CN108136350A - 包括消耗品摇动设备的用于使用电化学发光进行测定的高通量系统 - Google Patents

包括消耗品摇动设备的用于使用电化学发光进行测定的高通量系统 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种用于对固相进行测定以测量样本中分析物的含量的系统。这样一种系统可以使用电化学发光(ECL)来进行免疫测定，包括用于测定消耗品的带平衡块的轨道摇动设备。

Description

包括消耗品摇动设备的用于使用电化学发光进行测定的高通 量系统
相关申请的交叉引用
本国际申请要求2015年4月6日提交的发明名称为“Consumable ShakingApparatus”的临时申请第62/143,557号以及2016年3月22日提交的发明名称为“Throughput System for Performing Assays Using ElectrochemiluminescenceIncluding a Consumable Shaking Apparatus”的另一个临时专利申请第62/311,752号的优先权，以上申请以全文引用的方式并入本文中。
发明领域
本发明涉及用于使用电化学发光(ECL)进行免疫测定的系统。
发明背景
对固相使用结合测定是测量样本中分析物的含量的常见方法。存在多种类型的天然和合成结合试剂(例如，抗体、核酸、适体、受体、配体等)、固相(例如，容器或孔的表面或微粒的表面)和固相结合测定领域中已知的测定格式(直接结合法、夹心法、竞争法等)。说明固相结合测定中常见的处理步骤的类型的一个特定实例是使用针对目标分析物的两个抗体的夹心免疫测定，其中一个抗体固定在固相上而另一个携带有可通过一些检测技术(例如，使用荧光、化学发光、电化学发光、吸光或酶活性的测量)检测到的标记。当固相是多孔板中的孔的表面时，此格式中的典型步骤可以包括：(i)向孔添加样本并培养以允许样本中的分析物被孔中的固定抗体俘获；(ii)向所述孔添加带标记的检测抗体并培养，使得所述检测抗体结合至所俘获的分析物以在固相上形成带标记的“夹心”复合物以及(iii)测量固相上的夹心复合物中存在的标记。
任选地，可以在所述步骤中的任一者之前或之后清洗所述孔以在添加新溶液之前移除任何未结合的材料。在培养步骤期间，可以摇动所述板以减少时间并改进结合反应的再现性。可以在测量步骤期间用于测量标记的一种示例性检测技术是电化学发光(ECL)检测，电化学发光检测采用诸如三联吡啶钌的衍生物等标记，所述标记在适当的化学条件下在接近氧化或还原电极时会发光(参见(例如)美国专利6,808,939，所述专利以全文引用的方式并入本文中)。已描述了被设计用于通过ECL检测按多孔格式进行结合测定的仪器和消耗品(参见(例如)美国专利No.7,842,246，所述专利以全文引用的方式并入本文中)。‘246专利描述了在孔内具有集成电极的多孔消耗品，所述消耗品用作用于抗体或抗体阵列的固相支撑件。通过向电极施加电压和测量所得ECL信号来测量带标记复合物在电极上的形成。可以在施加电压之前向孔添加ECL读取缓冲液，诸如含有三丙胺或另一种叔胺的缓冲液(参见(例如)美国专利No.6,919,173，所述专利以全文引用的方式并入本文中)，以提供导致ECL的有效产生的化学条件。还描述用于进行ECL测定的许多替代方案，包括：具有额外步骤的方案，在所述步骤期间俘获抗体在溶液中是固定的(参见(例如)美国公开专利申请No.20140256588，所述申请以全文引用的方式并入本文中)；以及其它方案，其中测量步骤包括在ECL测量之前的扩增步骤(参见(例如)美国公开专利申请No.20140272939，所述申请以全文引用的方式并入本文中)。
在某些情形中，可以用防止分析物或测定试剂的非专一性结合的材料(“阻断剂”或“阻断试剂”)来处理ECL电极或其它固相。这种处理可以作为单独的“阻断”步骤来进行，或者阻断试剂可以包含在在测定程序的其它步骤期间使用的缓冲液或稀释剂中。可用阻断试剂的实例包括蛋白质(例如，血清白蛋白和免疫球蛋白)、核酸、聚氧化乙烯、聚环氧丙烷、聚氧化乙烯与聚环氧丙烷的阻断共聚物、聚乙烯亚胺和清洁剂或表面活性剂(例如，通过商标名称Brij、Triton、Tween、Thesit、Lubrol、Genapol、Pluronic、Tetronic、F108和Span被人所知的各类非离子清洁剂/表面活性剂)。
迄今为止，ECL免疫测定中的步骤是通过各种单独机器来完成。举例来说，多孔板的清洗是通过板清洗机器来完成；将样本和试剂用移液管移至多孔板中是通过具有大量移液管吸头的机械化移液机器进行；样本和抗体的搅拌是通过机械摇动器来进行；并且分析物-抗体复合物的激发和所发出光的感测是通过板读取机器来进行。然而，本领域中仍需要一种整体系统，所述系统将所有那些单独机器集成至单个互连系统中，所述系统提高效率、提供在运作期间清洁多个移液管吸头的能力以及提供热控制以满足试剂和/或样本的操作温度范围。
发明内容
本发明的一个方面涉及一种操作包括许多测定托盘的ECL免疫测定系统的方法，其中每一板都是在处理下一个托盘之前完全处理好，并且所述板的培养时段除以每一托盘的处理时段等于待处理的托盘的数目。
本发明的另一个方面涉及一种用于操作ECL免疫测定系统的方法，所述系统包括：移液管分配器；多个多孔板，所述多孔板适于储存附接至容纳在所述多孔板中的电极的ECL复合物；培养器；和ECL读取器。所述创新方法包括以下步骤：
a.将单个多孔板从搁板移除，
b.任选地，清洗所述单个多孔板，
c.将待测样本沉积到所述单个多孔板上的孔中，
d.沉积至少一种试剂以与所述样本中的分析物形成复合物，
e.任选地，清洗所述单个多孔托盘以移除剩余分析物，
f.将所述清洗过的单个多孔板放置于所述培养器中，
g.用另一个单个多孔板来重复步骤(a)-(f)，直到所述培养器为满的，
其中培养时段是用多孔板填充所述培养器的时间的总和，
h.将完全培养好的多孔板放置于所述ECL读取器中。
重复步骤(h)，直到所有经过培养的板放置于所述ECL读取器中为止。储存于所述培养器中的多孔板的数目等于所述培养时段除以完成步骤(a)-(f)的时间。
本发明的另一个方面涉及一种ECL免疫测定系统，所述系统包括壳体，所述壳体围封移液管分配器；多个多孔托盘，所述多孔托盘适于容留附接至容纳在所述托盘中的电极的ECL复合物；培养器；ECL读取器；和冷却器。所述冷却器位于所述壳体的背面附近，并且所述壳体还包括气流室，所述气流室将来自所述冷却器的气流引导至所述壳体的正面。在一个实施方案中，所述气流室位于所述壳体的顶面附近。在另一个实施方案中，所述气流室位于所述壳体的底面附近。
所述顶部气流室是所述顶面与位于所述顶面下方的第二顶面之间的空间。所述第二顶面包括在冷却器附近的至少一个进口和打开所述正面的至少一个出口。所述冷却器可以是一个或多个热电冷却器。
本发明的另一个方面涉及一种移液管吸头清洗系统，所述清洗系统包括至少一个烟囱状物，所述烟囱状物界定适于收纳至少一个移液管吸头的开口，其中所述至少一个移液管吸头与所述至少一个烟囱状物之间的间隙是基本上恒定的，其中所述至少一个烟囱状物流体连接至清洁流体，其中所述清洁流体被泵抽通过所述间隙以清洁所述至少一个移液管的外部。液位传感器可以附接至所述设备的壳体的侧壁。限流器可以位于所述至少一个烟囱状物和与所述清洁流体流体连通的歧管之间。
本发明的又一个方面涉及一种用于清洗移液管吸头的方法，所述方法包括：
(a)清洗所述移液管吸头内部的多个步骤，所述步骤包括逐渐地增加为渐渐变纯净的水的清洗液体的抽吸体积，以及
(b)使用相同的清洗液体清洗所述移液管吸头外部的多个步骤，其中所述移液管吸头放置于具有恒定厚度的间隙附近以控制清洗液体的流动。
所述方法还可以包括在步骤(a)和(b)之前在水与漂白剂的溶液中清洗所述移液管吸头的步骤。这种方法还可以包括所述移液管吸头的物理失活以最小化所述待测样本和/或一种或多种试剂的遗留。
本发明还涉及一种带平衡块的测定消耗品摇动设备，所述摇动设备包括(a)轨道摇动器组件，所述轨道摇动器组件包括水平轨道平台，以及(b)测定消耗品储存组件，所述储存组件位于所述平台上。所述储存组件包括(i)搁板子组件，所述搁板子组件包括多组垂直对齐的储存单元，其中每一储存单元被设定大小以容纳消耗品并且包括消耗品栓锁机构；以及(ii)配重，所述配重位于所述储存组件内处在与所述储存组件和所述轨道平台的质心对应的高度处。所述设备还包括在垂直方向上从所述摇动器组件延伸至所述储存组件的旋转轴线，并且所述配重操作性地连接至所述旋转轴线。
本发明还涉及一种带平衡块的测定消耗品摇动设备，所述设备包括(a)轨道摇动器组件，所述轨道摇动器组件包括水平轨道平台；以及(b)测定消耗品储存组件，所述储存组件位于所述平台上。所述储存组件包括(i)搁板子组件，所述搁板子组件包括多组垂直对齐的储存单元，其中每一储存单元被设定大小以容纳消耗品并且包括消耗品栓锁机构；以及(ii)两个或更多个配重，所述配重位于所述储存组件内，其中一个配重位于与所述储存组件和所述轨道平台的质心对应的高度上方并且另一个配重对称地位于所述高度下方。所述设备还包括在垂直方向上从所述摇动器组件延伸至所述储存组件的旋转轴线，并且所述两个或更多个配重中的每一者操作性地连接至所述旋转轴线。替代地，所述设备包括与正时皮带操作性连通的两个或更多个旋转轴线，并且每一旋转轴线连接至配重。
本发明的另一个方面涉及一种操作测定系统以分析一批测定板的方法，其中
(i)该批中的每一板经历一系列具有时间长度N的不同处理循环，
(ii)对于该批中的给定板，所述系列中的所述不同处理循环隔开至少时间Y的培养时段，
(iii)对该批中的所述板按顺序地进行所述系列中的所述不同处理循环中的每一者，并且
(iv)该批中的板的数目小于或等于Y/N。
本发明的另一个方面还涉及一种操作测定系统以分析测定板的序列的方法，其中
(i)该批中的每一板经历一系列具有时间长度N的不同处理循环，
(ii)所述系列中的所述循环中的至少一者是分成具有长度A的培养前子循环和具有长度B的培养后子循环的交错循环，其中A+B＝N，并且对于给定板，具有长度A的所述子循环的完成与具有长度B的所述子循环的开始隔开了培养时间，所述培养时间是时间N的倍数，
(iii)通过以下步骤对所述板序列进行所述交错循环
(a)识别所述序列中还没经历所述培养前子循环的第一板并且对其进行所述培养前子循环，或者如果没有板可用于培养前处理，那么停歇一段时间A，以及
(b)识别所述序列中已完成所述培养但未经历所述培养后子循环的第一板并且对其进行所述培养后子循环，或者如果没有板可用于培养后处理，那么停歇一段时间B，以及
(iv)重复步骤(iii)，直到所述序列中的所有所述板已经历所述培养前和培养后子循环为止。
所述测定系统可以包括板移动机器人、处理层板、板仓房(或搁板)、移液管分配器、板清洗器、摇动培养器和板读取器。所述测定板可以包括用于进行ECL测量的电极，并且所述板读取器是ECL读取器。
所述处理循环包括以下步骤中的一者或多者：
a.使用所述机器人将该批的单个测定板从所述仓房或培养器移动至所述层板，
b.使用所述机器人将样本或试剂板从所述仓房或培养器移动至所述层板，
c.使用所述移液管将样本或试剂从所述层板上的所述样本或试剂板转移至所述层板上的所述测定板，
d.使用所述板清洗器来清洗所述层板上的所述测定板的孔，
e.使用所述机器人将所述层板上的所述测定板转移至所述仓房或培养器，
f.使用所述机器人将所述测定板转移至所述板读取器。
所述不同处理循环还可以包括以下至少一者：
(i)样本添加循环，
(ii)检测试剂添加循环，
(iii)板读取循环，以及
(iv)阻断循环。
所述处理循环还可以包括培养测定、样本或试剂板的步骤，并且所述培养时间小于时间N。
一个处理循环中的至少一者可以是分成具有长度A的培养前子循环和具有长度B的培养后子循环的交错循环，其中A+B＝N，并且对于给定板，具有长度A的所述子循环的完成与具有长度B的所述子循环的开始隔开了培养时间，所述培养时间是时间N的倍数。可以通过以下步骤对该批板进行所述交错循环
(i)识别该批中还没经历所述培养前子循环的第一板并且对其进行所述培养前子循环，或者如果没有板可用于培养前处理，那么停歇一段时间A，以及
(ii)识别该批中已完成所述培养但未经历所述培养后子循环的第一板并且对其进行所述培养后子循环，或者如果没有板可用于培养后处理，那么停歇一段时间B，以及
(iii)重复步骤(ii)，直到该批中的所有所述板已经历所述培养前和培养后子循环为止。
附图简述
附图形成了说明书的一部分并且将结合说明书来阅读并且在附图中相同的元件符号用于指示各图中的相同部件，在附图中：
图1是示出了免疫测定中的示例性氧化还原ECL反应的图；
图2是创新ECL免疫测定系统的正视图；
图3是图2的系统的俯视图；
图4是移液管吸头清洗歧管的透视图；
图5是图4中的具有示例性移液管吸头的清洗歧管中的许多烟囱状物的截面图；
图6是图4的清洗歧管的近视图；
图7是图2和图3的系统的外壳的透视图，其中为了清楚起见省去元件，示出气流室；
图8是图7中所示的流转向板的近视图；
图9(a)-(b)是用于操作创新系统的示例性方法的流程图；
图10(a)-(b)是示出了摇动器设备的详细视图的透视正视图，其中省去了壳体的部分以示出内部机构；图10(c)是图10(b)中所示的顶部偏心轮底座和平衡块的展开视图；并且10(d)是驱动机构和底部偏心轮底座的俯视图；
图11(a)-(i)示出了储存组件的详细视图，包括所述储存组件内的垂直对齐的储存单元的组的各种替代配置(图11(c)-(i))。
图12(a)-(b)示出了储存组件内的垂直对齐的储存单元的组的两个替代配置以及相对于所述储存单元组在储存组件内的平衡块放置。
图13(a)-(d)示出了在设备的储存单元中使用的栓锁机构的一个实施方案，其中图13(b)是微孔板的部分视图。
图14(a)-(b)示出了具有内部气流路径的摇动器设备的实施方案。
具体实施方式
除非本文中另外定义，否则结合本发明使用的科技术语应具有本领域的普通技术人员通常所理解的含义。术语“托盘”与“板”在本文中可互换使用。术语“仓房”与“搁板”在本文中也可互换使用。另外，除非上下文另外要求，否则单数术语将包括复数并且复数术语将包括单数。冠词“一”和“一个”在本文中用于指所述冠词的语法宾语的一个或一个以上(即，至少一个)。举例来说，“一元件”表示一个元件或一个以上元件。
本发明的一个实施方案涉及如图2和图3中所示的系统10。系统10有利地处置上述固相结合测定(例如ECL免疫测定)的所有步骤，并且优选是可以处置许多多孔板4的全自动系统。如下文描述，所述系统尤其适合于进行基于ECL的固相结合测定，然而，本领域的普通技术人员可以通过恰当地选择板读取器部件以及测定消耗品和试剂来调整所述系统使之适合于使用类似处理步骤来运作其它测定格式和/或检测技术。所有必需的和任选的机器以及样本、试剂、缓冲液、清洗和清洁液体、电子器件和废物储存装置容纳于壳体或外壳12内。优选地，外壳12通过脚轮支撑以使系统10为移动的。
如图2中最好地示出，外壳12具有上部隔间14和下部隔间16。上部隔间14容纳机器、样本和试剂。下部隔间16储存电子器件18，所述电子器件可以包括计算机、用于控制机器以及从机器接收数据和通信的接口、包括使技术人员和其它用户可以从预定方案的列表中选择恰当方案的图形用户界面的输入/输出装置以及用于与其它用户进行远程通信的WiFi。下部隔间16还储存容器20以储存包括具有或不具有表面活性剂或肥皂的去离子水的清洗液体以及储存废物或用过的水，在下文将进一步描述。
上部隔间14容纳安装在底板或层板15上的许多设备和机器，包括但不限于：搁板22(也被称作仓房22)，所述搁板被设定大小和尺寸以储存多个托盘，所述托盘容纳将在测定过程中使用的样本或试剂；位于搁板22下方的条形码读取器24(未图示)；以及机械臂26，所述机械臂被设计用于将托盘以及其盖子(如果有的话)递送至其它机器以及将其传送回搁板22。上部隔间14还容纳摇动器和培养器28；板清洗器30，所述板清洗器被设计成将未附接的材料从多孔测定板的孔清洗掉；多通道移液管32，用于将液体递送至多孔测定板的孔；以及移液管吸头清洗歧管34，用于在每次使用之后清洁移液管32的移液管吸头。上部隔间14还容纳托盘/板读取器36和热电冷却器38，所述冷却器是固态冷却器。板读取器36优选是用于基于图1中绘示的ECL反应进行测量的ECL板读取器。替代地，可以使用其它类型的板读取器(诸如基于吸光率、荧光或化学发光的板读取器)来使用其它检测方法进行测定。
在层板15上还安装了移液层板40和台架42，在这个实施方案中所述移液层板含有四个空间，所述空间被设定大小和尺寸以保持四个托盘，所述台架支撑多通道移液管32使之沿着层板15在三个维度上移动。优选地，移液管吸头清洗歧管34包括两个歧管34a和34b，每一歧管含有数目与正使用的移液管吸头的数目对应的烟囱状物。优选地，一个歧管含有具有少量表面活性剂的水，诸如上文结合阻断试剂讨论的那些，而另一个歧管含有去离子水，将在下文进一步描述。
在开启测定系统10之前，将在测定过程中使用的板载入至搁板22上。可以使用任何多孔板，只要所述板被设定大小和尺寸以与机器一起工作即可。优选地，板的形状和尺寸遵守测定板的既定标准-诸如由实验室自动化与筛选协会(SLAS)设定的那些标准，并且板处理部件(诸如板清洗器、移液管、读取器、机械臂等)被配置用于处理满足相同标准的板。为了实现多个样本的高通量并行处理，用于进行测定反应的测定板4优选是多孔板。优选地，孔的数目和布置遵守既定标准，诸如24孔、96孔、384孔和1536孔格式(最优选是96孔板格式)，但是任何孔布置是可能的。为了进行基于ECL的测定，可以使用如美国专利No.7,842,246中描述的测定板。可以通过使用同时处理板中的所有孔的部件来实现最高通量。举例来说，为了处理96孔测定板，系统10优选地包括96通道移液管和96通道板清洗器。
除了测定板之外，还可以载入其它板，所述板提供待测样本或在测定中使用的试剂，诸如测定稀释剂、检测试剂、读取缓冲液(例如，TPA溶液)、阻断剂和吸头清洗试剂(例如，漂白剂溶液)。这些板可以具有多孔格式，优选是具有与测定板相同的孔密度。当希望将不同的样本或试剂转移至测定板的不同孔中时，多孔板的使用是有利的。将被转移至板的所有孔的试剂或样本还可以提供在多孔板中，或者所述试剂或样本可以提供在具有单个较大孔(即，试剂储集器)的板中。有利地，用于样本和/或试剂的板的孔可以是圆锥形或圆形底部孔以减少死体积。所述板可以被设定大小使得液体的体积足够用于仅一个测定板，或用于多个测定板(例如，通过使用较高体积的深孔板)。储存样本和试剂的板位于搁板22上的预定位置中。这些位置是在界定方案时预先选择的，使得机械臂26知道在哪里取出和送返所述板或储集器。机械臂26通过储存在下部隔间16中的计算机控制，所述计算机还含有用于操作系统10的软件。
为了开启系统10，操作者从方案列表中选择将要执行的方案。方案是部分基于将要执行的测定格式来选择。下文描述说明性测定格式。机械臂26优选地检查所述板和储集器是否位于其应处的位置以及某些板(诸如含有样本或抗体试剂的板/储集器)是否具有盖子以最小化蒸发。优选地，所有板和储集器具有基本上相同大小的底面，使得所有板和储集器可以贴合地放在托盘移液管层板40上。操作计算机将通知操作者托盘或储集器是否位于错误的位置或缺少盖子。放置于搁板22上的每一板4或储集器优选地具有条形码，如图1中最好地示出。条形码读取器24可以读取这些条形码并且向操作计算机传达正确的托盘或储集器是否装载到搁板22上。在此检查之后，机械臂26将取出一个或多个托盘，例如，测定板4，即，含有待测样本的样本板和/或试剂板(例如，含有稀释剂、阻断剂或检测试剂(诸如用ECL标记标记的抗体)的板)，并且将所述板放置于板移液层板40上。任选地，可以将测定板转移至板清洗器并进行重新，再放置于层板40上。
其后，多通道移液管34可以根据所选方案执行许多预先选择的动作。在一个可能方案中，移液管34使用96个移液管吸头来从试剂板的孔中抽吸检测试剂并且将经界定体积的检测试剂注射至测定板的孔中，其中每一孔的表面上具有固定抗体(例如，ECL测定板，其中具有固定在每一孔中的电极上的抗体)。移液管之后使用类似过程来将经界定体积的每一样本从样本板的孔转移至测定板的孔。机械臂26可以将具有样本和检测试剂的测定板放入摇动器/培养器28中以将样本与检测试剂混合并同时培养所述样本和检测试剂。在板进行培养的时段期间，可以使用同一组操作来连续地处理额外板。
在完全培养好样本和检测试剂之后，机械臂26将托盘从摇动器/培养器28移除并且将其带至板清洗器30。板清洗器30具有用于每一孔的一对管。一个管将来自储存在下部隔间16中的容器20中的清洗液体注射至孔中，而另一个管对同一个孔进行抽吸并且将用过的液体丢弃到废物容器20中，所述废物容器也储存在下部隔间16中。优选地，抽吸管的高度低于注射管的高度。如上文所讨论，清洗板4的一个作用是移除未附接至孔的任何分析物或检测试剂以及样本中可能会干扰测定测量的任何组分。
在所述板处在清洗器上时，机械臂26将含有读取缓冲液的试剂储集器从搁板22转移至层板40。在清洗板之后，机械臂26将清洗过的板载运至层板40，在所述层板处，移液管34将读取缓冲液从试剂储集器转移至所述板。机械臂26之后将所述板转移至读取器36，在所述读取器处进行测定测量(例如，在ECL测量的情况中，通过读取器36向孔中的电极施加电压以开始上述ECL反应)。通过读取器36获得结果，并且将结果传送至储存在下部隔间16中的操作计算机。在完成之后，机械臂16将板返送至搁板14。
请注意，本发明不限于上述步骤。系统10可以按涉及上述机器和设备的任何顺序执行涉及任何数目的步骤的任何方案。
根据所选方案，可以使用移液管32来在一个运作中对多个板中的每一者进行多个移液步骤。本发明的创新方面是采用可抛弃式移液管吸头的移液管的使用，其中所述吸头是在一个运作内的某些操作之间进行清洁并且以较低频率进行替换，诸如在各运作之间。额外创新方面涉及用于清洁吸头的特定清洁程序、试剂和子系统，所述清洁程序、试剂和子系统已被选择用于维持高处理通量同时还提供样本的可忽略不计的交叉污染。在本发明的一个实施方案中，在对测定板进行的操作的每一循环(如下文界定)之间清洗移液管吸头以防止不同测定板中的孔的交叉污染。在一些方案中，在一个循环中的操作之间，尤其是在移液步骤的序列提供使样本或试剂板交叉污染的可能性时清洗移液管吸头也可能是有利的。因此，遗留的类型包括样本遗留和试剂遗留。本发明的吸头清洁过程使得能够在小于90秒(优选地，小于60秒)之内进行吸头清洁同时达成小于10ppm、优选是小于1ppm或小于0.1ppm并且优选是小于0.01ppm或0.001ppm的有效遗留，其中有效遗留是在使用同一移液管吸头按编号(先1后2)转移溶液1和溶液2之后溶液1转移至溶液2中的量。可以(例如)通过针对每一样本的试验测定条件(使用清洗过的、再用的移液管吸头)与使用新的(未用过的)移液管吸头的对照测定条件的比较来确定有效遗留。所述对照条件可以包括对对照样本1进行运作，其中经界定量的溶液1混入溶液2中。所述对照条件还可以包括对对照样本2进行运作，所述对照样本是溶液2，但不混有溶液1。将溶液2在试验测定条件下的结果与在对照条件下对照样本1与对照样本2之间的测定信号(例如分析物浓度)差异进行比较以确定有效遗留。还参见Weibel等人的J.Lab.Automation 15:369-378(2010)。本领域的普通技术人员理解如何调整用于测量遗留的方法使之适应不同的测定平台和自动化系统。
在本发明的一个实施方案中，在通过免疫测定测量分析物时，蛋白质分析物从第一样本至使用同一吸头移液的下一个样本中的遗留优选是小于1ppm。在本发明的另一个实施方案中，在通过核酸杂交或扩增测定来分析时，核分析物从第一样本至使用同一吸头移液的下一个样本中的遗留是小于1ppm。
为了最小化有效遗留，吸头清洗程序优选包括(i)一个或多个清洗步骤，所述步骤在物理上移除吸头上的材料，所述材料可能会导致不准确的测定结果以及(ii)失活步骤，其中将吸头暴露在失活条件或试剂(例如溶液)中，所述条件或试剂使此类材料中的任一者失活以便减少或消除这些材料影响测定结果的能力，即便所述材料未通过清洗步骤完全移除。失活步骤可以包括用热、用电磁辐射(例如，使用UV光使样本或试剂中的核酸失活)和/或用与可能会引起遗留效应的材料反应的气体或液体化学试剂(例如，使用诸如漂白剂或过氧化氢等化学氧化剂、诸如HC1或NaOH溶液等酸或碱、诸如甲醛和/或烷化剂(诸如环氧乙烷)等交联剂)对吸头进行处理。优选地，失活步骤包括用漂白剂溶液处理移液管吸头。这些条件和试剂明显地减少在使用同一个可抛弃式移液管吸头转移一连串样本时蛋白质或核酸分析物的有效遗留。使用本发明的吸头清洗程序，可抛弃式吸头在要求用新的吸头替换之前可以用于处理20个或更多个样本，优选是100个或更多个样本。
本发明的吸头清洗程序的一个实施方案使用以下过程。为了清洁移液管吸头33，机械臂26从搁板22移除失活试剂储集器(例如，如在以下描述中是容纳漂白剂溶液的储集器)并且将其稳妥地放在板移液管层板40上。参看图4至图6，移液管吸头清洗歧管34优选地具有用于在物理上清洗移液管吸头的两个歧管。第一歧管34a优选地使用水与表面活性剂的混合物来漂洗移液管吸头，而第二歧管34b优选地使用去离子水。两个歧管具有与移液管32上的移液管吸头33的数目匹配的多个烟囱状物44。移液管32通过台架42支撑并且可在三个方向上移动以便沿着层板15移动。在一个实施方案中，移液管32位于歧管34a或34b上并且经定位使得移液管吸头33位于烟囱状物44之间，换句话说，移液管吸头33与烟囱状物44的开口未对准。接下来，将移液管吸头33内部的任何剩余内含物排放至所述歧管而不会进入并污染烟囱状物44。其后，使移液管32移动至漂白剂溶液储集器上方的位置并且将其插入漂白剂溶液中。将第一体积的漂白剂溶液抽吸至移液管吸头中。优选地，此第一体积大于任何前一种样本或试剂的体积，使得漂白剂溶液在移液管吸头33内部移动足够的高度以重叠样本或试剂的之前高度。之后将漂白剂溶液从移液管吸头33排出。漂白剂溶液可以再用许多次，例如10次，直到需要新的漂白剂溶液储集器为止。任选地，对于遗留对测定的影响很可能较小的移液步骤，可以省去与漂白剂处理相关联的步骤(即，失活步骤)。
其后，将移液管32移动至第一歧管34a上方的位置并且移液管吸头33对准在烟囱状物44的正上方。如图5中最好地示出，移液管32将移液管吸头33伸入烟囱状物44中，但维持吸头33与烟囱状物44之间的间隙46。将来自下部隔间16中位于下面的容器中的具有一定量的表面活性剂的清洗液体通过导管48和歧管50从底部泵抽至烟囱状物44中以便分配至烟囱状物44。任选地，限流器51位于每一烟囱状物44上游以确保从下面的歧管50进入间隙46中的均一流体流。限流器可以是直径减小的区段。将第二体积的水和表面活性剂抽吸至移液管吸头34中，其中此第二体积大于第一体积。将额外的水和表面活性剂泵抽通过间隙46以清洗移液管吸头33的外侧。为了最大化水的此外部流，间隙46优选地具有恒定间距。换句话说，移液管吸头33的外形或外表面与烟囱状物44的内表面匹配以维持吸头33与烟囱状物44之间的恒定间距。优选地，此间距是0.25mm与1mm之间，更优选是0.5mm与0.75mm之间。
在第一歧管34a中用表面活性剂溶液清洗之后，移液管32将移液管吸头33移动至第二歧管34b并且重复同样的漂洗但是用去离子水来进行。将第三体积的去离子水抽吸至移液管吸头33中，其中第三体积大于第二体积。在一个实例中，第一体积是约75ml，第二体积是约100ml，并且第三体积是约125ml。
为了清洁移液管吸头33，将清洁移液管吸头的内部和外部。对于内部清洗，每一清洗步骤时的抽吸体积的量应随着逐渐“洁净的”溶液，即，更接近于洁净水，而逐渐地变大。举例来说，在上文的讨论中，抽吸体积从第一体积逐渐增加到第三体积并且从漂白剂溶液逐渐增加到肥皂溶液(具有表面活性剂)再到去离子水。替代地，可以省去漂白剂溶液。将清洗分开到至少两个储集器(34a、34b)中。储集器34a中的粗清洗和储集器34b中的细清洗。在每一储集器内，通过反复的清洗循环，即，优选使用定向流，有效地移除污染物。对于外部清洗，移液管吸头33位于窄间隙46附近以从来自歧管50的流获得更多剪切力。限流器51可以位于间隙上游以控制和增加通过间隙46的流。
此清洗过程允许在系统10中再用可抛弃式移液管吸头。新的可抛弃式移液管吸头是在每一运作的开头安装至移液管32上，并且可以在整个运作期间使用并且在运作结束时弃置。
参看图6，第一歧管34a和第二歧管34b优选地具有位于其壁上的液位传感器52。在一个实施方案中，液位传感器52是任选的反射性传感器，所述传感器朝透明窗54发出IR(红外)光束，所述窗优选是丙烯酸塑料。窗54的折射率接近清洗液体的折射率但与空气的折射率不同。当空气在窗54后面时，窗54与空气之间的折射率差异足够而导致较高量的IR被窗54反射。当清洗液体在窗54后面时，窗54与清洗液体之间的折射率差异十分类似，使得更多IR透射穿过窗54。传感器52能够检测较高IR透射，表明液位是在窗54处。这将会指示操作计算机关闭泵以停止清洗液体的流动，直到通过排水孔56排出液体为止。排水孔56连接至位于下部隔间16中的废物容器。
有利地，可以使用液位传感器52来确定移液管吸头清洗歧管34内的恒定填充液位。在传感器52感测到液位到达窗54时，泵可以关闭并且排水孔56可以收缩。此填充液位是操作计算机知道的，并且在废物小滴挂在移液管吸头33上的情况中，移液管32可以将移液管吸头33定位在远离烟囱状物44处并且将吸头33降低至填充液位以上但足以使废物液滴接触所述液体的高度。这样允许废物小滴转移至清洗歧管34中的液体而不会使移液管吸头接触此液体，所述液体之前可能用于清洗移液管33并且可能会含有污染物。
根据本发明的另一个方面，将机器包围在外壳12内部的优点是可以控制外壳12内部的温度和/或湿度并且可以最小化试剂和其它液体的蒸发。外壳12无需与环境隔绝；然而，上部隔间14的内部不会主动与外部环境交换空气。上部隔间14通过顶面、侧面、背面和层板15围起。正面包括一个或多个滑动门或绞链门。在某些应用中，希望使上部隔间14内的温度维持在约23℃与约27℃之间并且与此温度范围内的某一所选设定温度相差±1℃。
参看图7，本发明的另一个创新方面涉及上部隔间14内的受控气流。由于许多机器和其它物体存在于层板15上，因此所述机器和物体可能会阻碍气流并且以不受控的方式使气流改道。热电冷却器38一般大致在其中心处水平地吸取上部隔间14内部的空气，冷却/温暖所述空气并在其顶部和其底部处垂直地排放空气。图7示出了外壳12，其中为了清楚起见省去了机器和其它部件。为了清楚起见，还省去外壳12的顶面(在图2中在元件符号58处示出)和层板15。在外壳12的顶面58下方，第二顶面60位于顶面58下方以在上部隔间14的顶部处建立气流室62。优选地，第二顶面60与顶面58隔开足够的距离以允许所排放的空气从中流过。可以将气流室62的尺寸调整成较小以加速气流或调整成较大以使气流减慢。第二顶面60具有位于热电冷却器38的顶部排放口附近的至少一个进口64以及在上部隔间14前部附近的至少一个出口66。如所示，顶部排放空气在进口64处进入气流室62并且沿着所述气流室流动，直到所述空气到达上部隔间前部附近的出口66并且被迫向下流动以调节机器的温度，然后在热电冷却器的入口处往回流入热电冷却器中为止。在无气流室62的情况下，来自顶部排放空气的流动模式可能不会到达上部隔间14的前部部分，因为所排放空气可能会朝向水平入口从顶面58弹开而不会行进至上部隔间14的前面。
另外地，倾斜的流转向器68如图7和图8中所示位于热电冷却器38的底部排放口的正下方以使流沿着层板15转向以将气流引导向上部隔间14的前面并且接着向上并往回朝向热电冷却器的水平入口。在另一个实施方案中，第二气流室62可以设有层板15，借此底面位于层板15下面，并且进口64和出口66设置于层板15上。
在上部隔间14的顶部和/或底部处的经修改的气流导致从热电冷却器38的顶部和底部排放口往回至其水平中央入口的较长气流路径。较长的气流路径提供气流在上部隔间中的更有效分布并且减少外壳内的温度梯度以及使上部隔间14内的温差维持在±1℃之内。
方案
ECL免疫测定系统10能够执行任何数目的测定方案。优选地，用于处理每一板的测定方案被分成一连串具有相同持续时间的定时处理循环，其中每一循环涉及对层板15上的单个板的处理，并且对单独板进行的不同循环可以隔开板培养时段。这种方法可以提供极高通量的处理，同时维持对测定步骤的定时的精确控制并且极大地简化了单独自动化操作的时间安排。只要每一循环具有N分钟的持续时间(这表示循环内的操作或步骤所花时间小于N分钟)并且用于给定板的任两个相邻循环之间的培养时间是至少Y分钟，那么系统10可以在一个运作中将Y/N个板分成一批而不必同时接近两个板，并且同时为对所有板的所有测定处理和培养步骤维持恒定定时。
在此“定时循环”方法的一个实施方案中，通过修改一般的多步骤循环来产生组成测定方案的处理序列的单独循环，所述修改是通过省去在所述特定循环中不需要的步骤并且对于涉及流体转移的步骤通过指定所述转移的体积的数值来进行。经修改的循环可在完整的一般循环的持续时间内实现并且不需要对循环的总体时间安排进行任何修改。
一个一般循环的示例性流程图示出于图9(a)中，用于修改所述循环以产生测定特定循环的一些机会也示出于其中。在步骤70中，选择目标板。在步骤72中，作出是否清洗所述板的决定。如果是，那么在步骤74中，选择清洗方案，并且选择清洗缓冲液。在步骤74之后或者如果来自步骤72的关于板清洗的决定为否，那么所述方案前进至步骤76，在步骤76中添加试剂(或样本)。选择试剂(或样本)源和试剂(或样本)体积。其后，在步骤78中作出是否添加第二试剂(或样本)的另一个决定。如果是，那么在步骤80中，选择另一个试剂(或样本)源和体积。在步骤80之后或者如果来自步骤78的决定为否，那么所述方案前进至步骤82，在步骤82中对所述板进行培养和搅拌。选择培养时间和培养位置，例如摇动器28或搁板22。接下来，在步骤84中，作出是否清洗移液管吸头的决定。如果是，那么在步骤86中作出是否用失活溶液(诸如漂白剂)清洗的另一个决定。在步骤86之后或者如果来自步骤84的决定为否，那么所述方案前进至步骤88并且将所述板放置于读取器36上。
在一个实例中，一个测定方案可以具有以下循环，所述循环是通过修改图9(a)中的一般循环而产生，具有以下步骤/操作：
循环1.将测定板和阻断剂储集器从搁板22拉出，使用移液管32向板添加阻断剂并且将板放在摇动器28中。
循环2.将测定板从摇动器28拉出并且将样本板从搁板22拉出，在板清洗器30处清洗测定板，使用移液管32向板添加样本，将板放在摇动器28上。
循环3.将测定板从摇动器28拉出并且将检测试剂储集器从搁板22拉出，清洗测定板，使用移液管32向板添加检测试剂，将板放在摇动器28上。
循环4.将测定板从摇动器28拉出并且将读取缓冲液储集器从搁板22拉出，清洗测定板，使用移液管32向板添加读取缓冲液，放置读取器36的板以进行分析。
在这个实例中，每一循环要花费3分钟或更少时间来运作，并且如果摇动器28上的培养时间是60分钟，那么系统10可以在板之间不会发生干扰的情况下运作多批20个多孔板。
在另一个实例中，所述系统可以用于运作某些方案，所述方案包括持续时间较短或与循环的持续时间相当的培养，例如，在10秒至六分钟的范围中的培养时间。这个方案适合于运作具有短时间培养而不要求稀释的大量分析物的测定。对于比循环的长度短的培养，培养可以作为所述循环内的步骤来进行。在这种情况中，所述板可以留在层板上(在培养期间不摇动或使用移液管来通过上下移液来混合)，或者在单个循环的时段内，可以将所述板转移至摇动器、进行培养并且转移回至层板。在培养时间是循环时间N的M倍(即，培养时间＝M×N)的情况中，可以使用交错过程，所述交错过程将培养前处理步骤(包括在具有持续时间A的培养前子循环内)与培养后处理步骤(包含在具有持续时间B的培养后子循环内)交错，其中A+B＝N(单个循环的总时间)。在这种情况中，用于交错过程的处理循环可以包括(i)使用培养前子循环来处理该批中的板，或者如果无板可用(例如，所有板都已经经过所述培养前子循环)，那么停歇一段时间A以及(ii)使用培养后子循环处理该批中已完成M×N时间培养的板，或者如果无板可用(例如，没有板完成M×N培养)，那么停歇一段时间B。使用这种交错方法，可以连续地处理板并且批次大小没有上限。如果测定过程包括具有时间Y的额外长时间培养步骤，如上文针对定时循环方法所描述，那么长时间培养步骤的长度将决定在所述方案期间可以运作的批次大小。
在又一个实例中，可以如图9(b)中所示般来操作系统10。在步骤90中，开始系统10，其中如上文所描述，装载消耗品，诸如板、储集器、移液管吸头等。在步骤92中，由操作者选择方案。在步骤94中，使用第一处理循环来处理第一单个多孔测定板，所述第一处理循环包括执行示例性处理步骤(a)-(f)中的一者或多者。
a.从搁板移除单个多孔托盘，
b.任选地，清洗所述单个多孔托盘，
c.将待测样本沉积到所述单个多孔托盘上的孔中，
d.将至少一种试剂沉积到所述单个多孔托盘上的孔中，
e.任选地，清洗所述单个多孔托盘以移除剩余的分析物；
f.将任选地清洗的单个多孔托盘放置在培养器中，
用额外的单个多孔测定托盘来重复第一处理循环，直到如在步骤96中所指示，培养器为满的为止，即，(h)用另一个单个多孔托盘重复步骤(a)-(f)，直到培养器为满的为止。在这个实例中，培养时段是用多孔托盘填充培养器的时间的总和。在培养器充满了处理过的托盘之后，步骤(g)，如步骤96中所示，移除第一托盘(现在已完全培养好)，并且任选地，使用第二处理循环94来处理所述第一托盘，所述第二处理循环包括步骤(a)-(f)中的一者或多者。之后用额外的单个多孔托盘来重复所述第二处理循环(如果使用的话)，直到培养器为满的为止。类似地，对于特定测定方案，在需要时还可以对一批板进行额外处理循环94。最后的处理循环还将包括处理步骤(h)(在图9b中示出为步骤98)，在所述步骤期间将测定托盘转移至板读取器(例如ECL托盘读取器)以进行分析。重复所述最后的循环，直到在步骤99中将所有测定托盘放到所述读取器中并且进行分析为止。储存在培养器中的多孔托盘的数目等于培养时段除以完成所述处理循环(即，步骤(a)-(f)和最后的循环中的(h))中的最长循环所要的时间。
可以通过首先确定在培养时段期间可以处理并且储存在培养器中的多孔托盘的数目并且之后根据处理步骤(a)-(f)处理所述托盘来修改图9(b)中所示的方法。所述系统可以处理剩余托盘，并且在完全培养好第一托盘之后，将所述托盘移动至读取器以便依照先进先出基础来进行ECL分析。
本领域的普通技术人员可以基于本文中的教导来设计任何数目的方案。本发明不限于任何特定方案。
对系统10的部件的描述
在上文并且尤其是在图2和图3中示出和描述的机器和设备可以是专门设计的或可以在市场上购买。搁板22优选是为预期应用定制的。条形码读取器24可以是市售的现成部件。机械臂26也可以是市售的现成部件。板清洗器30也可以是市售的现成部件并且可购自Biotek,Inc.。读取器36也可以是市售的现成部件并且可作为MESO QuickPlex SQ 120读取器购自Meso Scale Diagnostics,Inc.。在共同拥有的授权前美国专利申请公开no.US2014/0191109中对此读取器进行描述和要求权利保护，该案以全文引用的方式并入本文中。多通道移液管32和热电冷却器38也是市售的现成部件。移液管清洗歧管34可以是定制的，或购买并且经过修改以提高清洗有效性。台架42优选是为系统10定制的。
摇动器28可以是市售的现成部件；然而，在上文讨论的系统10的实施方案中，摇动器28是创新的并且在2015年4月6日提交的发明名称为“Consumable Shaking Apparatus”的共同拥有的临时申请第62/143,557号中进行描述和要求权利保护，该案以全文引用的方式并入本文中。在下文复制此早期临时申请的相关部分。
摇动器和培养设备28示出于图10(a)-1(d)中。所述设备包括：轨道摇动器组件(101)，所述轨道摇动器组件包括水平轨道平台(102)；以及位于平台(102)上的测定消耗品储存组件(103)。所述储存组件(103)包括搁板子组件(104)和配重(105)，所述配重位于储存组件内处在与所述设备的轨道组件(即，储存组件和轨道平台)的质心基本上对应的高度或平面处。所述搁板子组件包括多组垂直对齐的储存单元。图10(a)-1(b)中绘示的设备包括四组垂直对齐的储存单元(106-109)。每一储存单元(110)被设定大小以容纳测定消耗品(111)并且包括栓锁机构(112)以将所述消耗品紧固在所述储存单元内并且确保位于所述子组件内的每一消耗品经历相同的轨道摇动动量、速率和方向。
适合用于本发明的测定消耗品的实例包括但不限于小瓶子、烧瓶、烧杯、测定试剂匣和盒、微孔板(例如多孔板)、载玻片、测定芯片、侧流装置(例如试纸检验)、流通过装置(例如斑点)、用于生物试剂的固相支撑件等等。在某些实施方案中，测定消耗品中的试验位点是通过测定消耗品中的隔间(例如孔、腔室、通道、流通池等)界定。在特定实施方案中，测定消耗品是微孔板，例如，包括6个、24个、96个、384个或1536个孔。更明确地说，测定消耗品是96孔微孔板。
参看图10(a)和1(d)，轨道摇动器组件101包括旋转轴(113)，所述旋转轴在垂直Z轴线上从轨道摇动器组件(101)延伸至测定消耗品储存组件(103)中。配重(105)在形心平面或包括测定消耗品储存组件(103)的质心的平面处或附近操作性地连接至所述轴(113)。顶部偏心轮(115)操作性地连接至旋转轴(113)的顶部并且连接至测定消耗品储存组件(103)的底座或表面，在下文进一步讨论。
参看图10(d)，轨道摇动器组件(101)具有借助皮带(127)连接至旋转轴(113)、(123)和(125)的驱动电机(121)。优选地，皮带(127)是带槽的或者是正时皮带。一个或多个滑轮(129)被定位以确保所述轴被驱动并且是以基本上相同的旋转速度驱动。轴(123和125)操作性地连接至第一底部偏心轮(131)和第二底部偏心轮(133)。底部偏心轮(131、133)操作性地连接至支撑组件(103)的水平轨道平台(102)或直接操作性地连接至组件(103)，并且如上文所述，顶部偏心轮(115)在包括测定组件(103)的质心的平面处或附近操作性地连接至测定消耗品储存组件(103)的底座或表面。
偏心轮(115、131和133)是绕旋转轴(分别是113、123和125)定位、具有不共用同一中心线的内径和外径(分别是125和137)的圆柱形部件。旋转轴收纳在偏心轮的内径内，并且偏心轮收纳在水平轨道平台(102)上的滚珠轴承收纳器内和/或收纳在适于收纳顶部偏心轮(115)的滚珠轴承收纳器内，如图10(a)中最好地示出，所述水平轨道平台支撑测定消耗品储存组件(103)。偏心轮的内径与外径的中心线之间的距离决定了所述设备的轨道半径。举例来说，在图10(c)中所示的实施方案中，内径与外径的中心线之间的距离是2mm；因此，轨道半径是2mm，但是在不偏离本发明的精神或范围的情况下，可以调整这种配置。在一个实施方案中，所有旋转部件(例如，电机、驱动轴和配重)按相同速度和按相同方向旋转。
在另一个实施方案中，至少两个底部偏心轮(131和133)附接至水平轨道平台(102)以最小化或优选地防止测定消耗品储存组件(103)绕单个旋转轴线旋转。优选地，使用顶部偏心轮(115)来最小化或防止轴(113)沿轨道运行-轴(113)应主要是旋转或仅旋转。可以使用额外的底部和顶部偏心轮。在底部安装板上以及在轴(113)的顶部上使用类似大小的偏心轮来在垂直方向上机械地约束所述轴，换句话说，帮助确保整个测定消耗品储存组件(103)绕垂直Z轴线均一地沿轨道运行。所有偏心轮优选地彼此同相地旋转以最小化振动。优选地，轴(113、131和133)具有单个旋转轴线，所述轴将偏心轮连接至通过皮带(127)旋转的驱动滑轮。
在又一个实施方案中，偏心轮旋转，并且储存组件沿轨道运行但优选是不旋转。偏心轮绕其轴的轴线的旋转位置对应于储存组件绕其中心轴线的轨道位置。顶部偏心轮(115)优选地被定位成与旋转中的配重(105)异相约180°。配重(105)具有可调部件106，所述可调部件可以朝向或背对旋转轴(113)移动以增加或减小配重的角动量，所述配重被提供用于最小化非所要的扰动或“行走”的趋势，如图10(c)中最好地示出。在一个非限制性实例中，测定消耗品储存组件(103)的质量是约5,000克，并且配重(105)的质量是约412克。
测定消耗品储存组件(103)的系统弹簧常数(k)优选是很高的，使得谐振频率是很高的，其中k是系统的弹簧常数并且m是系统的质量。优选地，测定组件(103)的谐振或自然频率高于轨道摇动器组件(101)的旋转频率。优选地，测定消耗品储存组件(103)不含有弹簧或阻尼器。
搁板子组件(104)的详细视图示出于图11(a)-(c)中。搁板组件包括壳体(201)，所述壳体具有顶部(202)、背部(203)、左和右壳体壁(所述壁可以是双层壁(分别是204和205))以及多组垂直对齐的储存单元。在图11(a)-(b)中，示出了两组垂直对齐的储存单元(分别是206和207)。一组内的储存单元是对齐或堆叠的(例如208-209)，并且每一储存单元包括引入孔隙(210)和被配置用于密封所述孔隙的门(211)。
所述搁板子组件包括多组垂直对齐的储存单元的阵列。所述阵列可以是直线的、圆形的或多边形的。在一个实施方案中，所述阵列是垂直对齐的储存单元的组的M×N直线阵列，其中M和N是整数。直线阵列的一个实施方案示出于图11(a)-(b)中，所述直线阵列包括在所述子组件中彼此相邻的、形成2×1阵列的两组储存单元(分别是206和207)。直线阵列的替代配置示出于图11(d)-(f)中，所述图绘示了2×2阵列(2(d))、3×3阵列(2(e))和4×4阵列(2(f))。另外，如图11(g)-(i)中所示，所述阵列可以是多边形或圆形。如图11(g)和图11(h)中所示，如果所述阵列是多边形的，那么其是规则多边形，例如，三角形、五边形、六边形、七边形、八边形、九边形、十边形或十二边形，其中X是1-7的整数。替代地，如图11(i)中所示，所述阵列是圆形的。在图11(g)-(i)中所示的实施方案中，所述阵列包括360°/P组储存单元，其中P是整数，并且多组储存单元绕中心轴线位于搁板子组件内(分别是212-214)。
每一搁板子组件可以包括多达一百个单独储存单元，优选是多达四十个单独储存单元，并且更优选是多达二十四个单独储存单元。本领域的技术人员将容易了解，可以配置搁板子组件中的储存单元组的众多布置，使组数目以及给定组或组集合中垂直对齐的储存单元的数目改变，只要所述设备包括足够的配重即可，所述配重位于所述储存组件内处在与储存组件和轨道平台的所得质心对应的高度处。在特定实施方案中，共用邻接壁(215；例如206和207)的相邻的每组储存单元包括相同数目的储存单元。
如图12(a)-(b)中所示，所述设备可以包括两个或更多个配重，其中所述多个配重均匀地分布，使得所述多个配重的所得质心与轨道部件的所得质心重合。如上文所描述，单个配重将被定位成与轨道部件的质心重合。在图12(a)中所示的实施方案中，两个或更多个配重(分别是301和302)与一个旋转轴线(303)操作连通。优选地，配重(301、302)对称地位于图12(b)中所示的系统的形心平面的上方和下方。替代地，如图12(b)中所示，第一配重(304)与对应的第一旋转轴线(305)操作连通，并且第二配重(306)与对应的第二旋转轴线(307)操作连通，其中每一轴线通过正时皮带(308)驱动，使得每一旋转轴线通过轨道摇动器组件一齐驱动。优选地，配重(304、306)位于图12(b)中所示的轨道系统的形心平面处或附近。
在所述设备中可以使用任何合适的轨道摇动机构。如美国专利No.5,558,437(该案的公开内容以引用方式并入本文中)中所描述，常规摇动机构可以按轨道平移方式驱动所述平台并且包括一个或多个垂直轴，所述垂直轴通过电机驱动并且在最上部轴的上端上具有偏置或曲柄，使得上部轴的轴线按圆移动，所述圆具有通过所述轴中的偏置(即，通过曲柄行程)确定的半径。所述上部轴经由轴承连接至平台的下侧以中断上部轴与平台之间的旋转移动。在多轴机构上，所述平台的旋转大体上是通过所述轴的四连杆布置来防止。在单轴机构上，所述平台的旋转大体上是通过在所述平台与基座之间连接额外连杆或柔性连杆来防止。
如上文所描述，每一储存单元被设定大小以容纳测定消耗品(例如微孔板)并且包括栓锁机构以将所述消耗品紧固在所述储存单元内。示例性板栓锁机构示出于图13(a)-(d)中，所述栓锁机构被配置用于收纳和接合放置于储存单元平台(401)上的示例性板(或具有与如本文中所描述的被配置用于在设备中使用的多孔/微孔板相同的占地面积和外部物理几何形状的消耗品)。所述板具有至少第一、第二、第三和第四侧，其中所述第一与第三侧彼此基本上平行，并且第二与第四侧彼此基本上平行。所述板的外侧边缘遵照用于多孔/微孔板的标准设计惯例并且包括裙座(402)，所述裙座包围所述板并且处于比所述板的壁低的高度(放大图示出于图13(b)中)。所述板栓锁机构被设计成将所述板的两个正交侧上的裙座的外边缘推向板平台中的两个对应的物理挡止件，以在板裙座的顶部上的经界定位置中施加向下的物理力以可再现地和固定地固持所述板。
在图13(a)中所示的实施方案中，板栓锁机构(403)垂直于与储存单元(404)的板引入孔隙对准的平台边缘。所述板栓锁机构包括偏置向夹紧位置并且由两个踏板(分别是406和407)组成的栓锁构件(405)。位于与踏板(406、407)同一侧上的两个小楔子(分别是408和409)以及位于相对侧上的两个小楔子(421、422)被配置用于垂直地约束板裙座。参看图13(c)，第一踏板(406)适合于将多孔板的第一侧推向第一小楔子(408)，所述第一小楔子与板裙座(402)接合。第一小楔子(408)与板裙座接合并且对所述板的垂直移动提供硬机械限制。在所述板被推向平台内部时，第二小楔子(409)与板裙座接合并且进一步约束所述板的裙座的垂直移动。如图13(d)中所示，当所述板完全插入在平台上并且所述栓锁机构被完全接合时，第一和第二小楔子(408、409)以及相对的第三和第四小楔子(421、422)接合板裙座并且限制板的垂直移动。踏板(407)提供对板的横向偏置并且踏板(406)提供对板的横向和向后偏置。在图13(d)中所示的实施方案中，将所述板推向板平台(410)的与板引入孔隙相对的后端以及所述板的与栓锁机构(411)相对的侧。
根据本发明的另一个方面，在测定消耗品储存组件(103)内部设置任选的气流路径(425)，如图14(a)和图14(b)中最好地示出。此气流路径(425)包括在水平轨道平台(102)与下部搁板子组件(104)之间与多个水平通风井(429)互连的多个垂直通风井(427)以允许冷却空气流经或循环通过测定消耗品储存组件(103)，并且优选是在垂直对齐的储存单元(106-109)之间。设置排气或鼓风机组件(431)以将空气拉动通过此间隙。替代地，排气或鼓风机组件(431)可以将空气推入气流路径(425)中。可以在上部搁板子组件104与下部搁板子组件104之间的空间中设置另一个任选通风井。
实例1
系统10被设计用于通过ECL检测技术(诸如来自Rockville,Maryland的MesoScale Diagnostics(“Meso Scale”)的那些检测技术)对临床样本的超高通量试验。为了实现高通量，系统10使用按96孔板格式的多重试验并且可以处理多达20个板的多批板。所述系统具有中央机械臂26，所述机械臂在执行不同测定步骤的部件之间转移板：96通道移液管32、条形码读取器、板清洗器30、板摇动器28和来自Meso Scale的板ECL读取器36。系统10是独立式的全自动系统。系统10是功能性的并且测试单元在Meso Scale是处于使用中。
系统10的平台的关键特征包括但不限于：
1.多达20个测定板的成批处理(每批1600个样本，假定每板80个样本(单次)+用于校准或对照的16个孔)
2.高达每天12,800个样本(每天8批20个样本)的通量
3.使用能够同时处理板中的所有孔的96通道部件来执行所有移液和清洗步骤
4.在温度受控的外壳中进行测定处理并且所有步骤都是精确定时的以提供高度可重复的和精确的结果
5.具有20个板的容量的定制摇动器(在共同拥有的临时申请第62/143,557号中描述，所述申请以全文引用的方式并入本文中)提供快速抗体结合动力学；每一板是在摇动器内的单独封闭腔室中进行培养以防止蒸发
6.进行样本稀释的能力
7.简单的时间安排方法不要求测定操作的交错。
系统10使用一起作为一个全自动系统起作用的单独的现成和定制部件。现成部件包括MESO SQ 120读取器(可购自Meso Scale)、96-通道板清洗器、Precise 板装卸机器人、条形码读取器和Apricot DesignsTM 96-通道移液头。平台的定制部件包括板仓房/搁板、20板摇动培养器、两个移液管吸头清洗歧管、四板移液层板以及用于支撑移液头的移液管台架。所述层板和所有部件位于具有加热/冷却单元的外壳内(图2和图3)，所述加热/冷却单元使所述外壳维持于固定温度。
所述平台通过使用96通道部件一次处理全部的96孔板来获得超高通量。这种方法允许处理操作被分成一连串隔开培养时段的处理循环，其中与任何特定处理循环相关联的时间是离散的时间量，例如，小于3分钟。因此，可以将对每一板的每一循环安排成在3分钟的时间间隔中进行，简化了操作的时间安排同时维持对每一循环的定时的严格控制。通过将具有一个小时的结合反应培养时间的每一测定循环分开，可以运作多批板(例如20个)同时维持在多个测定循环内各板之间的3分钟时间间隔。可以对所述系统进行扩展以实现更高的通量。
借助非限制性实例，在生物剂量测定试验(参见实例2)的情况中，系统10运作具有以下自动化测定处理步骤的单个培养测定，所述测定被分成以下循环：
1.样本添加循环：
a.机器人将源板(具有样本)、试剂储集器(具有检测抗体溶液)和测定板(来自Meso Scale的具有俘获抗体阵列的多阵列板)从板仓房/搁板移除并且将其放置于层板上
b.机器人将盖子从源板提起以允许移液管接近
c.移液管将样本和检测抗体转移至测定板的孔
d.机器人将测定板转移至摇动器以进行一个小时的培养
e.使用吸头清洗歧管来清洗移液管吸头
2.板读取循环(安排在步骤1之后一个小时)：
a.机器人将测定板从摇动器移除并且放在清洗器上
b.板清洗器用清洗缓冲液清洗孔三次以移除样本
c.机器人将测定板和具有读取缓冲液的试剂储集器移动至层板
d.移液管将读取缓冲液转移至测定板的孔
e.机器人将板转移至MSD SQ 120板读取器以进行分析
通过维持板之间的3分钟时间间隔，可以成批处理20个板，其中得出第一个结果的时间是1个小时，并且得出最后一个结果的时间是两个小时，同时维持对每一循环的定时的严格控制。任选地，样本与检测抗体的结合可以分成具有单独的1小时培养的两个单独循环以实现最佳的测定表现。在这种情况中，对于一批20个板来说，得出第一个结果的时间将是2个小时，并且得出最后一个结果的时间将是3个小时。
为了使系统和试剂准备好对一批20个板运作生物剂量测定试验，操作者将遵照以下描述的过程：
·对冻干的检测抗体再水化并且转移至试剂储集器
·将以液体散装试剂的形式供应的读取缓冲液添加至第二试剂储集器
·使冻干的校准品和对照品(随试剂盒一起通过试剂盒在管中供应)再水化
·将样本、对照品和校准品从管转移至96孔源板中
·所述板上的第1列和第2列预留给在复制品和2个对照组中运作的7点校准曲线；第3列至第12列是用于80个样本)
·这个步骤可以手动执行或者为了获得较高通量通过见于大多数临床实验室中的自动样本转移工作站来执行
·用户使用他或她的登录凭证登录到所述系统中
·用户选择测定类型(在这种情况中是生物剂量测定试验)：此界定测定方案设置，包括分配量、培养时间等
·遵照通过软件提供的图形图，用户将MSD测定板、源板和试剂储集器添加至板支架
·所述系统运行设置例程，所述例程盘点所有的源板(读取条形码)和试剂储集器以确认所有部件的位置；所述系统还和用户确认已替换散装试剂
·所述系统执行自动化生物剂量测定方案(在上文描述)
·将用过的测定板和储集器从板仓房/搁板移除
·通过软件计算结果并且在触摸屏GUI上显示
系统10可以在2个小时内处理20个板。为了获得最高的通量，在正处理目前一组20个板的同时，可以使下一组20个样本源板(含有样本、校准品和对照品)作好准备。可以手动地使源板作好准备，然而，可以使用用于样本重新格式化的市售的现成系统来更有效地完成这个任务并且维持与系统10相同的通量。见于大多数大型临床实验室中的自动化系统可以使血液管经历离心作用、去掉管的盖并且将血浆样本按预定义布局移动至系统10的样本源板中。这些系统还可以被编程以将校准品和对照品转移至样本源板，或者，一旦样本已经过处理并添加至源板，则用户可以手动地执行这个任务。用于系统的软件将具有与这些自动化系统通信以上传每一源板(可通过唯一的条形码ID识别)内的每一样本(也通过唯一的条形码ID识别)的位置的能力。
实例2：生物剂量测定
可以使用根据本发明的仪器和/或方法进行的生物剂量测定和算法的详细描述描述于美国申请No.14/348,275(美国公开No.2014/0315742)中，所述申请以全文引用的方式并入本文中。所述申请中包括了对使用具有血浆或血液中的六个辐射生物标记(Flt-3L、CD20、CD177、TPO、LBP、唾液淀粉酶)的板来估计可能受到辐射照射的个体的受照剂量的描述。此特定板是为了进行说明而描述。本发明涵盖了使用本文中描述的仪器和方法来在同一个测定板中含有或不含有其它分析物的情况下对这些生物标记中的任一者(无论是单独地还是与其它分析物组合)、这些生物标记中的两者、三者、四者或五者的任何组合进行测定。在系统10上的此类试验的说明在下文中概述：
表格.在系统10上进行的生物剂量测定试验的说明
可以在系统10上运行的测定格式
系统10可以被配置用于通过修改用于处理测定板的处理循环(如上文所描述)来运行任何数目的测定格式。在下文为不同的免疫测定格式提供若干说明性实例，但是基本方法显然是可应用于其它测定类型，包括使用基于非抗体的结合试剂的结合测定(例如，核酸杂交测定)。系统10专门设计用于使用ECL检测和Meso Scale(MSD)测定板来进行测定，但是所述方法可应用于使用其它多孔板消耗品和检测技术的技术。
通过列出了系统10用于完成测定过程的处理循环的表格来描述不同的测定格式。每一循环可以包括以下测定步骤中的一者或多者：(i)使用机械臂来从仓房或摇动器选择目标板并且将所述板移动至清洗器以进行板清洗，(ii)使用机械臂将目标板移动至移液层板以进行移液操作，(iii)和(iv)选择多达两个源/试剂板，包括将所述板从仓房移动至移液层板以及使用移液管将溶液转移至目标板，(v)移液管吸头清洗(在每一板或仅在最后一个板经历了指定循环之后)，(vi)将目标板转移至培养位置，在所述培养位置处可以在摇动(即，在摇动器中)或不摇动(在板仓房中)进行培养以及(vii)转移至板读取器以进行测定测量。所述表格列出在每一循环中进行哪些步骤以及通过内含物识别目标和源/试剂板，其中“俘获”、“检测”和“样本”是指分别含有俘获试剂、检测试剂或样本的源/试剂板。
两步夹心免疫测定。在两步夹心免疫测定中，MSD测定板的孔(有一个俘获抗体或俘获抗体的阵列固定在每一孔的底部上)首先是用稀释在测定稀释液中的样本来培养并且之后用带标记的检测抗体来培养，再测量所形成的带标记的夹心复合物。如所示，所述方案包括作为第一循环的阻断循环；任选地，可以省去这个循环。这个方案的一个简单变体包括循环3与4之间的额外循环(3a)。这个方案是在循环3中的检测试剂不包括读取器中检测到的类型的标记时使用。循环3a与循环3类似，除了源板1含有与检测试剂结合的、具有适合于读取器的标记的带标记的第二试剂之外。带标记的第二检测试剂的使用在本领域中是众所周知的。特定实例包括使用带标记的抗物种抗体来检测抗体检测试剂，或使用带标记的链霉亲和素来检测含有检测试剂的生物素。
包括抗体固定步骤的夹心测定。这个方案类似于上述的夹心测定，除了改为使用预先涂布有俘获抗体的测定板之外，所述测定板是不涂布有或涂布有一般俘获试剂，诸如链霉亲和素。因此，所述方案包括额外循环，在所述循环期间，俘获抗体被吸附在无涂层板上或通过结合至俘获试剂(例如，通过用生物素标记的俘获抗体结合至孔中的固定链霉亲和素)而俘获。如在前一张表格中，可以省去阻断循环。如所述表格中所描述，所述方案可以用于固定每孔单个俘获试剂，或可以用于俘获试剂的阵列的溶液相组合，如美国公开专利申请No.20140256588中所描述。举例来说，测定板中的孔可以各自具有不同目标试剂(例如，低聚核苷酸)的固定阵列，并且俘获试剂(即，循环1中源板1的内含物)可以是连接至不同目标试剂补体(例如，目标试剂的低聚核苷酸补体)的不同俘获试剂的混合物，使得当这种混合物在孔中进行培养时，目标试剂与其补体结合，并且不同的俘获试剂固定在目标试剂阵列的不同元素上以形成俘获试剂阵列。
桥式免疫原性/血清学测定。在这种方案中，对特定抗原或药物的抗体是通过其同时结合抗原或药物的两个副本以形成夹心复合物的能力来识别。在所述表格中描述的实施方案中，将连接至生物素(或某其它结合试剂)的抗原与连接至可在系统10的板读取器中检测到的标志(诸如ECL标志)的抗原的混合物(“主混合物”)等分至板(主混合物板)中。将样本和酸转移至板(处理板)中，以便离解样本中可能存在的任何抗体复合物。之后将经过酸处理的样本与中和缓冲液与主混合物板中的主混合物组合并且进行培养以允许形成包括生物素-抗原、相关抗体和带标记的抗原的夹心复合物。之后将所得溶液转移至具有多个孔的测定板，所述孔包括固定链霉亲和素(或用于连接至抗原的结合试剂的适当结合搭档)并且经过培养以将夹心复合物俘获至固定链霉亲和素，在固定链霉亲和素处可以在板读取器中测量所述夹心复合物。在一些情况中，可能希望在没有酸离解的情况下运作这个方案，在所述情况中，在循环3中在源板1中的酸可以用非酸性稀释缓冲液替换，并且任选地，中和缓冲液可以被省去或用测定稀释液替换。替代地，可以完全省去循环3，并且在循环4中可以将样本直接添加至主混合物板(即，源板2是样本板)。请注意，由于循环1和2之后的培养是发生在板仓房中，因此这些培养可以在之后的循环中进行培养的同时继续进行，直到在循环4和5中分别需要所得板为止。
放大的扩增免疫测定。系统10可以用于进行结合测定，所述结合测定采用方法扩增步骤来增加敏感性。在上述的两步免疫测定的实例中，所述过程可以包括在循环3与4之间的额外放大扩增循环(3a)以为放大扩增过程作准备或进行扩增放大过程。在检测试剂包括酶标记的情况下，循环3a可以包括将酶作用物底物(在源板1中)添加至测定板(目标板)，在所述测定板处酶对促使的底物作用物的转化可通过读取器检测。替代地，可以省去循环3a，并且就在将测定板转移至读取器之前，可以在循环4中添加来自源板1或2的作用物底物，紧接着将测定板转移至读取器。在检测试剂包括核酸标记的情况中，循环3a可以包括添加来自源板1和/或2的用于放大扩增所述标记的试剂(例如，通过PCR或等温核酸放大扩增)，所述扩增方法是在随后的培养时段中获得进行。下表描述了用于在使用抗体作为分析物结合试剂进行免疫测定的情形中如美国公开专利申请No.20140272939中描述般进行放大扩增的结合测定的自动化测定过程，但是所述过程无疑明显可以应用于使用其它类型的测定试剂的测定。MSD测定板的每一孔中具有固定俘获抗体，所述抗体任选地与锚固试剂一起固定，所述锚固试剂包括锚固低聚核苷酸序列。所述程序包括任选的阻断循环(循环1)，之后是添加样本以将分析物结合至俘获抗体的循环(循环2)以及用于添加检测试剂以结合至所俘获分析物的循环(循环3)。在这个实施方案中，所述检测试剂是连接至第一核酸探针的第一检测抗体与连接至第二核酸探针的第二检测抗体的混合物，所述检测抗体均结合至所俘获的分析物以在孔表面上形成复合物，所述复合物包括所俘获的抗体、分析物和两个检测抗体。在连接循环(循环3)中，向每一孔添加连接混合物，所述混合物包括连接酶和一个或多个连接体核酸序列，所述序列是包括与第一和第二探针互补的区的线性序列，使得在俘获抗体、分析物以及第一和第二检测抗体的复合物中的一者存在的情况下进行培养时，所述连接体序列被连接以形成杂交至所述复合物中的第一和第二探针的圆形核酸序列。如果包括任选的锚固低聚核苷酸，那么连接体序列包括与锚固序列的区匹配的锚固区(即，该两个区均杂交至同一互补序列)。在扩增循环(循环4)中，向包括DNA聚合酶和带标记的检测探针(包括与连接体序列中的检测区匹配的检测序列)的每一孔添加扩增混合物。当扩增混合物是在结合至第一和第二探针的圆形核酸存在的情况下进行培养时，第一探针通过滚环扩增法伸长并且带标记的检测探针结合至所述伸长产物。所述伸长产物还结合至锚固试剂(如果存在的话)。在读取循环中，将读取缓冲液添加至孔，并且在读取器中检测带标记的探针以测量分析物的存在。
本发明的范围不受限于本文中描述的特定实施方案。而是，从前面的描述和附图中，除了本文中描述的那些修改之外，本发明的各种修改还将变成本领域的技术人员显而易见的。此类修改意欲属于权利要求书的范围内。本文中引用了多个公开，所述公开的公开内容以全文引用的方式并入本文中。

Claims (57)

1.一种带平衡块的测定消耗品摇动设备，包括：
(a)轨道摇动器组件，所述轨道摇动器组件包括水平轨道平台；以及
(b)测定消耗品储存组件，所述储存组件位于所述平台上，其中所述储存组件包括：
(i)搁板子组件，所述搁板子组件包括多组垂直对齐的储存单元，其中每一储存单元被设定大小以容纳消耗品并且包括消耗品栓锁机构；以及
(ii)(a)配重，所述配重位于所述储存组件内处在与所述储存组件和所述轨道平台的质心对应的高度处；或(b)两个或更多个配重，所述两个或更多个配重位于所述储存组件内，其中所述两个或更多个配重的所得质心与所述储存组件的质心重合或对应。
2.如权利要求1所述的设备，其中所述设备还包括在垂直方向上从所述摇动器组件延伸至所述储存组件的旋转轴线，并且所述配重操作性地连接至所述旋转轴线。
3.如权利要求1所述的设备，其中所述储存组件安装至所述平台。
4.如权利要求1所述的设备，其中所述搁板子组件包括壳体，所述壳体包括壳体顶部、壳体背部、左和右壳体壁，并且所述多组垂直对齐的储存单元安置在所述壳体内，其中每一储存单元包括消耗品引入孔隙和被配置用于密封所述引入缝隙的门。
5.如权利要求4所述的设备，其中所述搁板子组件包括垂直对齐的储存单元的组的M×N直线阵列，其中M和N是整数。
6.如权利要求5所述的设备，其中所述阵列是从2×1、2×2、3×3或4×4中选择。
7.如权利要求6所述的设备，其中所述搁板子组件包括储存单元的2×1阵列。
8.如权利要求4所述的设备，其中所述搁板子组件包括p组垂直对齐的储存单元的圆形阵列，所述储存单元是按360°/P的增量位于所述阵列中，其中P是整数。
9.如权利要求8所述的设备，其中所述多组垂直对齐的储存单元绕中心轴线位于所述圆形阵列中。
10.如权利要求4所述的设备，其中所述消耗品是微孔板。
11.如权利要求10所述的设备，其中所述微孔板是从6、24、96、384或1536孔板中选择。
12.如权利要求11所述的设备，其中所述微孔板是96孔微孔板。
13.如权利要求4所述的设备，其中所述门是装有弹簧的。
14.如权利要求13所述的设备，其中所述门操作性地附接至门栓锁机构。
15.如权利要求4所述的设备，其中所述搁板子组件包括P组垂直对齐的储存单元的多边形阵列，所述储存单元是按360°/P的增量位于所述阵列中，其中P是整数。
16.如权利要求15所述的设备，其中所述阵列包括规则多边形。
17.如权利要求16所述的设备，其中所述规则多边形包括三角形、正方形、矩形、五边形、六边形、七边形、八边形、九边形、十边形或十二边形。
18.如权利要求1所述的设备，其中所述搁板子组件包括至少两个垂直对齐的储存单元。
19.如权利要求18所述的设备，其中所述搁板子组件包括多达20个垂直对齐的储存单元。
20.如权利要求1所述的设备，其中所述储存组件包括两组或更多组垂直对齐的储存单元。
21.如权利要求20所述的设备，其中所述两组或更多组垂直对齐的储存单元在所述储存组件内绕中心轴线位于搁板子组件的A×B直线阵列中，其中A和B是整数。
22.如权利要求21所述的设备，其中所述阵列是从2×1、2×2、3×3或4×4中选择。
23.如权利要求22所述的设备，其中所述阵列包括垂直对齐的储存单元的组的2×1阵列。
24.如权利要求20所述的设备，其中所述两组或更多组垂直对齐的储存单元在所述储存组件内绕中心轴线位于360°/R个储存单元的圆形阵列中，其中R是整数。
25.如权利要求1所述的设备，还包括将对应的旋转轴线沿轨道连接至所述水平轨道平台的多个偏心轮。
26.如权利要求25所述的设备，还包括将另一个对应旋转轴线沿轨道连接至所述测定消耗品储存组件的至少一个偏心轮。
27.如权利要求25或26所述的设备，其中每一偏心轮包括圆柱形主体，所述圆柱形主体具有不共用同一中心线的内径和外径。
28.如权利要求1所述的设备，进一步其中所述测定消耗品储存组件包括流体地连接至鼓风机组件的内部气流路径。
29.一种操作测定系统以分析一批测定板的方法，其中
(i)该批中的每一板经历一系列具有时间长度N的不同处理循环，
(ii)对于该批中的给定板，所述系列中的所述不同处理循环隔开至少时间Y的培养时段，
(iii)对该批中的所述板按顺序地进行所述系列中的所述不同处理循环中的每一者，并且
(iv)该批中的板的数目小于或等于Y/N。
30.一种操作测定系统以分析测定板的序列的方法，其中
(i)该批中的每一板经历一系列具有时间长度N的不同处理循环，
(ii)所述系列中的所述循环中的至少一者是分成具有长度A的培养前子循环和具有长度B的培养后子循环的交错循环，其中A+B＝N，并且对于给定板，具有长度A的所述子循环的完成与具有长度B的所述子循环的开始隔开了培养时间，所述培养时间是时间N的多倍数，
(iii)通过以下步骤对所述板序列进行所述交错循环
(a)识别所述序列中还没经历所述培养前子循环的第一板并且对其进行所述培养前子循环，或者如果没有板可用于培养前处理，那么停歇一段时间A，以及
(b)识别所述序列中已完成所述培养但未经历所述培养后子循环的第一板并且对其进行所述培养后子循环，或者如果没有板可用于培养后处理，那么停歇一段时间B，以及
(iv)重复步骤(iii)，直到所述序列中的所有所述板已经历所述培养前和培养后子循环。
31.如权利要求29或30所述的方法，其中所述系统包括板移动机器人、处理层板、板仓房、移液管分配器、板清洗器、摇动培养器和板读取器。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述处理循环包括以下步骤中的一者或多者：
a.使用所述机器人将该批的单个测定板从所述仓房或培养器移动至所述层板，
b.使用所述机器人将样本或试剂板从所述仓房或培养器移动至所述层板，
c.使用所述移液管将样本或试剂从所述层板上的所述样本或试剂板转移至所述层板上的所述测定板，
d.使用所述板清洗器来清洗所述层板上的所述测定板的孔，
e.使用所述机器人将所述层板上的所述测定板转移至所述仓房或培养器，
f.使用所述机器人将所述测定板转移至所述板读取器。
33.如权利要求31至32中任一项所述的方法，其中所述测定板包括用于进行ECL测量的电极，并且所述板读取器是ECL读取器。
34.如权利要求29至33中任一项所述的方法，其中所述不同处理循环包括：
(i).样本添加循环，
(ii).检测试剂添加循环，以及
(iii).板读取循环。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述不同处理循环还包括阻断循环。
36.如权利要求32所述的方法，其中所述处理循环中的所述至少一者还包括培养测定、样本或试剂板的步骤，并且所述培养时间小于时间N。
37.如权利要求29或30所述的方法，其中
所述系列中的所述循环中的至少一者是分成具有长度A的培养前子循环和具有长度B的培养后子循环的交错循环，其中A+B＝N，并且对于给定板，具有长度A的所述子循环的完成与具有长度B的所述子循环的开始隔开了培养时间，所述培养时间是时间N的倍数，
通过以下步骤对该批板进行所述交错循环
(i)识别该批中还没经历所述培养前子循环的第一板并且对其进行所述培养前子循环，或者如果没有板可用于培养前处理，那么停歇一段时间A，以及
(ii)识别该批中已完成所述培养但未经历所述培养后子循环的第一板并且对其进行所述培养后子循环，或者如果没有板可用于培养后处理，那么停歇一段时间B，以及
(iii)重复步骤(ii)，直到该批中的所有所述板已经历所述培养前和培养后子循环。
38.一种操作包括许多测定板的ECL免疫测定系统的方法，其中每一板都是在处理下一个板之前完全处理好，并且所述板的培养时段除以每一板的处理时段等于待处理的板的数目。
39.一种用于操作ECL免疫测定系统的方法，所述系统包括：移液管分配器；多个多孔板，所述多孔板适于储存附接至容纳在所述多孔板中的电极的ECL复合物；培养器；和ECL读取器，所述方法包括以下步骤：
a.将单个多孔板从搁板移除，
b.任选地，清洗所述单个多孔板，
c.将待测样本沉积到所述单个多孔板上的孔中，
d.沉积至少一种试剂以与所述样本中的分析物形成复合物，
e.任选地，清洗所述单个多孔板以移除剩余分析物，
f.将所述清洗过的单个多孔板放置于所述培养器中，
g.用另一个单个多孔板来重复步骤a-f，直到所述培养器为满的为止，
其中培养时段是用多孔板填充所述培养器的时间的总和，
h.将完全培养好的多孔板放置于所述ECL读取器中。
40.如权利要求39所述的方法，其中重复步骤g，直到所有经过培养的板放置于所述ECL读取器中为止。
41.如权利要求39所述的方法，其中储存于所述培养器中的多孔板的数目等于所述培养时段除以完成步骤a-f的时间。
42.一种ECL免疫测定系统，所述免疫测定系统包括壳体，所述壳体围封移液管分配器；多个多孔板，所述多孔板适于容留附接至容纳在所述板中的电极的ECL复合物；培养器；ECL读取器；和冷却器。
其中所述冷却器位于所述壳体的背面附近，并且
其中所述壳体还包括气流室，所述气流室将来自所述冷却器的气流引导至所述壳体的正面。
43.如权利要求42所述的系统，其中所述气流室位于所述壳体的顶面附近。
44.如权利要求42所述的系统，其中所述气流室位于所述壳体的底面附近。
45.如权利要求43所述的系统，其中所述气流室是所述顶面与位于所述顶面下方的第二顶面之间的空间。
46.如权利要求45所述的系统，其中所述第二顶面包括在冷却器附近的至少一个进口和打开所述正面的至少一个出口。
47.如权利要求42所述的系统，其中所述冷却器包括至少一个热电冷却器。
48.一种用于清洁至少一个移液管吸头的设备，所述设备包括至少一个烟囱状物，所述烟囱状物界定适于收纳所述至少一个移液管吸头的开口，其中所述至少一个移液管吸头与所述至少一个烟囱状物之间的间隙是基本上恒定的，其中所述至少一个烟囱状物流体连接至清洁流体，其中所述清洁流体被泵抽通过所述间隙以清洁所述至少一个移液管的外部。
49.如权利要求48所述的设备，还包括附接至所述设备的壳体的侧壁的液位传感器。
50.如权利要求48所述的设备，还包括位于所述至少一个烟囱状物和与所述清洁流体流体连通的歧管之间的限流器。
51.一种用于清洗移液管吸头的方法，包括：
(a)清洗所述移液管吸头的内部的多个步骤，所述步骤包括逐渐地增加为渐渐变纯净的水的清洗液体的抽吸体积，以及
(b)使用相同的清洗液体清洗所述移液管吸头的外部的多个步骤，其中所述移液管吸头放置于具有恒定厚度的间隙附近以控制清洗液体的流动。
52.如权利要求51所述的方法，还包括在步骤(a)和(b)之前在水与漂白剂的溶液中清洗所述移液管吸头的步骤。
53.如权利要求51所述的方法，还包括最小化样本或试剂的遗留的步骤。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述最小化遗留的步骤包括以下步骤：(i)在物理上移除所述移液管吸头上的材料的至少一个清洗步骤以及(ii)失活步骤。
55.如权利要求54所述的方法，其中所述失活步骤降低所述材料影响测定结果的能力。
56.如权利要求55所述的方法，其中所述失活步骤包括用热、电磁辐射和/或与所述材料反应的化学试剂处理所述移液管吸头的步骤。
57.如权利要求55所述的方法，其中所述化学反应物包括漂白剂、过氧化氢、酸或碱、交联剂或烷化剂中的至少一者。
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