KR102363674B1 - 소모성 진탕 장치를 포함하는, 전기화학발광을 이용하여 검정법을 수행하기 위한 고처리율 시스템 - Google Patents

소모성 진탕 장치를 포함하는, 전기화학발광을 이용하여 검정법을 수행하기 위한 고처리율 시스템 Download PDF

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메소 스케일 테크놀러지즈, 엘엘시
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Abstract

본 발명은 샘플 내의 피분석물의 레벨을 측정하기 위하여 고체 상에서 검정을 수행하기 위한 시스템에 관한 것이다. 이러한 시스템은 검정 소모품을 위한 평형 궤도 진탕 장치를 포함하는 전기화학발광(ECL)을 이용하여 면역학적 검정을 수행할 수 있다.

Description

소모성 진탕 장치를 포함하는, 전기화학발광을 이용하여 검정법을 수행하기 위한 고처리율 시스템
관련 출원에 대한 상호 참조
본 국제출원은 "Consumable Shaking Apparatus"라는 명칭의 2015년 4월 6일자 가특허 출원 제62/143,557호 및 "Throughput System for Performing Assays Using Electrochemiluminescence Including a Consumable Shaking Apparatus"라는 명칭의 2016년 3월 22일자 가특허출원 출원번호 제62/311,752호에 대한 우선권을 주장하며, 이의 전체적인 내용은 본 명세서에서 참고로 원용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 전기화학발광(ECL)을 이용한 면역학적 검정을 수행하기 위한 시스템에 관한 것이다.
고체 상에 대한 결합 검정의 사용은 샘플에서 피분석물의 수준을 측정하는 일반적인 접근법이다. 고체 상 결합 검정 분야에서 공지된 형태의 천연 및 합성 결합 시약(예를 들어, 항체, 핵산, 앱타머, 수용체, 리간드 등), 고체 상(예를 들어, 용기 또는 웰(well)의 표면 또는 미립자의 표면) 및 검정 포맷(직접 결합, 샌드위치, 경쟁적 결합 등)과 같은 많은 형태가 존재한다. 고체 상 결합 검정에 통상적인 처리 단계 유형을 설명하는 한 특정 예가 표적 피분석물에 대해 지시된 2개의 항체를 사용하는 샌드위치 면역학적 검정이며, 2개의 항체 중 하나는 고체 상에 고정화되고 다른 하나는 일부 검출 기술(예를 들어, 형광, 화학 발광, 전기 화학 발광, 흡광도 또는 효소 활성의 측정)을 통하여 검출 가능한 표지를 운반한다. 고체 상이 멀티-웰 플레이트 내의 웰의 표면일 때, 이 포맷의 전형적인 단계는 (i) 샘플을 웰에 추가하고, 배양하여 샘플 내의 피분석물이 웰 내의 고정화된 항체에 의해 포획되도록 하는 것; (ⅱ) 표지된 검출 항체를 웰에 추가하고 배양시켜 검출 항체가 포획된 피분석물과 결합하여 표지된 "샌드위치" 복합체를 고체 상에 형성하는 것; 그리고 (ⅲ) 고체 상 상의 샌드위치 복합체 내에 존재하는 표지를 측정하는 것을 포함할 수 있다.
임의로, 임의의 단계 전 또는 후에 웰이 세척되어 새로운 용액의 첨가 전에 임의의 결합되지 않은 물질을 제거할 수 있다. 배양 단계 동안, 플레이트가 진탕되어 시간을 감소시키고 결합 반응의 재현성을 개선할 수 있다. 측정 단계 동안 표지를 측정하기 위하여 사용될 수 있는 한 예시적인 검출 기술이 적절한 화학적 조건 하에서 산화 또는 환원 전극에 근접할 때 빛을 방출하는 루테늄 트리스-비피리딘의 유도체와 같은 표지를 사용하는 전기화학발광(ECL) 검출이다(예를 들어, 전체 내용이 본 명세서에서 참고로 원용된 미국특허 제6,808,939호 참조). ECL 검출과 함께 멀티-웰 포맷으로 결합 검정을 수행하도록 설계된 계기 및 소모품이 설명되어 있다(예를 들어, 본 명세서에 참고로 원용된 미국특허 제7,842,246호 참조). '246 특허는 항체 또는 항체의 배열을 위한 고체 상 지지체로서 사용되는 웰 내의 통합된 전극을 갖는 멀티-웰 소모품을 설명하고 있다. 전극 상에서의 표지된 복합체의 형성은 전극에 전압을 가하고 그 결과로 생긴 ECL 신호를 측정함으로써 측정된다. 전압 인가 전에 트리프로필아민 또는 다른 삼차 아민을 함유하는 완충액(예를 들어, 전체가 본 명세서에 참고로 원용된 미국특허 제6,919,173호 참조)과 같은 ECL 판독 완충액이 웰에 첨가되어 ECL의 효율적인 생성으로 이어지는 화학적 조건을 제공할 수 있다. 포획 항체가 용액으로부터 고정화된 추가적인 단계를 갖는 프로토콜(예를 들어, 전체가 본 명세서에 참고로 원용된 미국특허출원 공개 제2014/0256588 호 참조) 및 측정 단계가 ECL 측정 이전의 증폭 단계를 포함하는 프로토콜(예를 들어, 전체가 본 명세서 내에서 참고로 원용된 미국특허출원 공개 제2014/0272939호 참조)을 포함하는, ECL 검정을 수행하기 위한 다수의 대안적인 프로토콜이 또한 설명되고 있다.
특정 상황에서 ECL 전극 또는 다른 고체 상은 피분석물 또는 검정 시약의 비특이적 결합을 방지하는 물질("차단제" 또는 "차단 시약")로 처리될 수 있다. 이 처리는 별도의 "차단(blocking)" 단계로서 수행되거나 차단 시약은 검정 절차의 다른 단계 동안에 사용된 완충액 또는 희석제에 포함될 수 있다. 유용한 차단 시약의 예는 단백질 (예를 들어, 혈청 알부민 및 면역 글로빈), 핵산, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체, 폴리에틸렌 이민 및 세정제 또는 계면 활성제(예를 들어, Brij, Triton, Tween, Thesit, Lubrol, Genapol, Pluronic, Tetronic, F108, 및 Span의 상품명에 의하여 공지된 비이온 세정제/계면 활성제 급)를 포함한다.
지금까지, ECL 면역학적 검정의 단계는 다양한 개별 기계에 의해 완성된다. 예를 들어, 멀티-웰 플레이트의 세척은 플레이트 세척 기계에 의해 달성되고; 샘플 및 시약을 멀티-웰 플레이트로 피펫팅하는 것은 상당히 많은 수의 피펫 팁(pipette tip)을 갖는 기계화된 피펫팅 기계에 의해 수행되며; 샘플과 항체의 교반은 기계적 진탕기에 의해 수행되고; 그리고 피분석물-항체 복합체의 여기 및 방출된 빛의 감지는 플레이트 판독 기계에 의하여 수행된다. 그러나 본 기술 분야에는 이 모든 개별 기계를 효율을 향상시키고, 실행 동안에 다수의 피펫 팁을 세정하는 능력을 제공하며, 시약 및/또는 샘플의 작동 온도 범위를 만족시키는 열 제어를 제공하는 단일의 상호 연결된 시스템으로 통합하는 시스템에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명의 한 양태는 다수의 검정 트레이를 포함하는 전기화학발광(ECL) 면역학적 검정 시스템을 작동시키는 방법에 관한 것으로, 여기서 각 플레이트는 다음 트레이가 처리되기 전에 완전히 처리되고, 각 트레이에 대한 처리 기간으로 나누어진 플레이트의 배양 기간은 처리될 트레이의 개수와 같다.
본 발명의 다른 양태는 피펫 분배기, 멀티-웰 플레이트 내에 포함된 전극에 부착된 ECL 복합체를 보관하기에 적합한 복수의 멀티-웰 플레이트 및 인큐베이터와 ECL 판독기를 포함하는 ECL 면역학적 검정 시스템을 작동하기 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명의 방법은,
a. 단일 멀티-웰 플레이트를 선반에서 제거하는 단계;
b. 임의로, 단일 멀티-웰 플레이트를 세척하는 단계;
c. 테스트될 샘플을 단일 멀티-웰 플레이트 상의 웰 내에 침착시카는 단계;
d. 적어도 하나의 시약을 침착시켜 샘플 내의 피분석물로 복합체를 형성하는 단계;
e. 임의로, 단일 멀티-웰 플레이트를 세척하여 잔류하는 피분석물을 제거하는 단계;
f. 세척된 단일 멀티-웰 플레이트를 인큐베이터 내에 위치시키는 단계;
g. 인큐베이터가 가득 찰 때까지 다른 단일 멀티-웰 플레이트로 단계 (a) 내지 (f)를 반복하는 단계로, 여기서 배양 기간은 멀티-웰 플레이트로 인큐베이터를 채우기 위한 시간의 총합인 단계; 및
h. 완전하게 배양된 멀티-웰 플레이트를 ECL 판독기 내로 위치시키는 단계를 포함한다.
단계 (h)는 모든 배양된 플레이트가 ECL 판독기 내에 위치될 때까지 반복된다. 인큐베이터 내에 보관된 멀티-웰 플레이트의 개수는 단계 (a) 내지 (f)를 완료하기 위한 시간으로 나누어진 배양 기간과 동일하다.
본 발명의 다른 양태는 피펫 분배기를 둘러싸는 하우징, 트레이에 포함된 전극에 부착된 ECL 복합체를 유지하기에 적합한 복수의 멀티-웰 플레이트, 인큐베이터, ECL 판독기 및 냉각기를 포함하는 ECL 면역학적 검정 시스템에 관한 것이다. 냉각기는 하우징의 배면에 인접하게 위치되며, 하우징은 냉각기로부터의 공기 흐름을 하우징의 전면으로 향하게 하는 흐름 플레넘(flow plenum)을 더 포함한다. 일 실시형태에서, 흐름 플레넘은 하우징의 최상부 표면에 근접하게 위치된다. 다른 실시형태에서, 흐름 플레넘은 하우징의 최하부 표면에 근접하게 위치된다.
최상부 흐름 플레넘은 최상부 표면과 최상부 표면 아래에 위치된 제2 최상부 표면 사이의 공간이다. 제2 최상부 표면은 냉각기에 인접한 적어도 하나의 입구 개구 및 전면 상의 적어도 하나의 출구 개구를 포함한다. 냉각기는 하나 이상의 열전 냉각기일 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 적어도 하나의 피펫 팁을 수용하기에 적합한 개구를 한정하는 적어도 하나의 침니(chimney)를 포함하는 피펫 팁 세척 시스템에 관한 것이며, 적어도 하나의 피펫 팁과 적어도 하나의 침니 사이의 갭은 실질적으로 일정하며, 적어도 하나의 침니는 세정 유체와 유체적으로 연결되고, 세정 유체는 갭을 통하여 펌핑되어 적어도 하나의 피펫의 외부를 세정한다. 레벨 센서가 장치의 하우징의 측벽에 부착될 수 있다. 유량 제한기가 세정 유체와 유체 연결된 매니폴드와 적어도 하나의 침니 사이에 위치될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태는,
(a) 계속해서 증가하는 흡입된 체적의 점점 더 순수한 물의 세척 액체를 포함하는, 피펫 팁의 내부를 세척하는 복수의 단계; 및
(b) 동일 세척 액체를 이용하여 피펫 팁의 외부를 세척하는 복수의 단계를 포함하며, 피펫 팁은 일정한 두께의 갭에 인접하게 위치되어 세척 액체의 흐름을 제어하는 피펫 팁 세척 방법에 관한 것이다.
본 방법은 또한 단계 (a)와 (b) 전에 물과 표백제의 용액으로 피펫 팁을 세척하는 단계를 포함할 수 있다. 본 방법은 또한 테스트될 샘플 및/또는 하나 이상의 시약(들)의 캐리오버를 최소화하기 위하여 피펫 팁의 물리적 비활성화를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 수평 궤도 플랫폼을 포함하는 궤도 진탕기 조립체; 및 (b) 플랫폼 상에 위치된 검정 소모품 보관 조립체(assay consumable storage assembly)를 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치에 관한 것이다. 검정 소모품 보관 조립체는 (i) 수직으로 정렬된 보관 유닛의 복수의 세트를 포함하되, 각 보관 유닛은 소모품을 수용하는 치수로 이루어지고 소모품 래칭 메커니즘(consumable latching mechanism)을 포함하는 선반 서브 조립체; 및 (ⅱ) 보관 조립체 및 궤도 플랫폼의 무게 중심에 대응하는 높이에서 보관 조립체 내에 위치된 카운터웨이트(counterweight)를 포함한다. 장치는 진탕기 조립체에서 보관 조립체로 수직 방향으로 연장된 회전 축을 더 포함하며, 카운터웨이터는 회전 축에 작동 가능하게 연결된다.
본 발명은 또한 (a) 수평 궤도 플랫폼을 포함하는 궤도 진탕기 조립체; 및 (b) 플랫폼 상에 위치된 검정 소모품 보관 조립체를 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치에 관한 것이다. 보관 조립체는, (i) 수직으로 정렬된 보관 유닛의 복수의 세트를 포함하되, 각 보관 유닛은 소모품을 수용하는 치수로 이루어지고 소모품 래칭 메커니즘을 포함하는 선반 서브 조립체; 및 (ⅱ) 보관 조립체 내에 위치된 2개 이상의 카운터웨이트를 포함하며, 여기서 하나의 카운터웨이트는 저장 조립체와 궤도 플랫폼의 무게 중심에 대응하는 높이 위에 위치하고 다른 카운터웨이터는 이 높이의 아래에 대칭적으로 위치된다. 본 장치는 진탕기 조립체에서 보관 조립체로 수직 방향으로 연장된 회전 축을 더 포함하며, 2개 이상의 카운터웨이트 각각은 회전 축에 작동 가능하게 연결된다. 대안적으로, 본 장치는 타이밍 벨트와 작동적 연통 상태에 있는 2개 이상의 회전 축을 포함하며, 각 회전 축은 카운터웨이트에 연결된다.
본 발명의 다른 양태는 검정 플레이트의 배취(batch)를 분석하기 위하여 검정 시스템을 작동시키는 방법에 관한 것으로서,
(i) 상기 배취 내의 각 플레이트는 시간 길이 N의 일련의 다른 처리 사이클들을 겪으며,
(ⅱ) 상기 배취 내의 주어진 플레이트를 위하여, 상기 일련의 다른 처리 사이클들은 적어도 시간 Y의 배양 기간에 의하여 분리되며,
(ⅲ) 상기 일련의 다른 처리 사이클 각각은 상기 배취 내의 플레이트에서 순차적으로 수행되며, 그리고
(ⅳ) 상기 배취 내의 플레이트의 개수는 Y/N보다 작거나 동일하다.
본 발명의 다른 양태는 일련의 검정 플레이트들을 분석하기 위하여 검정 시스템을 작동시키는 방법에 관한 것으로서, 여기서
(i) 배취 내의 각 플레이트는 시간 길이 N의 일련의 다른 처리 사이클들을 겪으며,
(ⅱ) 상기 일련의 사이클 중 적어도 하나는 길이 A의 사전-배양 서브 사이클과 길이 B의 사후-배양 서브 사이클로 나누어진 인터리브 사이클이며, 여기서 A+B=N이며, 주어진 플레이트에 대하여 상기 길이 A의 서브 사이클의 완료와 상기 길이 B의 서브 사이클의 시작은 시간(N)의 배수인 배양 시간에 의하여 분리되며,
(ⅲ) 상기 일련의 플레이트에서의 상기 인터리브 사이클은,
(a) 사전-배양 서브 사이클을 거치지 않은, 상기 일련의 플레이트 중 제1 플레이트를 확인하고 해당 플레이트에서 상기 사전-배양 서브 사이클을 수행하거나 사전-배양 처리를 위하여 사용할 수 있는 플레이트가 없다면 시간 A 동안 휴지함으로써, 그리고
(b) 배양이 완료되었지만, 사후-배양 서브 사이클을 거치지 않은, 상기 일련의 플레이트 중 제1 플레이트를 확인하고 해당 플레이트에서 상기 사후-배양 서브 사이클을 수행하거나 사후-배양 처리를 위한 사용할 수 있는 플레이트가 없다면 시간 B 동안 휴지함으로써 수행되고, 그리고
(ⅳ) 상기 일련의 모든 플레이트가 사전-배양 및 사후-배양 서브 사이클을 거칠 때까지 단계 (ⅲ)가 반복된다.
본 검정 시스템은 플레이트 이동 로봇, 처리 데크, 플레이트 호텔(또는 선반), 피펫 분배기, 플레이트 세척기, 진탕 인큐베이터 및 플레이트 판독기를 포함할 수 있다. 검정 플레이트는 ECL 측정을 수행하기 위한 전극을 포함할 수 있으며, 플레이트 판독기는 ECL 판독기이다.
처리 사이클은,
a. 로봇을 이용하여 배취의 단일 검정 플레이트를 호텔 또는 인큐베이터로부터 데크로 이동시키는 단계;
b. 상기 로봇을 이용하여 샘플 또는 시약 플레이트를 상기 호텔 또는 인큐베이터로부터 상기 데크로 이동시키는 단계;
c. 피펫을 이용하여 샘플 또는 시약을 상기 데크 상의 샘플 또는 시약 플레이트로부터 상기 데크 상의 검정 플레이트로 이송시키는 단계;
d. 플레이트 세척기를 이용하여 상기 데크 상의 상기 검정 플레이트의 웰을 세척하는 단계;
e. 상기 로봇을 이용하여 상기 데크 상의 상기 검정 플레이트를 상기 호텔 또는 인큐베이터로 이송시키는 단계;
f. 상기 로봇을 이용하여 상기 검정 플레이트를 플레이트 판독기로 이송시키는 단계 중 하나 이상의 단계를 포함한다.
다른 처리 사이클은 또한
(i) 샘플 첨가 사이클;
(ⅱ) 검출 시약 첨가 사이클;
(ⅲ) 플레이트 판독 사이클; 및
(ⅳ) 차단 사이클 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
처리 사이클은 검정, 샘플 또는 시약 플레이트를 배양하는 단계를 더 포함할 수 있으며, 상기 배양 시간은 시간 N보다 짧다.
한 처리 사이클 중 적어도 하나는 길이 A의 사전-배양 서브 사이클과 길이 B의 사후-배양 서브 사이클로 나누어진 인터리브 사이클(interleaved cycle)일 수 있으며, 여기서 A+B=N이며, 주어진 플레이트에 대하여 길이 A의 서브 사이클의 완료 및 길이 B의 서브 사이클의 시작은 시간 N의 배수인 배양 시간에 의하여 분리된다. 인터리브 사이클은,
(i) 사전-배양 서브 사이클을 거치지 않은 배취 내의 제1 플레이트를 확인하고 해당 플레이트에서 사전-배양 서브 사이클을 수행하거나 사전-배양 처리를 위한 사용할 수 있는 플레이트가 없다면 시간 A 동안 휴지함으로써,
(ⅱ) 배양이 완료되었지만, 사후-배양 서브 사이클을 거치지 않은 배취 내의 제1 플레이트를 확인하고 해당 플레이트에서 사후-배양 서브 사이클을 수행하거나 사후-배양 처리를 위한 사용할 수 있는 플레이트가 없다면 시간 B 동안 휴지함으로써, 그리고
(ⅲ) 배취 내의 모든 플레이트가 사전-배양 및 사후-배양 서브 사이클을 거칠 때까지 단계 (ⅱ)를 반복함으로써 플레이트의 배취 상에서 수행될 수 있다.
명세서의 일부를 형성하고 그와 함께 이해되어야 하는 첨부 도면에서, 여러 도면 내에서의 동일한 부분들을 지시하기 위하여 동일한 참조 번호가 사용된다:
도 1은 면역학적 검정에서의 예시적인 산화환원 ECL 반응을 나타낸 도면;
도 2는 독창적인 ECL 면역학적 검정 시스템의 정면도;
도 3은 도 2의 시스템의 평면도;
도 4는 피펫 팁 세척 매니폴드의 사시도;
도 5는 예시적인 피펫 팁을 갖는, 도 4의 세척 매니폴드 내의 다수의 침니의 횡단면도;
도 6은 도 4의 세척 장치의 상세도;
도 7은 도 2 및 도 3의 시스템의 인클로저의 사시도이며, 흐름 플레넘을 명확하게 나타내기 위하여 구성 요소는 생략됨;
도 8은 도 7에 도시된 흐름 전환 플레이트의 상세도;
도 9a 및 도 9b는 본 발명의 시스템을 작동하기 위한 예시적인 작동 방법의 플로우 차트;
도 10a 및 도 10b는 진탕기 장치의 상세 도면을 나타내는 사시 정면도로서, 내부 메커니즘을 나타내기 위하여 하우징의 부분은 생략됨; 도 10c는 도 10b에 나타낸 최상부 편심 장치부 및 카운터발란스의 확장된 도면; 도 10d는 구동 메커니즘과 최하부 편심 장착부의 평면도;
도 11a 내지 도 11i는 보관 조립체(도 11c 내지 도 11i) 내의 수직으로 정렬된 보관 유닛 세트의 다양한 대안적인 구성을 포함하는 보관 조립체의 상세도.
도 12a 및 도 12b는 보관 조립체 내의 수직으로 정렬된 보관 유닛 세트의 2개의 대안적인 구성과 보관 유닛 세트에 관하여 보관 조립체 내의 카운터발란스 배치를 나타낸 도면.
도 13a 내지 도 13d는 장치의 보관 유닛 내에 사용된 래칭 메커니즘의 일 실시형태를 나타내며, 여기서 도 13b는 미량 정량 플레이트의 부분 도면.
도 14a 및 도 14b는 내부 공기 흐름 경로를 갖는 진탕기 장치의 실시형태를 나타낸 도면.
본 명세서에서 달리 한정되지 않는 한, 본 발명과 관련하여 사용된 과학적 그리고 기술적 용어는 당업자에 의하여 일반적으로 이해되는 의미를 가져야 한다. 용어 "트레이"와 "플레이트"는 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. 용어 "호텔(hotel)"과 "선반(shelve)(들)"은 본 명세서에서 호환 가능하게 사용된다. 또한, 문맥에 의해 달리 요구되지 않는 한, 단수의 용어는 복수를 포함하고 복수의 용어는 단수를 포함할 것이다. 본 명세서에서 사용된 부정 관사("a" 및 "an")는 하나 또는 하나 이상의(즉, 적어도 하나의) 관사의 문법적 대상을 지칭하기 위하여 사용된다. 예로서, "하나의 요소"는 하나의 요소 또는 하나 이상의 요소를 의미한다.
본 발명의 일 실시형태는 도 2 및 도 3에 도시된 바와 같은 시스템(10)에 관한 것이다. 시스템(10)은 유리하게는 전술한 고체 상 결합 검정(예를 들어, 전기화학발광(ECL) 면역학적 검정)의 모든 단계를 처리하며, 바람직하게는 복수의 멀티-웰 플레이트(4)를 처리할 수 있는 완전히 자동화된 시스템이다. 아래에 설명된 바와 같이, 시스템은 ECL-기반 고체 상 결합 검정을 수행하는데 특히 적합하지만, 당업자는 이 시스템을 조정하여 플레이트 판독기 구성 요소 및 검정 소모품 및 시약의 적절한 선택에 의해 유사한 처리 단계를 이용하여 다른 검정 포맷 및/또는 검출 기술을 실행하도록 이 시스템을 조정할 수 있다. 모든 필요한 그리고 선택적인 기계뿐만 아니라 샘플, 시약, 완충액, 세척 및 세정액, 전자 장치 및 폐기물 보관소는 하우징 또는 인클로저(12) 내에 포함되어 있다. 바람직하게는, 인클로저(12)는 캐스터 휠에 의해 지지되어 시스템(10)을 이동식으로 만든다.
도 2에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 인클로저(12)는 상부 격실(14) 및 하부 격실(16)을 갖고 있다. 상부 격실(14)은 기계, 샘플 및 시약을 수용한다. 하부 격실(16)은 컴퓨터, 기계를 제어하고 기계로부터 데이터와 통신을 수신하기 위한 인터페이스, 기술자와 다른 사용자가 설정된 프로토콜의 목록에서 적절한 프로토콜을 선택하도록 하기 위한 그래픽 사용자 인터페이스를 포함하는 입력/출력 장치 및 다른 사용자와의 원격 통신을 위한 와이파이(WiFi)를 포함할 수 있는 전자 기기(18)를 보관한다. 하부 격실(16)은 또한 계면 활성제 또는 비누가 있거나 없는 탈이온수를 포함하는 세척액을 보관하고 아래에서 더 설명될 폐기물 또는 사용된 물을 보관하기 위한 용기(20)를 보관한다.
상부 격실(14)은, 제한되지는 않지만 또한 호텔(22)로 알려지며 샘플 또는 시약을 포함하거나 검정 과정에 사용될 다수의 트레이를 보관하기 위한 치수 및 크기인 선반(22), 선반(22) 아래에 위치된 바코드 판독기(24)(미도시) 및 다른 기계에 트레이 및(사용 가능한 경우) 그의 뚜껑을 전달하고 그들을 선반(22)으로 복귀시키도록 설계된 로봇 암(26)을 포함하는, 플로어 또는 데크(15) 상에 장착된 다수의 기기 및 기계를 수용한다. 상부 격실(14)은 또한 진탕기(shaker) 및 인큐베이터(28), 멀티-웰 검정 플레이트의 웰로부터 부착되지 않은 물질을 세척하도록 설계된 플레이트 세척기(30), 멀티-웰 검정 플레이트의 웰에 액체를 전달하기 위한 다수의 채널 피펫(32) 그리고 각각의 사용 후에 피펫(32)으로부터의 피펫 팁을 세정하기 위한 피펫 팁 세척 매니폴드(34)를 포함하고 있다. 상부 격실(14)은 또한 트레이/플레이트 판독기(plate reader)(36) 그리고 고체 상태 냉각기인 열전 냉각기(38)를 수용한다. 플레이트 판독기(36)는 바람직하게는 도 1에 도시된 ECL 반응에 기초한 측정을 수행하기 위한 ECL 플레이트 판독기이다. 대안적으로, (흡광, 형광 또는 화학 발광 기반 플레이트 판독기와 같은) 다른 유형의 플레이트 판독기가 사용되어 다른 검출 접근법을 이용한 검정을 수행할 수 있다.
또한, 이 실시형태에서는 4개의 트레이를 유지하도록 치수 및 크기를 갖는 4개의 공간을 포함하는 피펫팅 데크(40) 및 3차원으로 데크(15)를 따라 이동하기 위하여 멀티 채널 피펫(32)을 지지하는 갠트리(42)가 데크(15) 상에 장착된다. 바람직하게는, 피펫 팁 세척 매니폴드(34)는 2개의 매니폴드(34a 및 34b)를 포함하며, 각 매니폴드는 사용되는 피펫 팁의 개수에 대응하는 다수의 침니를 포함하고 있다. 바람직하게는, 하나의 매니폴드는 차단 시약과 관련하여 위에서 논의된 것과 같은 소량의 계면활성제를 갖는 물을 함유하며, 다른 매니폴드는 하기에 추가로 설명되는 탈이온수를 함유한다.
검정 시스템(10)이 가동되기 전에, 검정 과정에 사용될 플레이트가 선반(22) 상으로 적재된다. 플레이트가 기계와 함께 작동하도록 치수와 크기와 갖는 한, 임의의 멀티-웰 플레이트가 사용될 수 있다. 바람직하게는, 플레이트의 형상과 크기는 -실험실 자동화 및 스크리닝을 위한 협회(SLAS)에 의해 설정된 것과 같은- 검정 플레이트를 위한 수립된 표준에 따르며, (플레이트 세척기, 피펫, 판독기, 로봇 암 등과 같은) 플레이트-처리 구성 요소는 동일 표준을 충족하는 플레이트를 처리하도록 구성된다. 다수의 샘플의 고 처리량 병행 처리를 가능하게 하기 위해, 검정 반응을 수행하기 위하여 사용되는 검정 플레이트(4)는 바람직하게는 멀티-웰(multi-well) 플레이트이다. 임의의 웰 배치가 가능하지만, 바람직하게는 웰(well)의 개수와 배열은 24-웰, 96-웰, 384-웰 및 1536-웰 포맷(가장 바람직하게는 96-웰 플레이트 포맷)과 같은 수립된 표준을 따른다. ECL-기반 검정을 수행하기 위하여, 미국특허 제7,842,246호에서 설명된 바와 같은 검정 플레이트가 사용될 수 있다. 가장 높은 처리량은 동시에 플레이트 내의 모든 웰을 동시에 처리하는 구성 요소를 이용함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 96-웰 검정 플레이트를 처리하기 위해, 시스템(10)은 바람직하게는 96-채널 피펫 및 96-채널 플레이트 세척기를 포함하고 있다.
검정 플레이트에 더하여, 테스트될 샘플 또는 검정 희석제, 검출 시약, 판독 완충액(예를 들어, TPA 용액), 차단제 및 팁 세척 시약(예를 들어, 표백 용액)과 같은 검정에 사용되는 시약을 제공하는 다른 플레이트가 적재될 수 있다. 이 플레이트는 멀티-웰 포맷을 가질 수 있으며, 바람직하게는 검정 플레이트와 동일한 웰 밀도를 갖는다. 다른 샘플 또는 시약을 검정 플레이트의 다른 웰로 이동시키는 것이 바람직할 때 유리하다. 멀티-웰 플레이트의 사용이 유리하다. 플레이트의 모든 웰로 이동될 시약 또는 샘플은 또한 멀티-웰 플레이트 내에 제공될 수 있거나, 단일의 넓은 웰(즉, 시약 저장조)을 갖는 플레이트 내에 제공될 수 있다. 유리하게는, 불용 체적을 줄이기 위하여 샘플 및/또는 시약을 위해 사용된 플레이트의 웰은 원뿔 또는 둥근 바닥 웰일 수 있다. 액체의 체적이(예를 들어, 보다 큰 체적의 딥 웰(deep well) 플레이트의 사용을 통하여) 단지 하나의 검정 플레이트 또는 다수의 검정 플레이트에 충분하도록 플레이트는 치수가 정해질 수 있다. 샘플과 시약을 보관하는 플레이트는 선반(22) 상의 미리 결정된 위치에 위치된다. 로봇 암(26)이 플레이트 또는 저장소를 추출하고 복귀시키는 장소를 알도록 이 위치는 프로토콜을 한정할 때 사전 선택된다. 로봇 암(26)은 하부 격실(16)에 보관된 컴퓨터에 의해 제어되며, 이 컴퓨터는 또한 시스템(10)을 작동시키기 위한 소프트웨어를 포함하고 있다.
시스템(10)을 시작하기 위해, 운영자는 실행될 프로토콜의 목록 중에서 프로토콜을 선택한다. 프로토콜은 수행될 검정 포맷에 부분적으로 기초하여 선택된다. 예시적인 검정 포맷이 아래에 설명되어 있다. 로봇 암(26)은 바람직하게는 플레이트와 저장조가 그들이 있기로 한 위치에 있는지 여부 및 샘플 또는 항체 시약을 함유하는 플레이트/저장조와 같은 특정 플레이트가 증발을 최소화하기 위한 뚜껑을 갖는지 여부를 점검한다. 바람직하게는, 모든 플레이트와 저장조는 실질적으로 동일한 치수의 바닥 표면을 가지며, 따라서 모두는 트레이 피펫 데크(40) 상에 꼭 끼워 맞추어질 수 있다. 작동 중인 컴퓨터는 트레이 또는 저장조가 잘못 놓이거나 뚜껑이 없는 경우 운영자에게 알릴 것이다. 선반(22) 상에 위치된 각 플레이트(4) 또는 저장조는 바람직하게는, 도 1에서 가장 잘 나타난 바와 같이, 바코드를 갖고 있다. 바코드 판독기(24)는 이들 바코드를 판독하고 정확한 트레이 또는 저장조가 선반(22) 상에 적재되었는지 여부를 작동 컴퓨터와 통신할 수 있다. 이 점검 후에, 로봇 암(26)은 하나 이상의 트레이, 예를 들어 검정 플레이트(4), 테스트 될 샘플을 함유하는 샘플 플레이트 및/또는 시약 플레이트(예를 들어, 희석제, 차단제 또는 ECL 표지로 표지된 항체와 같은 검출 시약을 함유하는 플레이트)를 꺼내고 플레이트를 플레이트 피펫팅 데크(40) 상에 위치시킨다. 임의로, 검정 플레이트는 플레이트 세척기로 이송되고 데크(40) 상에 배치되기 전에 세척될 수 있다.
그 후, 멀티 채널 피펫(34)은 선택된 프로토콜에 따라 다수의 미리 선택된 동작을 수행할 수 있다. 한 가능한 프로토콜에서, 피펫(34)은 96개의 피펫 팁을 사용하여 시약 플레이트의 웰로부터 검출 시약을 흡입하고 각 웰의 표면 상의 고정화된 항체를 갖는 검정 플레이트(예를 들어, 각 웰의 전극 상에 고정화된 항체를 갖는 ECL 검정 플레이트)의 웰 내로 한정된 체적의 검출 시약을 주입한다. 그후 피펫은 유사한 과정을 이용하여 샘플 플레이트의 웰에서 검정 플레이트의 웰로 한정된 체적의 각 샘플을 이송시킨다. 로봇 암(26)은 샘플 및 검출 시약을 가진 검정 플레이트를 진탕기/인큐베이터(28) 내로 넣어 샘플 및 검출 시약을 배양하면서 혼합할 수 있다. 플레이트가 배양되고 있는 동안에, 동일한 작동 세트를 이용하여 추가적인 플레이트가 연속적으로 처리될 수 있다.
샘플 및 검출 시약이 완전히 배양된 후, 로봇 암(26)은 진탕기/인큐베이터(28)로부터 트레이를 제거하고 이를 플레이트 세척기(30)로 가져간다. 플레이트 세척기(30)는 각 웰에 대해 한 쌍의 튜브를 갖고 있다. 하나의 튜브는 하부 격실(16) 내에 보관된 용기(20)로부터 웰 내로 세척액을 주입하고, 다른 튜브는 동일한 웰을 흡입하고 하부 격실(16)에 내에 또한 보관된 폐기물 용기(20) 내로 사용된 액체를 폐기한다. 바람직하게는, 흡입 튜브의 높이는 주입 튜브의 높이보다 낮다. 전술한 바와 같이, 세척 플레이트(4)의 한 목적은 웰에 부착되지 않은 임의의 피분석물 또는 검출 시약뿐만 아니라 검정 측정을 방해할 수 있는 샘플의 임의의 성분을 제거하는 것이다.
플레이트가 세척기 상에 있는 동안, 로봇 암(26)은 판독 완충액을 포함하고 있는 저장조를 선반(22)으로부터 데크(40)로 이송한다. 플레이트가 세척된 후, 로봇 암(26)은 세척된 플레이트를 데크(40)로 운반하고, 여기서 피펫(34)은 판독 완충액을 시약 저장조로부터 플레이트로 이송한다. 그후 로봇 암(26)은(예를 들어, ECL 측정의 경우에, ECL 반응을 시작하기 위해 웰 내의 전극으로 전압을 인가하는 판독기(36)에 의하여) 검정 측정이 수행되는 판독기(36)로 플레이트를 이송한다. 결과는 판독기(36)에 의하여 얻어지고, 하부 격실(16)에 보관된 작동 컴퓨터로 전송된다. 완료 후, 로봇 암(16)은 플레이트를 선반(14)으로 복귀시킨다.
본 발명은 전술한 단계로 제한되지 않는다는 점이 주목된다. 시스템(10)은 전술한 기계 및 기기를 수반하는 임의의 순서의 임의의 수의 단계를 포함하는 임의의 프로토콜을 실행할 수 있다.
선택된 프로토콜에 따라, 피펫(32)은 한 실행(run)에 다수의 플레이트 각각에서 다수의 피펫팅 단계를 수행하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 창의적인 양태는 일회용 피펫 팁을 채택한 피펫의 사용이며, 여기서 팁은 실행 중인 특정 작동들 사이에서 세정되고, 실행 사이와 같은 더 낮은 빈도로 교체된다. 추가적인 창의적인 양태는 높은 공정 처리량을 유지하기 위하여 선택된 반면에 무시해도 될 정도의 샘플의 교차 오염을 또한 제공하는 팁을 세정하는데 사용되는 특정 세정 절차, 시약 및 서브 시스템에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시형태에서, 검정 플레이트 상에서 수행된(하기에서 한정된 바와 같은) 작동의 각 사이클 사이에서 피펫 팁이 세척되어 다른 검정 플레이트들 내의 웰의 교차 오염을 방지한다. 일부 프로토콜에서, 특히 피펫팅 단계의 순서가 샘플 또는 시약 플레이트를 교차 오염시킬 가능성을 제공할 때, 한 사이클 내의 작동들 사이에 피펫 팁을 세척하는 것이 또한 유리할 수 있다. 따라서, 캐리오버(carryover)의 유형은 샘플 캐리오버 및 시약 캐리오버를 포함하고 있다. 본 발명의 팁-세정 공정은 90초 미만(바람직하게는 60초 미만) 내에 팁-세정이 실행될 수 있게 하는 반면에, 10ppm 미만, 바람직하게는 1ppm 미만 또는 0.1ppm 미만, 그리고 바람직하게는 0.01ppm 또는 0.001ppm 미만의 유효한 캐리-오버를 달성하며, 여기서 효과적인 캐리-오버는 2가지 용액이 동일 피펫 팁을 이용하여 번호가 매겨진 대로(1 후에 2) 피펫팅된 후 용액 2로 이송된 용액 1의 양이다. 효과적인 캐리-오버는 예를 들어, 시험 검정 조건(세척되고 재사용된 피펫 팁 사용)의 비교에 의하여 결정되어 각 샘플을 위한 새로운(사용되지 않은) 피펫 팁을 이용하여 검정 조건을 제어할 수 있다. 제어 조건은 한정된 양의 용액 1이 용액 2로 첨가된 대조군 샘플 1을 실행시키는 것을 포함할 수 있다. 제어 조건은 또한 용액 1이 첨가되지 않은 용액 2인 대조군 샘플 2를 실행시키는 것을 포함할 수 있다. 시험 검정 조건 하에서의 용액 2에 대한 결과는 효과적인 캐리-오버를 결정하기 위한 제어 조건 하에서 대조군 샘플 1과 대조군 샘플 2 간의 검정 신호, 예를 들어 피분석물 농도의 차이와 비교된다. 문헌[Weibel et al., J. Lab. Automation 15: 369-378(2010)] 참조. 당업자는 상이한 검정 플랫폼 및 자동화된 시스템에 대한 캐리오버를 측정하는 방법을 조정하는 방법을 이해하고 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 바람직하게는 피분석물이 면역학적 검정법에 의하여 측정될 때, 동일한 팁을 사용하여 피펫된 제1 샘플에서 다음 샘플로의 단백질 피분석물의 캐리오버는 1ppm 미만이다. 본 발명의 다른 실시형태에서, 핵산 하이브리드화 또는 증폭 검정에 의하여 분석될 때 동일한 팁을 사용하여 피펫된 제1 샘플에서 다음 샘플로의 핵 피분석물의 캐리 오버는 1ppm 미만이다.
효과적인 캐리오버를 최소화하기 위해, 팁 세척 절차는 바람직하게는 하기를 포함한다:
(i) 부정확한 검정 결과를 야기할 수 있는 팁 상의 물질을 물리적으로 제거하는 하나 이상의 세척 단계 및 (ii) 세척 단계에 의하여 물질이 완전히 제거되지 않을지라도 검정 결과에 영향을 주는 이 물질의 능력을 감소시키거나 제거하기 위하여 이러한 물질 중 임의의 물질을 비활성화시키는 비활성화 조건 또는 시약(예를 들어, 용액)에 팁이 노출되는 비활성화 단계. 비활성화 단계는 열, 전자기 방사선(예를 들어, 샘플 또는 시약에서 핵산을 비활성화하도록 UV 광의 사용) 및/또는 캐리오버 효과를 야기할 수 있는 물질과 반응하는 기체 또는 액체 화학 반응 물질로의(예를 들어, 표백제 또는 과산화수소와 같은 화학적 산화제, HCl 또는 NaOH 용액과 같은 산 또는 염기, 포름알데히드와 같은 가교제 및/또는 에틸렌 옥사이드와 같은 알킬화제의 사용) 팁의 처리를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 비활성화 단계는 표백 용액으로의 피펫 팁의 처리를 포함하고 있다. 이러한 조건과 시약은 동일한 일회용 피펫 팁을 사용하여 일련의 샘플을 피펫팅할 때 단백질 또는 핵산 피분석물의 유효 캐리오버를 현저히 감소시킨다. 본 발명의 팁 세척 절차를 이용하여, 새로운 팁으로의 교체가 요구되기 전에 일회용 팁이 사용되어 20개 이상의 샘플, 바람직하게는 100개 이상의 샘플을 처리할 수 있다.
본 발명의 팁 세척 절차의 일 실시형태는 하기 과정을 이용한다. 피펫 팁(33)을 세정하기 위해, 로봇 암(26)은 선반(22)으로부터 비활성화 시약 저장조(예를 들어, 하기 설명에서와 같은 표백 용액을 포함하는 저장조)를 제거하고 이를 플레이트 피펫 데크(40) 상에 안전하게 위치시킨다. 도 4 내지 도 6을 참조하면, 피펫 팁 세척 매니폴드(34)는 바람직하게는 피펫 팁을 물리적으로 세척하기 위한 2개의 매니폴드를 갖고 있다. 제1 매니폴드(34a)는 바람직하게는 물과 계면활성제의 혼합물을 사용하여 피펫 팁을 씻어내고, 제2 매니폴드(34b)는 바람직하게는 탈이온수를 사용한다. 양 매니폴드는 피펫(32) 상의 피펫 팁(33)의 개수와 일치하는 다수의 침니(44; chimney)를 갖고 있다. 피펫(32)은 갠트리(42)에 의하여 지지되며 데크(15)를 따라 이동하기 위하여 3개 방향으로 이동 가능하다. 일 실시형태에서, 피펫 팁(33)이 침니(44)들 사이에 위치하도록, 즉 피펫 팁(33)이 침니(44)의 개구와 오정렬되도록 피펫(32)은 매니폴드(34a 또는 34b) 위에 위치되고 위치된다. 다음으로, 피펫 팁(33) 내의 임의의 나머지 내용물은 침니(44) 내로 들어가지 않아 침니를 오염시키지 않고 매니폴드 상으로 배출된다. 그 후, 피펫(32)은 표백 용액 저장조 위의 위치로 이동되고 표백 용액 내로 삽입된다. 제1 체적의 표백 용액이 피펫 팁 내로 흡입된다. 바람직하게는, 이 제1 체적은 임의의 선행 샘플 또는 시약(들)의 체적보다 크며 따라서 표백 용액은 피펫 팁(33) 내부에서 충분한 높이로 이동하여 샘플 또는 시약(들)의 이전 높이와 겹쳐진다. 그 후, 표백 용액은 피펫 팁(33)으로부터 배출된다. 표백 용액은 새로운 표백 용액이 필요할 때까지 수 회, 예를 들어 10회 재사용될 수 있다. 임의로, 표백제로의 처리와 관련된 단계(즉, 비활성화 단계)는 검정에 미치는 캐리오버의 영향이 작을 가능성이 있는 피펫팅 단계를 위하여 생략될 수 있다.
그 후, 피펫(32)은 제1 매니폴드(34a) 위의 위치로 이동되고 피펫 팁(33)은 침니(44) 바로 위에 정렬된다. 도 5에 가장 잘 나타낸 바와 같이, 피펫(32)은 피펫 팁(33)을 침니(44) 내로 담그지만, 팁(33)과 침니(44) 사이에 갭(46)을 유지한다. 하부 격실(16) 내의 아래에 위치된 용기로부터의 상당한 양의 계면 활성제를 갖는 세척액은 최하부로부터 도관(48) 및 매니폴드(50)를 통하여 침니(44) 내로 펌핑되어 침니(44)로 분배된다. 임의로, 유량 제한기(51)는 각 침니(44)의 상류에 위치되어 아래의 매니폴드(50)로부터 갭(46) 내로의 균일한 유체 흐름을 보장한다. 유량 제한기는 감소된 직경의 부분일 수 있다. 제2 체적의 물과 계면 활성제가 피펫 팁(34) 내로 흡입되며, 여기서 이 제2 체적은 제1 체적보다 크다. 추가의 물과 계면 활성제는 갭(46)을 통해 펌핑되어 피펫 팁(33)의 외부를 세척한다. 이러한 물의 외부 흐름을 최대화하기 위해, 갭(46)은 바람직하게는 일정한 간극을 갖고 있다. 즉, 피펫 팁(33)의 외부 형상 또는 표면은 팁(33)과 침니(44) 사이에 일정한 간극을 유지하기 위해 침니(44)의 내부 표면과 일치한다. 바람직하게는, 이 간극은 0.25㎜ 내지 1㎜, 보다 바람직하게는 0.5㎜ 내지 0.75㎜이다.
제1 매니폴드(34a)에서 계면 활성제 용액으로 세척된 후, 피펫(32)은 피펫 팁(33)을 제2 매니폴드(34b)로 이동시키며, 탈이온수로 동일한 헹굼이 반복된다. 제3 체적의 탈이온수가 피펫 팁(33) 내로 흡입되고, 여기서 제3 체적은 제2 체적보다 크다. 한 예에서, 제1 제적은 약 75㎖이고, 제2 체적은 약 100㎖이며, 제3 체적은 약 125㎖이다.
피펫 팁(33)을 세정하기 위해, 피펫 팁의 내부와 외부 모두 세정되어야 한다. 내부 세척을 위하여, 각 세척 단계에서 흡인된 체적의 양은 점진적으로 "더 깨끗한" 용액, 즉 깨끗한 물에 가까워질수록 점차적으로 더 커야 한다. 예를 들어, 위의 설명에서, 흡입된 체적은 제1 체적에서 제3 체적으로, 그리고 표백 용액에서(표면 활성제를 갖는) 비누 용액으로 점차적으로 증가하여 물을 탈이온화시킨다. 대안적으로, 표백 용액은 생략될 수 있다. 세척은 적어도 2개의 저장조(34a, 34b)로 분리된다. 저장조(34a)에서의 대략적인 세척 및 저장조(34b)에서의 미세 세척. 각각의 저장조 내에서, 오염물은 반복 세척 사이클, 즉 바람직하게는 방향 흐름을 사용하여 효과적으로 제거된다. 외부 세척의 경우, 피펫 팁(33)이 좁은 갭(46)에 인접하게 위치되어 매니폴드(50)로부터의 흐름으로부터 더 많은 전단력을 얻는다. 유량 제한기(51)는 갭의 상류에 위치되어 간극(46)을 통한 흐름을 제어하고 증가시킬 수 있다.
이러한 세척 공정은 일회용 피펫 팁이 시스템(10)에서 재사용되는 것을 허용한다. 새로운 일회용 피펫 팁은 각 실행(run)의 처음에 피펫(32) 상으로 설치되고, 실행 전체에 걸쳐 사용될 수 있고, 실행의 마지막에 처분된다.
도 6을 참조하면, 제1 및 제2 매니폴드(34a 및 34b)는 바람직하게는 그 벽 상에 위치된 레벨 센서(52)를 갖고 있다. 일 실시형태에서, 레벨 센서(52)는 바람직하게는 아크릴인 투명 윈도우(54)를 향하여 IR(적외선) 빔을 방출하는 광학 반사율 센서이다. 윈도우(54)의 굴절률은 세척액의 굴절률에 가깝지만 공기의 굴절률과는 상이하다. 공기가 윈도우(54)의 뒤에 있을 때, 윈도우(54)와 공기 간의 굴절률 사이의 차이는 윈도우(54)에 의하여 더 많은 양의 IR을 반사되도록 충분히 크다. 세척액이 윈도우(54)의 뒤에 있을 때, 윈도우(54)와 세척액 사이의 굴절률의 차이는 충분히 유사하며 따라서 더 많은 IR이 윈도우(54)를 통해 투과된다. 센서(52)는 액체 레벨이 윈도우(54)에 있음을 나타내는 더 큰 적외선 전달을 검출할 수 있다. 이는 액체가 배수구(56)를 통해 빠질 때까지 세척액의 흐름을 중단시키기 위해 작동 컴퓨터에 신호를 보내 펌프를 정지시킬 것이다. 배수구(56)는 하부 격실(16) 내에 위치된 폐기 용기에 연결된다.
유리하게는, 레벨 센서(52)는 피펫 팁 세척 매니폴드(34) 내에 일정한 충전 레벨을 설정하는데 사용될 수 있다. 센서(52)가 레벨이 윈도우(54)에 도달한 것을 감지할 때 펌프가 정지될 수 있으며, 배수구(56)는 핀칭(pinched)될 수 있다. 이 충전 레벨은 작동 컴퓨터에 알려져 있으며, 폐기물의 방울이 피펫 팁(33)에서 떨어지고 있는 경우, 피펫(32)은 피펫 팁(33)을 충전 레벨 위의 높이로, 그러나 폐기물의 방울이 액체에 닿기에 충분한 높이로 침니(44) 및 하부 팁(33)에서 떨어지게 위치시킬 수 있다. 이는 피펫 팁(33)을 세척하기 위해 이전에 사용되었을 수 있고 오염물을 함유할 수 있는 이 액체에 피펫 팁을 접촉시키지 않고 폐기물 방울이 세척 매니폴드(34) 내의 액체로 전달되게 한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 인클로저(12) 내부의 기계를 둘러싸는 이점은 인클로저(12) 내부의 온도 및/또는 습도가 제어될 수 있고, 시약 및 다른 액체의 기화가 최소화될 수 있다는 것이다. 인클로저(12)는 환경으로부터 밀봉될 필요가 없다; 그러나, 상부 격실(14)의 내부는 외부 환경과 적극적으로 기를 교환하지 않는다. 상부 격실(14)은 최상부 표면, 측부 표면, 후방 표면 그리고 데크(15)에 의해 둘러싸여 있다. 전면은 하나 이상의 슬라이딩 또는 힌지 도어를 포함하고 있다. 특정 적용에서, 약 23℃ 내지 약 27℃, 그리고 이 온도 범위 내의 특정 선택된 사전 설정 온도에서 ±1℃ 내에서 상부 격실(14) 내의 온도를 유지하는 것이 바람직하다.
도 7을 참조하면, 본 발명의 다른 창의적인 양태는 상부 격실(14) 내의 제어된 공기 흐름에 관한 것이다. 다수의 기계 및 다른 물체가 데크(15) 상에 존재하기 때문에 이들은 공기 흐름을 방해하고 공기 흐름을 제어되지 않은 방식으로 다시 보내줄 수 있다. 열전 냉각기(38)는 일반적으로 상부 격실(14) 내부의 공기를 대략 그의 중심에서 수평적으로 받아들여 공기를 냉각시키고/따뜻하게 하며 그의 최상부 및 최하부에서 공기를 수직적으로 배출한다. 도 7은 인클로저(12)를 도시하며, 명확성을 위해 기계 및 다른 구성 요소는 생략되었다. 도 2에서 참조 번호 "58"에서 나타낸 인클로저(12)의 최상부 표면 및 데크(15) 또한 명확성을 위해 생략되었다. 인클로저(12)의 최상부 표면(58) 아래에, 제2 최상부 표면(60)이 최상부 표면(58) 아래에 위치되어 상부 격실(14)의 최상부에서 흐름 플레넘(62)을 생성한다. 바람직하게는, 제2 최상부 표면(60)은 최상부 표면(58)에서 충분한 거리로 이격되어 배출된 공기가 이를 통하여 흐르는 것을 허용한다. 흐름 플레넘(62)의 크기는 공기 흐름을 가속화하기 위해 더 작게 또는 느려지게 하기 위해 더 크게 조절될 수 있다. 제2 최상부 표면(60)은 열전 냉각기(38)의 최상부 배출부 근방에 위치된 적어도 하나의 입구(64) 및 상부 격실(14)의 앞 부분 근처의 적어도 하나의 출구(66)를 갖고 있다. 나타난 바와 같이, 최상부 배출 공기는 입구(64)에서 흐름 플레넘(62)으로 들어가며 상부 격실의 앞 부분에 가까운 출구(66)에 도달할 때까지 플레넘을 따라 흐르고 그리고 아래를 향하여 흐르도록 힘을 받아 그 흡입구에서 열전 냉각기 내로 역류하기 전에 기계의 온도를 조절한다. 배출된 공기가 상부 격실(14)의 앞쪽으로 이동하지 않고 수평 흡입구를 향하여 최상부 표면(58)에 맞고 나올 수 있기 때문에 흐름 플레넘(62) 없이는 최상부 배출 공기로부터의 흐름 패턴은 상부 격실(14)의 앞 부분에 도달하지 않을 수 있다.
추가적으로, 도 7 및 도 8에 나타낸 바와 같은 경사진 흐름 전환기(68)는 열전 냉각기(38)의 최하부 배출부 바로 아래에 위치되어 데크(15)를 따르는 흐름을 전환시켜 공기 흐름을 상부 격실(14)의 앞 부분 쪽으로 향하게 한 다음 열전 냉각기의 수평 흡입구를 향하여 상향 및 후방으로 향하게 한다. 다른 실시형태에서, 제2 흐름 플레넘(62)은 데크(15)를 구비할 수 있으며, 그에 의하여 최하부 표면은 데크(15) 아래에 위치되며, 입구(64)와 출구(66)가 데크(15) 상에 제공된다.
상부 격실(14)의 최상부 및/또는 최하부에서의 변경된 공기 흐름은 열전 냉각기(38)의 최상부 및 최하부 배출부로부터 그들의 수평 중앙 흡입구로의 되돌아가는 더 긴 공기 흐름 경로를 야기한다. 보다 긴 공기 흐름 경로는 상부 격실 전체에 걸쳐 공기 흐름을 보다 효과적으로 분배하고 인클로저 내의 온도 구배를 감소시키며 상부 격실(14) 내의 온도 차이를 ±1℃ 이내로 유지시킨다.
프로토콜
ECL 면역학적 검정 시스템(10)은 임의의 수의 검정 프로토콜을 수행할 수 있다. 바람직하게는, 각 플레이트를 처리하기 위한 검정 프로토콜은 동일한 지속 기간의 일련의 시간에 맞춘 처리 사이클로 나누어지며, 여기서 각 사이클은 데크(15) 상의 단일 플레이트의 처리를 수반하며 개별 플레이트 상에서 수행되는 상이한 사이클들은 플레이트 배양 기간에 의하여 구분될 수 있다. 이 접근법은 검정 단계의 타이밍의 정밀한 제어를 유지하고 개별 자동화 작업의 스케쥴링(scheduling)을 크게 단순화하면서 극히 높은-처리량 처리를 제공할 수 있다. 각 사이클이 (사이클 내 가동 또는 단계가 N분 미만의 시간이 걸리는 것을 의미하는) N분의 지속 시간을 갖고 주어진 플레이트에 대한 임의의 인접한 두 사이클 사이의 배양 시간이 적어도 Y 분이기만 하면, 그러면 시스템(10)은 모든 플레이트에서 모든 검정 처리 및 배양 단계에 대한 일관된 타이밍을 유지하면서 동시에 2개의 플레이트에 접근하지 않고 실행 중에 Y/N 플레이트를 배취할 수 있다.
이 "시간에 맞춘(timed) 사이클" 접근법의 일 실시형태에서, 특정 사이클에서는 요구되지 않는 단계를 생략함에 의하여 일반적인 다단계 사이클을 변경함으로써 그리고 유체 이송을 수반하는 단계를 위해서는 이송량의 수를 특정함으로써, 검정 프로토콜을 위한 처리 순서를 구성하는 개별 사이클이 생성된다. 변경된 사이클은 전체 일반 사이클의 지속 시간 내에 달성될 수 있으며 사이클의 전체 스케쥴링에 대한 어떠한 변경도 요구하지 않는다.
검정 특정 사이클을 생성하기 위해 사이클을 변경하기 위한 기회의 일부와 마찬가지로 한 일반적인 사이클의 예시적인 플로우 차트가 도 9a에 도시된다. 단계 70에서, 표적 플레이트가 선택된다. 단계 72에서, 플레이트를 세척할 것인지 여부에 대한 결정이 이루어진다. "예"이면, 이후 단계 74에서 세척 프로토콜이 선택되고 세척 완충액이 선택된다. 단계 74 이후에 또는 단계 72로부터의 플레이트 세척에서의 결정이 "아니오"이면, 프로토콜은 시약 (또는 샘플)이 첨가되는 단계 76으로 진행한다. 시약 (또는 샘플) 소스 및 시약 (또는 샘플) 체적이 선택된다. 그 후, 단계 78에서 제2 시약 (또는 샘플)을 첨가할지의 여부에 대한 다른 결정이 이루어진다. "예"이면, 그후 단계 80에서, 다른 시약 (또는 샘플) 소스 및 체적이 선택된다. 단계 80 이후 또는 단계 78로부터의 결정이 "아니오"이면, 프로토콜은 플레이트가 배양되고 교반되는 단계 82로 진행한다. 배양 시간 및 배양 위치, 예를 들어 진탕기(28) 또는 선반(22)이 선택된다. 다음으로, 단계 84에서, 피펫 팁을 세척할지 여부에 대한 결정이 이루어진다. "예"이면, 단계 86에서 표백제와 같은 비활성화 용액으로 세척할지 여부에 대한 결정이 이루어진다. 단계 86 후에 또는 단계 84로부터의 결정이 "아니오"이면, 프로토콜은 단계 88로 진행하고 플레이트를 판독기(36) 상에 위치시킨다.
한 예에서, 한 검정 프로토콜은 도 9(a)의 일반적인 사이클을 변경함으로써 생성된, 하기 단계/작동을 갖는 하기의 사이클을 가질 수 있다:
사이클 1. 선반(22)에서 검정 플레이트와 차단 시약 저장조를 빼내고, 피펫(32)을 이용하여 차단 시약을 플레이트에 첨가하며, 플레이트를 진탕기(28) 내에 넣는다.
사이클 2. 진탕기(28)에서 검정 플레이트를 그리고 선반(22)에서 샘플 플레이트를 빼내고, 플레이트 세척기(30)에서 검정 플레이트를 세척하며, 피펫(32)을 이용하여 샘플을 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 진탕기(28) 상에 놓는다.
사이클 3. 진탕기(28)에서 검정 플레이트를 그리고 선반(22)에서 검출 시약 저장조를 빼내고, 검정 플레이트를 세척하고, 피펫(32)을 이용하여 검출 시약을 플레이트에 첨가하고, 플레이트를 진탕기(28) 상에 놓는다.
사이클 4. 진탕기(28)에서 검정 플레이트를 그리고 선반(22)에서 판독 완충액 저장조를 빼내고, 검정 플레이트를 세척하고, 피펫(32)을 이용하여 판독 완충액을 플레이트에 첨가하고, 분석을 위하여 판독기(36)의 플레이트를 위치시킨다.
이 예에서, 각 사이클은 실행하는데 3분 이하의 시간이 걸리며, 진탕기(28)에서의 배양 시간이 60분이면, 그러면 시스템(10)은 플레이트들 간의 간섭 없이 20개의 멀티-웰 플레이트의 배취를 실행할 수 있다.
다른 예에서, 시스템은 사이클의 지속 기간에 대하여 지속 시간이 짧거나 비슷한 배양, 예를 들어 10초 내지 6분 범위의 배양 시간을 포함하는 프로토콜을 실행하는데 사용될 수 있다. 이 프로토콜은 희석제를 필요로 하는 대신에 짧은 배양으로 매우 많은 피분석물을 위한 검정을 실행하는데 적합하다. 사이클의 길이에 관하여 짧은 배양을 위하여, 배양은 사이클 내의 한 단계로서 수행될 수 있다. 이 경우, (배양 중에 진탕 없이 또는 상하 피펫팅을 통한 혼합을 위하여 피펫을 사용하여) 플레이트는 데크 위에 남아 있을 수 있으며 또는 플레이트는 단일 사이클의 기간 내에 진탕기로 이송되고, 배양되고 그리고 데크로 다시 이송될 수 있다. 배양 시간이 사이클 시간 N의 배수 M(즉, 배양 시간 = M×N)인 경우, (지속 기간 A의 사전-배양 서브 사이클 내에 포함된) 사전-배양 처리 단계와 (지속 기간 B의 사후-배양 서브 사이클 내에 포함된) 사후-배양 처리 단계를 인터리브하는 인터리브 과정(interleaved process)이 사용될 수 있으며, 여기서 A+B=N(개별 사이클을 위한 총 시간)이다. 이 경우, 인터리브 과정의 처리 사이클은 (i) 배취 내의 플레이트를 사전-배양 서브 사이클을 사용하여 처리하거나, 사용할 수 있는 플레이트가 없다면 (예를 들어, 모든 플레이트가 이미 사전-배양 서브 사이클을 거쳤다면) 시간 A 동안에 휴지하는 것 및 (ii) M×N 시간 배양을 완료한, 배취 내의 플레이트를 사후-배양 서브 사이클을 사용하여 처리하거나, 사용할 수 있는 플레이트가 없다면(예를 들어, 플레이트가 M×N 배양을 완료하지 않았다면) 시간 B 동안 휴지하는 것을 포함할 수 있다. 이 인터리브 접근법을 이용하여, 플레이트를 연속적으로 처리할 수 있으며 배취 치수에 상한선이 없다. 시간에 맞춘 사이클 접근법을 위하여 전술한 바와 같이, 검정 과정이 시간 Y의 추가적인 긴 배양 단계를 포함하는 경우, 그러면 장시간 배양 단계의 길이는 프로토콜 동안 실행될 수 있는 배취 크기를 결정할 것이다.
또 다른 예에서, 시스템(10)은 도 9b에 도시된 바와 같이 작동될 수 있다. 단계 90에서, 시스템(10)이 시작되며, 여기서 플레이트, 저장조, 피펫 팁 등과 같은 소모품이 전술한 바와 같이 적재된다. 단계 92에서, 프로토콜은 작업자에 의하여 선택된다. 단계 94에서, 제1 단일 멀티-웰 검정 플레이트는 수행된 하기의 예시적인 처리 단계 (a) 내지 (f) 중 하나 이상을 포함하는 제1 처리 사이클을 사용하여 처리된다.
a. 단일 멀티-웰 트레이를 선반에서 제거하는 단계;
b. 임의로, 상기 단일 멀티-웰 트레이를 세척하는 단계;
c. 테스트될 샘플을 상기 단일 멀티-웰 트레이 상의 웰 내에 침착시키는 단계;
d. 적어도 하나의 시약을 상기 단일 멀티-웰 트레이 상의 웰 내로 침착시키는 단계;
e. 임의로, 상기 단일 멀티-웰 트레이를 세척하여 잔류하는 피분석물을 제거하는 단계;
f. 임의로 세척된 단일 멀티-웰 트레이를 인큐베이터 내에 위치시키는 단계.
제1 처리 사이클은 인큐베이터가 단계 96에서 지시된 바와 같이 가득 찰 때까지 추가적인 단일 멀티-웰 검정 트레이로 반복, 즉 단계 (h)는 인큐베이터가 가득 찰 때까지 다른 단일 멀티-웰 트레이로 단계 (a) 내지 (f)를 반복하는 것이다. 이 예에서 배양 기간은 배양기를 멀티-웰 트레이로 채우는 시간의 합이다. 단계 96에 도시된 바와 같이, 인큐베이터가 처리된 트레이로 채워진 후 (단계 (g)), 이제 완전히 배양된 첫 번째 트레이는 제거되고, 임의로 단계 (a) 내지 (f) 중 하나 이상을 포함하는 제2 처리 사이클(94)을 이용하여 처리된다. 사용된 경우, 제2 처리 사이클은 그 후 인큐베이터가 가득 찰 때까지 추가적인 단일 멀티-웰 트레이로 반복된다. 유사하게, 추가의 처리 사이클(94)은 또한 특정 검정 프로토콜에 대해 필요에 따라 플레이트의 배취 상에서 수행될 수 있다. 최종적인 처리 사이클은 또한 검정 트레이가 분석을 위해 플레이트 판독기(예를 들어, ECL 트레이 판독기)로 이송되는 (도 9b의 단계 98로 표시된) 처리 단계 (h)를 포함할 것이다. 모든 검정 트레이가 단계 99에서 판독기 내에 위치되고 분석될 때까지 최종 사이클은 반복된다. 인큐베이터 내에 보관된 멀티-웰 트레이의 개수는 배양 기간을 처리 사이클 (즉, 단계 (a) 내지 (f), 및 최종 사이클 내에서는 (h)) 중 가장 긴 것을 완료하기 위한 시간으로 나눈 값과 동일하다.
도 9b에 도시된 방법은 배양 기간 동안 배양기에서 처리되고 보관될 수 있는 멀티-웰 트레이의 개수를 먼저 결정하고 그후 처리 단계 (a) 내지 (f)에 따라 트레이를 처리함으로써 변경될 수 있다. 시스템은 나머지 트레이를 처리할 수 있으며, 첫 번째 트레이가 완전히 배양된 후 트레이는 선입 선출 기준에 근거하여 ECL 분석을 위해 판독기로 이동된다.
임의의 수의 프로토콜이 본 명세서 내의 교시에 기초하여 당업자에 의하여 설계될 수 있다. 본 발명은 임의의 특정 프로토콜에 제한되지 않는다.
시스템(10)의 구성 요소의 설명
위에서, 특히 도 2 및 도 3에서 도시되고 설명된 기계 및 기기는 특별하게 설계될 수 있거나 상업적으로 구입될 수 있다. 선반(22)은 바람직하게는 의도된 용도를 위하여 주문 제작된다. 바코드 판독기(24)는 상업적 기성 구성 요소일 수 있다. 로봇 암(26) 또한 상업적 기성 구성 요소일 수 있다. 플레이트 세척기(30)는 또한 상업적 기성 구성 요소일 수 있고, Biotek, Inc.로부터 구입 가능하다. 판독기(36) 또한 상업적 기성 구성 요소일 수 있으며 MESO QuickPlex SQ 120 Reader로 Meso Scale Diagnostics, Inc.로부터 구입 가능하다. 이 판독기는 공동 소유의 등록전 미국특허출원 공고 제2014/0191109호에 설명되고 청구되어 있으며, 이는 본 명세서에 그 전체가 참고로 원용된다. 멀티 채널 피펫(32) 및 열전 냉각기(38)는 또한 상업적 기성 구성 요소이다. 피펫 세척 매니폴드(34)는 세척 효과를 개선하기 위하여 특별히 제작되거나 구입 및 변형될 수 있다. 갠트리(42)는 바람직하게는 시스템(10)을 위해 특별히 제작된다.
진탕기(28)는 상업적 기성 구성 요소일 수 있다; 그러나, 전술한 시스템(10)의 실시형태에서, 진탕기(28)는 발명의 명칭을 "Consumable Shaking Apparatus"로 하여 2015년 4월 6일자로 출원된 공동 소유의 가출원 제62/143,557호에 설명되어 있으며, 이는 본 명세서에서 그 전체가 참고로 원용된다. 이 앞선 가출원의 관련 부분은 아래에 재현되어 있다.
진탕기 및 배양 장치(28)가 도 10a 내지 도 10d에 도시되어 있다. 본 장치는 수평 궤도 플랫폼(102)을 포함하는 궤도 진탕기 조립체(101) 및 플랫폼(102) 상에 위치된 검정 소모품 보관 조립체(103)를 포함하고 있다. 보관 조립체(103)는 장치의 궤도 구성 요소, 즉 보관 조립체와 궤도 플랫폼의 질량 중심에 실질적으로 대응하는 높이 또는 평면에서 보관 조립체 내에 위치된 선반 서브 조립체(104) 및 카운터웨이트(105)를 포함하고 있다. 선반 서브 조립체는 수직으로 정렬된 보관 유닛의 다수의 세트를 포함하고 있다. 도 10a 및 도 10b에 도시된 장치는 4개 세트의 수직적으로 정렬된 보관 유닛(106 내지 109)을 포함하고 있다. 각 보관 유닛(110)은 검정 소모품(111)을 수용하는 치수로 되어 있으며, 래칭 메커니즘(112)을 포함하여 소모품을 보관 유닛 내에 고정시키고 서브 조립체 내에 위치된 각 소모품이 동일한 궤도 흔들림 운동량, 속도 및 방향을 겪는 것을 보장한다.
본 발명과 사용하기에 적합한 검정 소모품의 예는, 제한되지는 않지만, 바이알, 플라스크, 비이커, 검정 카트리지 및 카세트, 미량 정량 플레이트, 예를 들어 멀티-웰 플레이트, 슬라이드, 검정 칩, 측 방향 흐름 장치(예를 들어, 스트립 테스트), 흐름-통과(flow-through) 장치(예를 들어, 도트 블롯), 생물학적 시약을 위한 고체 상 지지체 등을 포함한다. 특정 실시형태에서, 검정 소모품의 시험 부위는 검정 소모품 내의 격실, 예를 들어 웰, 챔버, 채널, 흐름 셀 등에 의해 한정된다. 특정 실시형태에서, 검정 소모품은 미량 정량 플레이트, 예를 들어 6, 24, 96, 384 또는 1536-웰을 포함하는 미량 정량 플레이트이다. 더욱 특히, 검정 소모품은 96-웰 미량 정량 플레이트이다.
도 10a 및 도 10d를 참조하면, 궤도 진탕기 조립체(101)는 궤도 진탕기 조립체(101)로부터 검정 소모품 보관 조립체(103) 내로 수직 Z-축 방향으로 연장된 회전 샤프트(113)를 포함하고 있다. 카운터웨이트(105)는 중심 평면 또는 검정 소모품 보관 조립체(103)의 질량 중심을 포함하는 평면에서 또는 그 근처에서 샤프트(113)에 작동 가능하게 연결된다. 최상부 편심부(115)는 이하에서 더 설명될 회전 샤프트(113)의 최상부에 그리고 검정 소모품 보관 조립체(103)의 새시 또는 표면에 작동 가능하게 연결된다.
도 10d를 참조하면, 궤도 진탕기 조립체(101)는 벨트(127)에 의해 회전 샤프트(113, 123 및 125)에 연결된 구동 모터(121)를 갖고 있다. 바람직하게는, 벨트(127)는 홈붙이 벨트이거나 타이밍 벨트이다. 하나 이상의 풀리(129)가 위치되어 샤프트들이 구동되고 실질적으로 동일한 회전 속도로 구동되는 것을 보장된다. 샤프트(123, 125)는 제1 최하부 편심 캠(131) 및 제2 최하부 편심 캠(133)에 작동 가능하게 연결된다. 최하부 편심부(131,133)는 조립체(103)를 지지하거나 조립체(103)에 직접적으로 작동 가능하게 연결된 수평 궤도 플랫폼(102)에 작동 가능하게 연결되며, 전술한 바와 같이 최상부 편심부(115)는 검정 조립체(103)의 질량 중심을 포함하는 평면에서 또는 그 근처에서 검정 소모품 보관 조립체(103)의 새시 또는 표면에 작동 가능하게 연결된다.
편심부(115, 131 및 133)는 동일 중심선을 공유하지 않는 내부 직경 및 외부 직경(각각 125 및 137)을 갖는 회전 샤프트(각각 113, 123 및 125)를 중심으로 위치된 원통형 구성 요소이다. 회전 샤프트는 편심부의 내부 직경 내에 수용되며, 편심부는 도 10a에 가장 잘 나타난 바와 같이 검정 소모품 보관 조립체(103)를 지지하는 수평 궤도 플랫폼(102) 상의 볼 베어링 수용체 내에 및/또는 최상부 편심부(115)를 수용하도록 조정된 볼 베어링 수용체 내에 수용된다. 편심부의 내부 직경과 외부 직경의 중심선 간의 거리가 장치의 궤도 반경을 결정한다. 예를 들어, 도 10c에 도시된 실시형태에서, 내부 직경과 외부 직경의 중심선들 사이의 거리는 2㎜이며; 따라서 궤도 반경은 2㎜이지만, 이 구성은 본 발명의 사상 또는 범위를 벗어나지 않고 조정될 수 있다. 일 실시형태에서, 모든 회전 구성 요소(예를 들어, 모터, 구동 샤프트 및 카운터웨이트)는 동일 속도 및 동일 방향으로 회전한다.
다른 실시형태에서, 적어도 2개의 최하부 편심부(131 및 133)가 수평 궤도 플랫폼(102)에 부착되어 검정 소모품 보관 조립체(103)가 단일 회전 축을 중심으로 회전하는 것을 최소화하거나 바람직하게는 방지한다. 바람직하게는 최상부 편심부(115)는 샤프트(113)가 궤도를 도는 것을 최소화하거나 방지하도록 이용되며-샤프트(113)는 주로 회전하거나 단지 회전만해야 한다. 추가적인 최하부 및 최상부 편심부가 이용될 수 있다. 유사하게 크기가 이루어진 편심부들이 최하부 장착 플레이트 상에 그리고 샤프트(113)의 최상부에서 사용되어 샤프트를 수직적으로 기계적으로 제한, 즉 전체 검정 소모품 보관 조립체(103)가 수직 Z 축을 중심으로 균일하게 공전하는 것을 보장하는데 도움이 된다. 모든 편심부는 바람직하게는 서로 같은 위상에서 회전하여 진동을 최소화한다. 바람직하게는, 벨트(127)에 의하여 회전되는 구동 풀리에 편심부를 연결하는 샤프트(113, 131 및 133)는 단일 회전축을 갖고 있다.
또 다른 실시형태에서, 편심부는 회전하고 보관 조립체는 궤도를 돌지만, 바람직하게는 회전하지 않는다. 자신의 샤프트 축을 중심으로 하는 편심부의 회전 위치는 자신의 중심 축을 중심으로 하는 보관 조립체의 궤도 위치에 대응한다. 최상부 편심부(115)는 바람직하게는 회전하는 카운터웨이트(105)와 약 180° 역위상이 되도록 위치된다. 도 10c에 가장 잘 나타낸 바와 같이 바람직하지 않은 난류 또는 "워크(walk)"하려는 경향을 최소화하도록 제공된 카운터웨이트(105)는 회전 샤프트(113)를 향하여 또는 그로부터 멀어지도록 이동될 수 있는 조절 가능한 구성 요소(106)를 갖고 있어 카운터웨이트의 각운동량을 증가시키거나 감소시킨다. 하나의 비제한적인 예에서, 검정 소모품 보관 조립체(103)의 질량은 약 5,000 그램이며, 카운터웨이트(105)의 질량은 약 412 그램이다.
검정 소모품 보관 조립체(103)의 시스템 스프링 상수(k)는 바람직하게는 실질적으로 높으며, 따라서 공진 주파수는 아래와 같다.
Figure 112017121391122-pct00001
여기서, k는 시스템의 스프링 상수이고, m은 시스템의 질량이며 실질적으로 높다. 바람직하게는, 검정 조립체(103)의 공진 주파수 또는 고유 주파수는 궤도 진탕기 조립체(101)의 회전 주파수 이상이다. 바람직하게는, 검정 소모품 보관 조립체(103)는 스프링 또는 댐퍼를 포함하지 않는다.
선반 서브 조립체(104)의 상세도가 도 11(a) 내지 도 11(e)에 도시되어 있다. 선반 조립체는 최상부(202), 배면(203), 이중 벽일 수 있는 좌측 하우징 벽 및 우측 하우징 벽(각각 204 및 205)을 갖는 하우징(201) 그리고 수직으로 정렬된 보관 유닛의 다수의 세트를 포함할 수 있다. 도 11a 및 도 11b에서, 2세트의 수직으로 정렬된 보관 유닛이 도시되어 있다(각각 206 및 207). 세트 내의 보관 유닛은 정렬 또는 적층되며(예를 들어, 208 및 209), 각 보관 유닛은 도입 구멍(210) 및 구멍을 밀봉하도록 구성된 도어(211)를 포함하고 있다.
선반 서브 조립체는 수직으로 정렬된 보관 유닛 세트의 배열을 포함하고 있다. 배열은 직선형, 원형 또는 다각형일 수 있다. 일 실시형태에서, 배열은 수직으로 정렬된 보관 유닛 세트의 M×N의 직선 배열이며, 여기서 M과 N은 정수이다. 직선 배열의 일 실시형태가 도 11a 및 도 11b에 도시되어 있으며, 이는 2×1 배열을 형성하는 서브 조립체에서 서로 인접한 2세트의 보관 유닛(각각 206 및 207)을 포함하고 있다. 직선 배열의 대안적인 구성이 도 11d 내지 도 11f에 도시되어 있으며 이는 2×2 배열(도 2d), 3×3 배열(도 2e) 및 4×4 배열(도 2f)을 도시한다. 또한, 도 11g 내지 도 11i에 나타난 바와 같이, 배열은 다각형 또는 원형이 될 수 있다. 배열이 다각형이라면, 도 11g 및 도 11h에 나타난 바와 같이, 이는 정다각형, 예를 들어 3각형, 5각형, 6각형, 7각형, 8각형, 9각형, 10각형 또는 12각형이며, 여기서 X는 1 내지 7의 정수이다. 대안적으로, 도 11i에 나타낸 바와 같이, 배열은 원형이다. 도 11g 내지 도 11i에 나타낸 실시형태에서, 배열은 360°/P개 세트의 보관 유닛을 포함하고 있으며, 여기서 P는 정수이고 보관 유닛 세트는 중심 축(각각 212 내지 214)을 중심으로 선반 서브 조립체 내에 위치된다.
각 선반 서브 조립체는 100개까지의 개별 보관 유닛, 바람직하게는 40개까지의 개별 보관 유닛, 보다 바람직하게는 24개까지의 개별 보관 유닛을 포함할 수 있다. 장치가 보관 조립체와 궤도 플랫폼의 합성 질량 중심에 대응하는 높이에서 보관 조립체 내에 위치된 충분한 카운터웨이트를 포함하고 있는 한, 선반 서브 조립체 내의 보관 유닛 세트의 수많은 배치가 세트의 개수뿐만 아니라 주어진 세트 또는 세트의 집합 내의 수직으로 정렬된 보관 유닛의 개수를 변화시키면서 구성될 수 있다는 점을 당업자는 점을 쉽게 인식할 것이다. 특정 실시형태에서, 인접 벽(215; 예를 들어, 206 및 207)을 공유하는 보관 유닛들의 각 인접 세트는 동일한 개수의 보관 유닛을 포함하고 있다.
도 12a 내지 도 12b에 나타낸 바와 같이, 본 장치는 2개 이상의 카운터웨이트를 포함할 수 있으며, 여기서 다수의 카운터웨이트의 합성 질량 중심이 궤도 구성 요소의 최종 질량 중심과 일치하도록 다수의 카운터웨이터는 균일하게 분포된다. 전술한 바와 같이, 단일 카운터웨이트는 궤도 구성 요소의 질량 중심과 일치하도록 위치될 것이다. 도 12a에 나타낸 실시형태에서, 2개 이상의 카운터웨이트(각각 301 및 302)는 하나의 회전 축(303)과 작동 가능하게 연결된 상태이다. 바람직하게는, 카운터웨이트(301, 302)는 도 12b에 나타낸 시스템의 중심 평면 위 그리고 아래에 대칭적으로 위치된다. 대안적으로, 도 12b에 나타난 바와 같이, 제1 카운터웨이트(304)는 대응하는 제1 회전 축(305)과 작동적 연통 상태에 있으며 제2 카운터웨이트(306)는 대응하는 제2 회전 축(307)과 작동적 연통 상태에 있고, 여기서 각 축은 타이밍 벨트(308)에 의해 구동되어 각 회전 축은 궤도 진탕기 조립체에 의하여 일제히 구동된다. 바람직하게는 카운터웨이트(304, 306)는 도 12b에 나타낸 궤도 시스템의 중심 평면에 또는 그 근처에 위치된다.
임의의 적절한 궤도 진탕 기구가 장치 내에서 사용될 수 있다. 개시된 내용이 본 명세서에서 참고로 원용된 미국특허 제5,558,437호에서 설명된 바와 같이, 종래의 진탕 기구는 플랫폼을 궤도 이전 형태로 구동할 수 있고, 최상단 샤프트의 상부 말단 상에 오프셋 또는 크랭크를 갖고 모터에 의하여 구동되는 하나 이상의 수직 샤프트를 포함할 수 있어 상부 샤프트의 축은 샤프트 내의 오프셋에 의하여, 즉 크랭크 스로(crank throw)에 의하여 결정된 반경을 갖고 원 형태로 이동한다. 상부 샤프트 또는 샤프트는 베어링을 통해 플랫폼의 하부에 연결되어 상부 샤프트 또는 샤프트와 플랫폼 사이의 회전 이동을 차단한다. 멀티-샤프트 메커니즘에서, 플랫폼의 회전은 일반적으로 샤프트의 4개 바-링크 장치에 의해 방지된다. 단일 샤프트 메커니즘에서, 플랫폼의 회전은 일반적으로 플랫폼과 베이스 사이에 추가적인 연결 장치 또는 호환 연결 장치를 연결함으로써 방지된다.
전술한 바와 같이, 각 보관 유닛은 검정 소모품, 예를 들어 미량 정량 (microtitrer) 플레이트를 수용하는 치수로 되어 있으며 보관 유닛 내에 소모품을 고정하기 위한 래칭 메커니즘을 포함하고 있다. 보관 유닛 플랫폼(401) 상에 위치된 예시적인 플레이트 (또는 본 명세서에서 설명된 바와 같은 장치 내에서의 사용을 위하여 구성된 멀티-웰/ 미량 정량 플레이트와 동일한 풋프린트(footprint) 및 외부 물리적 기하학적 구조를 갖는 소모품)를 수용하고 결합하도록 구성된 예시적인 플레이트 래칭 메커니즘이 도 13a 내지 도 13d에 도시되어 있다. 플레이트는 적어도 제1, 제2, 제3 및 제4 측부를 갖고 있으며, 여기서 제1 및 제3 측부는 실질적으로 서로 평행하고 제2 및 제4 측부는 실질적으로 서로 평행하다. 플레이트의 바깥 쪽 에지는 멀티-웰/ 미량 정량 플레이트에 대한 표준 설계 관례를 따르며, 플레이트의 벽을 둘러싸고 이 벽보다 낮은 높이에 있는 스커트(402)를 포함하고 있다(확대도는 도 13b에 도시되어 있다). 플레이트 래칭 메커니즘은 플레이트 플랫폼의 2개의 대응하는 물리적 멈춤부에 대하여 스커트의 2개의 직교하는 측면 상에서 스커트의 외측 에지를 밀도록 설계되어 있어 플레이트 스커트의 최상부 상의 한정된 위치에서 하향의 물리적 힘을 가하여 플레이트를 재현 가능하게 그리고 고정적으로 유지한다.
도 13a에 나타낸 실시형태에서, 플레이트 래칭 메커니즘(403)은 보관 유닛(404)의 플레이트 도입 구멍과 정렬된 플랫폼 에지에 수직이다. 플레이트 래칭 메커니즘은 클램핑 위치로 편향되고 2개의 페달(각각 406 및 407)로 구성된 래칭 부재(405), 페달(406, 407)과 동일한 측에 위치된 2개의 클리트(각각 408 및 409) 및 플레이트 스커트를 수직으로 구속하도록 구성된 반대 측에 위치된 2개의 클리트(421, 422)를 포함하고 있다. 도 13c를 참조하면, 제1 페달(406)은 멀티-웰 플레이트의 제1 측부를 플레이트 스커트(402)와 결합하는 제1 클리트(408)를 향하여 밀기 적합하다. 제1 클리트(408)는 플레이트 스커트와 결합하고 플레이트의 수직 이동에 대한 엄격한 기계적 제한을 제공한다. 플레이트가 플랫폼의 내부를 향하여 밀려짐에 따라, 제2 클리트(409)는 플레이트 스커트와 결합하고 플레이트의 스커트의 수직 이동을 더 억제한다. 도 13d에 나타낸 바와 같이, 플레이트가 플랫폼 상에 완전히 삽입되고 래칭 메커니즘이 완전하게 결합되면, 대향하는 제3 및 제4 클리트(421, 422)와 함께 제1 및 제2 클리트(408, 409)는 플레이트 스커트와 결합하고 플레이트의 수직 이동을 제한한다. 페달(407)은 플레이트에 측 방향 바이어스를 제공하고 페달(406)은 플레이트에 측방향 및 후방 바이어스를 제공한다. 도 13d에 나타낸 실시형태에서, 플레이트는 래칭 메커니즘(411)과 대향하는 플랫폼의 측부 뿐만 아니라 플레이트 도입 개구와 대향하는, 플레이트 플랫폼(410)의 후방 말단에 대해 눌려진다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 도 14a 및 도 14b에 가장 잘 나타난 바와 같이, 선택적 공기 흐름 경로(425)가 검정 소모품 보관 조립체(103) 내부에 제공된다. 이 공기 흐름 경로(425)는 수평 궤도 플랫폼(102)과 하부 선반 서브 조립체(104) 사이의 다수의 수평 공기 샤프트(429)와 상호 연결되어 있는 다수의 수직 공기 샤프트(427)를 포함하여 냉각 공기가 검정 소모품 보관 조립체(103)를 통하여, 바람직하게는 수직적으로 정렬된 보관 유닛(106~109) 사이를 통하여 흐르거나 순환 가능하게 한다. 공기 배출 또는 블로워 조립체(431)가 제공되어 이 갭을 통하여 공기를 끌어들인다. 대안적으로, 공기 배출 또는 블로워 조립체(431)는 공기를 공기 흐름 경로(425) 내로 밀 수 있다. 다른 선택적인 공기 샤프트가 상부 선반 서브 조립체(104)와 하부 선반 서브 조립체(104) 사이의 공간 내에 제공될 수 있다.
실시예 1
시스템(10)은 메릴랜드 록크빌의 Meso Scale Diagnostics ("Meso Scale")의 제품과 같은, ECL 검출 기술을 이용하여 임상적 샘플의 초고 처리량 테스트를 위해 설계된다. 고 처리량을 달성하기 위하여, 시스템(10)은 96-웰 플레이트 포맷의 다중 테스트를 사용하며 최대 20개의 플레이트 배취를 처리할 수 있다. 이는 다른 검정 단계를 수행하는 구성 요소들; 96 채널 피펫(32), 바코드 판독기, 플레이트 세척기(30), 플레이트 진탕기(28) 및 Meso Scale의 플레이트 ECL 판독기(36) 사이에서 플레이트를 이송하는 중앙 로봇 암(26)을 갖는다. 시스템(10)은 독립된 완전 자동화 시스템이다. 시스템(10)은 기능적이며 베타 유닛은 Meso Scale에서 사용되고 있다.
시스템(10)의 플랫폼의 핵심 기능은 다음과 같으나, 이에 제한되지는 않는다:
1. 20개까지의 검정 플레이트의 배취 처리(플레이트(싱글리케이트(singlicate)) 당 80개 샘플을 가정하면, 배취 당 1600개 샘플 + 캘리브레이터 또는 대조군(controls)을 위하여 사용된 16개 웰)
2. 하루당 최대 12,800개 샘플 처리량(하루당 20개 플레이트의 8개 배취)
3. 모든 피펫팅 및 세척 단계는 플레이트 내의 모든 웰을 동시에 처리할 수 있는 96-채널 구성 요소를 이용하여 수행된다.
4. 검정 과정은 온도 제어된 인클로저 내에서 수행되며 모든 단계는 정확하게 시간에 맞추어져 있어 매우 재현 가능하고 정확한 결과를 제공한다.
5. 20개 플레이트 용량으로 맞춤 설계된 (공동 소유의 가출원번호 제62/143,557호에 설명되고, 본 명세서 내에서 전체적으로 원용된) 진탕기는 신속한 항체 결합 속도(binding kinetics)를 제공한다; 각 플레이트는 진탕기 내의 개별 밀폐 챔버 내에서 배양되어 기화를 방지한다.
6. 샘플 희석을 수행하는 능력
7. 간단한 스케쥴링 접근법은 검정 작업의 인터리빙(interleaving)을 필요로 하지 않는다.
시스템(10)은 하나의 완전 자동화 시스템으로서 기능을 함께 하는 개별 기성 및 주문 제작된 구성 요소를 사용한다. 기성 구성 요소는 Meso QuickPlex® SQ 120 판독기 (Meso Scale로부터 구입 가능), BioTek®, 96-채널 플레이트 세척기, Precise Automation® 플레이트 핸들링 로봇, 바코드 판독기 및 Apricot Designs™ 96-채널 피펫팅 헤드를 포함한다. 플랫폼의 주문 제작된 구성 요소는 플레이트 호텔/선반, 20-플레이트 진탕 배양기, 2개의 피펫 팁 세척 매니폴드, 4-플레이트 피펫팅 데크 및 피펫팅 헤드를 지지하기 위한 피펫 갠트리를 포함한다. 데크 및 모든 구성 요소는 인클로저를 설정된 온도로 유지하는 가열/냉각 유닛을 갖는 인클로저 내에 위치된다 (도 2 및 도 3).
플랫폼은 96-채널 구성 요소를 사용하여 전체 96-웰 플레이트를 한번에 처리함으로써 극히 높은 처리량을 달성한다. 이 접근법은 처리 동작이 배양 기간에 의하여 분리된 일련의 처리 사이클로 나누어질 수 있게 하며, 여기서 임의의 특정 처리 관련된 시간은 시간의 이산량(discrete amount), 예를 들어 3분 미만이다. 따라서 각 플레이트 상에서의 각 사이클이 3분 간격으로 수행되도록 일정을 잡을 수 있어 각 사이클의 타이밍에 대한 단호한 제어를 유지하면서 작업 스케쥴을 단순화할 수 있다. 1시간의 결합 반응 배양 시간으로 각 검정 사이클을 분리함으로써, 다수의 검정 사이클에 걸쳐 플레이트 사이에 3분 간격을 유지하면서 예를 들어, 20개의 플레이트의 배취가 실행될 수 있다. 이 시스템은 훨씬 더 높은 처리량을 위해 확장될 수 있다.
비제한적인 예로서, 생물학적 선량 평가 테스트(실시예 2 참조)의 경우, 시스템(10)은 사이클로 나누어진, 하기의 자동화 검정 처리 단계를 갖는 단일 배양 검정을 실행한다:
1. 샘플 첨가 사이클:
a. 로봇은 플레이트 호텔/선반으로부터 (샘플을 갖는) 소스 플레이트, (검출 항체 용액을 갖는) 시약 저장조 그리고 검정 플레이트(Meso Scale의, 포획 항체 배열을 갖는 MSD® 멀티-배열 플레이트)를 제거하고 데크 상에 위치시킨다.
b. 로봇이 소스 플레이트에서 뚜껑을 들어올려 피펫이 접근하는 것을 허용한다.
c. 피펫은 샘플과 검출 항체를 검정 플레이트의 웰로 이송시킨다.
d. 로봇은 1시간 배양을 위하여 검정 플레이트를 진탕기로 이송시킨다.
e. 피펫 팁이 팁 세척 매니폴드를 이용하여 세척된다.
2. (단계 1 이후 1시간 예정된) 플레이트 판독 사이클:
a. 로봇은 진탕기에서 검정 플레이트를 제거하고 세척기 상에 위치시킨다.
b. 플레이트 세척기는 세척 완충액으로 웰을 3회 세척하여 샘플을 제거한다.
c. 로봇은 판독 완충액을 갖는 검정 플레이트와 시약 저장조를 데크로 이송시킨다.
d. 피펫은 판독 완충액을 검정 플레이트의 웰로 이송시킨다.
e. 로봇은 분석을 위하여 플레이트를 MSD SQ120 플레이트 판독기로 이송시킨다.
플레이트들 사이에 3분 간격을 유지함으로써 각 사이클의 타이밍의 엄격한 제어를 유지하면서 1시간의 첫 결과까지의 시간 그리고 2시간의 최종 결과까지의 시간으로 배취 내의 20개의 플레이트를 처리할 수 있다. 임의로, 별도의 1시간의 배양으로 샘플과 검출 항체의 결합이 2개의 별개의 사이클로 분리되어 최적의 검정 성능을 달성할 수 있다. 이 경우에, 20개 플레이트 배취를 위한 첫 결과까지의 시간은 2시간일 것이며, 최종 결과까지의 시간은 3시간일 것이다.
20개 플레이트의 배취에 대한 생물학적 선량 평가 테스트를 실행하도록 시스템 및 시약을 준비하기 위하여, 작업자는 아래에 설명된 과정을 따를 것이다:
Figure 112017121391122-pct00002
냉동 건조된 검출 항체는 재수화되고 시약 저장조로 이송된다.
Figure 112017121391122-pct00003
액체 벌크 시약으로서 공급된 판독 완충액이 제2 시약 저장조에 첨가된다.
Figure 112017121391122-pct00004
(키트를 갖는 튜브 내의 키트를 공급받는) 냉동 건조된 캘리브레이터와 대조군은 재수화된다.
Figure 112017121391122-pct00005
샘플, 대조군 및 캘리브레이터는 튜브에서 96-웰 소스 플레이트로 이송된다.
Figure 112017121391122-pct00006
플레이트 상의 컬럼 1과 2는 이중으로 실행되는 7-점 보정 곡선 실행 및 2개 대조군을 위하여 따로 마련된 것이다; 컬럼 3 내지 12는 80개 샘플을 위하여 사용된다.
Figure 112017121391122-pct00007
이 단계는 대부분의 임상 실험실에서 보여지는 자동화된 샘플 이송 워크스테이션으로 수동으로 또는 더 큰 처리량을 위해 수행될 수 있다.
Figure 112017121391122-pct00008
사용자는 자신의 로그인 자격을 사용하여 시스템에 로그인한다.
Figure 112017121391122-pct00009
사용자는 검정 유형을 선택한다(이 경우 생물학적 선량 평가 테스트); 이것은 분배 체적, 배양 시간 등을 포함하는 검정 프로토콜 설정을 한정한다.
Figure 112017121391122-pct00010
소프트웨어가 제공한 그래픽 다이어그램에 따라 사용자는 플레이트 랙에 MSD 검정 플레이트, 소스 플레이트 및 시약 저장조를 추가한다.
Figure 112017121391122-pct00011
시스템은 모든 소스 플레이트(바코드는 판독된다)와 시약 저장 장치의 목록을 작성하는 설정 루틴을 실행하여 모든 구성 요소의 위치를 확인한다; 시스템은 또한 벌크 시약이 대체되었다는 것을 사용자와 확인한다.
Figure 112017121391122-pct00012
시스템은 (전술한) 자동화된 생물학적 선량 평가 검정 프로토콜을 실행한다.
Figure 112017121391122-pct00013
사용된 검정 플레이트와 저장조는 플레이트 호텔/선반에서 제거된다.
Figure 112017121391122-pct00014
결과는 소프트웨어에 의해 계산되고 터치 스크린 그래픽 사용자 인터페이스(GUI) 상에 디스플레이 된다.
시스템(10)은 2시간 이내에 20개의 플레이트를 처리할 수 있다. 가장 높은 처리량을 위하여, 20개 플레이트의 현재 세트가 실행되고 있는 동안에, (샘플, 캘리브레이터 및 대조군을 포함하고 있는) 20개의 샘플 소스 플레이트의 다음 세트가 준비될 수 있다. 소스 플레이트는 수동으로 준비될 수 있지만, 샘플 재형식화를 위한 상업적 기성 시스템이 사용되어 이 작업을 보다 효율적으로 완료하고 시스템(10)과 동일한 처리량을 유지할 수 있다. 대부분의 대형 임상 실험실에서 발견된 자동화 시스템은 혈액 튜브, 디-캡(de-cap) 튜브 및 피펫 혈장 샘플을 미리 한정된 레이아웃으로 시스템(10)의 샘플 소스 플레이트 내로 원심 분리할 수 있다. 이 시스템은 또한 프로그램되어 캘리브레이터와 대조군을 샘플 소스 플레이트로 이송시킬 수 있거나, 샘플이 처리되고 소스 플레이트에 추가되면 사용자가 이 작업을 수동으로 수행할 수 있다. 시스템용 소프트웨어는 이 자동화 시스템과 통신할 수 있는 능력을 갖고 있어 각 소스 플레이트(또한 고유 바코드 ID에 의하여 식별 가능) 내의 (고유 바코드 ID에 의하여 식별된)의 각 샘플의 위치를 업로드할 것이다.
실험예 2: 생물학적 선량 평가 검정
본 발명에 따른 기구 및/또는 방법을 사용하여 수행될 수 있는 생물학적 선량 평가 검정 및 알고리즘의 상세한 설명이 미국특허출원 제14/348,275호(미국공개 제2014/0315742호)에 설명되어 있으며, 이는 전체적으로 본 명세서에 참고로 원용된다. 방사선에 노출되었을 수 있는 개인의 노출 선량을 평가하기 위하여 혈장 또는 혈액(Flt-3L, CD20, CD 177, TPO, LBP, 타액 아밀라제) 내에 6개의 방사선 생체 표지자의 패널을 사용이 본 출원에 포함된다. 이 특정 패널은 예시적인 목적으로 설명된다. 본 발명은 본 명세서에서 설명된 장비 및 방법의 사용을 포함하여 단독 또는 다른 피분석물과의 조합이든, 또는 생체표지자 중 2개, 3개, 4개 또는 5개의 임의의 조합이든, 동일 검정 패널 내에 함유된 다른 피분석물을 갖든 또는 갖지 않든 이 생체표지자 중 어느 하나를 위하여 검정을 수행한다. 시스템(10) 상에서의 이러한 테스트를 위한 사양이 아래에 설명된다.
Figure 112017121391122-pct00015
Figure 112017121391122-pct00016
시스템(10) 상에서 실행될 수 있는 검정 포맷
시스템(10)은 검정 플레이트를 처리하는데 사용되는 (전술한 바와 같은) 처리 사이클의 변경에 의하여 임의의 개수의 검정 포맷을 실행하도록 구성될 수 있다. 기본적인 접근이 비-항체계 결합 시약을 이용한 결합 검정(예를 들어, 핵산 하이브리드화 검정)을 포함하는 다른 검정 유형에 명백하게 적용 가능하지만, 다양한 면역학적 검정 포맷을 위하여 여러 예시적인 예가 아래에 제공된다. 시스템(10)은 ECL 검출 및 Meso Scale(MSD) MULTI-ARRAY® 검정 플레이트를 사용하여 검정을 수행하도록 특별히 설계되었지만, 접근법은 다른 멀티-웰 플레이트 소모품 및 검출 기술을 이용하는 기술에도 적용할 수 있다.
검정 공정을 완료하기 위하여 시스템(10)에 의하여 사용된 처리 사이클을 열거하는 표를 통하여 여러 검정 포맷이 설명된다. 각 사이클은 하기 검정 단계 중 하나 이상을 포함할 수 있다: (i) 호텔 또는 진탕기로부터 표적 플레이트를 선택하기 위하여 로봇 암을 이용하고 플레이트 세척을 위하여 플레이트를 세척기로 이동시키는 단계, (ⅱ) 로봇 암을 이용하여 피펫팅 작동을 위해 표적 플레이트를 피펫팅 데크로 이동시는 단계, (ⅲ) 및 (ⅳ) 플레이트를 호텔에서 피펫팅 데크로 이동시키는 것과 피펫을 이용하여 용액을 표적 플레이트로 이송시키는 것을 포함하는 최대 2개의 소스/시약 플레이트를 선택하는 단계, (v) (각 플레이트 이후 또는 마지막 플레이트가 특정 사이클을 거친 이후에만) 피펫 팁 세척 단계, (ⅵ) 배양이 진탕으로 (즉, 진탕기 내에서) 또는 (플레이트 호텔 내에서) 진탕 없이 수행될 수 있는 배양 위치로의 표적 플레이트의 이송 단계 및 (ⅶ) 검정 측정을 수행하기 위하여 플레이트 판독기로의 이송 단계.
표는 각 사이클에서 수행되는 단계를 나열하고 표적 및 소스/시약 플레이트를 내용에 따라 확인하며, 여기서 "포획", "검출" 및 "샘플"은 포획 시약, 검출 시약 또는 샘플을 각각 함유하는 소스/시약 플레이트를 지칭한다.
2-단계 샌드위치 면역학적 검정. 2-단계 샌드위치 면역학적 검정에서, 표지된 샌드위치 복합체의 측정 전에, (하나의 포획 항체 또는 각 웰의 최하부에 고정화된 포획 항체의 배열을 갖는) MSD 검정 플레이트의 웰은 먼저 검정 희석제 내에서 희석된 샘플로 배양되고 그후 표지된 검출 항체로 배양된다. 나타난 바와 같은 프로토콜은 제1 사이클로서 차단 사이클을 포함한다; 임의로, 이 사이클은 생략될 수 있다. 이 프로토콜의 한 간단한 변형은 사이클 3과 4 사이에 추가적인 사이클 3a을 포함한다. 이 프로토콜은 사이클 3에서의 검출 시약이 판독기에서 검출된 유형의 표지를 포함하지 않을 때 이용된다. 소스 플레이트 1이 판독기에 적절한 표지와 함께 검출 시약에 결합하는 표지된 2차 시약을 포함한다는 점을 제외하고, 사이클 3a는 사이클 3과 같다. 표지된 2차 검출 시약의 사용은 당업계에 잘 알려져 있다. 특정 실험예는 항체 검출 시약을 검출하기 위한 표지된 항-종 항체의 사용 또는 검출 시약을 함유하는 비오틴을 검출하기 위한 표지된 스트렙타비딘의 사용을 포함한다.
Figure 112017121391122-pct00017
항체 고정화 단계를 포함하는 샌드위치 검정. 이 프로토콜은 포획 항체로 사전 코팅된 검정 플레이트를 사용하는 대신에 검정 플레이트가 코팅되지 않았거나 스트렙타비딘과 같은 일반적인 포획 시약으로 코팅된다는 점을 제외하고는 전술한 샌드위치 검정과 유사하다. 따라서, 프로토콜은 포획 항체가 코팅되지 않은 플레이트 상으로 흡수되거나 (예를 들어, 웰 내의 고정화된 스트렙타비딘에 대한 비오틴-표지된 포획 항체의 결합을 통하여) 포획 시약에 결합함으로써 포획되는 추가적인 주기를 포함한다. 이전 표에서와 같이, 차단 사이클이 생략될 수 있다. 표에서 설명된 바와 같은 프로토콜은 웰 당 단일 포획 시약을 고정화시키는데 사용될 수 있거나 미국특허출원 공개 제2014/0256588호에 설명된 바와 같은 포획 시약의 배열의 용액 상 조립을 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 검정 플레이트 내의 웰 각각은 상이한 표적 시약(예를 들어, 올리고뉴클레오타이드)의 고정화된 배열을 가질 수 있으며, 포획 시약(즉, 사이클 1의 소스 플레이트 1의 내용물)은 상이한 표적 시약 보완물(예를 들어, 표적 물질에 상보적인 올리고뉴클레오타이드)에 연결된 포획 시약 혼합물일 수 있어 이 혼합물이 웰 내에서 배양될 때, 표적 시약 및 이의 상보물이 결합하고 상이한 포획 시약은 표적 시약 배열의 상이한 요소 상에서 고정화되어 포획 시약 배열을 형성한다.
Figure 112017121391122-pct00018
브리징 면역 원성/혈청학 검정. 이 프로토콜에서 특정 항원 또는 약물에 대한 항체는 항원 또는 약물의 두 복제본을 동시에 결합시켜 샌드위치 복합체를 형성하는 능력에 의하여 식별된다. 표에 설명된 실시형태에서, 비오틴(또는 일부 다른 결합 시약)에 연결된 항원 및 (ECL 표지와 같은) 시스템(10)의 판독기 내의 검출 가능한 표지에 연결된 항원의 혼합물("마스터믹스")은 플레이트(마스터믹스 플레이트) 내로 분취된다. 샘플 내에 존재할 수 있는 임의의 항체 복합체를 분리하기 위하여 샘플과 산은 플레이트(처리 플레이트) 내로 이송된다. 산 처리된 샘플 및 중화 완충액을 그후 마스터믹스 플레이트에서 마스터믹스와 결합되고 배양하여 비오틴-항원, 관심있는 항체 및 표지된-항원을 포함하는 샌드위치 복합체의 형성을 허용한다. 생성된 용액은 이후 고정된 스트렙타비딘(또는 항원에 연결된 결합 시약을 위한 적절한 결합 파트너)을 포함하는 웰을 갖는 검정 플레이트로 이송되고, 배양되어 플레이트 판독기에서 측정될 수 있는 고정화된 스트렙타비딘에 샌드위치 복합체를 포획한다. 일부 경우에, 산 분해 없이 이 프로토콜을 실행하는 것이 바람직할 수 있으며, 이 경우 사이클 3에서의 소스 플레이트 1 내의 산은 비산성 희석 완충액으로 대체될 수 있으며, 임의로 중화 완충액은 생략되거나 검정 희석제로 대체될 수 있다. 대안적으로, 사이클 3은 완전히 생략될 수 있고 샘플은 사이클 4에서 마스터믹스(Mastermix) 플레이트에 직접 추가될 수 있다(즉, 소스 플레이트 2는 샘플 플레이트이다). 사이클 1과 2 이후의 배양이 플레이트 호텔에서 발생하기 때문에, 이 배양은 결과적인 플레이트들이 사이클 4와 5에서 각각 요구될 때까지 이 배양은 이후 사이클의 배양과 병행하여 계속될 수 있다.
Figure 112017121391122-pct00019
증폭된 면역학적 검정. 시스템(10)은 민감도를 증가시키기 위해 증폭 단계를 이용하는 결합 검정을 수행하는데 사용될 수 있다. 전술한 2단계 면역학적 검정의 예에서, 상기 과정은 사이클 3과 4 사이에 추가적인 증폭 사이클 3a를 포함하여 증폭 절차를 준비하거나 수행할 수 있다. 검출 시약이 효소 표지를 포함하는 경우, 사이클 3a는 효소 리드에 의한 기질의 전환이 판독기에 의하여 검출 가능한 검정 플레이트(표적 플레이트)에 (소스 플레이트 1 내의) 효소 기질을 추가하는 것을 포함할 수 있었다. 대안적으로, 사이클 3a는 생략될 수 있었고 기질은 검정 플레이트에서 판독기로 이송하기 직전에 사이클 4에서 소스 플레이트 1 또는 2로부터 추가될 수 있었다. 검출 시약이 핵산 표지를 포함하는 경우, 사이클 3a는 (예를 들어, PCR 또는 등온 핵산 증폭에 의하여) 소스 플레이트 1 및/또는 2로부터의 표지를 증폭시키기 위한 시약의 첨가를 포함할 수 있었으며, 후속 배양 기간 내에 증폭이 수행되었다. 하기 표는 항원 결합 시약으로서 항체를 사용하는 면역학적 검정법의 문맥에서 미국공개 특허출원 제2014/0272939호에 설명된 바와 같은 증폭된 결합 검정을 수행하기 위한 자동화된 검정 과정을 설명하고 있으나, 이 과정은 다른 형태의 결합 시약을 이용한 검정에 분명히 적용될 수 있다. MSD 검정 플레이트의 각 웰은 고정 올리고뉴클레오타이드 서열을 포함하는 고정 시약과 임의로 함께 고정화된 고정 포획 항체를 갖는다. 이 절차는 선택적 차단 사이클 (사이클 1), 뒤이어 포획 항체에 피분석물을 결합하기 위하여 샘플을 첨가하기 위한 사이클 (사이클 2) 및 포획된 피분석물에 결합하기 위하여 검출 시약을 첨가하기 위한 (사이클 3)을 포함한다. 실시형태에서, 검출 시약은 제1 핵산 프로브에 연결된 제1 검출 항체와 제2 핵산 프로브에 연결된 제2 검출 항체의 혼합물이며, 이 검출 항체 모두 포획된 피분석물에 결합하여 포획 항체, 피분석물 그리고 양 검출 항체를 포함하는 복합체를 웰 표면 상에 형성한다. 결찰(ligation) 사이클(사이클 3)에서, 결찰 혼합물은 제1 및 제2 프로브에 상보적인 영역을 포함하는 선형 서열인 하나 이상의 컨넥터 핵산 서열 및 리가아제를 포함하고 있는 각 웰에 첨가되며, 따라서 포획 항체, 피분석물 및 제1 및 제2 검출 항체의 복합체 중 하나의 존재 하에서 배양될 때, 컨넥터 서열(들)은 결찰되어 복합체 내의 제1 및 제2 프로브에 혼성된 원형 핵산 서열을 형성한다. 선택적인 고정 올리고뉴클레오타이드가 포함된 경우, 커넥터 서열(들)은 고정 서열의 영역과 일치하는 고정 영역을 포함한다(즉, 이들 모두 동일한 상보적인 서열에 혼성된다). 증폭 사이클(사이클 4)에서, DNA 중합 효소 및 (커넥터 서열(들) 내의 검출 영역과 일치하는 검출 서열을 포함하는) 표지된 검출 프로브를 포함하는 각각의 웰에 증폭 혼합물이 첨가된다. 증폭 혼합물이 제1 및 제2 프로브에 결합된 원형 핵산의 존재 하에서 배양될 때, 제1 프로브는 원 증폭을 롤링(rolling)함으로써 연장되고 표지된 검출 프로브는 연장된 생성물에 결합한다. 존재하는 경우, 확장된 제품은 또한 고정 시약에 결합한다. 판독 사이클에서 판독 완충액이 웰에 첨가되고 표지된 프로브가 판독기에서 검출되어 피분석물의 존재를 측정한다.
Figure 112017121391122-pct00020
본 발명은 본 명세서 내에서 설명된 특정 실시형태에 의해 그 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본 명세서에서 설명된 것에 더하여 본 발명의 다양한 변형이 앞선 설명 및 첨부된 도면으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 청구 범위의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 다양한 간행물이 인용되어 있으며, 그 개시 내용은 전체적으로 참고로 원용된다.

Claims (57)

  1. 평형 검정 소모품 진탕 장치(counterbalanced assay consumable shaking apparatus)에 있어서,
    (a) 수평 궤도 플랫폼을 포함하는 궤도 진탕기 조립체로서, 상기 수평 궤도 플랫폼은 상기 수평 궤도 플랫폼을 궤도 운동하도록 구성된 복수의 제1 회전 샤프트에 작동가능하게 결합된, 상기 궤도 진탕기 조립체;
    (b) 상기 수평 궤도 플랫폼 상에 배치되고 상기 수평 궤도 플랫폼과 함께 궤도 운동을 하도록 구성된 검정 소모품 보관 조립체(assay consumable storage assembly); 및
    (c) 상기 검정 소모품 보관 조립체 내로 연장하도록 구성된 제2 회전 샤프트를 포함하고,
    상기 검정 소모품 보관 조립체는,
    (i) 복수 세트의 수직으로 정렬된 보관 유닛을 포함하되, 각 보관 유닛은 소모품을 수용하도록 되고 소모품 래칭 메커니즘(consumable latching mechanism)을 포함하는 선반 서브 조립체; 및
    (ⅱ) (a) 상기 제2 회전 샤프트에 작동가능하게 결합되고, 상기 검정 소모품 보관 조립체 및 상기 수평 궤도 플랫폼의 질량 중심에 대응하는 높이에서 상기 검정 소모품 보관 조립체 내에 배치된 카운터웨이트(counterweight), 또는
    (b) 상기 제2 회전 샤프트에 작동가능하게 결합되고 상기 검정 소모품 보관 조립체 내에 배치되되 합성 질량 중심의 높이가 상기 검정 소모품 보관 조립체 및 상기 수평 궤도 플랫폼의 질량 중심의 높이와 일치하거나 대응하는 2개 이상의 카운터웨이트를 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 복수의 제1 회전 샤프트 및 상기 제2 회전 샤프트는 각각 단일의 비(非) 편심 회전 축을 구비하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 검정 소모품 보관 조립체는 상기 수평 궤도 플랫폼에 장착된 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 선반 서브 조립체는 하우징 최상부, 하우징 배면, 좌측 하우징 벽 및 우측 하우징 벽을 포함하는 하우징을 포함하며, 상기 복수 세트의 수직으로 정렬된 보관 유닛은 상기 하우징 내에 배치되고, 각 보관 유닛은 소모품 도입 구멍 및 상기 도입 구멍을 밀봉하도록 구성된 도어를 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 선반 서브 조립체는 수직으로 정렬된 보관 유닛의 세트들의 M×N 직선 배열을 포함하되, M과 N은 정수인 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 직선 배열은 2×1, 2×2, 3×3 또는 4×4에서 선택된 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 선반 서브 조립체는 2×1 배열의 보관 유닛을 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 선반 서브 조립체는 360°/P씩 증가하는 배열 내에 배치된, P개 세트의 수직으로 정렬된 보관 유닛의 원형 배열을 포함하되, P는 정수인 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 수직으로 정렬된 보관 유닛의 세트들은 상기 원형 배열 내의 중심 축을 중심으로 배치된 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 소모품은 미량 정량 플레이트인 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 미량 정량 플레이트는 6, 24, 96, 384 또는 1536-웰 플레이트에서 선택된 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 미량 정량 플레이트는 96-웰 미량 정량 플레이트인 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  13. 제4항에 있어서,
    상기 도어는 스프링 장전된 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  14. 제13항에 있어서,
    각 보관 유닛은 도어 래칭 메커니즘을 포함하고 상기 도어는 상기 도어 래칭 메커니즘에 작동가능하게 부착된 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  15. 제4항에 있어서,
    상기 선반 서브 조립체는 360°/P씩 증가하는 배열 내에 배치된, P개 세트의 수직으로 정렬된 보관 유닛의 다각형 배열을 포함하되, P는 정수인 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 배열은 정다각형을 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 정다각형은 3각형, 정사각형, 직사각형, 5각형, 6각형, 7각형, 8각형, 9각형, 10각형 또는 12각형을 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  18. 제1항에 있어서,
    상기 선반 서브 조립체는 2개 이상의 수직으로 정렬된 보관 유닛을 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 선반 서브 조립체는 20개 이하의 수직으로 정렬된 보관 유닛을 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  20. 제1항에 있어서,
    상기 검정 소모품 보관 조립체는 수직으로 정렬된 보관 유닛의 2개 이상의 세트를 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 수직으로 정렬된 보관 유닛의 2개 이상의 세트는 선반 서브 조립체의 A×B 직선 배열의 중심 축을 중심으로 상기 검정 소모품 보관 조립체 내에 배치되되, A 및 B는 정수인 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 배열은 2×1, 2×2, 3×3 또는 4×4에서 선택된 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  23. 제22항에 있어서,
    상기 배열은 수직으로 정렬된 보관 유닛 세트의 2×1 배열을 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  24. 제20항에 있어서,
    상기 수직으로 정렬된 보관 유닛의 2개 이상의 세트는 360°/R 보관 유닛의 원형 배열의 중심 축을 중심으로 상기 검정 소모품 보관 조립체 내에 배치되되, R은 정수인 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  25. 제1항에 있어서,
    상기 복수의 제1 회전 샤프트의 대응하는 회전 축을 상기 수평 궤도 플랫폼에 궤도적으로 연결하는 복수의 편심부를 더 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 검정 소모품 보관 조립체가 궤도 운동하는 것을 지원하도록 상기 제2 회전 샤프트를 상기 검정 소모품 보관 조립체에 궤도적으로 연결하는 하나 이상의 편심부를 더 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서,
    상기 편심부 각각은 동일 중심선을 공유하지 않는 내부 직경과 외부 직경을 갖는 원통형 몸체를 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
  28. 제1항에 있어서,
    상기 검정 소모품 보관 조립체는 블로워 조립체에 유체적으로 연결된 내부 공기 흐름 경로를 더 포함하는 평형 검정 소모품 진탕 장치.
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KR1020177032057A 2015-04-06 2016-04-06 소모성 진탕 장치를 포함하는, 전기화학발광을 이용하여 검정법을 수행하기 위한 고처리율 시스템 KR102363674B1 (ko)

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KR1020227002524A KR102665867B1 (ko) 2015-04-06 2016-04-06 소모성 진탕 장치를 포함하는, 전기화학발광을 이용하여 검정법을 수행하기 위한 고처리율 시스템

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