPAK™編號1012。在一些實施例中，分離層包括SCOTCHPAK ^TM編號9732。

在一些實施例中，分離層包含一或多種選自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯及聚對苯二甲酸乙二酯/乙烯乙酸乙烯酯層合物之聚合物。在一些實施例中，分離層包含聚酯。

在一些實施例中，用高能表面處理對分離層之頂面進行處理。在一些實施例中，分離層進一步包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。在一些實施例中，分離層之頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。

在一些實施例中，高能表面處理選自由電暈放電處理、電漿處理、UV輻射、離子束處理、電子束處理及其組合組成之群。在一些實施例中，高能表面處理為電暈放電處理。

在一些實施例中，分離層之頂面包含經高能表面處理加以處理之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。在一些實施例中，分離層之頂面包含經電暈放電處理加以處理之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。在一些實施例中，分離層之頂面包含經使用約0.24 kW之功率執行之電暈放電處理加以處理之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。

經電暈放電處理加以處理之分離層之頂面可具有任何適合的表面能。舉例而言，經電暈放電處理加以處理之分離層之頂面之表面能可為但不限於至少20達因或25、30、35、40、45、50、55、60、65或至少70達因。可替代地，經電暈放電處理加以處理之分離層之頂面之表面能可為但不限於至少41達因或42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59或至少60達因。在一些實施例中，分離層之頂面之表面能為至少40達因。表面能可使用熟習此項技術者已知之多種技術及儀器來量測，該等儀器包括但不限於Kruss之移動表面分析器、Tantec A/S之DyneTEC測試套組、棉花棒施用器、鑲溶液「達因筆」及完全蝕刻刮塗棒。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)經高能表面處理加以處理之分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層，其中該頂面之表面能為至少40達因； (3)包含多奈派齊HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層，其中該頂面之表面能為至少40達因； (3)包含多奈派齊HCl之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。 藥物基質層

經皮傳遞系統亦包括藥物基質層。藥物基質層包括多奈派齊HCl，且具有頂面及底面以使得頂面與分離層之底面接觸。

藥物基質層可包括呈任何適合的量之多奈派齊HCl。舉例而言，藥物基質層可包括呈以下但不限於以下之量的多奈派齊HCl：1-50% (w/w)或1-45% (w/w)、1-40% (w/w)、5-35% (w/w)、5-30% (w/w)、5-25% (w/w)、10-25% (w/w)、10-20% (w/w)、11-19% (w/w)、12-18% (w/w)、13-17% (w/w)或14-16% (w/w)。藥物基質層亦可包括呈以下但不限於以下之量的多奈派齊HCl：約14.5% (w/w)或約14.6% (w/w)、14.7% (w/w)、14.8% (w/w)、14.9% (w/w)、15.0% (w/w)、15.1% (w/w)、15.2% (w/w)、15.3% (w/w)、15.4% (w/w)、15.5% (w/w)、15.6% (w/w)、15.7% (w/w)、15.8% (w/w)、15.9% (w/w)、16.0% (w/w)、16.1% (w/w)、16.2% (w/w)、16.3% (w/w)、16.4% (w/w)或約16.5% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層可包括呈14-16% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層可包括呈約15% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層可包括呈約15.4% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層可包括呈15.4% (w/w)之量的多奈派齊HCl。所提供之重量百分比可表示多奈派齊HCl相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在不受任何特定理論束縛之情況下，藥物基質溶劑組合物(i)使得活性劑之鹽形式能夠溶解及/或懸浮於藥物基質層中，(ii)支持活性劑之鹽形式與活性劑之鹼形式的原位反應，及(iii)使得活性劑之鹼形式能夠溶解(dissolve/solubilize)於藥物基質層中，以擴散至微孔膜中且擴散至接觸黏接層中。

藥物基質層可包括各種其他組分。舉例而言，其他組分包括但不限於多奈派齊游離鹼、黏接基質、丙烯酸酯聚合物、藥物基質溶劑組合物、鹼性鹽及其他物質。

在一些實施例中，藥物基質層進一步包含多奈派齊游離鹼。多奈派齊游離鹼可以任何適合的量存在。舉例而言，藥物基質層包括呈以下但不限於以下之量的多奈派齊游離鹼：多奈派齊游離鹼及多奈派齊鹽酸鹽之總重量之至少1% (w/w)或至少5% (w/w)、10% (w/w)、15% (w/w)、20% (w/w)、21% (w/w)、22% (w/w)、23% (w/w)、24% (w/w)、25% (w/w)、26% (w/w)、27% (w/w)、28% (w/w)、29% (w/w)、30% (w/w)或至少35% (w/w)。藥物基質層包括呈以下但不限於以下之量的多奈派齊游離鹼：多奈派齊游離鹼及多奈派齊鹽酸鹽之總重量之1% (w/w)至50% (w/w)、或5% (w/w)至45% (w/w)、或10% (w/w)至40% (w/w)、或20% (w/w)至40% (w/w)、或21% (w/w)至39% (w/w)、或22% (w/w)至37% (w/w)、或22% (w/w)至36% (w/w)、或22% (w/w)至35% (w/w)、或25% (w/w)至35% (w/w)。

在一些實施例中，其中藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之至少10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之至少20% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之20% (w/w)至40% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。

在一些實施例中，其中藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之不超過90% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之不超過80% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之60% (w/w)至80% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之65% (w/w)至78% (w/w)之量的多奈派齊HCl。

當存在多奈派齊游離鹼時，藥物基質層包括呈藥物基質層之重量之至少約13.9% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層包括呈藥物基質層之重量之至少約12.3% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層包括呈藥物基質層之9.2% (w/w)至12.3% (w/w)之量的多奈派齊HCl。在一些實施例中，藥物基質層包括呈藥物基質層之重量之10.0% (w/w)至12.0% (w/w)之量的多奈派齊HCl。所提供之重量百分比可表示多奈派齊HCl相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層為包含含有黏接劑聚合物之黏接基質、藥物基質溶劑組合物及多奈派齊游離鹼之組合物，該多奈派齊游離鹼係藉由多奈派齊鹽與鹼性鹽或另一兩性鹼化合物之反應在藥物基質層中原位產生。藥物基質層係使用原位反應以形成多奈派齊游離鹼的例如多奈派齊鹽酸鹽(HCl)之多奈派齊之鹽形式及鹼性鹽來製造。

在一些實施例中，藥物基質層進一步包含：(i)丙烯酸酯共聚物、(ii)包含甘油以及乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯及檸檬酸三乙酯中之一或多者之藥物基質溶劑組合物及(iii)包含碳酸氫鈉之鹼性鹽。

考慮如本文及上文所描述之藥物基質層用於經皮傳遞系統中，其中系統另外包含黏接劑組分。黏接劑組分可以以下但不限於以下之量存在：黏接劑聚合物或共聚物之約50%-90% (w/w)、或在約55%-90% (w/w)之間、或在約60%-90% (w/w)之間、在約65%-90% (w/w)之間、在約70%-90% (w/w)之間、在約75%-90% (w/w)之間、或在約80%-90% (w/w)之間。所提供之重量百分比可表示黏接劑聚合物或共聚物相對於藥物基質層總重量之重量百分比。在一些實施例中，皮膚接觸黏接劑由丙烯酸酯/乙酸乙烯酯之共聚物構成。在一些實施例中，黏接劑組分另外包含諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮之聚乙烯吡咯啶酮。

藥物基質層中之黏接劑組分可為諸如壓敏黏接劑聚合物之各種黏接劑材料中之任一者。聚丙烯酸酯壓敏黏接劑聚合物為實例，且通常包含作為一或多種選自丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之單體之聚合物或共聚物的聚丙烯酸酯。可存在諸如丙烯酸及乙酸乙烯酯之其他單體。在一些實施例中，丙烯酸聚合物係基於諸如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)及丙烯酸乙酯之丙烯酸酯。在一些實施例中，聚丙烯酸酯聚合物為一或多種選自丙烯酸及乙酸乙烯酯之單體之聚合物或共聚物。在一些實施例中，丙烯酸聚合物黏接劑具有側接羧基(-COOH)或羥基(-OH)官能基。在一些實施例中，丙烯酸聚合物黏接劑包含聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、其衍生物及其共聚物中之至少一者。在一些實施例中，丙烯酸黏接劑由包含丙烯酸酯單體、丙烯酸及/或乙酸乙烯酯單體之丙烯酸酯共聚物構成。丙烯酸與乙酸乙烯酯之共聚物為一個實例。丙烯酸酯共聚物係以商標名DURO-TAK®出售且包括但不限於DURO-TAK 87-2287、387-2516、387-2051及387-2074。在一些實施例中，丙烯酸酯聚合物包含DURO-TAK 82-2287。

在一些實施例中，藥物基質層包含相對於藥物基質層之重量之至少約25%-80% (w/w)黏接劑聚合物(包括子範圍)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈以下但不限於以下之量的黏接劑聚合物或共聚物或聚合物及/或共聚物之混合物：約35%-80% (w/w)、30%-75% (w/w)、至少約40%-75% (w/w)、至少約50%-75% (w/w)、至少約60%-75% (w/w)、至少約25%-70% (w/w)、至少約30%-70% (w/w)、至少約40%-70% (w/w)、至少約50%-70% (w/w)、至少約60%-70% (w/w)、至少約25%-60% (w/w)、至少約30%-60% (w/w)、至少約40%-60% (w/w)、至少約50%-60% (w/w)、至少約25%-50% (w/w)、至少約30%-50% (w/w)、至少約40%-50% (w/w)、至少約25%-40% (w/w)、至少約30%-40% (w/w)、或至少約25%-30% (w/w)。藥物基質層可包括一或多種或至少一種黏接劑聚合物或共聚物。在一些實施例中，藥物基質層包括相對於基質中之聚合物之總重量之至少約5%-75%個別聚合物。在一些實施例中，藥物基質層包括呈以下但不限於以下之量的個別聚合物：約5%-10% (w/w)、5%-15% (w/w)、5%-20% (w/w)、5%-25% (w/w)、5%-30% (w/w)、5%-40% (w/w)、5%-50% (w/w)、5%-60% (w/w)、5%-70% (w/w)、5%-75% (w/w)、10%-15% (w/w)、10%-20% (w/w)、10%-20% (w/w)、10%-25% (w/w)、10%-30% (w/w)、10%-40% (w/w)、10%-50% (w/w)、10%-60% (w/w)、10%-70% (w/w)、10%-75% (w/w)、15%-20% (w/w)、15%-25% (w/w)、15%-30% (w/w)、15%-40% (w/w)、15%-50% (w/w)、15%-60% (w/w)、15%-70% (w/w)、15%-75% (w/w)、20%-25% (w/w)、20%-30% (w/w)、20%-40% (w/w)、20%-50% (w/w)、20%-60% (w/w)、20%-70% (w/w)、20%-75% (w/w)、25%-30% (w/w)、25%-40% (w/w)、25%-50% (w/w)、25%-60% (w/w)、25%-70% (w/w)、25%-75% (w/w)、30%-40% (w/w)、30%-50% (w/w)、30%-60% (w/w)、30%-70% (w/w)、30%-75% (w/w)、40%-50% (w/w)、40%-60% (w/w)、40%-70% (w/w)、40%-75% (w/w)、50%-60% (w/w)、50%-70% (w/w)、50%-75% (w/w)、60%-70% (w/w)、60%-75% (w/w)或70%-75% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈30%-50% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，藥物基質層包括呈35%-45% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，藥物基質層包括呈37%-41% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約39% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約39.3% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，藥物基質層包括呈39.3% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。所提供之重量百分比可表示丙烯酸酯聚合物相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物及膜溶劑組合物具有一種、兩種或三種相同溶劑。在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物及膜溶劑組合物由相同溶劑構成。舉例而言，藥物基質溶劑組合物及膜溶劑組合物各自包含檸檬酸酯、界面活性劑及/或α-羥基酸酯。在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物(在藥物基質層中)包含排除在膜溶劑組合物或接觸黏接劑溶劑組合物之外或不存在於其中之親水性溶劑。

在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物包括但不限於月桂酸甲酯、丙二醇單月桂酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯及乙酸十二烷基酯。額外藥物基質溶劑組合物描述於美國專利第8,874,879號中，該專利以引用之方式併入本文中。應瞭解，本文中之組合物可包括一或多種或至少一種藥物基質溶劑組合物。

藥物基質層亦包含藥物基質溶劑組合物。在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物包括一種、兩種、三種或四種溶劑。在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物包含檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，另外存在甘油及去水山梨醇單月桂酸酯中之一或兩者。在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物中存在α-羥基酸酯作為另一溶劑。例示性α-羥基酸酯溶劑為乳酸酯或乙醇酸酯，且實例為乳酸月桂酯。在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物由以下構成、基本上由以下組成或由以下組成：檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯、乳酸月桂酯及甘油。

在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物可包括不包括於膜層藥物基質溶劑組合物中之親水性材料或組分。在一些實施例中，存在於接觸黏接層及/或藥物基質溶劑組合物中之一或兩者中、但不存在於膜溶劑組合物中之親水性材料為諸如但不限於甘油、水及其混合物之親水性溶劑。其他親水性材料包括但不限於丙二醇及低重量聚乙二醇。在一些實施例中，微孔膜由用於提供疏水性微孔膜之疏水性材料製成；實例為聚丙烯微孔膜或聚乙烯微孔膜。在不受任何特定理論束縛之情況下，處於藥物基質層內之藥物基質溶劑組合物中之諸如親水性溶劑之親水性材料由於膜材料之疏水性而不擴散或滲透至微孔膜中或微孔膜之孔中。處於藥物基質層內之藥物基質溶劑組合物中之親水性材料促進且支持由其醫藥學上可接受之鹽原位形成水不可溶性鹼性活性劑。在藥物基質層中形成活性劑之鹼形式之後，藉由藥物基質溶劑組合物中之至少一種組分及藉由膜層藥物基質溶劑組合物中之至少一種組分溶解活性劑之鹼形式，以使得活性劑之鹼形式自藥物基質層擴散至微孔膜之疏水性孔中且穿過該等疏水性孔。在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物及膜溶劑組合物具有一種、兩種或三種相同溶劑，但藥物基質溶劑組合物與膜溶劑組合物不同。舉例而言，在一些實施例中，藥物基質溶劑組合物及膜溶劑組合物各自包含檸檬酸酯、界面活性劑及/或α-羥基酸，且藥物基質溶劑組合物包含排除在膜層藥物基質溶劑組合物之外或不存在於其中之親水性溶劑。

在一些實施例中，藥物基質層包括呈相對於藥物基質層之重量之約10%-50% (w/w)藥物基質溶劑組合物之量的藥物基質溶劑組合物(包括子範圍)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈以下但不限於以下之量的藥物基質溶劑組合物：約10%-45% (w/w)、15%-45% (w/w)、15%-40% (w/w)、15%-35% (w/w)、20%-35% (w/w)、20%-30% (w/w)或25%-30% (w/w)。藥物基質層亦可包括呈以下但不限於以下之量的藥物基質溶劑組合物：約20% (w/w)或約21% (w/w)、22% (w/w)、23% (w/w)、24% (w/w)、25% (w/w)、26% (w/w)、27% (w/w)、28% (w/w)、29% (w/w)、30% (w/w)、31% (w/w)、32% (w/w)、33% (w/w)、34% (w/w)或約35% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約28% (w/w)之量的藥物基質溶劑組合物。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約28.0% (w/w)之量的藥物基質溶劑組合物。在一些實施例中，藥物基質層包括呈28.0% (w/w)之量的藥物基質溶劑組合物。所提供之重量百分比可表示藥物基質溶劑組合物相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層之藥物基質溶劑組合物包括甘油。甘油可以任何適合的量存在於藥物基質層中。舉例而言，藥物基質層可包括呈以下但不限於以下之量的甘油：約1%-20% (w/w)、或約2%-19% (w/w)、或約3%-18% (w/w)、或約4%-17% (w/w)、或約5%-16% (w/w)、或約5%-15% (w/w)、或約6%-15% (w/w)、或約7%-15% (w/w)、或約8%-14% (w/w)、或約9%-13% (w/w)、或約10%-12% (w/w)。藥物基質層亦可包括呈以下但不限於以下之量的甘油：約5% (w/w)、或約6% (w/w)、7% (w/w)、8% (w/w)、9% (w/w)、10% (w/w)、11% (w/w)、12% (w/w)、13% (w/w)、14% (w/w)或約15% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約11% (w/w)之量的甘油。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約11.5% (w/w)之量的甘油。在一些實施例中，藥物基質層包括呈11.5% (w/w)之量的甘油。所提供之重量百分比可表示甘油相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層之藥物基質溶劑組合物包括檸檬酸三乙酯。檸檬酸三乙酯可以任何適合的量存在於藥物基質層中。舉例而言，藥物基質層之藥物基質溶劑組合物可包括呈以下但不限於以下之量的檸檬酸三乙酯：約1%-20% (w/w)、或約2%-19% (w/w)、或約3%-18% (w/w)、或約4%-17% (w/w)、或約5%-16% (w/w)、或約5%-15% (w/w)、或約6%-15% (w/w)、或約7%-15% (w/w)、或約8%-14% (w/w)、或約9%-13% (w/w)、或約10%-12% (w/w)。藥物基質層亦可包括呈以下但不限於以下之量的檸檬酸三乙酯：約5% (w/w)或約6% (w/w)、7% (w/w)、8% (w/w)、9% (w/w)、10% (w/w)、11% (w/w)、12% (w/w)、13% (w/w)、14% (w/w)或約15% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約11% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約11.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈11.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。所提供之重量百分比可表示檸檬酸三乙酯相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層之藥物基質溶劑組合物包括乳酸月桂酯。乳酸月桂酯可以任何適合的量存在於藥物基質層中。舉例而言，藥物基質層之藥物基質溶劑組合物可包括呈以下但不限於以下之量的乳酸月桂酯：約0.1%-10% (w/w)、或約0.5%-10% (w/w)、或約1%-10% (w/w)、或約1%-5% (w/w)、或約2%-4% (w/w)。藥物基質層亦可包括呈以下但不限於以下之量的乳酸月桂酯：約1% (w/w)或約1.5% (w/w)、2.0% (w/w)、2.5% (w/w)、3.0% (w/w)、3.1% (w/w)、3.2% (w/w)、3.3% (w/w)、3.4% (w/w)、3.5% (w/w)、3.6% (w/w)、3.7% (w/w)、3.8% (w/w)、3.9% (w/w)、4.0% (w/w)、4.5% (w/w)或約5.0% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約3% (w/w)之量的乳酸月桂酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約3.3% (w/w)之量的乳酸月桂酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈3.3% (w/w)之量的乳酸月桂酯。所提供之重量百分比可表示乳酸月桂酯相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層之藥物基質溶劑組合物包括去水山梨醇單月桂酸酯。去水山梨醇單月桂酸酯可以任何適合的量存在於藥物基質層中。舉例而言，藥物基質層可包括呈以下但不限於以下之量的去水山梨醇單月桂酸酯：約0.1%-10% (w/w)、或約0.1%-5% (w/w)、或約0.5%-5% (w/w)、或約1%-5% (w/w)、或約1%-3% (w/w)。藥物基質層亦可包括呈以下但不限於以下之量的去水山梨醇單月桂酸酯：約1% (w/w)或約1.1% (w/w)、1.2% (w/w)、1.3% (w/w)、1.4% (w/w)、1.5% (w/w)、1.6% (w/w)、1.7% (w/w)、1.8% (w/w)、1.9% (w/w)、2.0% (w/w)、2.1% (w/w)、2.2% (w/w)、2.3% (w/w)、2.4% (w/w)或約2.5% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約2% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約1.9% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈1.9% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。所提供之重量百分比可表示去水山梨醇單月桂酸酯相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

鹼性鹽可為例如碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸三鈉、磷酸氫二鈉、草酸鈉、丁二酸鈉、檸檬酸鈉或水楊酸鈉。在一些實施例中，鹼性鹽包括碳酸氫鈉。在一些實施例中，鹼性鹽基本上由碳酸氫鈉組成。在一些實施例中，鹼性鹽由碳酸氫鈉組成。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層； (3)包含多奈派齊HCl、多奈派齊游離鹼及碳酸氫鈉之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸，且其中該多奈派齊游離鹼以多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總量之至少10% (w/w)的量存在； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層； (3)包含多奈派齊HCl、多奈派齊游離鹼及D90粒度為1 µm至500 µm之碳酸氫鈉粒子的藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸，且其中該多奈派齊游離鹼以多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總量之至少10% (w/w)的量存在； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)經高能表面處理加以處理之分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl、多奈派齊游離鹼及碳酸氫鈉之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸，且其中該多奈派齊游離鹼以多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總量之至少10% (w/w)的量存在； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層，其中該頂面之表面能為至少40達因； (3)包含多奈派齊HCl、多奈派齊游離鹼及碳酸氫鈉之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸，且其中該多奈派齊游離鹼以多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總量之至少10% (w/w)的量存在； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。

碳酸氫鈉可呈任何適合的粒度。舉例而言，碳酸氫鈉可包括但不限於D90粒度為以下但不限於以下之粒子：0.1 µm至1000 µm、或0.1 µm至900 µm、或0.1 µm至800 µm、或0.1 µm至700 µm、或0.1 µm至600 µm、或0.1 µm至500 µm、或0.1 µm至400 µm、或0.1 µm至300 µm、或0.1 µm至200 µm、或0.1 µm至100 µm、或0.1 µm至90 µm、或0.1 µm至85 µm、或0.1 µm至80 µm、或0.1 µm至75 µm、或0.1 µm至70 µm、或0.1 µm至65 µm、或0.1 µm至60 µm、或0.1 µm至65 µm、或0.1 µm至60 µm、或0.1 µm至55 µm、或0.1 µm至50 µm、或0.1 µm至45 µm、或0.1 µm至40 µm、或0.1 µm至35 µm、或0.1 µm至30 µm、或0.1 µm至25 µm、或0.1 µm至20 µm、或0.1 µm至15 µm、或0.1 µm至10 µm。碳酸氫鈉可包括但不限於D90粒度為以下但不限於以下之粒子：1 µm至1000 µm、1 µm至500 µm、1 µm至200 µm、或1 µm至100 µm、或1 µm至90 µm、或1 µm至85 µm、或1 µm至80 µm、或1 µm至75 µm、或1 µm至70 µm、或1 µm至65 µm、或1 µm至60 µm、或1 µm至65 µm、或1 µm至60 µm、或1 µm至55 µm、或1 µm至50 µm、或1 µm至45 µm、或1 µm至40 µm、或1 µm至35 µm、或1 µm至30 µm、或1 µm至25 µm、或1 µm至20 µm、或1 µm至15 µm、或1 µm至10 µm。碳酸氫鈉可包括但不限於D90粒度為以下但不限於以下之粒子：20 µm至100 µm、或10 µm至200 µm、或5 µm至300 µm。

在一些實施例中，碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至1000 µm之粒子。在一些實施例中，碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至200 µm之粒子。在一些實施例中，碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至100 µm之粒子。在一些實施例中，碳酸氫鈉包含D90粒度為10 µm至200 µm之粒子。在一些實施例中，碳酸氫鈉包含D90粒度為20 µm至100 µm之粒子。在一些實施例中，碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至20 µm之粒子。

鹼性鹽可以各種量存在。舉例而言，鹼性鹽可以以下但不限於以下之量存在：約0.1%-10% (w/w)、或約0.1%-5% (w/w)、或約0.5%-5% (w/w)、或約1%-5% (w/w)、或約2%-4% (w/w)、或約2%-3% (w/w)。可替代地，鹼性鹽以以下但不限於以下之量存在：約2% (w/w)或約2.1% (w/w)、2.2% (w/w)、2.3% (w/w)、2.4% (w/w)、2.5% (w/w)、2.6% (w/w)、2.7% (w/w)、2.8% (w/w)、2.9% (w/w)、3.0% (w/w)、3.1% (w/w)、3.2% (w/w)、3.3% (w/w)、3.4% (w/w)或約3.5% (w/w)。在一些實施例中，鹼性鹽以約2.5% (w/w)之量存在。在一些實施例中，鹼性鹽以2.5% (w/w)之量存在。所提供之重量百分比可表示鹼性鹽相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

碳酸氫鈉可以各種量存在。舉例而言，碳酸氫鈉可以以下但不限於以下之量存在：約0.1%-10% (w/w)、或約0.1%-5% (w/w)、或約0.5%-5% (w/w)、或約1%-5% (w/w)、或約2%-4% (w/w)、或約2%-3% (w/w)。可替代地，碳酸氫鈉以以下但不限於以下之量存在：約2% (w/w)或約2.1% (w/w)、2.2% (w/w)、2.3% (w/w)、2.4% (w/w)、2.5% (w/w)、2.6% (w/w)、2.7% (w/w)、2.8% (w/w)、2.9% (w/w)、3.0% (w/w)、3.1% (w/w)、3.2% (w/w)、3.3% (w/w)、3.4% (w/w)或約3.5% (w/w)。在一些實施例中，碳酸氫鈉以約2.5% (w/w)之量存在。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉。在一些實施例中，藥物基質層包括呈2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉。所提供之重量百分比可表示碳酸氫鈉相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層包括呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為1 µm至500 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至200 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至100 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至20 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至20 µm之粒子。所提供之重量百分比可表示碳酸氫鈉相對於藥物基質層總重量之重量百分比。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為20 µm至100 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為20 µm至100 µm之粒子。所提供之重量百分比可表示碳酸氫鈉相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

藥物基質層可包括呈任何適合的量之多奈派齊HCl及碳酸氫鈉。在一些實施例中，藥物基質層包括呈10%-20% (w/w)之量的多奈派齊HCl及呈1%-5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為1 µm至500 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈14%-16% (w/w)之量的多奈派齊HCl及呈2%-4% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為10 µm至200 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約15% (w/w)之量的多奈派齊HCl及呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為20 µm至100 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約15.4% (w/w)之量的多奈派齊HCl及呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為20 µm至100 µm之粒子。在一些實施例中，藥物基質層包括呈15.4% (w/w)之量的多奈派齊HCl及呈2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉包含D90粒度為20 µm至100 µm之粒子。所提供之重量百分比可表示多奈派齊HCl相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

碳酸氫鈉可以相對於多奈派齊HCl小於約1之任何莫耳比存在於藥物基質層中。舉例而言，碳酸氫鈉可以相對於多奈派齊HCl為1.0至0.1之莫耳比或相對於多奈派齊HCl為0.95至0.1、0.90至0.1、0.85至0.1、0.80至0.1、0.75至0.1、0.74至0.1、0.73至0.1、0.72至0.1、0.71至0.1、0.70至0.1、0.69至0.1、0.68至0.1、0.67至0.1、0.66至0.1或0.65至0.1之莫耳比存在於藥物基質層中。舉例而言，碳酸氫鈉可以相對於多奈派齊HCl為1.0至0.2之莫耳比或相對於多奈派齊HCl為0.95至0.2、0.90至0.2、0.85至0.2、0.80至0.2、0.75至0.2、0.74至0.2、0.73至0.2、0.72至0.2、0.71至0.2、0.70至0.2、0.69至0.2、0.68至0.2、0.67至0.2、0.66至0.2或0.65至0.2之莫耳比存在於藥物基質層中。舉例而言，碳酸氫鈉可以相對於多奈派齊HCl為1.0至0.3之莫耳比或相對於多奈派齊HCl為0.95至0.3、0.90至0.3、0.85至0.3、0.80至0.3、0.75至0.3、0.74至0.3、0.73至0.3、0.72至0.3、0.71至0.3、0.70至0.3、0.69至0.3、0.68至0.3、0.67至0.3、0.66至0.3或0.65至0.3之莫耳比存在於藥物基質層中。舉例而言，碳酸氫鈉可以相對於多奈派齊HCl為1.0至0.4之莫耳比或相對於多奈派齊HCl為0.95至0.4、0.90至0.4、0.85至0.4、0.80至0.4、0.75至0.4、0.74至0.4、0.73至0.4、0.72至0.4、0.71至0.4、0.70至0.4、0.69至0.4、0.68至0.4、0.67至0.4、0.66至0.4或0.65至0.4之莫耳比存在於藥物基質層中。舉例而言，碳酸氫鈉可以相對於多奈派齊HCl為1.0至0.5之莫耳比或相對於多奈派齊HCl為0.95至0.5、0.90至0.5、0.85至0.5、0.80至0.5、0.75至0.5、0.74至0.5、0.73至0.5、0.72至0.5、0.71至0.5、0.70至0.5、0.69至0.5、0.68至0.5、0.67至0.5、0.66至0.5或0.65至0.5之莫耳比存在於藥物基質層中。

在一些實施例中，碳酸氫鈉以與多奈派齊HCl為1.0至0.5之莫耳比存在於藥物基質層中。在一些實施例中，碳酸氫鈉以對多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在於藥物基質層中。在一些實施例中，碳酸氫鈉以對多奈派齊HCl為0.8至0.5之莫耳比存在於藥物基質層中。在一些實施例中，碳酸氫鈉以對多奈派齊HCl為0.75至0.5之莫耳比存在於藥物基質層中。在一些實施例中，碳酸氫鈉以對多奈派齊HCl為0.70至0.5之莫耳比存在於藥物基質層中。

藥物基質層可進一步包括一或多種基質改質劑。在不希望受理論束縛之情況下，咸信基質改質劑促進黏接基質之均質化。親水性部分之吸附為用於此過程之可能機制。因此，可使用在某種程度上為水吸附劑之已知基質改質劑。舉例而言，可能的基質改質劑包括膠態二氧化矽、煙霧狀二氧化矽、交聯聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、可溶性PVP、纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC))、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸酯、聚丙烯酸鹽或諸如高嶺土或膨潤土之黏土。例示性商用煙霧狀二氧化矽產品為Cab-O-Sil (Cabot公司，Boston，Mass.)。亦可採用美國公開專利申請案第2003/0170308號中所描述之親水性混合物，例如PVP及PEG之混合物或PVP、PEG及諸如EUDRAGIT® L100-55之水可溶脹性聚合物之混合物。在一些實施例中，基質改質劑以在相對於黏接基質之重量之約1%-25%、約2%-25%、約5%-25%、約5%-7%、約7%-20%或約7%-25%之間(包括子範圍)的量個別地包括在內。在一些實施例中，基質改質劑不包括乙基纖維素。

藥物基質層亦可包含諸如聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物或乙酸乙烯酯/乙酸伸乙酯共聚物之共聚物。在一些實施例中，共聚物為諸如以Plasdone™ S630 (Ashland)形式出售之共聚物的乙酸乙烯酯/N-乙烯吡咯啶酮共聚物。在一些實施例中，聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物為正乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之線形無規共聚物。在一些實施例中，共聚物為正乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之60:40共聚物。

藥物基質層亦可包含聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。PVP為由N-乙烯吡咯啶酮單體構成之水可溶性聚合物，且可以各種形式獲得，該等形式包括交聯及非交聯PVP。在本文中之工作實例中之一些中，交聯PVP包括於藥物基質層中。在一些實施例中，交聯PVP為交聯普維酮(Crospovidone)。在一些實施例中，藥物基質層進一步包含交聯普維酮。

交聯普維酮可以任何適合的量存在於藥物基質層中。舉例而言，交聯普維酮以以下但不限於以下之量存在於藥物基質層中：1%-50% (w/w)、或5%-25% (w/w)、或10%-20% (w/w)、或11%-19% (w/w)、或12%-18% (w/w)、或13%-17% (w/w)、或14%-16% (w/w)。藥物基質層亦可包括呈以下但不限於以下之量的交聯普維酮：約13.5% (w/w)或約13.6% (w/w)、13.7% (w/w)、13.8% (w/w)、13.9% (w/w)、14.0% (w/w)、14.1% (w/w)、14.2% (w/w)、14.3% (w/w)、14.4% (w/w)、14.5% (w/w)、14.6% (w/w)、14.7% (w/w)、14.8% (w/w)、14.9% (w/w)、15.0% (w/w)、15.1% (w/w)、15.2% (w/w)、15.3% (w/w)、15.4% (w/w)或約15.5% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約14% (w/w)之量的交聯普維酮。在一些實施例中，藥物基質層包括呈14% (w/w)至16% (w/w)之量的交聯普維酮。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約14.4% (w/w)之量的交聯普維酮。在一些實施例中，藥物基質層包括呈14.4% (w/w)之量的交聯普維酮。所提供之重量百分比可表示交聯普維酮相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

藥物基質層可進一步包括諸如黏接劑、抗氧化劑、交聯劑或固化劑、pH調節劑、顏料、染料、折射粒子、導電物質、抗微生物劑、乳白劑、膠凝劑、黏度調節劑或增稠劑、穩定劑及如此項技術中已知之其類似物的其他習知添加劑。在其中需要降低或消除黏接性之彼等實施例中，亦可使用習知防黏劑。亦可添加諸如抗微生物劑之其他試劑以防止儲存時腐敗，亦即，抑制諸如酵母及黴菌之微生物之生長。適合的抗微生物劑通常選自由對羥基苯甲酸之甲酯及對羥基苯甲酸之丙酯(亦即，對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)、苯甲酸鈉、山梨酸、咪唑啶基脲及其組合組成之群。此等添加劑及其量係以使得其不顯著地干擾黏接劑及/或活性劑之所需化學及物理特性之方式進行選擇。

藥物基質層亦可含有緩解刺激之添加劑以使由藥物、增強劑或組合物之其他組分造成之皮膚刺激及/或皮膚損傷之可能性降至最低或消除該可能性。適合的緩解刺激之添加劑包括例如：α-生育酚；單胺氧化酶抑制劑，特別地苯醇，諸如2-苯基-l-乙醇；甘油；水楊酸及水楊酸鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽；離子載體，諸如莫能菌素(monensin)；兩親胺；氯化銨；N-乙醯半胱胺酸；順式-4-咪唑丙烯酸；辣椒鹼；氯奎寧(chloroquine)；及皮質類固醇。

在一些實施例中，藥物基質層亦包括抗壞血酸鹽。任何適合的抗壞血酸鹽可用於本發明之經皮傳遞系統中。代表性抗壞血酸鹽包括但不限於抗壞血酸棕櫚酸酯及抗壞血酸硬脂酸酯。在一些實施例中，藥物基質層包括抗壞血酸棕櫚酸酯。

藥物基質層可包括任何適合的量之抗壞血酸棕櫚酸酯。舉例而言，藥物基質層可包括呈以下但不限於以下之量的抗壞血酸棕櫚酸酯：0.01% (w/w)至10% (w/w)、或0.1% (w/w)至5% (w/w)、或0.1% (w/w)至4% (w/w)、或0.1% (w/w)至3% (w/w)、或0.1% (w/w)至2% (w/w)、或0.1% (w/w)至1% (w/w)、或0.2% (w/w)至0.9% (w/w)、或0.3% (w/w)至0.8% (w/w)、或0.4% (w/w)至0.6% (w/w)。藥物基質層亦可包括呈以下但不限於以下之量的抗壞血酸棕櫚酸酯：約0.1% (w/w)或0.2% (w/w)、0.3% (w/w)、0.4% (w/w)、0.5% (w/w)、0.6% (w/w)、0.7% (w/w)、0.8% (w/w)、0.9% (w/w)或約1.0% (w/w)。在一些實施例中，藥物基質層包括呈0.1% (w/w)至1.0% (w/w)之量的抗壞血酸棕櫚酸酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈0.4% (w/w)至0.6% (w/w)之量的抗壞血酸棕櫚酸酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈約0.5% (w/w)之量的抗壞血酸棕櫚酸酯。在一些實施例中，藥物基質層包括呈0.5% (w/w)之量的抗壞血酸棕櫚酸酯。所提供之重量百分比可表示抗壞血酸棕櫚酸酯相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層進一步包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油、乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯、檸檬酸三乙酯、多奈派齊游離鹼及碳酸氫鈉。

在一些實施例中，考慮包括藥物基質層之經皮傳遞系統，該藥物基質層包含以下或基本上由以下組成：多奈派齊游離鹼、多奈派齊HC1及碳酸氫鈉；檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及甘油之藥物基質溶劑組合物混合物；及具有交聯聚乙烯吡咯啶酮及丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物之聚合黏接基質。在一些實施例中，藥物基質層包含以下或基本上由以下組成：多奈派齊游離鹼、約10%-25% (w/w)多奈派齊HC1及約1%-5% (w/w)碳酸氫鈉；約5%-15% (w/w)檸檬酸三乙酯；約0.5%-5% (w/w)去水山梨醇單月桂酸酯；約5%-15% (w/w)甘油；約5%-25% (w/w)交聯聚乙烯吡咯啶酮；及約30%-50% (w/w)丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。所提供之重量百分比可表示各組分相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，經皮傳遞系統包括包含藥物基質層之組合物，該藥物基質層基本上由以下組成：多奈派齊游離鹼、約14%-18% (w/w)多奈派齊HC1及約2%-5% (w/w)碳酸氫鈉；約8%-12% (w/w)檸檬酸三乙酯；約1.5%-2.5% (w/w)去水山梨醇單月桂酸酯；約10%-12% (w/w)甘油；約13%-17% (w/w)交聯聚乙烯吡咯啶酮；及約38%-40% (w/w)丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物。所提供之重量百分比可表示各組分相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之65% (w/w)至78% (w/w)之量的多奈派齊HCl、呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼、呈約39.3% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、呈約11.5% (w/w)之量的甘油、呈約3.3% (w/w)之量的乳酸月桂酯、呈約1.9% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯、呈約11.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯、呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉粒子之D90粒度為0.1 µm至20 µm；及呈約14.4% (w/w)之量的交聯普維酮，其中藥物基質層與分離層之底面接觸。所提供之重量百分比可表示各組分相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之65% (w/w)至78% (w/w)之量的多奈派齊HCl、呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼、呈約39.3% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、呈約11.5% (w/w)之量的甘油、呈約3.3% (w/w)之量的乳酸月桂酯、呈約1.9% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯、呈約11.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯、呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉粒子之D90粒度為20 µm至100 µm；及呈約14.4% (w/w)之量的交聯普維酮，其中藥物基質層與分離層之底面接觸。所提供之重量百分比可表示各組分相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之65% (w/w)至78% (w/w)之量的多奈派齊HCl、呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼、呈39.3% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、呈11.5% (w/w)之量的甘油、呈3.3% (w/w)之量的乳酸月桂酯、呈1.9% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯、呈11.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯、呈2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉粒子之D90粒度為0.1 µm至20 µm；及呈14.4% (w/w)之量的交聯普維酮，其中藥物基質層與分離層之底面接觸。所提供之重量百分比可表示各組分相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之65% (w/w)至78% (w/w)之量的多奈派齊HCl、呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼、呈39.3% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、呈11.5% (w/w)之量的甘油、呈3.3% (w/w)之量的乳酸月桂酯、呈1.9% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯、呈11.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯、呈2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉粒子之D90粒度為20 µm至100 µm；及呈14.4% (w/w)之量的交聯普維酮，其中藥物基質層與分離層之底面接觸。所提供之重量百分比可表示各組分相對於藥物基質層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，任何治療劑可用於本發明之經皮傳遞系統中。在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包括： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層，其中該分離層之該頂面經高能表面處理加以處理； (3)包含治療劑之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。

具有治療劑之經皮傳遞系統可包括其內具有如所描述之任何組分的分離層。在一些實施例中，分離層包含封閉型材料或可透氣材料中之至少一者。在一些實施例中，分離層包含封閉型材料。在一些實施例中，分離層包含一或多種選自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯及聚對苯二甲酸乙二酯/乙烯乙酸乙烯酯層合物之聚合物。在一些實施例中，分離層包含聚酯聚合物。

具有治療劑之經皮傳遞系統可包括其內具有如所描述之任何組分的頂面。在一些實施例中，分離層之頂面包含經高能表面處理加以處理之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。

具有治療劑之經皮傳遞系統可包括其內具有所描述之任何處理的高能表面處理。在一些實施例中，高能表面處理選自由電暈放電處理、電漿處理、UV輻射、離子束處理、電子束處理及其組合組成之群。在一些實施例中，高能表面處理為電暈放電處理。在一些實施例中，分離層之頂面之表面能為至少40達因。

具有治療劑之經皮傳遞系統可包括其內具有所描述之任何組分組合的藥物基質層。治療劑可包括任何適合的治療劑。舉例而言，治療劑可包括多奈派齊鹽酸鹽、多奈派齊游離鹼、美金剛或其組合。

在一些實施例中，藥物基質層進一步包含：(i)丙烯酸酯共聚物及(ii)包含甘油以及乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯及檸檬酸三乙酯中之一或多者的藥物基質溶劑組合物。在一些實施例中，藥物基質層進一步包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油、乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯及檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，藥物基質層進一步包含抗壞血酸棕櫚酸酯。

具有治療劑之經皮傳遞系統可包括其內具有所描述之任何組分組合的微孔膜層。在一些實施例中，微孔膜包含聚丙烯。在一些實施例中，微孔膜包含複數個孔。在一些實施例中，微孔膜中之複數個孔含有由檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯中之一或多者構成之溶劑組合物。在一些實施例中，微孔膜包含聚丙烯，且微孔膜中之複數個孔包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯。

具有治療劑之經皮傳遞系統可包括其內具有所描述之任何組分組合的接觸黏接層。在一些實施例中，接觸黏接層包含丙烯酸酯與乙酸乙烯酯之共聚物。在一些實施例中，接觸黏接層進一步包含一或多種檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯或乳酸月桂酯之溶劑。

具有治療劑之經皮傳遞系統可包括其內具有所描述之任何組分組合的離型層。在一些實施例中，經皮傳遞系統亦包括與接觸黏接層之底面接觸之離型層。在一些實施例中，離型層包含經聚矽氧塗佈之材料、經碳氟化合物塗佈之材料或經氟聚矽氧塗佈之材料。在一些實施例中，離型層包含經聚矽氧塗佈之材料。

本發明亦提供碳酸氫鈉與多奈派齊HCl莫耳比為1.0至0.1之藥物基質層。在一些實施例中，本發明提供一種藥物基質層，其包含：聚乙烯吡咯啶酮；多奈派齊HCl；及碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉以對多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在。在一些實施例中，碳酸氫鈉以對多奈派齊HCl為0.8至0.5之莫耳比存在。在一些實施例中，碳酸氫鈉以對多奈派齊HCl為0.7至0.5之莫耳比存在。

藥物基質層之內可包括如所描述之任何額外組分。在一些實施例中，藥物基質層進一步包含丙烯酸酯聚合物、甘油、抗壞血酸棕櫚酸酯、乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯及檸檬酸三乙酯中之至少一者。

其內之所描述之經皮傳遞系統可包括藥物基質層，該藥物基質層包含：聚乙烯吡咯啶酮；多奈派齊HCl；及碳酸氫鈉，其中碳酸氫鈉以對多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在。

本發明亦提供製備碳酸氫鈉與多奈派齊HCl莫耳比為1.0至0.1之藥物基質層之方法。在一些實施例中，本發明提供一種製備藥物基質層之方法，其包括： 形成包含聚乙烯吡咯啶酮、多奈派齊HCl及碳酸氫鈉之第一混合物，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在； 將該第一混合物塗佈於離型襯墊上；及 乾燥所塗佈混合物，藉此製備該藥物基質層。

在一些實施例中，製備藥物基質層之方法亦包括： 形成包含抗壞血酸棕櫚酸酯之第二混合物； 形成包含該第二混合物及聚乙烯吡咯啶酮之第三混合物； 形成包含該第三混合物及多奈派齊HCl之第四混合物； 形成包含該第四混合物及去水山梨醇單月桂酸酯之第五混合物； 形成包含該第五混合物、碳酸氫鈉及甘油之該第一混合物；及 形成包含該第一混合物及丙烯酸酯聚合物之第六混合物，藉此製備該藥物基質層。

藥物基質層之內亦包括所描述之任何組分組合。在一些實施例中，第二混合物進一步包含檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及乙酸乙酯。 膜層(中間層)

亦稱為織物層、中間層或連接層之膜層可由任何適合的材料形成，該材料包括但不限於聚酯、乙酸乙烯酯聚合物及共聚物、聚乙烯及其組合。在一些實施例中，膜層為諸如以Reemay® (Kavon Filter Products公司)名稱出售之薄膜的聚酯纖維非編織層。在一些實施例中，膜層不影響活性劑自黏接層釋放之速率。

在一些實施例中，膜層包含微孔膜。舉例而言，微孔膜可為微孔聚丙烯或聚乙烯。微孔膜可幫助控制經皮傳遞系統之藥物釋放速率。若干不同的微孔膜為市售的，諸如以Celgard®，例如Celgard® 2400 (Polypore International，LP)名稱出售之微孔膜。

可用於形成微孔膜之其他材料包括但不限於聚碳酸酯，亦即其中碳酸酯基團藉由二羥基芳族基光氣化而再現於聚合物鏈中之線性碳酸聚酯，諸如雙酚；聚氯乙烯；聚醯胺，諸如聚六亞甲基己二醯胺及通俗地稱為耐綸之其他該等聚醯胺；改質聚丙烯腈(modacrylic)共聚物，諸如苯乙烯-丙烯酸共聚物；聚碸，諸如特徵在於其直鏈中之二伸苯基碸基團可用之類型之聚碸；鹵化聚合物，諸如聚偏二氟乙烯、聚氟乙烯及聚氟鹵烴；聚氯醚及其他該等熱塑性聚醚；縮醛聚合物，諸如聚甲醛；丙烯酸樹脂，諸如聚丙烯腈聚甲基聚(乙烯醇)、諸如聚(苯乙烯磺酸鈉)及聚乙烯基苄基三甲基-氯化銨之聚苯乙烯衍生物、聚(甲基丙烯酸羥乙酯聚(異丁基乙烯醚))；及可藉由使來自亦可用於製備可用於本發明中之控制速率之結構的前述聚合物清單的各種比例之單體反應而形成的大量共聚物。在一些實施例中，微孔膜包括聚丙烯。

在不受任何特定理論束縛之情況下，活性劑擴散通過諸如微孔聚丙烯之微孔聚合物材料可能為困難的。聚合物對除孔通道處以外之活性藥物不可滲透，且甚至隨後活性劑無法擴散通過孔，除非其在氣化狀態下如此。因此，若微孔膜如在經皮傳遞系統製造中所購買一樣使用，則可能需要過度時間量來將來自藥物基質層之傳遞媒劑(亦即，藥物基質溶劑組合物)分配至孔中且隨後將活性劑分配至孔內傳遞媒劑中。所產生之效應為活性劑達到其預期目標可能會花費較長時間。

當微孔膜經適合的傳遞媒劑或膜溶劑組合物預處理時，活性劑通過微孔膜之釋放速率可極大地改善。如本文所使用之經預處理意欲在將微孔膜併入經皮系統中之前使微孔膜暴露於膜溶劑組合物以填充微孔膜內之孔。在將微孔膜併入經皮系統中之前及之時，微孔膜之孔填充有或含有膜溶劑組合物。活性劑通過微孔膜之釋放速率視諸如活性劑在膜溶劑組合物中之擴散性及溶解度以及微孔材料之厚度及孔隙率的若干變數而定。對於活性劑通過微孔膜之孔之流動，材料中之濃度梯度、膜厚度、活性劑黏度、相對於孔徑之活性劑分子大小、孔徑絕對值及孔數目或空隙百分比(孔隙率)為控管試劑到達膜中且通過膜之溶解度及擴散性的貢獻因素。

在一些實施例中，微孔膜包含複數個孔。在一些實施例中，微孔膜之孔隙率可在以下但不限於以下之範圍內：約30%至約50%、約35%至約45%或約40%至約42%。舉例而言，微孔膜之孔隙率可為但不限於約30%、31%、32%、33%、34%、35%、36%、37%、38%、39%、40%、41%、42%、43%、44%、45%、46%、47%、48%、49%或50%。

在一些實施例中，微孔膜之平均孔徑可在以下但不限於以下之範圍內：約0.001 μm至約100 μm、約1 μm至約10 μm、約0.010 μm至約0.100 μm或約0.040 μm至約0.050 μm。舉例而言，平均孔徑可為但不限於約0.035 μm、0.036 μm、0.037 μm、0.038 μm、0.039 μm、0.040 μm、0.041 μm、0.042 μm、0.043 μm、0.044 μm、0.045 μm、0.046 μm、0.047 μm、0.048 μm、0.049 μm或0.050 μm。在一些實施例中，微孔膜之平均孔徑為約0.043 μm。

微孔膜可經與存在於藥物基質層中之藥物基質溶劑組合物相同或不同的膜溶劑組合物預處理。在一些實施例中，微孔膜經包含溶劑、界面活性劑、乳化劑、黏度增加劑、穩定劑、塑化劑及/或其組合之膜溶劑組合物預處理。在一些實施例中，界面活性劑為非離子界面活性劑。在一些實施例中，微孔膜經檸檬酸酯預處理。在一些實施例中，檸檬酸酯為檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，微孔膜經乳酸月桂酯預處理。在一些實施例中，微孔膜經去水山梨醇單酯預處理。在一些實施例中，去水山梨醇單酯為去水山梨醇單月桂酸酯(去水山梨醇月桂酸酯)。在一些實施例中，膜層經包含檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及去水山梨醇單月桂酸酯之膜溶劑組合物預處理。在一些實施例中，微孔膜經辛基十二醇預處理。

在一些實施例中，微孔膜具有複數個填充有或含有與同微孔膜流體連通之藥物基質層中之藥物基質溶劑組合物不同之膜溶劑組合物的孔。在一些實施例中，膜溶劑組合物不包括(亦即，排除)其中活性劑之鹽形式可溶之溶劑。在一些實施例中，膜溶劑組合物不包括(亦即，排除)其中活性劑之鹽形式可溶之親水性溶劑。在一些實施例中，膜溶劑組合物不包括(亦即，排除)多元醇，該多元醇包括溶劑多元醇，諸如聚乙二醇、丙二醇、甘油(二醇)、乙腈、1-丙醇、N,N-二甲基甲醯胺及二甲亞碸。

在不受任何特定理論束縛之情況下，膜溶劑組合物使得活性劑之鹼形式能夠溶解或懸浮於其中且擴散地移動至微孔膜中且通過微孔膜。

選用於膜溶劑組合物之材料可為無毒的，且可為其中控制速率之微孔材料具有所需溶解度之材料。在一些實施例中，膜溶劑組合物不為用於自其製造微孔膜之材料的溶劑。亦即，微孔膜在膜溶劑組合物中為化學上穩定的。可用於浸漬、填充或浸透微孔膜之孔或微孔之材料可為極性、半極性或非極性的。除上文所列之材料之外的用於膜溶劑組合物中之材料包括但不限於醫藥學上可接受之含有6至25個碳原子之醇，諸如己醇、環己醇、苯甲醇、1,2-丁二醇、甘油及戊醇以及辛基十二醇；具有5至12個碳原子之烴，諸如正己烷、環己烷及乙苯；具有4至10個碳原子之醛及酮，諸如庚醛、環己酮及苯甲醛；具有4至10個碳原子之酯，諸如乙酸戊酯及丙酸苄酯；香精油，諸如桉樹油、芸香油、小茴香油、檸檬烯、瑞香草及1-蒎烯；具有2至8個碳原子之鹵化烴，諸如正氯己烷、正溴己烷及環氯己烷；或前述材料中任一者之混合物。

在一些實施例中，微孔膜中之複數個孔含有由檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯中之一或多者構成之膜溶劑組合物。

在一些實施例中，微孔膜包括檸檬酸三乙酯。檸檬酸三乙酯可以任何適合的量存在。舉例而言，膜層包括呈以下但不限於以下之量的檸檬酸三乙酯：約50%-99% (w/w)、或約55%-95% (w/w)、或約55%-90% (w/w)、或約55%-85% (w/w)、或約55%-80% (w/w)、或約60%-75% (w/w)、或約61%-74% (w/w)、或約62%-73% (w/w)、或約63%-72% (w/w)、或約64%-71% (w/w)、或約65%-70% (w/w)、或約66%-69% (w/w)。膜層亦可包括呈以下但不限於以下之量的檸檬酸三乙酯：約50% (w/w)或約55% (w/w)、60% (w/w)、61% (w/w)、62% (w/w)、63% (w/w)、64% (w/w)、65% (w/w)、66% (w/w)、67% (w/w)、68% (w/w)、69% (w/w)、70% (w/w)、71% (w/w)、72% (w/w)、73% (w/w)、74% (w/w)、75% (w/w)、80% (w/w)、85% (w/w)、90% (w/w)或約95% (w/w)。在一些實施例中，膜層包括呈約67% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，膜層包括呈約66.7% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，膜層包括呈66.7% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。所提供之重量百分比可表示檸檬酸三乙酯相對於膜溶劑組合物總重量之重量百分比。

在一些實施例中，微孔膜包括乳酸月桂酯。乳酸月桂酯可以任何適合的量存在。舉例而言，膜層可包括呈以下但不限於以下之量的乳酸月桂酯：約1%-50% (w/w)、或約1%-40% (w/w)、或約5%-35% (w/w)、或約10%-30% (w/w)、或約15%-25% (w/w)、或約16%-24% (w/w)、或約17%-23% (w/w)、或約18%-22% (w/w)、或約19%-21% (w/w)。膜層亦可包括呈以下但不限於以下之量的乳酸月桂酯：約5% (w/w)或約10% (w/w)、11% (w/w)、12% (w/w)、13% (w/w)、14% (w/w)、15% (w/w)、16% (w/w)、17% (w/w)、18% (w/w)、19% (w/w)、20% (w/w)、21% (w/w)、22% (w/w)、23% (w/w)、24% (w/w)、25% (w/w)、26% (w/w)、27% (w/w)、28% (w/w)、29% (w/w)、30% (w/w)、35% (w/w)、40% (w/w)、45% (w/w)或約50% (w/w)。在一些實施例中，膜層包括呈約20% (w/w)之量的乳酸月桂酯。在一些實施例中，膜層包括呈約20.0% (w/w)之量的乳酸月桂酯。在一些實施例中，膜層包括呈20.0% (w/w)之量的乳酸月桂酯。所提供之重量百分比可表示乳酸月桂酯相對於膜溶劑組合物總重量之重量百分比。

在一些實施例中，微孔膜包括去水山梨醇單月桂酸酯。去水山梨醇單月桂酸酯可以任何適合的量存在。舉例而言，膜層可包括呈以下但不限於以下之量的去水山梨醇單月桂酸酯：約1%-50% (w/w)、或約1%-45% (w/w)、或約1%-40% (w/w)、或約1%-35% (w/w)、或約1%-30% (w/w)、或約5%-25% (w/w)、或約10%-20% (w/w)、或約10%-15% (w/w)、或約12%-15% (w/w)。膜層亦可包括呈以下但不限於以下之量的去水山梨醇單月桂酸酯：約5% (w/w)或約6% (w/w)、7% (w/w)、8% (w/w)、9% (w/w)、10% (w/w)、11% (w/w)、12% (w/w)、13% (w/w)、14% (w/w)、15% (w/w)、16% (w/w)、17% (w/w)、18% (w/w)、19% (w/w)、20% (w/w)、21% (w/w)、22% (w/w)、23% (w/w)、24% (w/w)、25% (w/w)、30% (w/w)、35% (w/w)、40% (w/w)、45% (w/w)或約50% (w/w)。在一些實施例中，膜層包括呈約13% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，膜層包括呈約13.3% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，膜層包括呈13.3% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。所提供之重量百分比可表示去水山梨醇單月桂酸酯相對於膜溶劑組合物總重量之重量百分比。

在一些實施例中，微孔膜包含聚丙烯，且微孔膜中之複數個孔包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯。

在一些實施例中，膜溶劑組合物包含約60% (w/w)至約75% (w/w)檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，膜溶劑組合物包括呈以下但不限於以下之量的檸檬酸三乙酯：約55% (w/w)至約80% (w/w)、約60% (w/w)至約70% (w/w)、約65% (w/w)至約75% (w/w)或約65% (w/w)至約70% (w/w)。在一些實施例中，膜溶劑組合物包括呈約10% (w/w)至約17% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，膜溶劑組合物包括呈以下但不限於以下之量的去水山梨醇單月桂酸酯：約8% (w/w)至約25% (w/w)、約10% (w/w)至約25% (w/w)、約8% (w/w)至約17% (w/w)、約12% (w/w)至約20% (w/w)、約10% (w/w)至約15% (w/w)或約12% (w/w)至約14% (w/w)。在一些實施例中，膜溶劑組合物包括呈約15% (w/w)至約25% (w/w)之量的乳酸月桂酯。在一些實施例中，膜溶劑組合物包括呈以下但不限於以下之量的乳酸月桂酯：約10% (w/w)至約30% (w/w)、約15% (w/w)至約30% (w/w)、約15% (w/w)至約20% (w/w)、約10% (w/w)至約25% (w/w)、約10% (w/w)至約20% (w/w)、約17% (w/w)至約23% (w/w)、約18% (w/w)至約22% (w/w)或約19% (w/w)至約21% (w/w)。在一些實施例中，膜溶劑組合物可用在上述範圍中之任一者內之檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及去水山梨醇單月桂酸酯之組合來調配。在一些實施例中，膜溶劑組合物包含呈約66.7% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯、呈約20.0% (w/w)之量的乳酸月桂酯及呈約13.3% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，膜溶劑組合物包含呈66.7% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯、呈20.0% (w/w)之量的乳酸月桂酯及呈13.3% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。所提供之重量百分比可表示各組分相對於膜溶劑組合物總重量之重量百分比。

微孔膜之厚度可視材料類型及微孔膜之所需特徵(例如孔隙率、微孔徑、活性劑擴散通過膜之時間)而變化。在一些實施例中，微孔膜之厚度在約5 μm至約200 μm之間。在一些實施例中，微孔膜之厚度為但不限於約10 μm至約150 μm、約10 μm至約125 μm、約10 μm至約100 μm、約10 μm至約75 μm、約10 μm至約50 μm、約5 μm至約45 μm、約5 μm至約30 μm、約10 μm至約30 μm、約15 μm至約30 μm或約20 μm至約30 μm。在一些實施例中，微孔膜之厚度為但不限於約22 μm至約28 μm。在一些實施例中，微孔膜之厚度為約24 μm至約26 μm。在一些實施例中，微孔膜之厚度為約25 μm。

微孔膜可以各種方式經預處理。一般而言，預處理包含使微孔膜與膜溶劑組合物以充分方式且持續足夠量之時間接觸。在一些實施例中，微孔膜之預處理包含使微孔膜與膜溶劑組合物接觸，從而使微孔膜變得經膜溶劑組合物浸透，且自浸透微孔膜移除任何過量膜溶劑組合物。在一些實施例中，微孔膜浸沒於膜溶劑組合物中。在一些實施例中，微孔膜浸漬至膜溶劑組合物浴中。在一些實施例中，膜溶劑組合物散佈於微孔膜上直至微孔膜經浸透，且隨後移除過量膜溶劑組合物。

用膜溶劑組合物預處理微孔膜之程度可變化。在一些實施例中，微孔膜之孔之一部分含有於其中之膜溶劑組合物。在一些實施例中，孔之約三分之一、約二分之一、約三分之二或約四分之三將含有膜溶劑組合物。在一些實施例中，所有孔將含有膜溶劑組合物。在一些實施例中，含有膜溶劑組合物之孔之部分將僅部分填充。在一些實施例中，膜溶劑組合物將佔據所佔據孔內之空間之約四分之一、約三分之一、約二分之一、約三分之二或約四分之三。在一些實施例中，微孔膜之所有孔將完全填充有膜溶劑組合物，且微孔膜將因此經膜溶劑組合物浸透。 接觸黏接層

本發明之經皮傳遞系統包括接觸黏接層。接觸黏接層可包括諸如聚合物或共聚物之各種組分。

在一些實施例中，接觸黏接層包含一或多種選自聚異丁烯(PIB)、聚矽氧聚合物、丙烯酸酯共聚物、丁基橡膠、聚丁烯、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)、其混合物及共聚物中之一或多者的生物相容性聚合物。在一些實施例中，生物相容性聚合物為聚異丁烯。

考慮如本文及上文所描述之接觸黏接層用於經皮傳遞系統中，其中系統另外包含黏接劑組分。接觸黏接層可包括呈以下但不限於以下之量的黏接劑組分：黏接劑聚合物或共聚物之約50%-90% (w/w)、或在約55%-90% (w/w)之間、或在約60%-90% (w/w)之間、在約65%-90% (w/w)之間、在約70%-90% (w/w)之間、在約75%-90% (w/w)之間或在約80%-90% (w/w)之間。在一些實施例中，接觸黏接層包括丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物。在一些實施例中，接觸黏接層包括諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮之聚乙烯吡咯啶酮。

接觸黏接層之黏接劑聚合物組分可為諸如壓敏黏接劑聚合物之任何適合的黏接劑材料。聚丙烯酸酯壓敏黏接劑聚合物為實例，且通常包含作為一或多種選自丙烯酸酯及甲基丙烯酸酯之單體之聚合物或共聚物的聚丙烯酸酯。可存在諸如丙烯酸及乙酸乙烯酯之其他單體。在一些實施例中，丙烯酸聚合物係基於諸如丙烯酸2-乙基己酯(2-EHA)及丙烯酸乙酯之丙烯酸酯。在一些實施例中，聚丙烯酸酯聚合物為一或多種選自丙烯酸及乙酸乙烯酯之單體之聚合物或共聚物。在一些實施例中，丙烯酸聚合物黏接劑具有側接羧基(-COOH)或羥基(-OH)官能基。在一些實施例中，丙烯酸聚合物黏接劑包含聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、其衍生物及其共聚物中之至少一者。在一些實施例中，丙烯酸黏接劑由包含丙烯酸酯單體、丙烯酸及/或乙酸乙烯酯單體之丙烯酸酯共聚物構成。丙烯酸與乙酸乙烯酯之共聚物為一個實例。丙烯酸酯共聚物係以商標名DURO-TAK®出售且包括但不限於DURO-TAK 87-2287、387-2516、387-2051及387-2074。在一些實施例中，丙烯酸酯聚合物包含DURO-TAK 82-2287。

在一些實施例中，接觸黏接層包含相對於接觸黏接層之重量之至少約25%-80% (w/w)黏接劑聚合物(包括子範圍)。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈以下但不限於以下之量的黏接劑聚合物或共聚物或聚合物及/或共聚物之混合物：約35%-80% (w/w)、30%-75% (w/w)、約40%-75% (w/w)、約50%-75% (w/w)、約60%-75% (w/w)、約25%-70% (w/w)、約30%-70% (w/w)、約40%-70% (w/w)、約50%-70% (w/w)、約60%-70% (w/w)、約25%-60% (w/w)、約30%-60% (w/w)、約40%-60% (w/w)、約50%-60% (w/w)、約25%-50% (w/w)、約30%-50% (w/w)、約40%-50% (w/w)、約25%-40% (w/w)、約30%-40% (w/w)或約25%-30% (w/w)。接觸黏接層可包括一或多種黏接劑聚合物或共聚物。在一些實施例中，接觸黏接層包括相對於接觸黏接層中之聚合物之總重量之約5%-75%個別聚合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈以下但不限於以下之量的個別聚合物：約5%-10% (w/w)、5%-15% (w/w)、5%-20% (w/w)、5%-25% (w/w)、5%-30% (w/w)、5%-40% (w/w)、5%-50% (w/w)、5%-60% (w/w)、5%-70% (w/w)、5%-75% (w/w)、10%-15% (w/w)、10%-20% (w/w)、10%-20% (w/w)、10%-25% (w/w)、10%-30% (w/w)、10%-40% (w/w)、10%-50% (w/w)、10%-60% (w/w)、10%-70% (w/w)、10%-75% (w/w)、15%-20% (w/w)、15%-25% (w/w)、15%-30% (w/w)、15%-40% (w/w)、15%-50% (w/w)、15%-60% (w/w)、15%-70% (w/w)、15%-75% (w/w)、20%-25% (w/w)、20%-30% (w/w)、20%-40% (w/w)、20%-50% (w/w)、20%-60% (w/w)、20%-70% (w/w)、20%-75% (w/w)、25%-30% (w/w)、25%-40% (w/w)、25%-50% (w/w)、25%-60% (w/w)、25%-70% (w/w)、25%-75% (w/w)、30%-40% (w/w)、30%-50% (w/w)、30%-60% (w/w)、30%-70% (w/w)、30%-75% (w/w)、40%-50% (w/w)、40%-60% (w/w)、40%-70% (w/w)、40%-75% (w/w)、50%-60% (w/w)、50%-70% (w/w)、50%-75% (w/w)、60%-70% (w/w)、60%-75% (w/w)或70%-75% (w/w)。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈50%-75% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈60%-70% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈63%-65% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約64% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約64.6% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈64.6% (w/w)之量的丙烯酸酯聚合物。所提供之重量百分比可表示丙烯酸酯聚合物相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，接觸黏接層包含丙烯酸與乙酸乙烯酯之共聚物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約64.6% (w/w)之量的Duro-Tak 87-2287。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈64.6% (w/w)之量的Duro-Tak 87-2287。所提供之重量百分比可表示Duro-Tak 87-2287相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

接觸黏接層亦可包括一或多種溶劑。接觸黏接層亦包含接觸黏接劑溶劑組合物。在一些實施例中，接觸黏接劑溶劑組合物包括一種、兩種、三種或四種溶劑。在一些實施例中，接觸黏接劑溶劑組合物包含檸檬酸三乙酯；且在其他實施例中，另外存在乳酸月桂酯及去水山梨醇單月桂酸酯中之一或兩者。在一些實施例中，接觸黏接劑溶劑組合物由以下構成、基本上由以下組成或由以下組成：檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯。

在一些實施例中，接觸黏接層可包括月桂酸甲酯、丙二醇單月桂酸酯、甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯及乙酸十二烷基酯中之一或多者。額外接觸黏接劑溶劑組合物描述於美國專利第8,874,879號中，該專利以引用之方式併入本文中。

在一些實施例中，接觸黏接層包括呈相對於接觸黏接層之重量之約5%-50% (w/w)接觸黏接劑溶劑組合物(包括子範圍)之量的接觸黏接劑溶劑組合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈以下但不限於以下之量的接觸黏接劑溶劑組合物：約5%-45% (w/w)、5%-40% (w/w)、5%-35% (w/w)、5%-30% (w/w)、5%-25% (w/w)、10%-20% (w/w)、11%-19% (w/w)、12%-18% (w/w)、13%-17% (w/w)或14%-16% (w/w)。可替代地，接觸黏接層包括呈以下但不限於以下之量的接觸黏接劑溶劑組合物：約10% (w/w)或約11% (w/w)、12% (w/w)、13% (w/w)、14% (w/w)、15% (w/w)、16% (w/w)、17% (w/w)、18% (w/w)、19% (w/w)、20% (w/w)、21% (w/w)、22% (w/w)、23% (w/w)、24% (w/w)或約25% (w/w)。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約15% (w/w)之量的接觸黏接劑溶劑組合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約15.6% (w/w)之量的接觸黏接劑溶劑組合物。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈15.6% (w/w)之量的接觸黏接劑溶劑組合物。所提供之重量百分比可表示接觸黏接劑溶劑組合物相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，接觸黏接層之接觸黏接劑溶劑組合物包括檸檬酸三乙酯。檸檬酸三乙酯可以任何適合的量存在於接觸黏接層中。舉例而言，接觸黏接層之接觸黏接劑溶劑組合物可包括呈以下但不限於以下之量的檸檬酸三乙酯：約1%-20% (w/w)、或約2%-19% (w/w)、或約3%-18% (w/w)、或約4%-17% (w/w)、或約5%-16% (w/w)、或約5%-15% (w/w)、或約6%-15% (w/w)、或約7%-15% (w/w)、或約8%-14% (w/w)、或約9%-13% (w/w)、或約9%-11% (w/w)。可替代地，接觸黏接層包括呈以下但不限於以下之量的檸檬酸三乙酯：約5% (w/w)或約6% (w/w)、7% (w/w)、8% (w/w)、9% (w/w)、10% (w/w)、11% (w/w)、12% (w/w)、13% (w/w)、14% (w/w)或約15% (w/w)。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約10% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約10.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈10.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯。所提供之重量百分比可表示檸檬酸三乙酯相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，接觸黏接層之接觸黏接劑溶劑組合物包括乳酸月桂酯。乳酸月桂酯可以任何適合的量存在於接觸黏接層中。舉例而言，接觸黏接層之接觸黏接劑溶劑組合物可包括呈以下但不限於以下之量的乳酸月桂酯：約0.1%-10% (w/w)、或約0.5%-10% (w/w)、或約1%-10% (w/w)、或約1%-5% (w/w)、或約2%-4% (w/w)。可替代地，接觸黏接層包括呈以下但不限於以下之量的乳酸月桂酯：約1% (w/w)或約1.5% (w/w)、2.0% (w/w)、2.5% (w/w)、2.6% (w/w)、2.7% (w/w)、2.8% (w/w)、2.9% (w/w)、3.0% (w/w)、3.1% (w/w)、3.2% (w/w)、3.3% (w/w)、3.4% (w/w)、3.5% (w/w)、3.6% (w/w)、3.7% (w/w)、3.8% (w/w)、3.9% (w/w)、4.0% (w/w)、4.5% (w/w)或約5.0% (w/w)。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約3% (w/w)之量的乳酸月桂酯。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約3.1% (w/w)之量的乳酸月桂酯。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈3.1% (w/w)之量的乳酸月桂酯。所提供之重量百分比可表示乳酸月桂酯相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，接觸黏接層之接觸黏接劑溶劑組合物包括去水山梨醇單月桂酸酯。去水山梨醇單月桂酸酯可以任何適合的量存在於接觸黏接層中。舉例而言，接觸黏接層可包括呈以下但不限於以下之量的去水山梨醇單月桂酸酯：約0.1%-10% (w/w)、或約0.1%-5% (w/w)、或約0.5%-5% (w/w)、或約1%-5% (w/w)、或約1%-3% (w/w)。可替代地，接觸黏接層可包括呈以下但不限於以下之量的去水山梨醇單月桂酸酯：約1% (w/w)或約1.1% (w/w)、1.2% (w/w)、1.3% (w/w)、1.4% (w/w)、1.5% (w/w)、1.6% (w/w)、1.7% (w/w)、1.8% (w/w)、1.9% (w/w)、2.0% (w/w)、2.1% (w/w)、2.2% (w/w)、2.3% (w/w)、2.4% (w/w)或約2.5% (w/w)。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約2% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約2.0% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈2.0% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯。所提供之重量百分比可表示去水山梨醇單月桂酸酯相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，接觸黏接層進一步包含一或多種檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯或乳酸月桂酯之溶劑。

在一些實施例中，接觸黏接層由不包含多奈派齊HCl或多奈派齊游離鹼之黏接劑調配物製成。在不受任何特定理論束縛之情況下，儘管接觸黏接層不用多奈派齊HCl或多奈派齊游離鹼製造，但多奈派齊游離鹼可在製備經皮傳遞系統之後及在向受試者投與經皮傳遞系統之前自藥物基質層遷移至接觸黏接層中。

在一些實施例中，接觸黏接層包括多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，在向受試者投與經皮傳遞系統之前，接觸黏接層包括多奈派齊游離鹼。多奈派齊游離鹼可以任何適合的量存在於接觸黏接層中。舉例而言，接觸黏接層可包括呈以下但不限於以下之量的多奈派齊游離鹼：約0.1%-10% (w/w)、或約0.1%-5% (w/w)、或約0.5%-5% (w/w)、或約1%-5% (w/w)、或約1%-6% (w/w)、或約2%-5% (w/w)、或約3%-5% (w/w)、或約4%-5% (w/w)、或約1%-4% (w/w)、或約1%-3% (w/w)、或約1%-2% (w/w)、或約2%-4% (w/w)、或約2%-3% (w/w)、或約3%-4% (w/w)。可替代地，接觸黏接層可包括呈以下但不限於以下之量的多奈派齊游離鹼：約1% (w/w)或約1.1% (w/w)、1.2% (w/w)、1.3% (w/w)、1.4% (w/w)、1.5% (w/w)、1.6% (w/w)、1.7% (w/w)、1.8% (w/w)、1.9% (w/w)、2.0% (w/w)、2.1% (w/w)、2.2% (w/w)、2.3% (w/w)、2.4% (w/w)或約2.5% (w/w)。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈至少0.1% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈至少1% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約2% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約2% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約2.0% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈1%-5% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈2%-4% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈2%-3% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈2.0% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。在不受任何特定理論束縛之情況下，在向受試者之皮膚施用本發明之經皮傳遞系統之後，向受試者投與存在於接觸黏接層中之多奈派齊游離鹼。所提供之重量百分比可表示多奈派齊游離鹼相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

接觸黏接層亦可包含接觸黏接劑溶劑組合物。在一些實施例中，接觸黏接層包含檸檬酸酯、界面活性劑及/或α-羥基酸中之一或多者之接觸黏接劑溶劑。在一些實施例中，接觸黏接層包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及/或乳酸月桂酯中之一或多者之接觸黏接劑溶劑組合物。在一些實施例中，如所製造之接觸黏接層不包括意欲用於全身傳遞之醫藥活性劑，例如經合併以形成接觸黏接層之成分，且/或接觸黏接劑溶劑組合物不包括藥物之鹼形式或鹽形式，諸如多奈派齊游離鹼或多奈派齊鹽。在使用期間，在將接觸黏接層施用至受試者之皮膚之後，藥物基質層中之活性劑之鹼形式分配至藥物基質層中之藥物基質溶劑組合物中，隨後分配且移動至微孔膜中之膜層溶劑組合物中，且隨後分配且移動至接觸黏接劑溶劑組合物中以傳遞至受試者之皮膚。

在一些實施例中，接觸黏接層視情況包含高度分散二氧化矽，例如可有效地吸附疏水性藥物及其他疏水性成分之疏水性膠態二氧化矽。藉由使用特定百分比之疏水性膠態二氧化矽作為賦形劑(約3%至約20%、較佳約5%至約10%於調配物中)，可在儲存期間控制活性成分擴散通過基質。用於組合物中之分散二氧化矽之實例包括但不限於以AEROSIL，例如AEROSIL®90、AEROSIL®130、AEROSIL®150、AEROSIL®200、AEROSIL®300、AEROSIL®380、AEROSIL®OX50、AEROSIL®TT600、AEROSIL®MOX80、AEROSIL®COK84、AEROSIL®R202、AEROSIL®R805、AEROSIL®R812、AEROSIL®812S、AEROSIL®R972及/或AEROSIL® R974名稱出售之用於醫藥產品中之高純度非晶形無水膠態二氧化矽，或任何其他高度分散二氧化矽，特別言之，AEROSIL®200及/或AEROSIL®R972可用作高度分散二氧化矽。

在一些實施例中，接觸黏接層包含相對於整個黏接層之重量之至少約40重量%，包括相對於黏接層之重量之至少約1重量%，包括至少約3%，例如約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約11%、約12%、約13%、約14%、約15%、約16%、約17%、約18%、約19%、約20%或更大重量%的高度分散二氧化矽，其中所有值係相對於整個黏接層之重量。

接觸黏接層可進一步包括一或多種基質改質劑。在不希望受理論束縛之情況下，咸信基質改質劑促進黏接基質之均質化。親水性部分之吸附為用於此過程之可能機制。因此，可使用在某種程度上為水吸附劑之已知基質改質劑。舉例而言，可能基質改質劑包括膠態二氧化矽、煙霧狀二氧化矽、交聯聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、可溶性PVP、纖維素衍生物(例如羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC))、聚丙烯醯胺、聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽或諸如高嶺土或膨潤土之黏土。例示性商用煙霧狀二氧化矽產品為Cab-O-Sil (Cabot公司，Boston，Mass.)。亦可採用美國公開專利申請案第2003/0170308號中所描述之親水性混合物，例如PVP及PEG之混合物或PVP、PEG及諸如EUDRAGIT® L100-55之水可溶脹性聚合物之混合物。在一些實施例中，基質改質劑以在相對於黏接基質之重量之約1%-25%、約2%-25%、約5%-25%、約5%-7%、約7%-20%或約7%-25%之間(包括子範圍)的量個別地包括在內。在一些實施例中，基質改質劑不包括乙基纖維素。

接觸黏接層亦可包含諸如聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物或乙酸乙烯酯/乙酸伸乙酯共聚物之共聚物。在一些實施例中，共聚物為諸如以Plasdone™ S630 (Ashland)形式出售之共聚物的乙酸乙烯酯/N-乙烯吡咯啶酮共聚物。在一些實施例中，聚乙烯吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物為正乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之線形無規共聚物。在一些實施例中，共聚物為正乙烯基-2-吡咯啶酮及乙酸乙烯酯之60:40共聚物。

接觸黏接層亦可包含聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。PVP為由N-乙烯吡咯啶酮單體構成之水可溶性聚合物，且可以各種形式獲得，該等形式包括交聯及非交聯PVP。在本文中之工作實例中之一些中，交聯PVP包括於接觸黏接層中。在一些實施例中，交聯PVP為交聯普維酮。在一些實施例中，接觸黏接層進一步包含交聯普維酮。

交聯普維酮可以任何適合的量存在於接觸黏接層中。舉例而言，交聯普維酮以以下但不限於以下之量存在於接觸黏接層中：1%-50% (w/w)、或5%-25% (w/w)、或10%-20% (w/w)、或11%-19% (w/w)、或12%-18% (w/w)、或13%-17% (w/w)、或14%-16% (w/w)。可替代地，接觸黏接層包括呈以下但不限於以下之量的交聯普維酮：約19.0% (w/w)或約19.1% (w/w)、19.2% (w/w)、19.3% (w/w)、19.4% (w/w)、19.5% (w/w)、19.6% (w/w)、19.7% (w/w)、19.8% (w/w)、19.9% (w/w)、20.0% (w/w)、20.1% (w/w)、20.2% (w/w)、20.3% (w/w)、20.4% (w/w)、20.5% (w/w)、20.6% (w/w)、20.7% (w/w)、20.8% (w/w)、20.9% (w/w)或21.0% (w/w)。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約20% (w/w)之量的交聯普維酮。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約19.9% (w/w)之量的交聯普維酮。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈19.9% (w/w)之量的交聯普維酮。所提供之重量百分比可表示交聯普維酮相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，接觸黏接層包括呈約64.6% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、呈10.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯、呈約3.1% (w/w)之量的乳酸月桂酯、呈約2.0% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯及呈約19.9% (w/w)之量的交聯普維酮。在一些實施例中，接觸黏接層包括呈64.6% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、呈10.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯、呈3.1% (w/w)之量的乳酸月桂酯、呈2.0% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯及呈19.9% (w/w)之量的交聯普維酮。所提供之重量百分比可表示各組分相對於接觸黏接層總重量之重量百分比。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層； (3)包含多奈派齊HCl、多奈派齊游離鹼及碳酸氫鈉之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸，且其中該多奈派齊游離鹼以多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總量之至少10% (w/w)的量存在； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。 離型襯墊

本發明之經皮傳遞系統亦可包括離型襯墊。離型襯墊可連接至經皮傳遞系統之任何其他層。在一些實施例中，在施用之前，經皮傳遞系統包括至少與接觸黏接層至少部分接觸之離型襯墊以保護接觸黏接層。在一些實施例中，經皮傳遞系統亦包括與接觸黏接層之底面接觸之離型層。

離型襯墊通常為在向治療部位施用該裝置之前移除之拋棄式層。在一些實施例中，離型襯墊較佳不吸收接觸黏接層之包括活性劑之組分。在一些實施例中，離型襯墊對接觸黏接層之組分(包括活性劑)不可滲透且防止接觸黏接層之組分釋放通過離型襯墊。在一些實施例中，離型襯墊由薄膜、非編織物、編織物、層合物及其組合中之一或多者形成。在一些實施例中，離型襯墊為經聚矽氧塗佈之聚合物薄膜或紙。在一些非限制性實施例中，離型襯墊為經聚矽氧塗佈之聚對苯二甲酸乙二酯(PET)薄膜、碳氟化合物薄膜或經碳氟化合物塗佈之PET薄膜。

在一些實施例中，離型層包含經聚矽氧塗佈之材料、經碳氟化合物塗佈之材料或經氟聚矽氧塗佈之材料。在一些實施例中，離型層包含經聚矽氧塗佈之材料。

在一些實施例中，經皮傳遞系統包含： (1)包含聚酯之該背襯層，其中該背襯層進一步含有包含丙烯酸酯聚合物之該黏接重疊層； (2)包含聚酯及該乙烯-乙酸乙烯酯塗層之該分離層，其中該分離層之該頂面包含該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該頂面與該黏接重疊層接觸； (3)包含以下之該藥物基質層： 多奈派齊HCl， 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼， 丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 甘油， 乳酸月桂酯， 去水山梨醇單月桂酸酯， 檸檬酸三乙酯， 碳酸氫鈉， 交聯普維酮， 其中該藥物基質層與該分離層之該底面接觸； (4)包含該微孔膜之該膜層，該微孔膜包含聚丙烯及該複數個孔，該複數個孔各自包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯，其中該膜層之該頂面與該藥物基質層之該底面接觸； (5)包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯、乳酸月桂酯、交聯普維酮及呈該接觸黏接層之該總重量之2%-4% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼之該接觸黏接層，其中該接觸黏接層之該頂面與該膜層之該底面接觸；及 (6)與該接觸黏接層之該底面接觸之該離型層。

在一些實施例中，經皮傳遞系統包含： (1)包含聚酯之該背襯層，其中該背襯層進一步含有包含丙烯酸酯聚合物之該黏接重疊層； (2)包含聚酯及該乙烯-乙酸乙烯酯塗層之該分離層，其中該分離層之該頂面包含該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該頂面與該黏接重疊層接觸； (3)包含以下之該藥物基質層： 多奈派齊HCl， 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼， 丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 甘油， 乳酸月桂酯， 去水山梨醇單月桂酸酯， 檸檬酸三乙酯， 碳酸氫鈉， 交聯普維酮，及 抗壞血酸棕櫚酸酯 其中該藥物基質層與該分離層之該底面接觸； (4)包含該微孔膜之該膜層，該微孔膜包含聚丙烯及該複數個孔，該複數個孔各自包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯，其中該膜層之該頂面與該藥物基質層之該底面接觸； (5)包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯、乳酸月桂酯、交聯普維酮及呈該接觸黏接層之該總重量之2%-4% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼之該接觸黏接層，其中該接觸黏接層之該頂面與該膜層之該底面接觸；及 (6)與該接觸黏接層之該底面接觸之該離型層。

在一些實施例中，經皮傳遞系統包含： (1)包含聚酯之該背襯層，其中該背襯層進一步含有包含丙烯酸酯聚合物之該黏接重疊層； (2)包含聚酯及該乙烯-乙酸乙烯酯塗層之該分離層，其中該分離層之該頂面包含經該高能表面處理加以處理之該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，其中該分離層之該頂面之表面能為至少40達因，且其中該分離層之該頂面與該黏接重疊層接觸； (3)包含以下之該藥物基質層： 多奈派齊HCl， 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼， 丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 甘油， 乳酸月桂酯， 去水山梨醇單月桂酸酯， 檸檬酸三乙酯， 碳酸氫鈉，及 交聯普維酮， 其中該藥物基質層與該分離層之該底面接觸； (4)包含該微孔膜之該膜層，該微孔膜包含聚丙烯及該複數個孔，該複數個孔各自包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯，其中該膜層之該頂面與該藥物基質層之該底面接觸； (5)包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯、乳酸月桂酯及交聯普維酮之該接觸黏接層，其中該接觸黏接層之該頂面與該膜層之該底面接觸；及 (6)與該接觸黏接層之該底面接觸之該離型層。

在一些實施例中，經皮傳遞系統包含： (1)包含聚酯之該背襯層，其中該背襯層進一步含有包含丙烯酸酯聚合物之該黏接重疊層； (2)包含聚酯及該乙烯-乙酸乙烯酯塗層之該分離層，且其中該分離層之該頂面與該黏接重疊層接觸； (3)包含以下之該藥物基質層： 多奈派齊HCl， 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼， 丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 甘油， 乳酸月桂酯， 去水山梨醇單月桂酸酯， 檸檬酸三乙酯， D90粒度為0.1 µm至20 µm之碳酸氫鈉粒子，及 交聯普維酮， 其中該藥物基質層與該分離層之該底面接觸； (4)包含該微孔膜之該膜層，該微孔膜包含聚丙烯及該複數個孔，該複數個孔各自包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯，其中該膜層之該頂面與該藥物基質層之該底面接觸； (5)包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯、乳酸月桂酯及交聯普維酮之該接觸黏接層，其中該接觸黏接層之該頂面與該膜層之該底面接觸；及 (6)與該接觸黏接層之該底面接觸之該離型層。

在一些實施例中，經皮傳遞系統包含： (1)包含聚酯之該背襯層，其中該背襯層進一步含有包含丙烯酸酯聚合物之該黏接重疊層； (2)包含聚酯及該乙烯-乙酸乙烯酯塗層之該分離層，其中該分離層之該頂面包含經該高能表面處理加以處理之該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，其中該分離層之該頂面之表面能為至少40達因，且其中該分離層之該頂面與該黏接重疊層接觸； (3)包含以下之該藥物基質層： 多奈派齊HCl， 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼， 丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 甘油， 乳酸月桂酯， 去水山梨醇單月桂酸酯， 檸檬酸三乙酯， D90粒度為0.1 µm至20 µm之碳酸氫鈉粒子，及 交聯普維酮， 其中該藥物基質層與該分離層之該底面接觸； (4)包含該微孔膜之該膜層，該微孔膜包含聚丙烯及該複數個孔，該複數個孔各自包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯，其中該膜層之該頂面與該藥物基質層之該底面接觸； (5)包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯、乳酸月桂酯及交聯普維酮之該接觸黏接層，其中該接觸黏接層之該頂面與該膜層之該底面接觸；及 (6)與該接觸黏接層之該底面接觸之該離型層。

在一些實施例中，經皮傳遞系統包含： (1)包含聚酯之該背襯層，其中該背襯層進一步含有包含丙烯酸酯聚合物之該黏接重疊層； (2)包含聚酯及該乙烯-乙酸乙烯酯塗層之該分離層，其中該分離層之該頂面包含經該高能表面處理加以處理之該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，其中該分離層之該頂面之表面能為至少40達因，且其中該分離層之該頂面與該黏接重疊層接觸； (3)包含以下之該藥物基質層： 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之65% (w/w)至78% (w/w)之量的多奈派齊HCl， 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼， 呈約39.3% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 呈約11.5% (w/w)之量的甘油， 呈約3.3% (w/w)之量的乳酸月桂酯， 呈約1.9% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯， 呈約11.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯， 呈約2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中該等碳酸氫鈉粒子之D90粒度為0.1 µm至20 µm，及 呈約14.4% (w/w)之量的交聯普維酮， 其中該藥物基質層與該分離層之該底面接觸； (4)含有包含聚丙烯及該複數個孔之該微孔膜之該膜層，該複數個孔各自包含 呈約66.7% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯， 呈約13.3% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯，及 呈約20.0% (w/w)之量的乳酸月桂酯，其中該膜層之該頂面與該藥物基質層之該底面接觸； (5)包含以下之該接觸黏接層： 呈約64.6% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 呈約10.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯， 呈約2.0% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯， 呈約3.1% (w/w)之量的乳酸月桂酯，及 呈約19.9% (w/w)之量的交聯普維酮，其中該接觸黏接層之該頂面與該膜層之該底面接觸；及 (6)與該接觸黏接層之該底面接觸之該離型層。

在一些實施例中，經皮傳遞系統包含： (1)包含聚酯之該背襯層，其中該背襯層進一步含有包含丙烯酸酯聚合物之該黏接重疊層； (2)包含聚酯及該乙烯-乙酸乙烯酯塗層之該分離層，其中該分離層之該頂面包含經該高能表面處理加以處理之該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，其中該分離層之該頂面之表面能為至少40達因，且其中該分離層之該頂面與該黏接重疊層接觸； (3)包含以下之該藥物基質層： 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之65% (w/w)至78% (w/w)之量的多奈派齊HCl， 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼， 呈39.3% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 呈11.5% (w/w)之量的甘油， 呈3.3% (w/w)之量的乳酸月桂酯， 呈1.9% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯， 呈11.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯， 呈2.5% (w/w)之量的碳酸氫鈉，其中該等碳酸氫鈉粒子之D90粒度為0.1 µm至20 µm，及 呈14.4% (w/w)之量的交聯普維酮， 其中該藥物基質層與該分離層之該底面接觸； (4)含有包含聚丙烯及該複數個孔之該微孔膜之該膜層，該複數個孔各自包含 呈66.7% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯， 呈13.3% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯，及 呈20.0% (w/w)之量的乳酸月桂酯，其中該膜層之該頂面與該藥物基質層之該底面接觸； (5)包含以下之該接觸黏接層： 呈64.6% (w/w)之量的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 呈10.5% (w/w)之量的檸檬酸三乙酯， 呈2.0% (w/w)之量的去水山梨醇單月桂酸酯， 呈3.1% (w/w)之量的乳酸月桂酯，及 呈19.9% (w/w)之量的交聯普維酮，其中該接觸黏接層之該頂面與該膜層之該底面接觸；及 (6)與該接觸黏接層之該底面接觸之該離型層。

本發明之經皮傳遞系統可具有各種組態，如圖1C中所示。圖1C顯示具有背襯層 20及黏接重疊層 21、具有該頂面 31及底面 32之分離層 30、具有頂面 41及底面 42之藥物基質層 40、具有頂面 51及底面 52之膜層 50、具有頂面 61及底面 62之接觸黏接層 60以及離型襯墊 70的經皮傳遞系統 10，其中頂面 31包括已經高能放電處理之乙酸乙酯乙烯酯塗層。 經皮傳遞系統之製備

本發明之經皮傳遞系統可藉由熟習此項技術者已知之任何適合的方式來製備。

裝置及/或黏接基質之厚度及/或大小可由熟習此項技術者至少基於穿戴性能及/或所需劑量之考慮因素來確定。應瞭解，由於投與部位之可用大小及投與部位之使用，因此裝置之投與部位將會影響穿戴性能考慮因素(例如需要柔韌性來支持移動)。在一些實施例中，裝置及/或黏接基質之厚度在約25-500 μm之間。在一些實施例中，裝置及/或黏接基質之厚度在約50-500 μm之間。在一些實施例中，貼片之大小範圍為約16 cm ²-225 cm ²。應瞭解，此處所提供之厚度及大小僅為例示性的，且根據特定調配物需要，實際厚度及/或大小可能更薄/更小或更厚/更大。

經皮傳遞系統之製造常規地由熟習此項技術者進行且涉及將黏接層中之各者澆鑄或擠出至諸如離型襯墊之適合的薄膜上或經皮傳遞系統之另一層上，且在有需要之情況下乾燥以移除溶劑及/或揮發性化合物。可將經皮傳遞系統之層層合在一起以形成最終系統。

製備經皮傳遞系統及藥物黏接基質以說明本文所描述之實施例。實例闡述例示性組合物及傳遞系統。如實例1中所描述，經皮傳遞系統包含藥物基質層及接觸黏接層，其中控制速率之膜位於藥物基質層與接觸黏接層之間，如圖1A中所描繪。呈固體單塊黏接儲集器形式之藥物基質層係使用丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物黏接劑及藥物基質溶劑組合物-檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及乙酸乙酯來製備。製備由相同的丙烯酸酯/乙酸乙烯酯共聚物黏接劑以及作為藥物基質溶劑組合物之檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及乙酸乙酯構成的接觸黏接層。用於控制多奈派齊游離鹼自藥物基質層之擴散釋放之控制速率之膜將藥物基質層與接觸黏接層分離。

經皮傳遞系統可藉由任何適合的方式來製備。在一些實施例中，本發明包括一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (i)將微孔膜層層合至接觸黏接層之頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (ii)將藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iii)將分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層包含頂面及底面，其中該分離層之該頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (iv)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層； (v)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸，藉此形成本發明之經皮傳遞系統。

該方法可包括諸如用高能表面處理對分離層進行處理之額外步驟。在一些實施例中，該方法進一步包含在將分離層層合至藥物基質層之頂面上之前：(vi)用高能表面處理對分離層之頂面進行處理以形成經處理分離層，其中該經處理分離層包含頂面及底面。

在一些實施例中，本發明包括一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (i)將微孔膜層層合至接觸黏接層之頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (ii)將藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iii)用高能表面處理對分離層之頂面進行處理以形成經處理分離層，其中該分離層之該頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該經處理分離層包含頂面及底面；及 (iv)將該經處理分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該經處理分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (v)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層； (vi)將該背襯層之該底面層合至經處理活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該經處理活性層合物之該頂面接觸，藉此形成本發明之經皮傳遞系統。

分離層之頂面可經任何適合的高能表面處理加以處理以形成經處理分離層。在一些實施例中，高能表面處理選自由電暈放電處理、電漿處理、UV輻射、離子束處理、電子束處理及其組合組成之群。在一些實施例中，高能表面處理為電暈放電處理。

電暈放電處理可使用包括電暈處理電極之功率、線速度及寬度之各種過程參數來執行以達成任何適合的功率密度。代表性功率密度包括但不限於0.1 W/ft ²/min至10 W/ft ²/min、或0.5 W/ft ²/min至10 W/ft ²/min、或0.6 W/ft ²/min至9 W/ft ²/min、或0.7 W/ft ²/min至8 W/ft ²/min、或0.8 W/ft ²/min至7 W/ft ²/min、或0.9 W/ft ²/min至6 W/ft ²/min、或1 W/ft ²/min至5 W/ft ²/min、或1.55 W/ft ²/min至4 W/ft ²/min、或2 W/ft ²/min至3 W/ft ²/min、或2.1 W/ft ²/min至2.9 W/ft ²/min、或2.1 W/ft ²/min至2.8 W/ft ²/min、或2.1 W/ft ²/min至2.7 W/ft ²/min、或2.1 W/ft ²/min至2.6 W/ft ²/min。其他功率密度包括但不限於約1 W/ft ²/min或約1.5 W/ft ²/min、1.6 W/ft ²/min、1.7 W/ft ²/min、1.8 W/ft ²/min、1.9 W/ft ²/min、2.0 W/ft ²/min、2.1 W/ft ²/min、2.2 W/ft ²/min、2.3 W/ft ²/min、2.4 W/ft ²/min、2.5 W/ft ²/min、2.6 W/ft ²/min、2.7 W/ft ²/min、2.8 W/ft ²/min、2.9 W/ft ²/min或約3.0 W/ft ²/min。

電暈放電處理可在任何適合的條件下執行。代表性條件包括但不限於功率及線速度。代表性功率包括但不限於0.001 kW至1.0 kW、或0.01 kW至1.0 kW、或0.01 kW至0.9 kW、0.01 kW至0.8 kW、0.01 kW至0.7 kW、0.01 kW至0.6 kW、0.01 kW至0.5 kW、0.02 kW至0.04 kW、0.03 kW至0.3 kW、0.04 kW至0.25 kW、0.05 kW至0.20 kW、0.06 kW至0.15 kW、0.07 kW至0.14 kW、0.08 kW至0.13 kW、0.09 kW至0.12 kW或0.1 kW至1.2 kW。在一些實施例中，電暈放電處理係使用0.01 kW至1.0 kW之功率執行。在一些實施例中，電暈放電處理係使用0.05 kW至0.12 kW之功率執行。在一些實施例中，電暈放電處理係使用0.10 kW至0.12 kW之功率執行。在一些實施例中，電暈放電處理係使用約0.11 kW之功率執行。在一些實施例中，電暈放電處理係使用約0.24 kW之功率執行。

電暈放電處理之代表性線速度包括但不限於1呎/分鐘至100呎/分鐘或1呎/分鐘至95呎/分鐘、1呎/分鐘至90呎/分鐘、1呎/分鐘至85呎/分鐘、1呎/分鐘至80呎/分鐘、1呎/分鐘至75呎/分鐘、1呎/分鐘至70呎/分鐘、1呎/分鐘至65呎/分鐘、1呎/分鐘至60呎/分鐘、1呎/分鐘至55呎/分鐘、5呎/分鐘至50呎/分鐘、5呎/分鐘至45呎/分鐘、5呎/分鐘至40呎/分鐘、5呎/分鐘至35呎/分鐘、5呎/分鐘至30呎/分鐘、5呎/分鐘至25呎/分鐘、5呎/分鐘至20呎/分鐘、6呎/分鐘至19呎/分鐘、7呎/分鐘至18呎/分鐘、8呎/分鐘至17呎/分鐘、9呎/分鐘至16呎/分鐘、10呎/分鐘至15呎/分鐘或11呎/分鐘至14呎/分鐘。其他代表性線速度包括但不限於10呎/分鐘至50呎/分鐘、或15呎/分鐘至45呎/分鐘、或20呎/分鐘至40呎/分鐘。其他代表性線速度包括但不限於10呎/分鐘或11呎/分鐘、12呎/分鐘、13呎/分鐘、14呎/分鐘、15呎/分鐘、16呎/分鐘、17呎/分鐘、18呎/分鐘、19呎/分鐘、20呎/分鐘、21呎/分鐘、22呎/分鐘、23呎/分鐘、24呎/分鐘、25呎/分鐘、26呎/分鐘、27呎/分鐘、28呎/分鐘、29呎/分鐘、30呎/分鐘、31呎/分鐘、32呎/分鐘、33呎/分鐘、34呎/分鐘、35呎/分鐘、36呎/分鐘、37呎/分鐘、38呎/分鐘、39呎/分鐘或40呎/分鐘。

在一些實施例中，電暈放電處理係使用1呎/分鐘至100呎/分鐘之線速度執行。在一些實施例中，電暈放電處理係使用20呎/分鐘至40呎/分鐘之線速度執行。在一些實施例中，電暈放電處理係使用約30呎/分鐘之線速度執行。在一些實施例中，電暈放電處理係使用約13呎/分鐘之線速度執行。

電暈放電處理提供具有任何適合的表面能之經處理分離層。經處理分離層之代表性表面能包括但不限於至少10達因或至少15達因、20達因、25達因、30達因、31達因、32達因、33達因、34達因、35達因、36達因、37達因、38達因、39達因、40達因、41達因、42達因、43達因、44達因、45達因、46達因、47達因、48達因、49達因、50達因、55達因、60達因、65達因、70達因或至少75達因。在一些實施例中，經處理分離層之頂面之表面能為至少30達因。在一些實施例中，經處理分離層之頂面之表面能為至少35達因。在一些實施例中，經處理分離層之頂面之表面能為至少40達因。

在一些實施例中，經處理分離層之頂面的表面能大於高能表面處理之前的分離層之頂面的表面能。經處理分離層之頂面的表面能可比高能表面處理之前的分離層之頂面的表面能大至少1達因，或比高能表面處理之前的分離層之頂面的表面能大至少2達因、3達因、4達因、5達因、6達因、7達因、8達因、9達因、10達因、11達因、12達因、13達因、14達因、15達因、16達因、17達因、18達因、19達因、20達因、25達因或30達因。在一些實施例中，經處理分離層之頂面的表面能比高能表面處理之前的分離層之頂面的表面能大至少5達因。在一些實施例中，經處理分離層之頂面的表面能比高能表面處理之前的分離層之頂面的表面能大至少10達因。在一些實施例中，經處理分離層之頂面的表面能比高能表面處理之前的分離層之頂面的表面能大至少15達因。在一些實施例中，經處理分離層之頂面的表面能比高能表面處理之前的分離層之頂面的表面能大至少20達因。

在一些實施例中，接觸黏接層之底面與第一處理襯墊接觸。

在一些實施例中，製備經皮傳遞系統之方法包括：(vii)移除該第一處理襯墊以暴露該接觸黏接層之該底面；及(viii)將離型襯墊層合至該接觸黏接層之該底面上。

在一些實施例中，本發明提供藉由本發明之方法製備之本發明之經皮傳遞系統。

在一些實施例中，本發明提供一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (i)將微孔膜層層合至接觸黏接層之頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (ii)製備包含以下之藥物基質層： 形成包含抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及乙酸乙酯之第一混合物， 形成包含該第一混合物及聚乙烯吡咯啶酮之第二混合物， 形成包含該第二混合物及多奈派齊HCl之第三混合物； 形成包含該第三混合物及去水山梨醇單月桂酸酯之第四混合物； 形成包含該第四混合物、碳酸氫鈉及甘油之第五混合物，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在， 形成包含該第五混合物及丙烯酸酯聚合物之第六混合物， 將該第六混合物塗佈於離型襯墊上， 乾燥所塗佈混合物， 移除該離型襯墊，藉此製備該藥物基質層； (iii)將該藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iv)將分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層包含頂面及底面，其中該分離層之該頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (v)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層； (vi)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸； (vii)用電暈放電處理對該分離層之該頂面進行處理以形成經處理分離層， 其中該電暈放電處理係使用0.10 kW至0.12 kW之功率及2.1 W/ft ²/min至2.6 W/ft ²/min之功率密度執行， 其中該經處理分離層包含頂面及底面以使得該經處理分離層之該頂面之表面能為至少40達因，且 其中該接觸黏接層之該底面與第一處理襯墊接觸； (viii)移除該第一處理襯墊以暴露該接觸黏接層之該底面；及 (ix)將離型襯墊層合至該接觸黏接層之該底面上，藉此形成該經皮傳遞系統。

在一些實施例中，本發明提供一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)包含呈2%-4% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼之接觸黏接層，其中該接觸黏接層具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸， 其中該經皮傳遞系統係藉由包含以下之方法來製備： (i)混合多奈派齊HCl與碳酸氫鈉以形成該藥物基質層，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至200 µm之粒子； (ii)將該膜層層合至該接觸黏接層之該頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (iii)將該藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iv)將該分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (v)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層；及 (vi)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸，藉此形成該經皮傳遞系統。 IV. 治療方法

提供一種向受試者經皮傳遞治療劑之方法。在一些實施例中，本發明提供一種用於經皮投與多奈派齊游離鹼之方法，其包含：(i)自本發明之經皮傳遞系統移除離型襯墊；及(ii)使該經皮傳遞系統黏接至受試者之皮膚達至多約10天之時段以向該受試者傳遞該多奈派齊游離鹼。

在一些實施例中，該方法包含使用本文所描述之傳遞系統治療一或多種中樞神經系統(CNS)病症。CNS病症之實例包括但不限於失智症(例如阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、皮克氏病(Picks disease)、額顳葉型失智症、血管性失智症、常壓性水腦症、亨廷頓氏病(Huntington's disease；HD)及輕度認知障礙(MCI))、神經相關病況、失智症相關病況，諸如癲癇(epilepsy)、癲癇(seizure)病症、急性疼痛、慢性疼痛、慢性神經性病變疼痛，以上可使用本文所描述之系統及方法來治療。癲癇病況包括複雜部分、簡單部分、伴繼發性全身性之部分、全身性-包括不存在、大發作(強直性陣攣性)、強直性、失張性、肌陣攣性、新生兒及嬰兒痙攣。額外特定癲癇症候群為幼年型肌陣攣性癲癇、林-戈病(Lennox-Gastaut)、顳葉內側癲癇、夜間額葉癲癇、進行性癲癇伴智力遲鈍及進行性肌陣攣性癲癇。本文所描述之系統及方法亦可用於治療及預防由包括以下之病症造成之疼痛：腦血管疾病、運動神經元疾病(例如肌萎縮性側索硬化(ALS)、脊髓運動萎縮症、泰薩二氏病(Tay-Sach's)、桑霍夫病(Sandoff disease)、家族性痙攣性截癱)、神經變性疾病(例如家族性阿茲海默氏病、普里昂相關疾病(prion-related disease)、小腦共濟失調、弗里德利希氏共濟失調(Friedrich's ataxia)、SCA、威爾森氏病(Wilson's disease)、色素性視網膜炎(RP)、ALS、腎上腺腦白質營養不良、孟克斯氏症候群(Menke's Sx)、大腦體染色體顯性動脈病伴皮質下梗塞(CADASIL)；脊髓性肌萎縮、家族性ALS、肌肉營養不良、夏柯-馬利-杜斯氏病(Charcot Marie Tooth disease)、神經纖維瘤、希佩爾-林道氏病(von-Hippel Lindau)、脆弱X染色體(Fragile X)、痙攣性截癱、精神異常(例如焦慮症候群、全身性焦慮症、所有類型之恐懼症候群、躁狂、躁鬱症、輕躁症、單相抑鬱症、抑鬱、壓力症、創傷後壓力症(PTSD)、似體形障礙、人格障礙、精神病及思覺失調症)及藥物依賴(例如酒精、精神興奮劑(例如快克(crack)、古柯鹼、快速丸(speed)、甲基安非他命(meth))、類鴉片及尼古丁(nicotine))、結節性硬化症及瓦登伯革氏症候群(Wardenburg syndrome))、中風(例如血栓性、栓塞性、血栓栓塞性、出血性、靜脈收縮性及靜脈性)、運動障礙(例如帕金森氏症(PD)、肌張力障礙、良性自發性震顫、遲發性肌張力障礙、遲發性運動不能及妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome))、共濟失調症候群、交感神經系統病症(例如希-德二氏病(Shy Drager)、橄欖體橋腦及小腦變性、紋狀體黑質變性、帕金森氏病(PD)、亨廷頓氏病(HD)、古-巴二氏病(Gullian Barre)、灼性神經痛、I型及II型複雜區域疼痛症候群、糖尿病性神經病變及酒精性神經病變)、顱神經病症(例如三叉神經病變、三叉神經痛、梅尼爾氏症候群(Menier's syndrome)、舌咽神經痛、咽下困難、發聲障礙及顱神經麻痹)、脊髓病、創傷性腦及脊髓損傷、輻射腦損傷、多發性硬化、腦膜炎後症候群、普里昂病、脊髓炎、脊髓神經根炎、神經病變(例如古-巴二氏病、異常蛋白血症相關糖尿病、運甲狀腺素蛋白誘發之神經病變、HIV相關神經病變、萊姆病(Lyme disease)相關神經病變、帶狀疱疹相關神經病變、腕隧道症候群、踝隧道症候群、澱粉狀蛋白誘發之神經病變、麻風神經病變、伯耳氏癱(Bell's palsy)、壓迫神經病變、類肉瘤病誘發之神經病變、顱多發性神經炎、重金屬誘發之神經病變、過渡金屬誘發之神經病變、藥物誘發之神經病變)、軸突腦損傷、腦病及慢性疲勞症候群。本文所描述之系統及方法亦可用於治療多發性硬化，尤其復發緩解型多發性硬化，及預防多發性硬化及/或復發緩解型多發性硬化之復發。以上病症全部皆可經本文所描述之系統及方法治療。

在一些實施例中，包含多奈派齊之組合物及裝置可用於治療本文所提供之認知障礙或疾病、延遲其惡化、延遲其發作、減緩其惡化、預防其、提供其之症狀之緩解及改善。在一些實施例中，提供用於維持包括但不限於以下中之至少一者之精神功能的包含多奈派齊之組合物及裝置：維持思考、記憶、談話技能以及管理或調節認知障礙或疾病之一或多種行為症狀。在一些實施例中，認知障礙為阿茲海默氏病。在一些實施例中，認知障礙為阿茲海默氏類型失智症。在一些實施例中，提供用於治療輕度、中度或嚴重阿茲海默氏病等的包含多奈派齊之組合物及裝置。

在一些實施例中，治療性實施例係藉由使例如皮膚組織之受試者之組織與本文所提供之經皮傳遞系統接觸來實施。

在一些實施例中，治療性實施例係藉由向例如患有諸如阿茲海默氏病及/或失智症之CNS病症之受試者的受試者經皮投與活性劑來實施。術語「投與(administering)」意謂作為治療物施用，諸如藉由以其中該藥物將被例如經皮接受且有效地實施其預期目的之方式置放活性劑。

用該等系統治療受試者可使用此項技術中已知之方法來監測。參見例如Forchetti等人, 「Treating Patients with Moderate to Severe Alzheimer's Disease: Implications of Recent Pharmacologic Studies」. Prim Care Companion J Clin Psychiatry, 7(4): 155- 161 , 2005 (PMID: 16163398)。使用該系統進行之治療之功效較佳藉由以定量方式，例如藉由注意不良症狀、行為或發作之頻率降低或症狀持續惡化之時間延長來檢查受試者症狀以進行評估。在成功的治療中，受試者之狀態將得到改善(亦即，復發頻率將降低，或持續惡化之時間將延長)。

基於本文所描述之例示性經皮傳遞系統(亦稱為經皮裝置或裝置)，提供用活性劑治療適合的病況之方法。在一些實施例中，包含活性劑之裝置可用於治療本文所提供之認知障礙或疾病及多發性硬化、延遲其惡化、延遲其發作、減緩其惡化、預防其、提供其之症狀之緩解及改善。在一些實施例中，提供用於維持包括但不限於以下中之至少一者之精神功能的包含活性劑之裝置：維持思考、記憶、談話技能以及管理或調節認知障礙或疾病之一或多種行為症狀。在一些實施例中，認知障礙為阿茲海默氏病。在一些實施例中，認知障礙為阿茲海默氏類型失智症。在一些實施例中，提供用於治療輕度、中度或嚴重阿茲海默氏病等的包含多奈派齊之裝置。在其他實施例中，提供用於治療多發性硬化，尤其復發緩解型多發性硬化、預防多發性硬化，尤其復發緩解型多發性硬化之復發及/或降低其復發頻率的包含芬戈莫德(fingolimod)之裝置。

在一些實施例中，該等方法係關於藉由使受試者之組織與一或多種經皮傳遞系統接觸進行的有需要之受試者之CNS病症或自體免疫病症的療法。術語「經皮(transdermal)」及「局部(topical)」在最廣泛意義上在本文中用於指向包括人類之動物之皮膚表面或黏膜投與例如美金剛或多奈派齊或芬戈莫德之活性劑以使得藥物通過例如皮膚之身體表面且到達個體之血流中。

阿茲海默氏病係老年失智症之最常見病因且特徵在於與膽鹼能神經元變性相關之認知缺陷。阿茲海默氏病影響6%-8%之65歲以上人群及幾乎30%之85歲以上人群(Sozio等人, Neurophsychiatric Disease and Treatment, 2012, 8:361-368)，涉及認知功能及行為能力喪失。阿茲海默氏病之病因尚未完全理解。因為阿茲海默氏病與包括乙醯膽鹼(Ach)之若干大腦神經傳遞質之含量降低相關，因此當前治療包括投與膽鹼酯酶抑制劑。膽鹼酯酶抑制劑藉由抑制膽鹼酯酶及/或丁醯膽鹼酯酶來減少突觸間隙中之乙醯膽鹼水解，此增加乙醯膽鹼含量，從而引起神經傳遞改善(同上)。

在一些實施例中，本發明提供一種治療阿茲海默氏病之方法，其包含向受試者之皮膚施用本發明之經皮傳遞系統以向該受試者傳遞多奈派齊游離鹼，藉此治療阿茲海默氏病。

在一些實施例中，本發明提供一種用於經皮傳遞多奈派齊游離鹼之方法，其包含：將本發明之經皮傳遞系統緊固或發指令將其緊固至受試者之皮膚以自該系統向該皮膚傳遞活性劑之鹼形式，其中(i)達到穩態通量之時間與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少約20%；(ii)該系統與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少20%地達成其穩態平衡通量；及/或(iii)該活性劑與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少20%地自該系統擴散至該皮膚。

本文所描述之經皮裝置可經設計用於活性劑之長期使用及/或連續投與。FDA已審批通過5 mg、10 mg及23 mg多奈派齊日口服劑量。應瞭解，每個經皮裝置之活性劑總劑量將根據裝置大小及黏接基質內之活性劑裝載量來確定。在一實施例中，活性劑為呈游離鹼形式之多奈派齊。與鹽形式(例如多奈派齊鹽酸鹽)相比，較低藥物裝載量之多奈派齊游離鹼可為有效的。包括較低藥物裝載量以達成功效之能力引起較小的裝置輪廓(較薄)及/或較小的大小，該兩者均為減少不適所需。在一些實施例中，經皮裝置之施用時段在約1-10天、1-7天、1-5天、1-2天、3-10天、3-7天、3-5天、5-10天及5-7天之間(包括端點)。在一些實施例中，活性劑經施用時段自黏接基質釋放作為連續及/或持續釋放。

提供一種用於向受試者經皮傳遞多奈派齊游離鹼之方法。在該方法中，向皮膚施用經皮傳遞系統，且在向受試者之皮膚施用經皮傳遞系統後，進行多奈派齊游離鹼之經皮傳遞，以得到在穩態下與經口投與治療劑生物上等效之全身血液濃度之藥劑(或代謝物)。如下文所論述，生物等效性係藉由以下確立：(a)自經皮傳遞系統及經由經口傳遞投與之治療劑之相對平均Cmax及AUC的90%信賴區間在0.80與1.25之間或在0.70-1.43之間，或(b)自經皮傳遞系統及經由經口傳遞投與之治療劑之AUC及Cmax之幾何平均比率的90%信賴區間在0.80與1.25之間或在0.70-1.43之間。

標準PK參數常規地用於評估活體內劑型狀態(換言之，當投與動物或人類受試者時)，包括Cmax (血漿中之藥物峰值濃度)、Tmax (達成峰值藥物濃度之時間)及AUC (血漿濃度相對於時間曲線下面積)。用於測定及評估此等參數之方法係此項技術中眾所周知的。本文所描述之經皮傳遞系統之所需藥物動力學概況包含但不限於：(1)當在投與後在哺乳動物受試者之血漿中分析時多奈派齊之經皮傳遞形式之Cmax與以相同劑量投與之該藥物之經口傳遞或靜脈內傳遞形式之Cmax生物上等效；及/或(2)當在投與後在哺乳動物受試者之血漿中分析時多奈派齊之經皮傳遞形式之AUC較佳與以相同劑量投與之該藥物之經口傳遞或靜脈內傳遞形式之AUC生物上等效；及/或(3)當在投與後在哺乳動物受試者之血漿中分析時多奈派齊之經皮傳遞形式之Tmax係在以相同劑量投與之該藥物之經口傳遞或靜脈內傳遞形式之Tmax的約80-125%內。較佳地，經皮傳遞系統展現具有前一句中之特點(1)、(2)及(3)中之兩者或更多者之組合的PK概況。較佳地，經皮傳遞系統展現具有特點(1)及(2)中之一或兩者的PK概況。

在醫藥研發領域中，術語「生物等效性」將為熟習此項技術者容易理解且瞭解。各種監管機構具有用於評估兩種藥品是否生物上等效之嚴格準則及試驗。此等準則及測試常用於整個醫藥行業中，且認為生物等效性評估係藥物研發程式中之標準活動形式，在該等程式中將一種產品之特徵及效能與另一產品之特徵及效能進行比較。實際上，在尋求審批通過市場某些類型之產品(例如根據FDA之「簡化新藥申請(Abbreviated New Drug Application)」程序評估之產品)時，需要後續產品顯示為與參考產品生物上等效。

在一些實施例中，該方法涵蓋向處於空腹狀態之受試者提供及/或投與包含多奈派齊游離鹼之經皮傳遞系統，此與向亦處於空腹狀態之受試者經口或靜脈內投與該藥劑(呈鹼或鹽形式)生物上等效，尤其如美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)及對應的歐洲監管機構(European regulatory agency；EMEA)所給出之Cmax及AUC指南所定義。在一些實施例中，該方法涵蓋向處於空腹狀態之受試者提供及/或投與包含多奈派齊游離鹼之經皮傳遞系統，此與向亦處於非空腹或進食狀態之受試者經口或靜脈內投與該藥劑(呈鹼或鹽形式)生物上等效。根據美國FDA及歐洲EMEA指南，若AUC及Cmax之90%信賴區間(CI)在0.80至1.25之間，則兩種產品或方法為生物上等效的(出於調節目的，Tmax量測與生物等效性不相關)。歐洲EMEA先前使用不同標準，該標準要求AUC之90% CI在0.80至1.25之間且Cmax之90% CI為0.70至1.43之間。用於測定Cmax及AUC之方法係此項技術中眾所周知的。 V. 實例實例1.製備具有經電暈處理之分離層的多奈派齊HCl經皮傳遞系統

代表性本發明之經皮傳遞系統描述於圖1A、圖1B及圖1C中。

製備背襯層。在PET離型襯墊上以80 g/m ²之塗層乾重塗佈且乾燥丙烯酸酯共聚物黏接劑Duro-Tak 87-2287。將其與KOB 052編織物層合以製備背襯層。

製備膜層。製備具有66.7% w/w檸檬酸三乙酯、20.0% w/w乳酸月桂酯及13.3% w/w去水山梨醇單月桂酸酯之膜處理組合物。將檸檬酸三乙酯與乳酸月桂酯充分混合以形成澄清溶液混合物。隨後，將去水山梨醇單月桂酸酯添加至該混合物中且充分混合以形成混濁均質組合物。在Celgard 2400微孔膜上以11.1 g/m ²之塗層重量塗佈混濁處理混合物以浸透該膜，從而製備經賦形劑處理之微孔膜層。

製備接觸黏接層與膜層之層合物。將9.737 kg檸檬酸三乙酯、2.921 kg乳酸月桂酯及1.850 kg去水山梨醇單月桂酸酯(SPAN 20)溶解於31.28 kg乙酸乙酯與1.647 kg異丙醇之混合物中。在添加18.50 kg交聯聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon CL-M)之後，藉由分散器Rotosolver使該混合物均質化。向均質化混合物中添加119.1 kg之量之丙烯酸酯共聚物(Duro-Tak 387-2287，固體含量50.5%)且充分混合。在離型襯墊上塗佈接觸黏接劑濕性黏接劑調配物且乾燥以得到50 g/m ²之塗層乾重，從而製備接觸黏接層。

將乾性接觸黏接層與經賦形劑處理之微孔膜層層合以製造接觸黏接劑/微孔膜之層合物。

製備活性藥物層合物。將21.67 kg之量之檸檬酸三乙酯及6.299 kg之量之乳酸月桂酯與121.49 kg乙酸乙酯混合，且隨後使用分散器溶解0.928 kg抗壞血酸棕櫚酸酯。將27.79 kg交聯聚乙烯吡咯啶酮(Kollidon CL-M)分散於該溶液中且均質化。向均質化分散液中添加31.13 kg多奈派齊鹽酸鹽且使用錨、渦輪機及分散器攪動將其混合。關閉分散器，且隨後添加3.705 kg去水山梨醇單月桂酸酯且使用錨及渦輪機攪動將其混合。隨後，再啟動分散器，且添加4.817 kg碳酸氫鈉(其中D90粒度為20 µm至100 µm)及22.15 kg甘油。在此之後，再次關掉分散器，且添加150.03 kg丙烯酸酯共聚物(Duro-Tak 387-2287)以形成藥物基質濕性黏接劑調配物。

測定藥物基質濕性黏接劑調配物中之多奈派齊游離鹼含量，如圖3中所示。

在離型襯墊上塗佈藥物基質濕性黏接劑調配物且乾燥以得到120 g/m ²之塗層乾重，從而形成藥物基質乾性黏接劑調配物。

在乾燥藥物基質濕性黏接劑調配物之後，將藥物基質乾性黏接劑調配物層合至接觸黏接劑/微孔膜之層合物中以形成活性藥物層合物。 表1.具有經電暈處理之分離層的多奈派齊HCl經皮傳遞系統的藥物基質層組分

成分	藥物基質濕性黏接劑調配物 (kg)	藥物基質乾性黏接劑調配物 (kg)	藥物基質乾性黏接劑調配物 (mol)	藥物基質乾性黏接劑調配物 (% w/w)
多奈派齊鹽酸鹽	31.13	29.64	71.25	15.38%
碳酸氫鈉，其中D90粒度為20 µm至100 µm	4.817	4.817	57.34	2.50%
檸檬酸三乙酯	21.67	21.67	78.43	11.24%
甘油	22.15	22.15	240.52	11.49%
乳酸月桂酯	6.299	6.299	24.38	3.27%
去水山梨醇月桂酸酯	3.705	3.705	10.69	1.92%
交聯普維酮	27.79	27.79		14.41%
抗壞血酸棕櫚酸酯	0.928	0.928	2.24	0.48%
丙烯酸黏接劑	150.03	75.77		39.31%
總計	268.519	192.760		100%

亦測定經6個月時段儲存於室溫下之藥物基質層合物之多奈派齊游離鹼含量穩定性，圖4。使用以下分析藥物基質層合物中之多奈派齊游離鹼之量： 1. 萃取溶液：庚烷 2. 萃取體積：對於藥物基質層合物之1''圓盤衝頭，為100 mL 3. 乾燥2 mL萃取溶液之等分試樣，且用80%丙酮/20%甲醇之復原溶液復原。 4. 用以下樣本稀釋劑稀釋經復原溶液：80%:20%:0.1% =水:乙腈:TFA (三氟乙酸)。

將活性藥物層合物與重疊層及成品層合。將活性藥物層合物層合至經電暈處理之分離層，亦即EVA (乙烯乙酸乙烯酯)及PET (聚對苯二甲酸乙二酯)之層合物。恰好在將PET表面層合至藥物基質黏接劑之前，用電暈放電電漿對分離層之EVA表面進行處理。在此過程期間，以大致2.14-2.57 W/ft ²/min之瓦特密度(watt density)對分離層之EVA表面進行電暈處理以改善對重疊黏接劑之錨定。2.14-2.57 W/ft ²/min係使用0.10-0.12 kW之最大功率設定(在最大功率下之速度40 ft/min)在20-40 ft/min線速度下用14''寬之電極達成。使用適合的裝置測試經電暈放電處理之分離層之表面能以確認表面能為至少40達因。

緊接在將分離層層合至藥物基質黏接劑之後，將重疊黏接劑層合至分離層之經電暈處理之EVA側以製造由重疊層/分離層/藥物儲存器(藥物基質層)/微孔膜/接觸黏接層/離型襯墊組成之最終6層層合物。將最終層合物切割成貼片且裝袋。

在替代性貼片設計中，在與重疊黏接劑層合之前視需要將活性藥物層合物切割成片段。 表2.具有經電暈處理之分離層的多奈派齊HCl經皮傳遞系統

層	成分	商標名	% w/w
背襯層	聚酯編織物	KOB 052	15 mil 1
丙烯酸黏接劑	Duro-Tak 87-2052/2287/2051	80 g/m 2
分離層	與在約2.14-2.57 W/ft 2/min之瓦特密度下經電暈放電處理加以處理之乙酸乙酯乙烯酯層的聚酯層合物	Scotchpak 1012	2 mil 1
藥物基質層 (塗層重量：120 g/m 2)	多奈派齊鹽酸鹽	N/A	15.38%
碳酸氫鈉，其中D90粒度為20 µm至100 µm	N/A	2.50%
檸檬酸三乙酯	N/A	11.24%
甘油	N/A	11.49%
乳酸月桂酯	Ceraphyl 31	3.27%
去水山梨醇月桂酸酯	SPAN 20	1.92%
交聯普維酮	Kollidon CL-M	14.41%
抗壞血酸棕櫚酸酯	N/A	0.48%
丙烯酸黏接劑	Duro-Tak 87-2287	39.31%
總計		100%
膜層 (媒劑塗層：11.1 g/m 2)	微孔聚丙烯膜	Celgard 2400	1 mil 1
檸檬酸三乙酯	N/A	66.7%
乳酸月桂酯	Ceraphyl 31	20.0%
去水山梨醇月桂酸酯	SPAN 20	13.3%
總計		100%
接觸黏接層 (塗層重量：50 g/m 2)	檸檬酸三乙酯	N/A	10.46%
乳酸月桂酯	Ceraphyl 31	3.14%
去水山梨醇月桂酸酯	SPAN 20	1.99%
交聯普維酮	Kollidon CL-M	19.86%
丙烯酸酯黏接劑	Duro-Tak 87-2287	64.56%
總計		100%
離型層	經聚矽氧塗佈之聚酯		5 mil 1

¹''mil'' = 0.0254毫米

測試本發明之經皮傳遞系統中之碳酸鈉之各種粒度，如圖2中所示，該碳酸鈉包括D90粒度為約20 µm、約60 µm、約70 µm或約130 µm之碳酸鈉粒子。在混合完成時及在塗佈之前藥物基質混合物中之多奈派齊游離鹼之量。

藉由在庚烷及多奈派齊游離鹼中萃取，使用以下進行分析來確定藥物基質混合物中之多奈派齊游離鹼的量： 1. 萃取溶液：庚烷 2. 萃取體積：於200 mL庚烷中之約0.3 mL藥物基質混合物之精確重量 3. 乾燥2 mL萃取溶液之等分試樣，且用80%/20% =丙酮/甲醇之復原溶液復原。 4. 用以下樣本稀釋劑稀釋經復原溶液：80%:20%:0.1% =水:乙腈:TFA (三氟乙酸)，且藉由HPLC分析藥物。 實例2.製備未經電暈放電處理之多奈派齊HCl經皮傳遞系統

未經電暈放電處理之經皮傳遞系統可根據此項技術中，諸如標題為「Transdermal Delivery System with a Microporous Membrane Having Solvent-Filled Pores」之WO 2019/023499之實例1、2、3或9中已知之方法來製備。具有及不具有經電暈放電處理之分離層之經皮傳遞系統的穩定性比較示於圖5中。 表3.未經電暈放電處理之多奈派齊HCl經皮傳遞系統的藥物基質層組分

成分	藥物基質濕性黏接劑調配物 (g)	藥物基質乾性黏接劑調配物 (g)	藥物基質乾性黏接劑調配物 (mmol)	藥物基質乾性黏接劑調配物 (% w/w)
多奈派齊鹽酸鹽	9.0	8.57	21.64	14.38%
碳酸氫鈉	1.82	1.82	21.66	3.06%
檸檬酸三乙酯	6.0	6.0	21.72	10.07%
甘油	6.0	6.0	65.15	10.07%
乳酸月桂酯	1.8	1.8	6.97	3.02%
去水山梨醇月桂酸酯	1.2	1.2	3.46	2.01%
交聯普維酮	12	12		37.24%
抗壞血酸棕櫚酸酯	-			-
丙烯酸黏接劑	43.93	22.18		37.24%
總計	81.75	59.57		100%

圖6顯示經未經電暈放電處理之多奈派齊經皮傳遞系統(圓圈)治療1週或在第1天及在第7天經5 mg經口投與之多奈派齊(三角形)治療之人類受試者的以ng/mL為單位之多奈派齊平均血漿濃度，如描繪WO 2019/023499之實例1之多奈派齊經皮傳遞系統之活體內投與的WO 2019/023499之實例4中所描述。多奈派齊經皮傳遞系統提供與自類似劑量之多奈派齊之經口傳遞提供之血漿濃度類似的血漿濃度。 實例3.自多奈派齊經皮傳遞系統活體內投與多奈派齊

包含多奈派齊之經皮傳遞系統可如實例1中所描述來製備。可將十二(12)個人類受試者隨機分為兩組以用經皮傳遞系統(n = 6)或用經口投與之多奈派齊(ARICEPT®)治療，多奈派齊係在研究第1天及在第7天服用5 mg。可將經皮傳遞系統施用至皮膚且穿戴一週且隨後移除。可每日自經經皮傳遞系統治療之受試者採取血液樣本。可在經經口傳遞之多奈派齊治療之群組中在第1天及第7天以頻繁的小時間隔採取血液樣本，且再次在第8天、第10天、第12天及第14天採取。 實例4.自多奈派齊經皮傳遞系統活體內投與多奈派齊

包含多奈派齊之經皮傳遞系統可如實例1中所描述來製備。可登記患者且將其隨機分成三個治療組以用於五週治療研究。在第1期(隊組)中，所有患者經大小較小之貼片(5 mg/天)治療5週(每週一個貼片)，在第2期及第3期，所有患者分成兩組，且可替代地在第2期，一組經較大貼片(10 mg/天)治療5週(每週一個貼片)且另一組經10 mg/天之愛憶欣(Aricept)錠劑治療5週，且在第3期，更換各組之間的治療藥物。

對於第1隊組及第2隊組中之受試者，當血漿濃度可處於穩態時，可在第四週10 mg含量給藥期間每日採取血液樣本。對於第3隊組中之受試者，可在第四週10 mg/天給藥之最後一天採取血液樣本。 實例5.活體外皮膚通量試驗

可自皮膚庫獲得經取皮之人類屍體皮膚且冷凍直至準備好使用。可在解凍之後將皮膚置於在60℃下之水中1-2分鐘，且將表皮與真皮小心地分離。表皮可即刻使用或包裹且冷凍以供後續使用。

活體外皮膚通量研究可使用有效擴散面積為0.64 cm ²之Franz型擴散槽執行。可將表皮安放在擴散槽之供體室與受體室之間。可將實例1之經皮傳遞系統置於皮膚上，且將兩個室緊密夾持在一起。

可向受體室填充含有0.01%建它黴素(gentamicin)之0.01 M磷酸鹽緩衝液pH 6.5。可在受體室中使用磁攪拌棒持續攪拌受體室中之溶液。溫度可維持在32℃±0.5℃下。可週期性地自受體溶液抽取樣本，且使用高效液相層析法(HPLC)分析藥物含量。

可就每平方公分每小時擴散通過表皮之藥物之量而言計算結果。 實例6.量測接觸黏接層中之多奈派齊游離鹼

製備貼片用於接觸黏接層之條帶剝離： 使根據實例1製備之貼片錨定至黏接於貼片之KOB非編織物上之離型襯墊。 1. 手動層合處於離型襯墊之非釋放側上之雙側黏接劑且使其通過層合機。 2. 自雙側黏接劑/離型襯墊之層合物移除紙襯墊以暴露黏接劑。 3. 置放多奈派齊貼片，其中重疊層面向黏接劑。 4. 使貼片/雙側黏接劑/離型襯墊之總成通過層合機。

條帶剝離接觸黏接劑 1. 自貼片移除原始離型襯墊。 2. 將黏接劑帶置於接觸黏接層上。 3. 在剝離黏接劑帶之頂部上覆蓋額外離型襯墊，其中離型襯墊之釋放側朝向貼片，且使其通過層合機。 4. 移除覆蓋離型襯墊以暴露所連接之剝離黏接劑帶。 5. 剝落黏接劑帶以剝離接觸黏接層。在剝落之後，置換黏接劑帶上之摺疊離型襯墊背部以避免樣本暴露/損失且將其置於小培養皿中直至試驗時間。 6. 稱重具有黏接劑之樣本。減去空白重量以得到條帶剝離之黏接劑重量。 7. 稱重具有黏接劑之樣本。減去空白重量以得到條帶剝離之黏接劑重量。

自接觸黏接層黏接劑萃取多奈派齊：AM 257 1. 萃取溶液：80% v/v:20% v/v丙酮:甲醇 2. 萃取體積：25 mL 3. 樣本稀釋劑：80%:20%:0.1% =水:乙腈:TFA (三氟乙酸) 4. 稀釋因數：5；2 mL於10 mL容量瓶中，在樣本稀釋劑之情況下QS至體積標記。

使用萃取溶液及萃取體積自樣本萃取多奈派齊鹼，且使用樣本稀釋劑及稀釋因數稀釋。濃縮稀釋劑且稱重多奈派齊游離鹼。

儘管出於清楚地理解之目的已藉助於說明及實例相當詳細地描述前述發明，但熟習此項技術者應瞭解，可在所附申請專利範圍之範疇內實踐某些改變及修改。另外，本文所提供之各參考文獻係以全文引用之方式併入，其併入程度如同各參考文獻個別地以引用之方式併入之程度相同。在本申請案與本文所提供之參考文獻之間存在衝突之情況下，應以本申請案為準。

10:經皮傳遞系統 20:背襯層 21:黏接重疊層 30:分離層 31:頂面 32:底面 40:藥物基質層 41:頂面 42:底面 50:膜層 51:頂面 52:底面 60:接觸黏接層 61:頂面 62:底面 70:離型襯墊

圖1A、圖1B及圖1C顯示本發明之經皮傳遞系統之圖解。

圖2顯示緊接在混合完成之後及在塗佈/層合之前量測之成品貼片中藥物基質混合物中之多奈派齊游離鹼濃度相對於碳酸氫鈉D90粒度分佈。

圖3顯示在混合完成之後及在塗佈/層合期間直至完成塗佈/層合之藥物基質製造混合物中之多奈派齊游離鹼含量相對於時間。

圖4顯示經6個月時段儲存於室溫下之經塗佈層合物中間物之多奈派齊游離鹼含量穩定性。

圖5顯示在0時、3個月(3M)及6個月(6M)在25℃及60%相對濕度(RH)下對分離層之頂面進行或不進行電暈放電處理之情況下貼片中之一致的多奈派齊游離鹼含量。

圖6顯示經實例2之多奈派齊經皮傳遞系統(圓圈)治療1週或在第1天及在第7天經5 mg經口投與之多奈派齊(三角形)治療之人類受試者中隨以天為單位之時間變化之以ng/mL為單位之多奈派齊平均血漿濃度的圖式。

10:經皮傳遞系統

20:背襯層

21:黏接重疊層

30:分離層

31:頂面

32:底面

40:藥物基質層

41:頂面

42:底面

50:膜層

51:頂面

52:底面

60:接觸黏接層

61:頂面

62:底面

70:離型襯墊

Claims (105)

1. 一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊(donepezil) HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。
2. 如請求項1之經皮傳遞系統，其中該背襯層包含彈性聚合物薄膜、聚合物織物、多向彈性編織物、多向彈性非編織物、可拉伸聚合物薄膜、可拉伸編織物或可拉伸非編織物。
3. 如請求項1或2之經皮傳遞系統，其中該背襯層包含一或多種聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯、聚乙烯乙酸乙烯酯或其共聚物或聚胺基甲酸酯之聚合物。
4. 如請求項1至3中任一項之經皮傳遞系統，其中該背襯層之厚度為約0.2-50毫米。
5. 如請求項1至4中任一項之經皮傳遞系統，其中該背襯層進一步包含與該分離層之該頂面接觸之黏接重疊層。
6. 如請求項5之經皮傳遞系統，其中該黏接重疊層包含丙烯酸酯共聚物。
7. 如請求項1至6中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層包含封閉型材料或可透氣材料中之至少一者。
8. 如請求項1至7中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層包含封閉型材料。
9. 如請求項1至8中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層包含一或多種選自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯及聚對苯二甲酸乙二酯/乙烯乙酸乙烯酯層合物之聚合物。
10. 如請求項1至9中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層包含聚酯聚合物。
11. 如請求項1至10中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層之該頂面經高能表面處理加以處理。
12. 如請求項11之經皮傳遞系統，其中該分離層之該頂面包含經該高能表面處理加以處理之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。
13. 如請求項11或12之經皮傳遞系統，其中該高能表面處理選自由電暈放電處理、電漿處理、UV輻射、離子束處理、電子束處理及其組合組成之群。
14. 如請求項11至13中任一項之經皮傳遞系統，其中該高能表面處理為電暈放電處理。
15. 如請求項11至14中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層之該頂面之表面能為至少40達因。
16. 如請求項1至15中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層包含呈多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之至少10% (w/w)之量的該多奈派齊游離鹼。
17. 如請求項16之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層包含呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之至少20% (w/w)之量的該多奈派齊游離鹼。
18. 如請求項16或17之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層包含呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之20% (w/w)至40% (w/w)之量的該多奈派齊游離鹼。
19. 如請求項16至18中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層包含呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的該多奈派齊游離鹼。
20. 如請求項1至19中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層進一步包含： (i)丙烯酸酯共聚物， (ii)包含甘油以及乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯及檸檬酸三乙酯中之一或多者之藥物基質溶劑組合物，及 (iii)包含碳酸氫鈉之鹼性鹽。
21. 如請求項1至20中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層進一步包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油、乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯、檸檬酸三乙酯、多奈派齊游離鹼及碳酸氫鈉。
22. 如請求項20或21之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在。
23. 如請求項20至22中任一項之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.7至0.5之莫耳比存在。
24. 如請求項1至23中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層進一步包含抗壞血酸棕櫚酸酯。
25. 如請求項20至24中任一項之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至1000 µm之粒子。
26. 如請求項20至25中任一項之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至200 µm之粒子。
27. 如請求項20至25中任一項之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為10 µm至200 µm之粒子。
28. 如請求項20至25中任一項之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為20 µm至100 µm之粒子。
29. 如請求項1至28中任一項之經皮傳遞系統，其中該微孔膜包含聚丙烯。
30. 如請求項1至29中任一項之經皮傳遞系統，其中該微孔膜包含複數個孔。
31. 如請求項30之經皮傳遞系統，其中該微孔膜中之該複數個孔含有由檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯中之一或多者構成之溶劑組合物。
32. 如請求項31之經皮傳遞系統，其中該微孔膜包含聚丙烯，且該微孔膜中之該複數個孔包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯。
33. 如請求項1至32中任一項之經皮傳遞系統，其中該接觸黏接層包含丙烯酸酯與乙酸乙烯酯之共聚物。
34. 如請求項33之經皮傳遞系統，其中該接觸黏接層進一步包含一或多種檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯或乳酸月桂酯之溶劑。
35. 如請求項1至34中任一項之經皮傳遞系統，其中該接觸黏接層由不包含多奈派齊HCl或多奈派齊游離鹼之黏接劑調配物製成。
36. 如請求項33至35中任一項之經皮傳遞系統，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之1% (w/w)至5% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。
37. 如請求項33至35中任一項之經皮傳遞系統，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之該總重量之2% (w/w)-4% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。
38. 如請求項1至37中任一項之經皮傳遞系統，其進一步包含與該接觸黏接層之該底面接觸之離型層。
39. 如請求項38之經皮傳遞系統，其中該離型層包含經聚矽氧塗佈之材料、經碳氟化合物塗佈之材料或經氟聚矽氧塗佈之材料。
40. 如請求項39之經皮傳遞系統，其中該離型層包含經聚矽氧塗佈之材料。
41. 如請求項1至40中任一項之經皮傳遞系統，其中該經皮傳遞系統包含： (1)包含聚酯之該背襯層，其中該背襯層進一步含有包含丙烯酸酯聚合物之該黏接重疊層； (2)包含聚酯及該乙烯-乙酸乙烯酯塗層之該分離層，其中該分離層之該頂面包含該乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該頂面與該黏接重疊層接觸； (3)包含以下之該藥物基質層： 多奈派齊HCl， 呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼， 丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物， 甘油， 乳酸月桂酯， 去水山梨醇單月桂酸酯， 檸檬酸三乙酯， 碳酸氫鈉， 交聯普維酮(Crospovidone)，及 抗壞血酸棕櫚酸酯 其中該藥物基質層與該分離層之該底面接觸； (4)包含該微孔膜之該膜層，該微孔膜包含聚丙烯及該複數個孔，該複數個孔各自包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯，其中該膜層之該頂面與該藥物基質層之該底面接觸； (5)包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯、乳酸月桂酯、交聯普維酮及呈該接觸黏接層之該總重量之2 (w/w)%-4% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼之該接觸黏接層，其中該接觸黏接層之該頂面與該膜層之該底面接觸；及 (6)與該接觸黏接層之該底面接觸之該離型層。
42. 一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層； (3)包含多奈派齊HCl、多奈派齊游離鹼及碳酸氫鈉之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸，且其中該多奈派齊游離鹼以多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總量之至少10% (w/w)的量存在； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。
43. 如請求項42之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在。
44. 如請求項42或43之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.7至0.5之莫耳比存在。
45. 如請求項42至44中任一項之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至200 µm之粒子。
46. 如請求項42至45中任一項之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至100 µm之粒子。
47. 如請求項42至46中任一項之經皮傳遞系統，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至20 µm之粒子。
48. 如請求項42至47中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層包含呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之至少20% (w/w)之量的該多奈派齊游離鹼。
49. 如請求項42至48中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層包含呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之20% (w/w)至40% (w/w)之量的該多奈派齊游離鹼。
50. 如請求項42至49中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層包含呈該多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總重量之22% (w/w)至35% (w/w)之量的該多奈派齊游離鹼。
51. 如請求項42至50中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層之該頂面經高能表面處理加以處理。
52. 如請求項42至51中任一項之經皮傳遞系統，其中該高能表面處理選自由電暈放電處理、電漿處理、UV輻射、離子束處理、電子束處理及其組合組成之群。
53. 如請求項42至52中任一項之經皮傳遞系統，其中該高能表面處理為電暈放電處理。
54. 如請求項42至53中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層之該頂面之表面能為至少40達因。
55. 如請求項42至54中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層之該頂面包含經該高能表面處理加以處理之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。
56. 一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層； (3)包含多奈派齊HCl、多奈派齊游離鹼及碳酸氫鈉之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸，且其中該多奈派齊游離鹼以多奈派齊游離鹼及多奈派齊HCl之總量之至少10% (w/w)的量存在； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層，其中該接觸黏接層包含呈該接觸黏接層之總重量之0.1% (w/w)至10% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼。
57. 一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸之分離層，其中該分離層之該頂面經高能表面處理加以處理； (3)包含治療劑之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸之接觸黏接層。
58. 如請求項57之經皮傳遞系統，其中該分離層包含封閉型材料或可透氣材料中之至少一者。
59. 如請求項57或58之經皮傳遞系統，其中該分離層包含封閉型材料。
60. 如請求項57至59中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層包含一或多種選自聚酯、聚乙烯、聚丙烯、聚苯乙烯、聚氯乙烯及聚對苯二甲酸乙二酯/乙烯乙酸乙烯酯層合物之聚合物。
61. 如請求項57至60中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層包含聚酯聚合物。
62. 如請求項57至61中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層之該頂面包含經該高能表面處理加以處理之乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層。
63. 如請求項57至62中任一項之經皮傳遞系統，其中該高能表面處理選自由電暈放電處理、電漿處理、UV輻射、離子束處理、電子束處理及其組合組成之群。
64. 如請求項57至63中任一項之經皮傳遞系統，其中該高能表面處理為電暈放電處理。
65. 如請求項57至64中任一項之經皮傳遞系統，其中該分離層之該頂面之表面能為至少40達因。
66. 如請求項57至65中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層進一步包含： (i)丙烯酸酯共聚物，及 (ii)包含甘油以及乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯及檸檬酸三乙酯中之一或多者之藥物基質溶劑組合物。
67. 如請求項57至66中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層進一步包含丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物、甘油、乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯及檸檬酸三乙酯。
68. 如請求項57至67中任一項之經皮傳遞系統，其中該藥物基質層進一步包含抗壞血酸棕櫚酸酯。
69. 如請求項57至68中任一項之經皮傳遞系統，其中該微孔膜包含聚丙烯。
70. 如請求項57至69中任一項之經皮傳遞系統，其中該微孔膜包含複數個孔。
71. 如請求項70之經皮傳遞系統，其中該微孔膜中之該複數個孔含有由檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯中之一或多者構成之溶劑組合物。
72. 如請求項70或71之經皮傳遞系統，其中該微孔膜包含聚丙烯，且該微孔膜中之該複數個孔包含檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯及乳酸月桂酯。
73. 如請求項57至72中任一項之經皮傳遞系統，其中該接觸黏接層包含丙烯酸酯與乙酸乙烯酯之共聚物。
74. 如請求項57至73中任一項之經皮傳遞系統，其中該接觸黏接層進一步包含一或多種檸檬酸三乙酯、去水山梨醇單月桂酸酯或乳酸月桂酯之溶劑。
75. 如請求項57至74中任一項之經皮傳遞系統，其進一步包含與該接觸黏接層之該底面接觸之離型層。
76. 如請求項75之經皮傳遞系統，其中該離型層包含經聚矽氧塗佈之材料、經碳氟化合物塗佈之材料或經氟聚矽氧塗佈之材料。
77. 如請求項76之經皮傳遞系統，其中該離型層包含經聚矽氧塗佈之材料。
78. 一種藥物基質層，其包含： 聚乙烯吡咯啶酮； 多奈派齊HCl；及 碳酸氫鈉，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在。
79. 如請求項78之藥物基質層，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.8至0.5之莫耳比存在。
80. 如請求項78或79之藥物基質層，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.7至0.5之莫耳比存在。
81. 如請求項78至80中任一項之藥物基質層，其中該藥物基質層進一步包含丙烯酸酯聚合物、甘油、抗壞血酸棕櫚酸酯、乳酸月桂酯、去水山梨醇單月桂酸酯及檸檬酸三乙酯中之至少一者。
82. 一種經皮傳遞系統，其包含如請求項78至81中任一項之藥物基質層。
83. 一種製備如請求項78至81中任一項之藥物基質層之方法，其包含： 形成包含聚乙烯吡咯啶酮、多奈派齊HCl及碳酸氫鈉之第一混合物，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在； 將該第一混合物塗佈於離型襯墊上；及 乾燥所塗佈混合物，藉此製備該藥物基質層。
84. 如請求項83之方法，其進一步包含 形成包含抗壞血酸棕櫚酸酯之第二混合物； 形成包含該第二混合物及聚乙烯吡咯啶酮之第三混合物； 形成包含該第三混合物及多奈派齊HCl之第四混合物； 形成包含該第四混合物及去水山梨醇單月桂酸酯之第五混合物； 形成包含該第五混合物、碳酸氫鈉及甘油之該第一混合物；及 形成包含該第一混合物及丙烯酸酯聚合物之第六混合物，藉此製備該藥物基質層。
85. 如請求項83之方法，其中該第二混合物進一步包含檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及乙酸乙酯。
86. 一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (i)將微孔膜層層合至接觸黏接層之頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (ii)將藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iii)將分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層包含頂面及底面，其中該分離層之該頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (iv)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層； (v)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸，藉此形成如請求項1至56中任一項之經皮傳遞系統。
87. 如請求項86之方法，其進一步包含在將該分離層層合至該藥物基質層之該頂面上之前： (vi)用高能表面處理對該分離層之該頂面進行處理以形成經處理分離層，其中該經處理分離層包含頂面及底面。
88. 如請求項87之方法，其中該高能表面處理選自由電暈放電處理、電漿處理、UV輻射、離子束處理、電子束處理及其組合組成之群。
89. 如請求項87或88之方法，其中該高能表面處理為電暈放電處理。
90. 如請求項89之方法，其中該電暈放電處理係使用0.01 kW至1.0 kW之功率執行。
91. 如請求項89或90之方法，其中該電暈放電處理係使用0.10 kW至0.12 kW之功率執行。
92. 如請求項89或90之方法，其中該電暈放電處理係使用2.1 W/ft ²/min至2.6 W/ft ²/min之功率密度執行。
93. 如請求項89至92中任一項之方法，其中該電暈放電處理係使用1呎/分鐘至100呎/分鐘之線速度執行。
94. 如請求項89至93中任一項之方法，其中該電暈放電處理係使用20呎/分鐘至40呎/分鐘之線速度執行。
95. 如請求項89至93中任一項之方法，其中該電暈放電處理係使用約13呎/分鐘之線速度執行。
96. 如請求項86至95中任一項之方法，其中該經處理分離層之該頂面之表面能為至少40達因。
97. 如請求項86至96中任一項之方法，其中該接觸黏接層之該底面與第一處理襯墊接觸。
98. 如請求項97之方法，其中該方法進一步包含： (vii)移除該第一處理襯墊以暴露該接觸黏接層之該底面；及 (viii)將離型襯墊層合至該接觸黏接層之該底面上。
99. 如請求項86至98中任一項之方法，其中該藥物基質層係藉由如請求項83至85中任一項之方法來製備。
100. 一種用於製備經皮傳遞系統之方法，其包含： (i)將微孔膜層層合至接觸黏接層之頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (ii)製備包含以下之藥物基質層： 形成包含抗壞血酸棕櫚酸酯、檸檬酸三乙酯、乳酸月桂酯及乙酸乙酯之第一混合物， 形成包含該第一混合物及聚乙烯吡咯啶酮之第二混合物， 形成包含該第二混合物及多奈派齊HCl之第三混合物； 形成包含該第三混合物及去水山梨醇單月桂酸酯之第四混合物； 形成包含該第四混合物、碳酸氫鈉及甘油之第五混合物，其中該碳酸氫鈉以對該多奈派齊HCl為0.9至0.5之莫耳比存在， 形成包含該第五混合物及丙烯酸酯聚合物之第六混合物， 將該第六混合物塗佈於離型襯墊上， 乾燥所塗佈混合物， 移除該離型襯墊，藉此製備該藥物基質層； (iii)將該藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iv)將分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層包含頂面及底面，其中該分離層之該頂面包含乙烯-乙酸乙烯酯共聚物塗層，且其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (v)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層； (vi)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸； (vii)用電暈放電處理對該分離層之該頂面進行處理以形成經處理分離層， 其中該電暈放電處理係使用0.10 kW至0.12 kW之功率及2.1 W/ft ²/min至2.6 W/ft ²/min之功率密度執行， 其中該經處理分離層包含頂面及底面以使得該經處理分離層之該頂面之表面能為至少40達因，且 其中該接觸黏接層之該底面與第一處理襯墊接觸； (viii)移除該第一處理襯墊以暴露該接觸黏接層之該底面；及 (ix)將離型襯墊層合至該接觸黏接層之該底面上，藉此形成該經皮傳遞系統。
101. 如請求項1至77中任一項之經皮傳遞系統，其係藉由如請求項86至99中任一項之方法來製備。
102. 一種經皮傳遞系統，其包含： (1)背襯層； (2)分離層，其中該分離層具有頂面及底面以使得該頂面與該背襯層接觸； (3)包含多奈派齊HCl及多奈派齊游離鹼之藥物基質層，其中該藥物基質層具有頂面及底面以使得該頂面與該分離層之該底面接觸； (4)包含微孔膜之膜層，其中該膜層具有頂面及底面以使得該頂面與該藥物基質層之該底面接觸；及 (5)包含呈2% (w/w)-4% (w/w)之量的多奈派齊游離鹼之接觸黏接層，其中該接觸黏接層具有頂面及底面以使得該頂面與該膜層之該底面接觸， 其中該經皮傳遞系統係藉由包含以下之方法來製備： (i)混合多奈派齊HCl與碳酸氫鈉以形成該藥物基質層，其中該碳酸氫鈉包含D90粒度為0.1 µm至200 µm之粒子； (ii)將該膜層層合至該接觸黏接層之該頂面上以形成具有頂面及底面之接觸黏接層合物； (iii)將該藥物基質層層合至該接觸黏接層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之藥物基質層合物； (iv)將該分離層層合至該藥物基質層合物之該頂面上以形成具有頂面及底面之活性層合物，其中該分離層之該底面與該藥物基質層合物之該頂面接觸； (v)將聚酯織物層合至包含丙烯酸酯聚合物之黏接重疊層上以形成具有頂面及底面之背襯層；及 (vi)將該背襯層之該底面層合至該活性層合物之該頂面上以使得該黏接重疊層與該活性層合物之該頂面接觸，藉此形成該經皮傳遞系統。
103. 一種用於經皮投與多奈派齊游離鹼之方法，其包含： (i)自如請求項1至77中任一項之經皮傳遞系統移除離型襯墊；及 (ii)使該經皮傳遞系統黏接至受試者之皮膚達至多約10天之時段以向該受試者傳遞該多奈派齊游離鹼。
104. 一種治療阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)之方法，其包含向受試者之皮膚施用如請求項1至77中任一項之經皮傳遞系統以向該受試者傳遞多奈派齊游離鹼，藉此治療阿茲海默氏病。
105. 一種用於經皮傳遞多奈派齊游離鹼之方法，其包含： 將如請求項1至77中任一項之經皮傳遞系統緊固或發指令將其緊固至受試者之皮膚以自該系統向該皮膚傳遞活性劑之鹼形式，其中(i)達到穩態通量之時間與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少約20%；(ii)該系統與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少20%地達成其穩態平衡通量；及/或(iii)該活性劑與在微孔膜之孔中不具有膜溶劑組合物之系統相比快至少20%地自該系統擴散至該皮膚。

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