KR102357904B1 - 항암용 금 나노입자 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 비피도박테리움을 이용하여 제조한 금 나노입자의 항암 활성에 관한 것으로, 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주 또는 이로부터 유래한 펩타이드들을 이용하여 생리활성 물질인 진세노사이드 컴파운드 K를 포함하도록 환경 친화적으로 제조한 금 나노입자는 컴파운드 K의 독성을 완화하고, 용해도 및 안정성을 향상시키며, 암의 사멸을 유도하고 증식을 억제하는 효과가 있으므로, 이를 항암용 조성물로도 유용하게 활용할 수 있다.
Description
본 발명은 비피도박테리움을 이용하여 제조한 금 나노입자의 항암 활성에 관한 것이다.
인간의 몸을 구성하고 있는 가장 작은 단위를 세포(cell)이라 부르는데 정상적인 세포는 세포 내 조절기능에 의해 분열하며 성장하고 죽어 없어지기도 하며 세포수의 균형을 유지한다. 어떤 원인으로 세포가 손상을 받은 경우, 치료를 받아 정상 세포로 역할을 하거나 회복이 안된 경우 스스로 사멸하게 된다. 그러나 여러 가지 이유로 인해 세포의 유전자에 변화가 일어나면 비정상적으로 세포가 변하여 불완전하게 성숙하고, 세포주기가 조절되지 않아 세포분열을 계속하는데 이를 암(cancer)이라 정의한다. 또한 암은 주의 조직 및 장기에 침입하고 이들을 파괴할 뿐만 아니라 다른 장기로 펴져 갈 수 있는 특징이 있다. 암에 의한 사망률은 국내에서 사망원인 1위로, 매년 그 수가 증가하고 있다. 특정 암의 의학적 치료에는 상당한 진보가 있어 왔지만, 모든 암에 대한 전반적인 5년 생존율은 과거 20년간 약 10％ 정도만 개선되었다. 암, 또는 악성종양은 제어되지 않는 방식으로 신속하게 전이 및 성장하기 때문에, 제시간에 이를 검출하고 치료하는 것이 극도로 어렵다.
현재 항암 화학치료에 있어 많은 환자들은 항암제의 부작용에 의하여 고통을 받고 있으며, 특히 항암제의 독성으로 인하여 제한적인 투여가 이루어지고 있다. 임상에서 사용되고 있는 항암물질은 암세포뿐만 아니라 정상세포에도 영향을 미치며 투여회수가 반복되면서 치료에 실패하는 등 부작용 및 항암제 내성과 같은 문제점을 가지고 있다. 암 자체의 다양성 및 발병기전의 다양화로 인해 야기되는 기존항암제의 부작용을 극복할 수 있는 새로운 형태의 항암제 치료물질 연구가 진행되고 있다.
한편, 금속 나노입자는 입자 크기의 분포가 균일하고, 표면의 개질이 쉬우며, 우수한 안정성을 나타내는 등의 특징 덕분에 다양한 과학 분야에서 많은 관심을 받고 있다. 특히, 의료 분야에서는 나노스케일의 자기를 이용한 의료영상 및 바이오센서, 유전자 타겟 및 약물 전달 등에 적용될 수 있다는 장점이 있다(한국등록특허 제10-1526852호). 금속 나노입자를 제조하기 위하여 일반적으로 화학적, 물리적 방법이 이용되고 있는데, 화학적 합성방법은 비교적 공정이 간단하나 비용이 많이 들고 시약의 부작용 등이 문제되고 있다. 또한, 물리적 방법은 나노입자의 크기 제어가 어렵고 고가의 제조 설비가 요구되는 등의 문제가 있어 효과적인 금속 나노입자의 제조가 어렵다는 단점이 있다. 이에 따라, 화학적인 환원제 또는 유기 용매를 사용하지 않는, 나노입자의 녹색 합성(green synthesis)에 대한 관심이 높아지고 있다. 식물 추출물이나 식물 영양소 단독이 환원제 또는 안정제로 사용될 수 있어, 환경 친화적이고 비용 면에서 효율적이다. 또한, 인간에 적용 시 긍정적인 생물학적 활성을 부여할 수 있는 이점을 가지고 있어, 생물의학 분야, 환경 분야 등 다양한 산업에서 활용성이 높을 것으로 기대된다.
본 발명의 목적은 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
아울러, 본 발명의 목적은 암의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 금 나노입자 제조용 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주를 이용하여 제조한 금 나노입자를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
아울러, 본 발명은 상기 금 나노입자를 포함하는 암의 예방 및 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주 또는 이로부터 유래한 펩타이드들을 이용하여 생리활성 물질인 진세노사이드 컴파운드 K를 포함하도록 환경 친화적으로 제조한 금 나노입자는 컴파운드 K의 독성을 완화하고, 용해도 및 안정성을 향상시키며, 암의 사멸을 유도하고 증식을 억제하는 효과가 있으므로, 이를 항암용 조성물로도 유용하게 활용할 수 있다.
도 1은 나노입자 합성의 최적 조건 수립 (A), 합성된 나노입자 Bifi-CKAuNPs의 구조 (B), 원소 화학적 특성 (C) 및 형태 (F 내지 M)를 확인한 도이다.
도 2는 Bifi-CKAuNPs의 다양한 세포에 대한 세포 독성 (A 내지 C) 및 NO 생성 억제 효과 (D)를 확인한 도이다.
도 3은 Bifi-CKAuNPs의 염증 관련 사이토카인들의 mRNA 발현 억제 효과 (A) 및 염증 관련 신호 전달 경로의 단백질들의 발현 조절 효과 (B 및 C)를 확인한 도이다.
도 4는 Bifi-CKAuNPs의 in vivo 항염증 활성을 조직병리학적으로 분석하고 Iba-1 단백질의 발현 패턴을 확인한 도이다.
도 5는 Bifi-CKAuNPs에 의한 염증인자 신호전달 경로의 단백질들의 발현 수준을 확인한 도이다.
도 6은 Bifi-CKAuNPs의 염증성 암에 대한 억제 활성의 메커니즘을 도식화한 도이다.
도 7은 Bifi-AuNP-CK 나노입자의 처리에 의한 암세포주에서의 세포사멸적 세포사멸을 형광 현미경으로 확인한 도이다.
도 8은 Bifi-CKAuNPs에 의한 세포사멸 경로 유전자 BAX, BCL2, cytochrome C 및 caspase 3의 mRNA 발현 수준 변화를 확인한 도이다.
도 9는 Bifi-CKAuNPs의 제조 과정 및 구조를 모식화한 도이다.
도 2는 Bifi-CKAuNPs의 다양한 세포에 대한 세포 독성 (A 내지 C) 및 NO 생성 억제 효과 (D)를 확인한 도이다.
도 3은 Bifi-CKAuNPs의 염증 관련 사이토카인들의 mRNA 발현 억제 효과 (A) 및 염증 관련 신호 전달 경로의 단백질들의 발현 조절 효과 (B 및 C)를 확인한 도이다.
도 4는 Bifi-CKAuNPs의 in vivo 항염증 활성을 조직병리학적으로 분석하고 Iba-1 단백질의 발현 패턴을 확인한 도이다.
도 5는 Bifi-CKAuNPs에 의한 염증인자 신호전달 경로의 단백질들의 발현 수준을 확인한 도이다.
도 6은 Bifi-CKAuNPs의 염증성 암에 대한 억제 활성의 메커니즘을 도식화한 도이다.
도 7은 Bifi-AuNP-CK 나노입자의 처리에 의한 암세포주에서의 세포사멸적 세포사멸을 형광 현미경으로 확인한 도이다.
도 8은 Bifi-CKAuNPs에 의한 세포사멸 경로 유전자 BAX, BCL2, cytochrome C 및 caspase 3의 mRNA 발현 수준 변화를 확인한 도이다.
도 9는 Bifi-CKAuNPs의 제조 과정 및 구조를 모식화한 도이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 구현예로 본 발명을 상세히 설명하기로 한다. 다만, 하기 구현예는 본 발명에 대한 예시로 제시되는 것으로, 당업자에게 주지 저명한 기술 또는 구성에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우에는 그 상세한 설명을 생략할 수 있고, 이에 의해 본 발명이 제한되지는 않는다. 본 발명은 후술하는 특허청구범위의 기재 및 그로부터 해석되는 균등 범주 내에서 다양한 변형 및 응용이 가능하다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어(terminology)들은 본 발명의 바람직한 실시예를 적절히 표현하기 위해 사용된 용어들로서, 이는 사용자, 운용자의 의도 또는 본 발명이 속하는 분야의 관례 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 본 용어들에 대한 정의는 본 명세서 전반에 걸친 내용을 토대로 내려져야 할 것이다. 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 본 발명에 도입된다.
일 측면에서, 본 발명은 금 나노입자 제조용, 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스(B. animalis subsp. lactis) 균주에 관한 것이다.
일 구현예에서, 파쇄한 균주 또는 이로부터 유래된 펩타이드가 금 이온의 담체로 이용될 수 있으며, 금 이온 및 진세노사이드 컴파운드 K(compound K)의 담체로 이용될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 Au 및 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주를 포함하는, 금 나노입자 제조용 조성물에 관한 것일 수 있다.
일 구현예에서, 파쇄한 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주 또는 이로부터 유래한 펩타이드를 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 진세노사이드 컴파운드 K 또는 이의 유도체를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 용어, "진세노사이드(ginsenosides)"는 인삼에 있는 사포닌을 의미한다. 인삼 사포닌은 다른 식물에서 발견되는 사포닌과는 다른 특이한 화학구조를 가지고 있으며, 약리효능도 특이하여 인삼(Ginseng) 배당체(Glycoside)란 의미로 진세노사이드(ginsenosides)라 불린다.
본 발명에서, 상기 진세노사이드는 상업적으로 판매되는 것을 구입하거나 또는 자연계에서 재배 또는 채취한 인삼으로부터 분리된 것을 사용하거나, 또는 합성방법에 의해 합성된 것을 사용할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 용어, "진세노사이드 컴파운드 K(Compound K)"는 인삼 자체에는 존재하지 않으나, 인삼 또는 홍삼에 존재하는 진세노사이드 Rb1, Rb2, Rc, Rd 등의 사포닌이 비피더스 균과 같은 장내 미생물 또는 토양미생물의 작용에 의하여 체내에서 흡수가능한 형태로 전환된 사포닌을 의미하며, 하기 화학식 1로 표시될 수 있다:
본 발명에서, 상기 진세노사이드 컴파운드 K(Compound K)는 "진세노사이드 C-K" 또는 "C-K"로 혼용되어 명명될 수 있다.
본 발명의 용어, "금 나노입자"는 금으로 이루어진, 크기가 1~2500nm인 초미세 입자로서 작은 크기에 기인하는 특이하고도 다양한 성질을 보이는 입자를 의미한다. 본 발명의 금 나노입자는 제조방법에 따라 서로 다른 생리활성을 가질 수 있으며, 구체적으로 파쇄한 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주 및 진세노사이드 컴파운드 K를 사용하여 제조된 본 발명의 금 나노입자는 생리활성 물질인 진세노사이드 컴파운드 K를 포함하면서 이의 독성을 완화하고, 용해도 및 안정성을 향상시키는 특성이 있어, 우수한 생물학적 활성을 가질 수 있다.
본 발명에서, 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주 및 진세노사이드 컴파운드 K를 사용하여 제조된 본 발명의 금 나노입자는 "Bifi-CKAuNPs"로 명명될 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주를 파쇄하고; 및 파쇄한 균주에 Au 염을 첨가하는 것을 포함하는, 금 나노입자 제조 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 파쇄한 균주 또는 이로부터 분리한 펩타이드에 진세노사이드 컴파운드 K를 첨가할 수 있다.
일 구현예에서, 파쇄한 균주 또는 이로부터 분리한 펩타이드에 Au 전구체 및 진세노사이드 컴파운드 K를 동시에 또는 순차적으로 첨가하여 금 나노입자를 제조할 수 있으며, 일 실시예에서는 진세노사이드 컴파운드 K를 적재하고 Au 염을 첨가하는 순서로 제조하였다.
일 구현예에서, 컴파운드 K를 0.1 내지 10 mM의 농도로 첨가할 수 있으며, Au 염을 0.5 내지 5 mM의 농도로 첨가할 수 있다.
일 구현예에서, 균주의 성장 흡광도 값 OD600가 0.6 내지 2.0일 수 있으며, pH 6 내지 8의 조건에서 금 나노입자를 제조할 수 있다.
본 발명에서 제공하는 금 나노입자의 제조 방법은 천연 소재인 진세노사이드, 또는 진세노사이드와 프로바이오틱스인 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주를 이용하기 때문에, 종래의 화학적 합성방법 또는 물리적 합성방법에 비해 친환경적이고, 별도의 환원제 또는 안정제의 부가 없이도 자가조립됨으로써 생체 적합성이 높은 금 나노입자를 제조할 수 있다.
본 발명의 용어, "금 전구체"는 금 나노입자를 제조하기 위하여 첨가하는 화합물을 의미한다. 상기 금 전구체는 환원반응에 의하여 금 나노입자를 형성할 수 있는 금속염 화합물이 될 수 있으며, 구체적으로, HAuCl4 , NaAuCl3 , AuCl3 등의 금염 화합물을 사용할 수 있고, 환원반응에 의하여 금나노입자를 형성할 수 있는 한, 이에 제한되지 않는다.
일 측면에서, 본 발명은 상기 방법으로 제조한 금 나노입자에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명의 금 나노입자는 파쇄한 균주 또는 이로부터 유래된 펩타이드의 내부에 금 이온이 존재할 수 있다.
일 구현예에서, 본 발명의 금 나노입자는 진세노사이드 컴파운드 K를 추가로 포함할 수 있으며, 금 이온을 둘러싼 파쇄한 균주 또는 이로부터 유래된 펩타이드의 외부에 진세노사이드 컴파운드 K가 결합된 형태일 수 있다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 금 나노입자를 유효성분으로 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 암은 염증성 암일 수 있으며, 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있고, 염증성 위암, 대장암 또는 폐암인 것이 더욱 바람직하다.
일 구현예에서, 상기 약학 조성물은 경구형 제형, 외용제, 좌제, 멸균 주사용액 및 분무제를 포함하는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 제형일 수 있으며, 주사 제형이 더욱 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 용어, "세포사멸"은 아폽토시스 또는 세포자멸사라고도 하며, 일종의 계획된 세포 죽음(programmed cell death; PCD)으로서, 우리 몸 안에 입력되어 있는 생체 프로그램에 의해 비정상 세포, 손상된 세포, 노화된 세포가 스스로 자살해 사멸함으로써 전체적인 신체 건강을 유지하도록 하는 메커니즘이다.
본 발명에서, 용어 "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암의 발생, 확산 및 재발을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "치료"란 본 발명의 조성물의 투여로 암세포의 사멸 또는 암의 증세를 호전시키거나 이롭게 변경하는 모든 행위를 의미한다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면, 대한의학협회 등에서 제시된 자료를 참조하여 본원의 조성물이 효과가 있는 질환의 정확한 기준을 알고, 개선, 향상 및 치료된 정도를 판단할 수 있을 것이다.
본 발명에서 유효성분과 결합하여 사용된 "치료학적으로 유효한 양"이란 용어는 대상 질환을 예방 또는 치료하는데 유효한 조성물의 약학적으로 허용가능한 염의 양을 의미하며, 본 발명의 조성물의 치료적으로 유효한 양은 여러 요소, 예를 들면 투여방법, 목적부위, 환자의 상태 등에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 인체에 사용 시 투여량은 안전성 및 효율성을 함께 고려하여 적정량으로 결정되어야 한다. 동물실험을 통해 결정한 유효량으로부터 인간에 사용되는 양을 추정하는 것도 가능하다. 유효한 양의 결정시 고려할 이러한 사항은, 예를 들면 Hardman and Limbird, eds., Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed.(2001), Pergamon Press; 및 E.W. Martin ed., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(1990), Mack Publishing Co.에 기술되어있다.
본 발명의 약학 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에서 사용되는 용어, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분하며 부작용을 일으키지 않을 정도의 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 건강상태, 암의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 방법, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 배합 또는 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고, 종래의 치료제와 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여, 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 이때 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로는 전분, 젤라틴화 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포비돈, 콜로이달실리콘디옥사이드, 인산수소칼슘, 락토스, 만니톨, 엿, 아라비아고무, 전호화전분, 옥수수전분, 분말셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 오파드라이, 전분글리콜산나트륨, 카르나우바 납, 합성규산알루미늄, 스테아린산, 스테아린산마그네슘, 스테아린산알루미늄, 스테아린산칼슘, 백당, 덱스트로스, 소르비톨 및 탈크 등이 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적으로 허용 가능한 첨가제는 상기 조성물에 대해 0.1 중량부 내지 90 중량부 포함되는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 또한 생물학적 제제에 통상적으로 사용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 둘 이상의 이들의 조합을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 조성물을 생체 내 전달에 적합한 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, Merck Index, 13th ed., Merck & Co. Inc. 에 기재된 화합물, 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로스 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 이용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주이용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당 분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(Mack Publishing Company, Easton PA, 18th, 1990)에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 비 경구 투여(예를 들어 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 주사 제형으로 적용)하거나 경구 투여할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설률 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 본 발명에 따른 조성물의 일일 투여량은 0.0001 ~ 10 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 0.0001 ~ 5 ㎎/㎖이며, 하루 일 회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물의 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 통상적으로 사용되는 단순 희석제인 물, 액체 파라핀 이외에 다양한 부형제, 예컨대 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 함께 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제 등이 포함된다.
본 발명의 약학 조성물은 화학적 항암 약물(항암제) 등과 함께 투여함으로써, 암세포의 사멸 효과를 통해 종래의 항암제의 암치료 효과를 증가시킬 수 있다. 병용 투여는 상기 항암제와 동시에 또는 순차적으로 이루어질 수 있다. 상기 항암제의 예시에는 DNA 알킬화제(DNA alkylating agents)로 메클로에타민(mechloethamine), 클로람부칠(chlorambucil), 페닐알라닌(phenylalanine), 무스타드(mustard), 사이클로포스파미드(cyclophosphamide), 이포스파미드(ifosfamide), 카르무스틴(carmustine: BCNU), 로무스틴(lomustine: CCNU), 스트렙토조토신(streptozotocin), 부술판(busulfan), 티오테파(thiotepa), 시스플라틴(cisplatin) 및 카보플라틴(carboplatin); 항암 항생제(anti-cancer antibiotics)로 닥티노마이신(dactinomycin: actinomycin D), 독소루비신(doxorubicin: adriamycin), 다우노루비신(daunorubicin), 이다루비신(idarubicin), 미토크산트론(mitoxantrone), 플리카마이신(plicamycin), 마이토마이신 C(mitomycin C) 및 블레오마이신(bleomycin); 및 식물 알카로이드(plant alkaloids)로 빈크리스틴(vincristine), 빈블라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel), 도세탁셀(docetaxel), 에토포시드(etoposide), 테니포시드(teniposide), 토포테칸(topotecan) 및 이리도테칸(iridotecan) 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 측면에서, 본 발명은 본 발명의 금 나노입자를 포함하는 암의 예방 및 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 금 나노입자를 식품 조성물로 사용하는 경우, 상기 금 나노입자를 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용할 수 있고, 통상의 방법에 따라 적절하게 사용할 수 있다. 상기 조성물은 유효성분 이외에 식품학적으로 허용가능한 식품보조첨가제를 포함할 수 있으며, 유효성분의 혼합량은 사용 목적(예방, 건강 또는 치료적 처치)에 따라 적합하게 결정될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "식품보조첨가제"란 식품에 보조적으로 첨가될 수 있는 구성요소를 의미하며, 각 제형의 건강기능식품을 제조하는데 첨가되는 것으로서 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 식품보조첨가제의 예로는 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 충진제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등이 포함되지만, 상기 예들에 의해 본 발명의 식품보조첨가제의 종류가 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 식품 조성물에는 건강기능식품이 포함될 수 있다. 본 발명에서 사용되는 용어 "건강기능식품"이란 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상 및 환 등의 형태로 제조 및 가공한 식품을 말한다. 여기서 '기능성'이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건용도에 유용한 효과를 얻는 것을 의미한다. 본 발명의 건강기능식품은 통상의 기술분야에서 통상적으로 사용되는 방법에 의하여 제조가능하며, 상기 제조시에는 통상의 기술분야에서 통상적으로 첨가하는 원료 및 성분을 첨가하여 제조할 수 있다. 또한 상기 건강기능식품의 제형 또한 건강기능식품으로 인정되는 제형이면 제한없이 제조될 수 있다. 본 발명의 식품용 조성물은 다양한 형태의 제형으로 제조될 수 있으며, 일반 약품과는 달리 식품을 원료로 하여 약품의 장기 복용 시 발생할 수 있는 부작용 등이 없는 장점이 있고, 휴대성이 뛰어나, 본 발명의 건강기능식품은 항암제의 효과를 증진시키기 위한 보조제로 섭취가 가능하다.
또한, 본 발명의 조성물이 사용될 수 있는 건강식품의 종류에는 제한이 없다. 아울러 본 발명의 금 나노입자를 활성성분으로 포함하는 조성물은 당업자의 선택에 따라 건강기능식품에 함유될 수 있는 적절한 기타 보조 성분과 공지의 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다. 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소세지, 빵, 쵸코렛, 캔디류, 스낵류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림 류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알콜 음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 본 발명에 따른 추출물을 주성분으로 하여 제조한 즙, 차, 젤리 및 주스 등에 첨가하여 제조할 수 있다.
본 발명의 컴파운드 K가 결합된 파쇄된 균주로 둘러싸인 금 나노입자는 컴파운드 K의 독성을 완화시켜주며 인체에 무해한 프로바이오틱스 균주를 원료로 하므로 약학적 조성물 또는 식품 조성물로 사용할 경우에도 일반적인 합성 화합물에 비하여 부작용이 덜할 수 있으므로, 안전하게 약학적 조성물 및 건강기능식품에 포함되어 유용하게 사용될 수 있다.
하기의 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세하게 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 내용을 구체화하기 위한 것일 뿐 이에 의해 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 균주 분리 및 식별
발효된 요거트에서 분리한 균주로부터 염색체 DNA를 분리한 뒤 프라이머 세트 9F, 27F, 800R, 및 1492R을 이용하여 이의 16S rRNA 유전자를 증폭하였다. 증폭한 16S rRNA 시료를 Genotech (Daejeon, Republic of Korea)에 보내 분석한 결과, B. animalis subsp. lactis DSM 10140 (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures GmbH, NCBI accession number CP001606) (100%) 및 B. animalis ATCC 25527 (98.90%)로 나타났다.
실시예 2. 나노입자 합성 최적 조건 수립 및 나노입자 합성
CK의 용해도 및 안정성을 향상시키기 위해, Au 나노입자 및 박테리아 펩타이드를 포함하는 담체 분자를 합성하였다. 구체적으로, 상기 실시예 1에서 분리한 균주 Bifidobacterium animalis subsp. lactis를 MRS 배지에서 배양한 뒤, 박테리아 성장 흡광도 값, CK(compound K) 농도, Au 염 농도 및 pH의 조건을 다양하게 하여 이로 인한 나노입자 합성 정도를 확인하였다. 구체적으로, B. animalis subsp. lactis를 대량으로 배양한 뒤 교차 사이클로 초음파를 가하고 세포 펠릿을 수득하였다. 난수용성 CK를 one-pot 합성 방법으로 B. animalis subsp. lactis에 적재한 뒤, 금염 (2 mM HAuCl4·3H2O) 용액을 1XPBS (pH 7.0)에 첨가하였다. CK 용액 (0.3 mM) 을 첨가한 뒤 혼합물을 37℃ 에서 24시간 동안 인큐베이션하였다. B. animalis subsp. lactis-AuNP-CK 나노입자 (Bifi-CKAuNPs)가 형성됨으로써 보라색으로 색이 변한 반응 혼합물에서 합성된 나노입자들을 13,500 rpm으로 10분 동안 원심분리하여 수득하였다. 수득한 나노입자는 멸균된 증류수로 3회 세척하고 하룻밤 동안 기건하여 펠릿 형태의 결화물로 얻었다. 나노입자 합성 최적 조건을 확인하기 위해, 나노입자 용액의 흡광도 스팩트럼을 UV-vis 분광광도계를 이용하여 400-700 nm에서 스캐닝하여 λSPR 값이 545 nm보다 낮은 조건인 2 mM Au 염 농도, 0.3 mM CK, pH 7.0 및 OD600=1.0 (박테리아 탁도)를 Bifi-CKAuNPs의 안정적인 최적 합성 조건으로 수립하였다 (도 1A). 또한, Spectrum One System (Perkin-Elmer)를 이용하여 FT-IR(Fourier-transform infrared) 스펙트럼으로 Bifi-CKAuNPs 및 CK, B. animalis subsp. lactis 및 Au 염을 비교한 결과, Bifi-CKAuNPs가 원래의 금염에는 없는 -OH 기 및 -NH 기에 해당하는 3425.89, -CH (alkane) 구조에 해당하는 2924.29 및 -CN (amine) 구조에 해당하는 1234.41의 진동을 가지는 결합을 가지는 것으로 나타났다 (도 1B 및 표 1). 박테리아에서 관찰된 C=O (카보닐기) 구조를 포함하는 아마이드 결합이 1470-1650 cm-1에서 관찰되었고, 이들 결합 패턴은 카보닐 잔기에 의한 것으로 유추되었다. 따라서, 이러한 패턴은 생합성된 Bifi-CKAuNPs 의 C=O (카보닐기) 구조를 평가함으로써 확인될 수 있다.
| Wavenumbers (cm-1) |
Wavenumbers (cm-1) |
Wavenumbers (cm-1) |
Wavenumbers (cm-1) |
Peak assignment |
| Bifi-CKAuNPs | Bifidobacterium sp | Compound K | Au salt | |
| 1640.46 | 1651.82 | 1654.74 | 1610 | C=O stretch, C=C alkene |
| 1546.03 | 1547.66 | N-H bending and C-H stretching (amide Ⅱ), COO- asymmetric stretching |
||
| 1455.02 | 1454.69 | 1453.57 | CH2 bend | |
| 1384.74 | 1386.18 | 1387.02~1261.39 | CH3 bend | |
| 1234.41 | 1238.67 | PO2 - asymmetric stretching (amideⅢ) | ||
| 1199.87 | C-OH stretching | |||
| 1075.98 | 1077.54 | 1076.79 | PO2 - stretching | |
| 1042.63 | 1042.26 | P-O-C twisting | ||
| 911.95 | C-H alkene, C-O-C stretching | |||
| 903.88 | Aromatic C-H bend, C-H alkene, Monosubstituted alkene | |||
| 803.99 | Aromatic C-H bend, C-H alkene | |||
| 658.84 | 646.85 | C-H alkene |
실시예 3. Bifi-CKAuNPs의 특성 확인
3-1. 원소 및 화학적 특성 확인
상기 실시예에서 생합성된 Bifi-CKAuNPs의 원소 및 화학적 특성을 확인하기 위해, EDX(Energy-dispersive X-ray spectroscopy) 분석을 수행한 결과, Bifi-CKAuNPs는 2.3 keV에서 가장 높은 광학 흡광도 피크를 나타내, 금 이온의 특성 피크를 나타냈다 (도 1C). 또한, XRD 스펙트럼은 Bifi-CKAuNPs에 대해 하나의 강한 피크와 두 개의 약한 피크를 나타냈는데, 이는 각각 20 내지 80 범위의 2θ에서 [111], [200] 및 [220] 격자면(lattice plane)으로 색인화하였다. 따라서, [200] 및 [220]에서 측정된 강도가 낮으므로, 나노입자는 [111] 피크로 주로 표시된다 (도 1D). Bifi-CKAuNPs의 평균 지름 및 가장 강한 피크 [111]를 FWHM(Full Width Half Maximum) 및 Debye-Scherrer 방정식으로 확인한 결과, 각 피크에서 생성된 나노입자의 평균 크기는 ~14.7 nm로 나타났다 (표 2). Bifi-CKAuNPs의 크기 및 분포 막대 그래프는 224.6 nm의 평균 입자 크기 및 0.105의 평균 다분산 지수를 나타내며, 이는 NANoREG (크기 범위 210-270 nm 및 다분산 지수<0.46)에서 제안된 기준을 충족한다 (도 1 및 표 3). 또한, Bifi-CKAuNP 현탁액을 탄소-코팅된 구리 그리드에놓고 Talos L120C (NICEM, Republic of Korea)를 이용하여 120 kV에서 FE-TEM(Field emission-TEM) 이미지를 획득하였으며, 이의 DLS 분석 결과를 XRD 분석 결과와 비교한 결과, 생합성된 Bifi-CKAuNPs의 크기가 서로 부합되지 않는 것으로 나타났는데, 이는 XRD 분석은 건조된 나노입자의 결정 크기를 측정하는 것이고, DLS는 유체 용액을 측정하는 것이기 때문인 것으로 유추되며, 나노입자를 유발하거나 먼지를 축적시키는 미크론 크기의 큰 입자가 발견되지는 않았다 (도 1C 내지 E).
| Peak |
Peak position
(2θ°) |
d-spacing (Å) |
FWHM* |
Size
(nm) |
| 111 | 38.178 | 2.35 | 0.649 | 18.71 |
| 200 | 44.397 | 2.03 | 0.215 | 15.14 |
| 220 | 64.565 | 1.44 | 0.209 | 10.26 |
*FWHM: Full width half maximum.
| Strain | Localization | Shape | Size (nm) |
Zeta-potential | Poly dispersity index |
| Lactobacillus kimchicus DCY51T | Extracellular | Spherical | 5-30 | 51.04 mV | 0.13 |
| Gluconacetobacter liquefaciens | Extracellular | Spherical | 5-30 | -32.41 mV | 0.209 |
| Bifidobacterium animalis subsp. lactis | Intracellular | Spherical | 5-20 | -41.86 mV | 0.105 |
3-2. 형태 확인
균주 B. animalis subsp. lactis와 이의 내부에 생합성된 나노입자 Bifi-CKAuNPs의 크기, 모양 및 분포를 확인하기 위해, FE-SEM (200 kV), Bio-TEM (120 kV) 및 HR FE-SEM(high-resolution field emission scanning electron microscopy) 분석을 수행하였다. 구체적으로, HR FE-SEM 분석을 위해서는 기건한 나노입자 시료들을 탄소-코팅된 백금 그리드 위에 두고 MERLIN Model HR FE-SEM (Carl Zeiss)를 이용하여 관찰하였다 (도 1F 내지 M). 그 결과, FE-TEM 분석을 통해 구형인 10-30 nm의 나노입자가 확인되었으며 (도 1J), HR FE-SEM 분석을 통해서는 다각형의 형태인 50 nm 이상의 금나노입자들이 관찰되었다. 또한, B. animalis subsp. lactis에 의해 합성된 AuNPs들을 확인하기 위해, 박테리아의 세포막 및 세포질을 FE-TEM로 분석하였다 (도 1B). 아울러, Au의 원소 맵핑 분석을 수행한 결과 (도 1I), 합성된 나노입자의 내부에 금이 축적된 주요 피크가 나타났다 (도 1G 내지 M).
실시예 4. Bifi-CKAuNPs의 세포독성 확인
NHDFs(normal human dermal fibroblasts) 세포주, HaCaT(Human keratinocyte cells) 세포주, RAW 264.7(Murine leukemic macrophage cells) 세포주, AGS(human stomach cancer cells) 세포주, HT29(human colon cancer cells) 세포주 및 A549(human lung cancer cells) 세포주에서 Bifi-CKAuNPs의 세포 독성을 MTT 분석을 통해 확인하였다. 구체적으로, 각 세포주들을 96-웰 플레이트에 1x105 cells/웰의 밀도로 분주한 뒤 Bifi-CKAuNPs를 20 내지 80 μg/mL의 농도로 처리하고 하룻밤 동안 배양하였다. 그 후, 플레이트를 100 μL의 PBS로 세척하고 100 μL의 0.05% MTT 시약을 각 웰에 첨가하였다. 플레이트를 마이크로플레이트 쉐이커에서 10분 동안 암조건으로 교반한 뒤 SpectraMax ABS Plus 마이크로플레이트 리더기 (Molecular Devices, Sunnyvale, CA, USA)로 560 nm 및 670 nm에서의 광학밀도를 측정하였다. 그 결과, Bifi-CKAuNPs는 다양한 암세포주에서 독성을 나타냈으며 (도 2A), 특히, 80μg/mL 농도로 처리시 AGS 세포주에서 90%, A549 세포주 및 HT29 세포주에서 각각 80%의 사멸률을 나타냈다. 반면, Bifi-CKAuNPs는 정상 피부 세포주에서는 세포 독성을 나타내지 않았으나 (도 2B), RAW 264.7 세포주에서는 80 μg/mL 농도에서 약간의 독성 (50%)을 나타냈다 (도 2C).
실시예 5. Bifi-CKAuNPs의
in vitro
항염증 활성 확인
5-1. NO 생성 억제 효과
RAW 264.7 세포주를 96-웰 플레이트에 1x105 cells/웰로 분주하고 37℃에서 하룻밤 동안 배양하였다. 24시간 후, 세포 성장 컨플루언시(confluency)가 80 내지 90%가 되었을 때, LPS (1 μg/μl)와 Bifi-CKAuNPs (20-60 μg/mL)를 처리하였다. 그 후, 100 μl의 상등액을 96-웰 플레이트에 옮기고 100μl의 Griess 시약과 상온에서 10분 동안 반응시켰다. 반응 후 570 nm에서 흡광도를 측정하여 NO의 생성 농도를 확인하였다. 그 결과, LPS로 자극된 RAW 264.7 세포주에서 Bifi-CKAuNPs는 농도 의존적으로 NO의 생성을 억제하였으나, 대조군 세포에서는 이와 같은 변화가 관찰되지 않았다 (도 2D).
5-2. 전-염증성/염증성 사이토카인 억제 효과
Bifi-CKAuNPs가 전-염증성 사이토카인을 억제하는지 확인하기 위해, RAW 264.7 세포주를 LPS (1 μg/mL)로 자극한 뒤 COX-2 및 iNOS, 및 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-1β 및 IL-6의 발현을 qRT-PCR로 확인하였다. 구체적으로, 상기 유전자들의 발현을 확인하기 위해, Bifi-CKAuNPs가 처리되거나 처리되지 않은 RAW 264.7 세포주에서 mRNA를 TriZol로 추출하였다. 추출한 총 RNA 1-2 μg을 RT PreMix kit (Bioneer, Daejeon, Republic of Korea)를 이용하여 65℃에서 5분 동안 cDNA로 합성한 뒤, SYBER®Green SensiMix plus Master Mix 및 프라이머 세트 (표 4)을 이용하여 qRT-PCR을 수행하여 (95℃에서 10초, 60℃에서 10초 및 72℃에서 20초의 조건으로 40사이클) 각 유전자의 mRNA 발현 수준을 확인하였다. 또한, 상대적인 mRNA 발현 수준은 실시간 회전 분석기(real-time rotation analyzer)를 통해 확인하였다. 그 결과, LPS-자극된 RAW 264.7 세포주에서 Bifi-CKAuNPs (20-60 μg/mL)가 전-염증성 사이토카인인 COX-2 및 iNOS의 mRNA 발현을 현저하게 감소시키는 것으로 나타났다 (도 3A의 1-2). 또한, 이와 유사하게 염증성 사이토카인인 TNF-α, IL-6 및 IL-1β의 mRNA 발현 수준도 Bifi-CKAuNP 처리 후에 감소하는 것으로 나타났다 (도 3A의 3-5).
| Gene Name | Forward primer (5`-3`) | Reverse primer (5`-3`) |
| GAPDH | TGAAGGTCGGTGTGAACGGATTTTGGC | TGGTTCACACCCATCACAAACATGG |
| iNOS | AATGGCAACATCAGGTCGGCCATCACT | GCTGTGTGTCACAGAAGTCTCGAACTC |
| COX-2 | TGCTGGTGGAAAAACCTCGT | AAAACCCACTTCGCCTCCAA |
| TNF-α | AGCCCACGTCGTAGCAAACCACCAA | AACACCCATTCCCTTCACAGAGCAAT |
| IL-1β | TGCAGAGTTCCCCAACTGGTACATC | GTGCTGCCTAATGTCCCCTTGAATC |
| IL-6 | GTTCTCTGGGAAATCGTGGA | TGTACTCCAGGTAGCTATGG |
5-3. 염증성 신호전달 경로 억제 효과
LPS에 의해 인산화된 Iκα가 분해되어 NF-κ 핵 이동을 유도함으로써 전염증성 사이토카인 및 염증성 유전자의 전사를 유도하는 염증성 신호전달 경로에서 Bifi-CKAuNPs가 어떤 역할을 하는지 확인하기 위해, Iκα의 인산화 및 NF-κ 의 핵 이동과 JAK/STAT 신호 전달 경로의 인산화된 JAK 및 인산화된 STAT1을 웨스턴 블롯 분석으로 확인하였다. 구체적으로, RAW 264.7 세포주를 100-mm 배양 디쉬에 5 x 105 cells/웰로 분주한 후 24시간 동안 배양하였다. 그 후, Bifi-CKAuNPs (20-60 μg/mL) 및 LPS (1 μg/mL)를 처리하여 6시간 동안 인큐베이션하였다. 세포들을 PBS (pH 7.0)로 3회 세척하고 RIPA 버퍼를 1시간 동안 처리한 뒤 4℃에서 12,000 rpm로 20분 동안 원심분리하였다. 이를 통해 수득한 단백질 시료 30 μg을 10% SDS-PAGE 젤에 로딩한 뒤 전기영동하고 PVDF 멤브레인에 트랜스퍼하였다. 그 후 멤브레인을 Tween 20-PBS (pH 7.0)로 3회 세척하고 5% 스킴밀크로 2시간 동안 블로킹하였다. 블로킹한 멤브레인을 1차 항체 Iκα (1:1,000), p-Iκα (1:1,000), NF-κp65 (1:1,000), p-NF-κ), p-JAK1 (1:1,000), STAT1 (1:1,000) 및 p-STAT1 (1:1,000)와 14시간 동안 인큐베이션하였다. Tween 20-PBS (pH 7.0)로 3회 세척한 뒤, 각 항체에 부합하는 이차 항체 (horseradish peroxidase와 결합된 이차 항체)를 PVDF 멤브레인과 상온에서 1시간 반 동안 반응시켰다. 면역 반응 밴드는 chemiluminescence detection system (Fujifilm, LAS-4000, Tokyo, Japan)로 시각화하였으며 동일한 멤브레인 상에서의 GAPDH에 대해 정규화하였다. 그 결과, Bifi-CKAuNP를 처리한 농도에 의존적으로 LPS에 의해 활성화된 RAW 264.7 세포에서 NF-κ 단백질의 핵 내 발현이 감소하였으며, 인산화된 STAT1 및 JAK 단백질의 발현이 현저히 감소하는 것으로 나타났다 (도 3C).
이를 통해, Bifi-CKAuNPs가 LPS로 자극된 RAW 264.7 세포에서 상이한 신호전달 경로 (COX-2, iNOS 및 전염증성 사이토카인)를 조절하여 항-염증성 반응을 나타냄을 알 수 있다.
실시예 6. Bifi-CKAuNPs의
in vivo
항염증 활성 확인
6-1. 조직병리학적 분석
8주령의 무병원체 수컷 C57BL/6 마우스 (무게 22-23g; Narabiotec Co., Ltd., Seoul, Republic of Korea)를 랜덤으로 하기의 8개의 군 (n=3)으로 나누어서 실험을 진행하였다:
1) 샴 군(n=3): 증류수를 3일 동안 경구투여하고 생리식염수를 3일 동안 i.p.(intraperitoneal) 주사한 군;
2) LPS 군 (n=3): 증류수를 3일 동안 경구투여하고 생리식염수에 녹인 LPS (5mg/kg)를 2일 동안 i.p. 주사한 군;
3) LPS + 2.5mg Bifi-CKAuNPs 군: Bifi-CKAuNPs 2.5mg/kg/day를 3일 동안 경구투여한 후 2일 동안 생리식염수에 녹인 LPS (5mg/kg)를 i.p. 주사한 군;
4) LPS + 5mg Bifi-CKAuNPs 군: Bifi-CKAuNPs 5mg/kg/day를 3일 동안 경구투여한 후 2일 동안 생리식염수에 녹인 LPS (5mg/kg)를 i.p. 주사한 군;
5) LPS + 10mg Bifi-CKAuNPs 군: Bifi-CKAuNPs 10mg/kg/day를 3일 동안 경구투여한 후 2일 동안 생리식염수에 녹인 LPS (5mg/kg)를 i.p. 주사한 군;
6) LPS + 2.5mg CK군: CK 2.5mg/kg/day를 3일 동안 경구투여한 후 2일 동안 생리식염수에 녹인 LPS (5mg/kg)를 i.p. 주사한 군;
7) LPS + 5mg CK군: CK 5mg/kg/day를 3일 동안 경구투여한 후 2일 동안 생리식염수에 녹인 LPS (5mg/kg)를 i.p. 주사한 군; 및
8) LPS + 10mg CK군: CK 10mg/kg/day를 3일 동안 경구투여한 후 2일 동안 생리식염수에 녹인 LPS (5mg/kg)를 i.p. 주사한 군.
또한, 각 군의 마우스들의 무게는 매일 측정하였으며, 마우스의 생존율도 추적 관찰하였다. 상기 처리에 의한 조직 병리학적 변화를 조사하기 위해, 각 군에서 마우스의 폐 우엽, 간 중엽 및 오른쪽 신장을 취해 슬라이스하고 4% 파라포름알데하이드 용액으로 고정하였다. 고정된 슬라이스를 탈수한 뒤 파라핀을 임베딩한 후 장기의 전체적인 구조가 드러나도록 섹션하였다. 파라핀 섹션을 H&E(hematoxylin & eosin) 염색한 뒤, 염증의 심각도(severity)를 광학현미경 BX40 (Olympus Optical Co. Ltd., Tokyo, Japan)이 연결된 Microscope Imaging Software (National Institutes of Health, Maryland, USA)로 확인하였다. 또한, 하기의 기준에 따라 분류하였다:
점수 0: 정상 조직 (염증 없음);
점수 1: 염증성 세포 및 조직 손상이 시야의 25% 미만으로 존재;
점수 2: 염증성 세포 및 조직 손상이 시야의 25 내지 50%로 존재;
점수 3: 염증성 세포 및 조직 손상이 시야의 50 내지 75%로 존재; 및
점수 4: 염증성 세포 및 조직 손상이 시야의 75% 이상으로 존재.
그 결과, CK를 처리한 군에서 샴 군에 비해 염증이 증가한 것으로 나타났따. 또한, Bifi-CKAuNPs가 CK를 처리한 군에 비해 긍정적인 효과를 나타냈다. 25 내지 100 mg/kg/day의 Bifi-CKAuNPs를 경구 투여한 마우스들은 조직병리학적 변화, 면역 세포 침윤 및 향상된 염증성 매개체들을 포함하는 급성 염증의 전형적인 특성을 폐, 간 및 신장에서 성공적으로 억제하였다. 특히, Bifi-CKAuNPs에 포함된 CK의 양이 CK 처리한 군의 CK 농도보다 낮음에도 불구하고 염증 억제 효과는 더 높은 것으로 나타났다. 구체적으로, LPS 군의 폐 섹션은 폐 부종, 폐 울혈, 폐포 출혈, 폐포 벽의 비후, 및 염증성 백혈구의 폐포 및 간질 공간으로의 침윤과 같은 여러 명백한 변화를 나타냈다 (도 4A의 1). 또한, LPS 군의 폐 섹션은 샴 군 (0.17±0.17)에 비해 현저하게 증가된 염증 점수 (3.67±0.33)를 나타냈다 (도 4A의 2). 반면, 10 mg/kg Bifi-CKAuNPs를 처리한 군은 LPS 군 (3.67±0.33) 또는 CK+LPS 군 (2.21± 0.11)에 비해 현저하게 완화된 조직병리학적 변화와 염증 점수 (1.67±0.05)를 나타냈다 (도 4A의 5). 또한, LPS 군의 간 섹션은 심각한 적혈구 적체, 사인파 딜레이션(sinusoidal dilation), 간세포 괴사 및 염증성 세포 (림프구 및 호중구)의 침윤을 포함하는 주요한 조직병리학적 변화를 나타냈을 뿐만 아니라 (도 4A의 9 내지 16), 샴 군에 비해 현저히 증가된 염증 점수를 나타냈다 (3.83±0.10) (도 4A의 9). 반면, 10 mg/kg Bifi-CKAuNPs를 투여한 군은 염증성 특성이 완화되었으며 (도 4A의 13), LPS군 (1.27±0.10) 또는 CK + LPS 군 (3.83±0.10)에 비해 염증 점수가 현저히 낮게 나타났다 (0.17±0.13) (도 4A의 10 및 14 내지 16). 또한, LPS 군의 신장 섹션은 LPS 유도 24시간 후에 신장 관 상피 세포의 부종, 신피막 공동(renal capsule cavity)의 딜레이션, 쇄자연(tubular brush border)의 손실, 관상 구조 해체 및 상피 세포의 국소 괴사 붕괴, 및 요세관사이질 공간으로 일혈되는 혈액 세포를 포함하는 현저한 퇴행성 변화를 나타냈다 (도 4A의 17-24). 또한, LPS 군의 신장 섹션은 샴 군에 비해 현저히 향상된 염증 점수 (2.5±0.18)를 나타낸 반면 (도 4A의 18), LPS 처리 후 5 또는 10 mg/kg의 Bifi-CKAuNPs를 처리한 군의 신장 섹션에서는 염증 반응이 현저히 완화된 것으로 나타났다 (도 4A의 20 및 21). 또한, 염증 점수도 LPS 군 (2.5±0.18)에 비해 현저히 완화된 것으로 나타났다 (3.83±0.10) (도 4A의 22 내지 24). 이러한 Bifi-CKAuNPs의 긍정적 효과 (3.88±0.08)는 CK (1.67±0.14)보다도 우수하게 나타났다 (도 4B).
아울러, 래빗 항-Iba-1(anti-ionized calcium binding adaptor molecule-1) 항체를 이용하여 (1:2,000; WAKO, Osaka, Japan) 면역조직화학 분석을 수행하였다. 탈파라핀화한 섹션을 비오틴화된 래빗 IgG 항체 (1:200; Vector Laboratories, USA)와 1시간 동안 상온에서 인큐베이션한 후 아비딘-비오틴화된 홀스래디쉬 퍼옥시데이즈-복합체 (1:200; Vector Laboratories)와 상온에서 1시간 동안 인큐베이션하였다. 그 후 3,3'-diamino-benzidine로 시각화하였다. 그 결과, LPS 군의 폐, 간 및 신장 조직 모두에서 Iba-1 (대식세포 마커) 양성 세포의 침윤이 증가한 반면, 샴 군에 비해 Bifi-CKAuNPs + LPS 군에서 상기 침윤이 현저하게 억제되었으며 (도 4C), 이는 Iba-1 단백질의 발현 패턴과 일치하였다 (도 4D 및 E). LPS-처리된 마우스에 Bifi-CKAuNPs (10 mg/kg)를 처리하면 이들 단백질의 발현이 LPS 군에 비해 현저하게 낮게 나타났다 (도 4C의 4 및 5). 특히, Bifi-CKAuNPs의 처리는 CK 처리에 비해 더욱 효과적이었다 (도 4C의 6 내지 8). 대조군으로서 처리한 비피도 박테리움 또는 Bifi-CKAuNPs및 CK을 처리한 군은 LPS 유도된 마우스 및 정상 마우스의 폐, 간 및 신장 각각에서 Iba-1 양성 세포의 침윤에서 현저한 변화를 야기하지 않았다 (도 4C의 1 내지 24).
6-2. 염증인자 신호전달 경로의 분자학적 분석
상기 실시예 6-1에서 8개의 군으로 나눈 각 군의 마우스로부터 취한 폐, 간 및 신장을 각각 균질하게 파쇄한 뒤, 파쇄 버퍼 (50 mM Tris-Cl, pH 7.5, 150 mM NaCl, 1% Triton X-100, 10% 글리세롤 및 프로테이즈 억제제 혼합물)로 세포를 파쇄하였다. 이를 통해 수득한 단백질 시료 30 μg을 10% SDS-PAGE 젤에 로딩한 뒤 전기영동하고 PVDF 멤브레인에 트랜스퍼하였다. 그 후 멤브레인을 Tween 20-PBS (pH 7.0)로 3회 세척하고 5% 스킴밀크로 2시간 동안 블로킹하였다. 블로킹한 멤브레인을 1차 항체 CD11b (1:1,000), pP38 (1:1,000) , iNOS (1:1,000), COX-2 (1:1,000) 및 TNF-α (1:1,000)와 14시간 동안 인큐베이션하였다. Tween 20-PBS (pH 7.0)로 3회 세척한 뒤, 각 항체에 부합하는 이차 항체 (horseradish peroxidase와 결합된 이차 항체)를 PVDF 멤브레인과 상온에서 1시간 반 동안 반응시켰다. 면역 반응 밴드는 chemiluminescence detection system (Fujifilm, LAS-4000, Tokyo, Japan)로 시각화하였으며 동일한 멤브레인 상에서의 GAPDH에 대해 정규화하였다. 그 결과, 샴 군에 비해 LPS-자극한 마우스 군의 모든 기관들에서 pP38, p-STAT1, Nrf2 및 p-NF-κp65의 단백질 발현 수준이 현저히 증가되어 있었다 (도 5A 내지 F). 또한, 대표적인 면역 매개체인 COX-2, iNOS 및 TNF-α의 단백질 수준도 LPS를 처리한 군의 마우스의 폐, 간 및 신장에서 샴 군에 비해 현저히 증가되어 있었다 (도 5D 내지 F). 구체적으로, Bifi-CKAuNPs 처리는 LPS-처리된 마우스에서 염증성 매게체들의 발현을 감소시킴으로써 항-염증 효과를 나타냈다. 이 결과는 Bifi-CKAuNPs가 NF-κ 및 JAK-STAT1 신호전달 경로를 약화시키는 능력을 통해 급성 염증성 질환을 예방 및 완화시키는 것을 나타낸다 (도 6).
실시예 7. Bifi-CKAuNPs의 항암 활성 확인
7-1. 암세포 사멸 효과
형광 현미경을 통해, Bifi-AuNP-CK 나노입자의 처리에 의한 암세포주에서의 세포사멸적(apoptotic) 세포사멸을 확인하였다. 구체적으로, AGS 세포주를 PBS로 2회 세척하고 4% 파라포름알데하이드로 10분 동안 고정하였다. 그 후 Bifi-AuNP-CK 나노입자를 다양한 농도 (20, 40 또는 60μg/mL)로 처리하거나 처리하지 않은 세포들을 10 μg/mL Hoechst 33258 염색 용액 또는 PI 염색 용액으로 37℃에서 10분 동안 염색하였다. 염색된 세포들을 PBS로 3회 세척하고, Leica DMLB 형광현미경 (Wetzlar, Germany)으로 형광을 관찰하였다. 그 결과, Bifi-CKAuNPs 처리 후 세포 사멸로 인한 형태적 변화가 Hoechst 33258 및 PI 염색에 의해 각각 관찰되었다 (도 7A 및 B). 구체적으로, Hoechst 33258 염색을 통해 Bifi-CKAuNPs가 처리된 AGS 세포가 손상된 세포벽과 핵이 결합함으로써 20-60 μg/mL에서 유의한 형광 강도를 나타난 것을 확인하였다 (도 7A의 2 내지 4). 또한, PI 염색을 통해서는 두드러진 핵 염색과 함께 세포막의 인테그리티(membrane integrity) 손실로 인한 증가된 세포사멸 세포들을 확인하였다 (도 7B의 2 내지4). 반면, 미처리 세포에서는 세포 사멸 형광 신호가 검출되지 않았다 (도 7A의 1 및 도 7B의 1). 또한, 20 내지 60 μg/ mL의 다양한 농도로 Bifi-AuNP-CK를 AGS 세포에 24시간 동안 처리하고 Annexin V/PI 이중 염색을 이용하여 AGS 세포의 세포 사멸을 FACS 분석으로 확인한 결과, 초기 및 후기 세포사멸이 세포에서 검출되었으며, 대조군에 비해 세포 사멸율이 현저히 증가한 것으로 나타났다 (도 8).
7-2. 암세포 증식 억제 효과
Bifi-CKAuNPs의 암세포 증식 억제 효과를 확인하기 위해, Bifi-CKAuNPs를 AGS 세포에 처리하고 세포사멸 경로 유전자 BAX, BCL2, cytochrome C 및 caspase 3의 mRNA 발현 수준을 하기 표 5의 프라이머들을 이용하여 qPCR 분석으로 확인하였다. 그 결과, Bifi-CKAuNPs 처리로 인해 항-세포사멸 유전자인 Bcl-2의 발현이 현저히 하향 조절되었으며 (도 7C의 1), 세포사멸 유전자인 BAX는 현저히 상향 조절된 것으로 나타났다 (도 7C의 2). 또한, 세포사멸과 관련된 cytochrome C 유전자의 발현도 현저히 증가하였고 (도 7C의 3), 세포사멸과 관련된 caspase 3 및 9 유전자도 발현이 현저히 상향 조절된 것으로 나타났다 (도 7C의 4 및 5).
| Gene Name | Forward primer (5`-3`) | Reverse primer (5`-3`) |
| α-actin | CGGGAAATCGTGCGTGAC | AGCTCTTCTCCAGGGAGGA |
| BCL-2 | GTGGTGGAGGAACTCTTCAG | GTTCCACAAAGGCATCCCAG |
| BAX | AGCAAACTGGTGCTCAAGGC | CCACAAAGATGGTCACTGTC |
| Cytochrome-C | GAGGCAAGCATAAGACTGG | TACTCCATCAGGGTATCCTC |
| Caspase-9 | CGCCACCATCTTCTCCCTG | GCCATGGTCTTTCTGCTCA |
| Caspase-3 | CCTCAGAGAGAGACATTCATG | GCAGTAGTCGCCTCTGAAG |
Claims (12)
- 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주 또는 이로부터 유래한 펩타이드, Au, 및 진세노사이드 컴파운드 K를 포함하는 금 나노입자를 포함하며,
상기 금 나노입자는 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주를 파쇄하고; 및 파쇄한 균주에 Au 전구체 및 컴파운드 K를 첨가하여 제조되고,
상기 파쇄한 균주 또는 이로부터 유래된 펩타이드의 내부에 금 이온이 존재하고, 상기 파쇄한 균주 또는 이로부터 유래된 펩타이드의 외부에 진세노사이드 컴파운드 K가 결합된, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물. - 제 1항에 있어서, 균주로부터 유래한 펩타이드는 세포외 펩타이드(Extracellular peptide), 올리고당 결합 펩타이드(Oligosaccharide binding peptide) 또는 막 결합 펩타이드(Membrane binding peptide)로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상을 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 컴파운드 K를 0.1 내지 10 mM의 농도로 첨가하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, Au 전구체를 0.5 내지 5 mM의 농도로 첨가하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, pH 6 내지 8의 조건에서 금 나노입자를 제조하는, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 균주의 성장 흡광도 값 OD600가 0.6 내지 2.0인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 암은 염증성 암인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 제 1항에 있어서, 뇌종양, 흑색종, 골수종, 비소세포성폐암, 구강암, 간암, 위암, 결장암, 유방암, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두부 또는 경부암, 자궁경부암, 난소암, 대장암, 소장암, 직장암, 나팔관암종, 항문부근암, 자궁내막암종, 질암종, 음문암종, 호지킨병(Hodgkin's disease), 식도암, 임파선암, 방광암, 담낭암, 내분비선암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 신장 또는 수뇨관암, 신장세포 암종, 신장골반암종, 중추신경계 종양, 1차 중추신경계 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 구성된 군으로부터 선택되는 어느 하나인, 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주 또는 이로부터 유래한 펩타이드, Au, 및 진세노사이드 컴파운드 K를 포함하는 금 나노입자를 포함하며,
상기 금 나노입자는 수탁번호 KCTC14093BP의 비피도박테리움 애니멀리스 락티스 균주를 파쇄하고; 및 파쇄한 균주에 Au 전구체 및 컴파운드 K를 첨가하여 제조되고,
상기 파쇄한 균주 또는 이로부터 유래된 펩타이드의 내부에 금 이온이 존재하고, 상기 파쇄한 균주 또는 이로부터 유래된 펩타이드의 외부에 진세노사이드 컴파운드 K가 결합된, 암의 예방 및 개선용 식품 조성물.
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