KR101763748B1 - 합다리나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 - Google Patents

합다리나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품 Download PDF

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Abstract

본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것이다. 구체적으로 본원 발명의 유효성분인 합다리나무 추출물을 정상세포에 처리하였을 때는 세포독성이 거의 나타나지 않는 반면에, 다양한 암세포주에서는 세포독성이 나타났을 뿐만 아니라, 항암제의 투여에 의해 내성이 생긴 세포주에서 암세포의 생존능력(viability)을 저하시키는 효과가 있는 것이다.
따라서 본원 발명의 합다리나무 추출물은 항암제의 다중약물내성이 있는 환자에게 효과가 있을 것으로 기대되며, 보조제로 항암제와 병용처방하여 항암제의 효과를 상승시킬 가능성이 있는 것이다.

Description

합다리나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품{Pharmaceutical composition and health functional food for preventing or treating multidrug-resistant cancer comprising Meliosma oldhamii extract as effective component}
본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능 식품에 관한 것이다.
종양(tumor)은 비정상적인 세포의 과잉으로 인하여 발생하는 비정상적이고 비제어적이며 무질서한 세포증식의 산물로서, 파괴적인 증식성, 침윤 및 전이성을 가지게 되면 악성종양(malignant tumor)으로 분류된다.
악성종양을 치료하는 방법으로 주로 3가지 치료법 즉, 방사선 치료, 외과적인 수술 및 화학요법을 이용하고 있으며, 이 중 한 가지 또는 이들의 조합을 통해 암을 치료하고 있다. 암 치료요법 중에서 화학요법은 암세포의 복제 또는 대사를 교란시킴으로써 암을 치료하는데 이용되고 있는데, 아직까지는 진정한 치료제로서의 항암제는 개발되지 않은 상태이며, 더구나 항암제에 의하여 유도되는 부작용 또는 항암제 내성으로 인해 항암제의 실효성이 매우 낮으므로, 보조치료제 내지는 단기간의 생명연장을 돕는 정도에 불과한 실정이다.
항암제 등을 이용한 암치료에 있어서 항암제 내성 세포의 발생은 큰 장애가 된다. 대부분의 암세포는 유전자 변이 억제와 관련된 기능이 이미 상실된 상태에 있으므로, 하나의 암 덩어리 안에 있는 세포들 각각도 다양한 유전자발현 패턴을 가지게 된다. 결국 항암제를 이용한 화학적 치료시 대부분은 유전적 다양성으로 인한 항암제 내성을 가진 세포가 선별적으로 살아남게 되며, 살아남은 항암제 내성 세포가 증식을 거듭하여 결국 대부분의 암 덩어리의 세포가 항암제 내성을 가지게 된다. 유전적 다양성 내지 돌연변이로 인한 항암제 내성 외에도, 환자의 부작용이 너무 심하여 충분한 양의 항암제를 투여하지 못한 경우, 경구 투여시 약물 흡수가 비정상적으로 저하된 경우, 또는 생리학적으로 혈관과 암조직 사이에 세포로 이루어진 장벽이 있어 제대로 약물이 침투하지 못한 경우 등에도 항암제 내성 현상을 보일 수 있다.
더욱이, 많은 경우 항암제를 세포 밖으로 배출하는 트랜스포터(transporter)의 넓은 기질 특이성으로 인해, 유사하지 않은 다른 종류의 항암제를 모두 배출해낼 수 있다. 또는 항암제의 제한적인 흡수, 막 지질들의 변화 등을 통해 세포 내 항암제의 축적을 제한할 수 있고, 항암제 내성 세포들은 완전히 다른 약제들에 대해서 동시에 내성을 보이는 다약제 내성(MDR, multi drug resistance)을 가지게 된다. 이로 인하여 단순히 종류가 다른 항암제를 투여하는 것만으로는 항암제 내성 암을 치료할 수 없는 문제점이 있다.
한편, 합다리나무는 나도밤나무과 나도밤나무속에 속하며, 잎지는 넓은잎 작은 큰키나무로 줄기가 하나 또는 몇 개가 올라와 8~10m의 크기로 자라며 줄기가 점점 비틀리는 경우가 많다. 가지가 비스듬히 뻗어 나와 위쪽이 둥그스름해진다. 주로 중부 이남 산기슭 양지바른 곳에 서식하며 꽃이 노르스름한 것이 특징이다. 잎줄기에 길이 5~10㎝ 정도의 잎이 9~15장씩 어긋나게 달려 홀수로 난 깃털 모양이 된다. 끝이 긴 꼬리처럼 뾰족한 달걀 모양의 타원형이며 가장자리에 가는 톱니가 드문드문 있다. 만져보면 가죽처럼 질기다. 뒷면의 잎맥에 잔털이 많다. 잎자루에 잔털이 있다. 가을에 노랗게 물든다. 6~7월에 가지와 가지 끝에 연노란 흰색으로 핀다. 가지 끝에는 어긋나게 갈라지고 갈라져 원뿔처럼 된 꽃대가 나와 끝마다 꽃이 달리며, 가지에는 같은 길이로 어긋나게 갈라진 꽃대가 나와 끝마다 꽃이 달린다. 암꽃과 수꽃이 한 나무에 핀다. 수꽃은 수술이 5개이고 그중 꽃가루가 없는 헛수술이 2개이며, 꽃잎이 3장이고 꽃받침잎보다 3배 정도 크다. 암꽃은 암술이 1개, 꽃받침잎이 4장이다. 9~10월에 단단한 핵으로 싸인 씨앗이 있는 지름 7㎜ 정도의 둥근 열매가 붉은색으로 여문다. 겨울에도 가지에 매달려 있다. 어린 나무는 회색빛 도는 밝은 갈색을 띠며 밋밋하다. 묵을수록 갈색이 되고 밝은 회색 얼룩과 얕은 가로 주름이 생기며 밋밋하면서도 세로로 조금 갈라진다. 갈색 껍질눈이 세로로 나 있다. 가장자리는 노란빛 도는 밝은 갈색을 띤다. 안쪽에는 노란 갈색의 넓은 심과 흰 갈색의 심이 차례로 있다. 한가운데에는 흰 갈색의 작고 무른 속심이 있다. 햇가지는 갈색빛 도는 녹색을 띠다가 점차 밝은 회색이 된다. 묵으면 짙은 회색을 띤다. 짧은 가지에 쭈글쭈글한 주름마디가 있다.
알려진 합다리나무 추출물 관련 기술의 일례로는 제주대학교 석사학위 논문(2012.02)에 합다리나무(Meliosma oldhamii) 가지로부터 항산화 및 주름개선 성분의 분리에 대해 개시되어 있으며, 한국등록특허 제0821926호에 식물 추출물을 포함하는 진드기 알레르기원 중화제 및 이를 포함하는 조성물이 개시되어 있으나, 본 발명의 합다리나무 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품에 대해서는 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로, 항암제에 내성이 있는 암세포주에 합다리나무 추출물을 처리한 결과, 효과적으로 암세포의 생존율을 감소시키고, 약물을 배출하는 MDR1 및 MRP1 단백질이 과발현된 암세포에 합다리나무 추출물을 처리하였을 때, 농도 의존적으로 약물의 배출이 감소하는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii ) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
또한, 본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약재 내성 암의 항암 보조제를 제공한다.
본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 건강기능식품에 관한 것으로, 본 발명의 약학 조성물은 암세포주, 특히 항암제 내성 세포주에 대한 세포 생존률을 감소시키므로, 이를 이용한 암환자 및 다약제 내성 암환자에 대한 치료에 유용하게 이용될 수 있다.
도 1은 합다리나무 추출물(M. oldhamii)을 폐(IMR90) 및 결장(CCD-112Co 및 CCD-18Co)의 정상세포주에 처리했을 때의 세포 생존률을 확인한 것으로, Control은 대조군으로 합다리나무 추출물을 처리하지 않은 것이고, M. oldhamii는 정상세포주에 합다리나무 추출물을 처리한 것이다.
도 2는 합다리나무 추출물을 급성전골수성 백혈병(acute promyelocytic leukemia) 세포주(HL-60)와 다약제내성(multidurg resistance; MDR)이 있는 급성전골수성 백혈병 암세포주(HL-60/MX2)에 처리했을 때의 세포 생존률을 확인한 것이다. Control은 대조군으로 합다리나무 추출물을 처리하지 않은 것이고, Doxorubicin(500nM)은 MX2 세포주에 독소루비신(doxorubicin)을 처리한 것이고, M. oldhamii는 내성 암세포주(MX2)에 독소루비신 대신에 합다리나무 추출물을 처리한 것이다. *는 내성이 없는 세포에서 대조군과 독소루비신을 처리한 세포 사이의 세포 생존률이 유의하게 차이(p<0.05)가 있다는 것을 나타내고, #은 내성이 있는 암세포주에서 대조군과 합다리나무 추출물 처리군 사이의 세포 생존률이 유의하게 차이(p<0.05)가 있다는 것을 나타낸다.
도 3은 합다리나무 추출물을 폐(lung)암세포주(H69)와 다약제내성(multidurg resistance; MDR)이 있는 폐(lung) 암세포주(H69/AR)에 처리했을 때의 세포 생존률을 확인한 것이다. Control은 대조군으로 합다리나무 추출물을 처리하지 않은 것이고, Doxorubicin(1μM)은 H69/AR 세포주에 독소루비신을 처리한 것이고, M. oldhamii는 내성 암세포주(H69/AR)에 독소루비신 대신에 합다리나무 추출물을 처리한 것이다. **는 내성이 없는 세포에서 대조군과 독소루비신을 처리한 세포 사이의 세포 생존률이 유의하게 차이(p<0.01)가 있다는 것을 나타내고, ##은 내성이 있는 암세포주에서 대조군과 합다리나무 추출물 처리군 사이의 세포 생존률이 유의하게 차이(p<0.01)가 있다는 것을 나타낸다.
도 4는 합다리나무 추출물을 자궁육종(uterine sarcoma)의 암세포주(MES-SA)와 다약제내성(multidurg resistance; MDR)이 있는 자궁육종(uterine sarcoma)의 암세포주(MES-SA/MX2)에 처리했을 때의 세포 생존률을 확인한 것이다. Control은 대조군으로 합다리나무 추출물을 처리하지 않은 것이고, Doxorubicin(1μM)은 MES-SA/MX2 세포주에 독소루비신을 처리한 것이고, M. oldhamii는 내성 암세포주(MES-SA/MX2)에 독소루비신 대신에 합다리나무 추출물을 처리한 것이다. **는 내성이 없는 세포에서 대조군과 독소루비신을 처리한 세포 사이의 세포 생존률이 유의하게 차이(p<0.01)가 있다는 것을 나타내고, ##은 내성이 있는 암세포주에서 대조군과 합다리나무 추출물 처리군 사이의 세포 생존률이 유의하게 차이(p<0.01)가 있다는 것을 나타낸다.
도 5는 합다리나무 추출물을 자궁육종(uterine sarcoma)의 암세포주(MES-SA)와 다약제내성(multidurg resistance; MDR)이 있는 자궁육종(uterine sarcoma)의 암세포주(MES-SA/Dx5)에 처리했을 때의 세포 생존률을 확인한 것이다. Control은 대조군으로 합다리나무 추출물을 처리하지 않은 것이고, Doxorubicin(1μM)은 MES-SA/Dx5 세포주에 독소루비신을 처리한 것이고, M. oldhamii는 내성 암세포주(MES-SA/Dx5)에 독소루비신 대신에 합다리나무 추출물을 처리한 것이다. **는 내성이 없는 세포에서 대조군과 독소루비신을 처리한 세포 사이의 세포 생존률이 유의하게 차이(p<0.01)가 있다는 것을 나타내고, ##은 내성이 있는 암세포주에서 대조군과 합다리나무 추출물 처리군 사이의 세포 생존률이 유의하게 차이(p<0.01)가 있다는 것을 나타낸다.
도 6은 항암제 내성이 있는 폐암(lung) 및 자궁육종(uterine sarcoma)의 암세포주에서 세포 밖으로 약물을 배출하는 유전자(multidrug resistance gene) 산물인 MDR1 및 MRP1 단백질이 과발현되는 것을 확인한 것이다.
도 7은 H69/AR 암세포주에 합다리나무 추출물을 농도별로 처리했을 때, 약물의 배출을 억제하는 것을 확인한 도면이다.
도 8은 MES-SA/Dx5 암세포주에 합다리나무 추출물을 농도별로 처리했을 때, 약물의 배출을 억제하는 것을 확인한 도면이다.
본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 것이 바람직하고, 상기 저급 알코올은 메탄올 또는 에탄올인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
상기 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물은 합다리의 잎, 줄기, 뿌리, 열매 및 꽃 중에서 선택된 하나 이상의 부위에서 추출하거나 합다리 전초를 이용하여 추출할 수 있다.
상기 합다리나무 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 합다리나무에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압 농축한 후 건조하는 단계.
상기 방법에 있어서, 단계 1)의 합다리나무는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 합다리나무 추출물의 추출은 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류냉각 추출 및 초음파추출 등 당업계에 공지된 모든 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 상기 추출용매는 건조된 합다리나무 부피의 2 내지 20 배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 50℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 10 내지 100시간인 것이 바람직하며, 구체적으로 24 내지 96 시간이 더욱 바람직하고, 보다 구체적으로 72시간이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 암은 폐암, 유방암, 간암, 위암, 대장암, 결장암, 피부암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 신장암, 섬유육종, 흑색종 및 혈액암 중에서 선택된 어느 하나의 암인 것이 바람직하지만, 이에 한정하는 것은 아니며, 진단 가능한 암이라면 제한하지 않는다.
상기 다약제는 항종양 항생제(antitumor antibiotics), 위상이성질화효소 억제제(topoisomerase inhibitor) 또는 탁산(taxane)계 항암제일 수 있으나, 이에 한정하지 않으며, 임상적, 약학적 또는 생의학적으로 사용가능한 모든 항암제를 포함할 수 있다.
상기 항종양 항생제(antitumor antibiotics)는 액티노마이신 D(actinomycin D), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 다우노마이신(daunomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 아이다루비신(idarubicin), 미토마이신(mitomycin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 및 미트라마이신(mitramycin) 중에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있고, 상기 위상이성질화효소 억제제(topoisomerase inhibitor)는 이리노테칸(irinotecan), 캠프토테신(camptothecin), 노보비오신(novobiocin), 에피루비신(epirubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 암사크린(amsacrine), 테니포시드(teniposide) 및 에토포시드(etoposide) 중에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있으며, 상기 탁산(taxane)계 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)인 것일 수 있으나 이에 제한하지 않는다.
본 발명에서 '다약제 내성' 또는 '항암제 내성'은 항암제를 이용하여 암 환자를 치료할 때, 치료 초기부터 효과가 없거나 초기에는 치료 효과가 있으나, 치료를 지속할 경우, 암치료 효과가 감소하거나 상실되는 것을 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 상기 조성물을 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제 또는 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제 또는 좌제 등이 포함된다. 비수성용제 및 현탁용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구로 투여될 수 있으며, 비경구 투여 시 피부외용 또는 복강 내, 직장, 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사방식을 선택하는 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, '약학적으로 유효한 양'은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도에 따라 그 범위가 다양하며, 일일 투여량은 합다리나무 추출물의 양을 기준으로 0.01 내지 1000㎎/㎏이고, 바람직하게는 30 내지 500㎎/㎏이고, 더욱 바람직하게는 50 내지 300 ㎎/㎏이며, 하루 1~6회 투여될 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 조성물은 단독으로, 또는 수술, 방사선 치료, 호르몬 치료, 화학 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약제 내성 암 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 것이 바람직하고, 상기 저급 알코올은 메탄올 또는 에탄올인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
상기 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물은 합다리의 잎, 줄기, 뿌리, 열매 및 꽃 중에서 선택된 하나 이상의 부위에서 추출하거나 합다리 전초를 이용하여 추출할 수 있다.
상기 합다리나무 추출물은 하기의 단계들을 포함하는 제조방법에 의해 제조되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다:
1) 합다리나무에 추출용매를 가하여 추출하는 단계;
2) 단계 1)의 추출물을 여과하는 단계; 및
3) 단계 2)의 여과한 추출물을 감압 농축한 후 건조하는 단계.
상기 제조방법에 있어서, 단계 1)의 합다리나무는 재배한 것 또는 시판되는 것 등 제한없이 사용할 수 있다.
상기 제조방법에 있어서, 합다리나무 추출물의 추출은 여과법, 열수 추출, 침지 추출, 환류냉각 추출 및 초음파추출 등 당업계에 공지된 모든 통상적인 방법을 이용할 수 있다. 상기 추출용매는 건조된 합다리 부피의 2 내지 20배 첨가하여 추출하는 것이 바람직하다. 추출온도는 20 내지 50℃인 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 추출시간은 10 내지 100시간인 것이 바람직하며, 구체적으로 24 내지 96시간이 더욱 바람직하고, 보다 구체적으로 72시간이 가장 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 상기 방법에 있어서, 단계 3)의 감압농축은 진공감압농축기 또는 진공회전증발기를 이용하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다. 또한, 건조는 감압건조, 진공건조, 비등건조, 분무건조 또는 동결건조하는 것이 바람직하나 이에 한정하지 않는다.
상기 암은 폐암, 유방암, 간암, 위암, 대장암, 결장암, 피부암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 신장암, 섬유육종, 흑색종 및 혈액암 중에서 선택된 어느 하나의 암인 것이 바람직하지만, 이에 한정하는 것은 아니며, 진단 가능한 암이라면 제한하지 않는다.
상기 다약제는 항종양 항생제(antitumor antibiotics), 위상이성질화효소 억제제(topoisomerase inhibitor) 또는 탁산(taxane)계 항암제일 수 있으나, 이에 한정하지 않으며, 임상적, 약학적 또는 생의학적으로 사용가능한 모든 항암제를 포함할 수 있다.
상기 항종양 항생제(antitumor antibiotics)는 액티노마이신 D(actinomycin D), 블레오마이신 설페이트(bleomycin sulfate), 다우노마이신(daunomycin), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 에피루비신(epirubicin), 아이다루비신(idarubicin), 미토마이신(mitomycin), 미토마이신-C(mitomycin-C), 및 미트라마이신(mitramycin) 중에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있고, 상기 위상이성질화효소 억제제(topoisomerase inhibitor)는 이리노테칸(irinotecan), 캠프토테신(camptothecin), 노보비오신(novobiocin), 에피루비신(epirubicin), 닥티노마이신(dactinomycin), 암사크린(amsacrine), 테니포시드(teniposide) 및 에토포시드(etoposide) 중에서 선택된 하나 이상인 것일 수 있으며, 상기 탁산(taxane)계 항암제는 파클리탁셀(paclitaxel) 또는 도세탁셀(docetaxel)인 것일 수 있으나 이에 제한하지 않는다.
본 발명에서 '건강기능식품'은 일상 식사에서 결핍되기 쉬운 영양소나 인체에 유용한 기능을 가진 원료나 성분(기능성원료)을 사용하여 제조한 것으로, 인체의 정상적인 기능을 유지하거나 생리기능 활성화를 통하여 건강을 유지하고 개선하는 식품으로 식품의약품안전처장이 정한 것을 의미하나, 이에 한정되지 않으며 통상적인 의미의 건강식품을 모두 포함하는 의미로 사용한다.
상기 건강기능식품은 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조, 가공될 수 있으나, 이에 한정되지 않으며 법률에 따라 어떤 형태로든지 제조, 가공될 수 있다.
본 발명의 합다리나무 추출물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합량은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 상기 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 90 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있다.
발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다.
상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어, 레바우디오시드 A, 글리시르히진 등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 합다리나무 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 합다리나무 추출물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 합다리나무 추출물 100 중량부 당 0.1 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
또한, 본 발명은 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 다약재 내성 암의 항암 보조제를 제공한다. 상기 항암 보조제는 항종양 항생제(antitumor antibiotics), 위상이성질화효소 억제제(topoisomerase inhibitor) 또는 탁산(taxane)계 항암제와 병용투여하는 것이 바람직하고, 항암제에 의해 유발된 다약재 내성의 치료 효과를 갖는 것이다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
실시예 1. 합다리나무 추출물의 제조
합다리나무(Meliosma oldhamii) 전초(잎, 줄기, 및 뿌리를 포함)를 건조하여 분쇄한 후 99.9% 메탄올로 추출하고 감압농축하여 합다리나무 추출물을 수득하였다.
실시예 2. 합다리나무 추출물의 정상 세포주의 세포생존률에 미치는 영향 확인
상기 실시예 1에서 제조된 합다리나무 추출물이 정상세포의 생존률에 미치는 영향을 확인하기 위해, MTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxy methoxy phenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt) 실험법으로 세포생존률을 확인하였다.
구체적으로, 96웰 플레이트에 1×103개의 정상세포인 폐 정상세포주(IMR90) 및 결장 정상세포주(CCD-112Co 및 CCD-18Co)를 100㎕의 적당한 배양배지와 함께 분주한 후, 24시간 동안 5% CO2를 함유한 가습된(humidified) 배양기 내에서 배양하였다.
이후 상기 실시예 1에서 수득한 합다리나무 추출물을 100㎍/㎖로 처리한 후, 48시간 추가 배양하였다. 배양배지를 제거하고, 100㎕의 MTS 용액을 첨가한 후, 약 1~3시간 반응시킨 후, 490nm에서 흡광도를 측정하여, 음성대조군의 흡광도 측정값에 대한 상대생장지수(relative proliferation index)를 측정하였다.
그 결과, 도 1에 개시한 바와 같이, 본원 발명의 유효성분인 합다리나무 추출물은 3종의 정상 세포주의 생존률에는 거의 영향을 미치지 않는다는 것을 확인하였다.
실시예 3. 합다리나무 추출물의 암세포주의 세포생존률에 미치는 영향 확인
상기 실시예 1에서 제조된 합다리나무 추출물이 암세포주의 생존률에 미치는 영향을 확인하기 위해, MTS(3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxy methoxy phenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium salt) 실험법으로 세포생존률을 확인하였다. 위암 유래 세포주인 SNU638은 한국세포주은행, 나머지 17종의 암세포주는 미국세포주은행(ATCC: American Type Culture Collection)으로부터 구입하여 이용하였다.
구체적으로, 96웰 플레이트에 5×103개의 18종의 암세포주를 100㎕의 적당한 배양배지와 함께 분주한 후, 24시간 동안 5% CO2를 함유한 가습된(humidified) 배양기 내에서 배양하였다.
이후 상기 실시예 1에서 수득한 합다리나무 추출물을 100㎍/㎖로 처리한 후, 48시간 추가 배양하였다. 배양배지를 제거하고, 100㎕의 MTS 용액을 첨가한 후, 약 1~3시간 반응시킨 후, 490nm에서 흡광도를 측정하여, 음성대조군의 흡광도 측정값에 대한 상대생장지수(relative proliferation index)를 측정하였다.
그 결과, 표 1에 개시한 바와 같이, 합다리나무 추출물은 폐암(Lung cancer), 유방암(Breast cancer), 간암(Liver cancer), 자궁경부암(Cervix cancer), 육종암(Fibrosarcoma), 결장암(Colorectal cancer), 위암(Stomach cancer), 피부암(Skin cancer) 세포의 상대성장을 최소 50%에서 95%이상 저해하는 강한 세포독성을 나타내는 것을 확인하였다.
합다리나무 추출물에 의한 18종의 암세포주의 생존율 변화
유래조직 세포주 세포생존률
(mean ± S.D., %)

폐(Lung)		 A549 23.8±3.9
H460 4.9±0.2
H1299 102.1±1.2
유방(Breast) MCF-7 90.7±3.2
MDA-MB231 37.2±7.5
간(Liver) HepG2 4.7±1.5
Hep3B 7.1±3.3
자궁경부(Cervix) HeLa 3.4±0.6
섬유육종(Fibrosarcoma) HT1080 12.4±1.8
전립선(Prostate) DU145 60.1±3.2
PC-3 61.9±15.9
결장(Colorectal) CoLo205 7.8±0.0
HCT116 12.0±0.2
피부(Skin) SK-MEL-5 49.3±0.9
SK-MEL-28 52.1±0.5
위(Stomach) SNU638 3.3±0.1
신장(Kidney)
 ACHN 76.4±1.4
Caki-1 61.9±3.1
실시예 4. 합다리나무 추출물의 MDR ( Multidrug resistance ) 세포에 미치는 영향 확인
1) 합다리나무 추출물에 의한 HL -60/ MX2 세포주의 생존률 변화
HL-60(ATCC CCL-240) 세포주는 급성 전골수성 백혈병(Acute promyelocytic leukemia) 환자의 혈액에서 분리된 혈액암 세포주로, 항암제의 활성 검색 등에 널리 사용되는 세포주이다. HL-60/MX2(ATCC CRL-2257) 세포주는 HL-60 세포주를 항암제의 일종인 미토산트론(mitoxantrone)에 장기간 노출시켜 항암제 내성이 유도된 세포주들이다.
본 실시예 4에서는 상기한 다약제 내성 세포주인 HL-60/MX2의 항암제 내성을 검증하였다. 구체적으로, HL-60 및 HL-60/MX2 세포주를 미국세포주은행(ATCC)에서 구입하여, 독소루비신(doxorubicin, 500nM)을 처리하여 세포의 상대생존율(viability)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 확인하였다.
그 결과, 모세포주(HL-60)와 비교했을 때 HL-60/MX2 세포주가 독소루비신(doxorubicin)에 대해 항암제 내성을 가지고 있음을 확인하였다(도 2).
또한, 독소루비신에 대해 항암제 내성을 갖는 HL-60/MX2 세포주에 본 발명의 유효성분인 합다리나무 추출물을 처리한 결과, 합다리나무 추출물이 HL-60/MX2 세포주에 대한 세포 독성이 있으므로 항암제 내성 암에 대해 항암 효과가 있다는 것을 확인할 수 있었다(도 2).
2) 합다리나무 추출물에 의한 H69 / AR 세포주의 생존률 변화
H69(ATCC HTB-119) 세포주는 소세포폐암(small cell lung cancer) 환자의 암괴로부터 분리된 폐암 세포주이며, H69/AR(ATCC CRL-11351) 세포주는 H69 세포주를 항암제의 일종인 아드리아마이신(adriamycin)을 14개월에 걸쳐 농도를 증가시키면서 배양하여 내성이 유도된 세포주이다.
본 실시예 4에서는 상기한 다약제 내성 세포주인 H69/AR의 항암제 내성을 검증하였다. 구체적으로, H69 및 H69/AR 세포주를 미국세포주은행(ATCC)에서 구입하여, 독소루비신(doxorubicin, 1μM)을 처리하여 세포의 상대생존율(viability)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 확인하였다.
그 결과, 모세포주(H69)와 비교했을 때 H69/AR 세포주가 독소루비신(doxorubicin)에 대해 항암제 내성을 가지고 있음을 확인하였다(도 3).
또한, 독소루비신에 대해 항암제 내성을 갖는 세포주에 본 발명의 유효성분인 합다리나무 추출물을 처리한 결과, 합다리나무 추출물이 H69/AR 세포주에 대한 세포 독성이 있으므로 항암제 내성 암에 대해 항암 효과가 있다는 것을 확인할 수 있었다(도 3).
3) 합다리나무 추출물에 의한 MES-SA/MX2 및 MES-SA/Dx5 세포주의 생존률 변화
MES-SA 세포주(ATCC CRL-1976)는 자궁육종암 환자의 암조직에서 유래된 세포주로 상기 세포주에서 분리된 2종의 항암제 내성 세포주인 MES-SA/MX2(ATCC CRL-2274)와 MES-SA/Dx5(ATCC CRL-1977)는 널리 알려진 다약제 내성 유전자(multidrug resistant gene) 산물인 MDR 단백질과 P-글리코단백질(P-glycoprotein)이 과발현 되어있는 대표적인 항암제 내성 암세포주들이다.
본 실시예 4에서는 상기한 2종의 다약제 내성 세포주(MES-SA/MX2, MES-SA/Dx5)의 항암제 내성을 검증하였다.
구체적으로, MES-SA, MES-SA/MX2 및 MES-SA/Dx5 세포주를 미국세포주은행(ATCC)에서 구입하여, 독소루비신(doxorubicin, 1μM)을 처리하여 세포의 상대생존율(viability)을 상기 실시예 2와 동일한 방법으로 확인하였다.
그 결과, 모세포주(MES-SA)와 비교했을 때 MES-SA/MX2 및 MES-SA/Dx5 세포주는 독소루비신(doxorubicin)에 대해 항암제 내성을 가지고 있음을 확인하였다(도 4 및 5).
또한, 독소루비신에 대해 항암제 내성을 갖는 MES-SA/MX2 및 MES-SA/Dx5 세포주에 본 발명의 유효성분이 합다리나무 추출물을 처리한 결과, 합다리나무 추출물이 MES-SA/MX2 및 MES-SA/Dx5 세포주에 대한 세포 독성이 있으므로 항암제 내성 암에 대해 항암 효과가 있다는 것을 확인할 수 있었다(도 4 및 5).
실시예 5 합다리나무 추출물에 의한 약물 내성 단백질의 배출( efflux ) 조절
항암제 내성을 보이는 세포들은 세포 내부로부터 밖으로 약물의 배출을 매개하는 유전자(multidrug resistance gene) 산물인 MDR1 및 MRP1 단백질이 과발현 되었음을 확인하였다.
구체적으로, 항암제 내성이 있는 자궁육종 세포주(MES-SA/MX2 및 MES-SA/Dx5)와 폐암세포주(H69/AR)로부터 단백질을 분리하여 웨스턴 블랏으로 MDR1 및 MRP1이 과발현되고 있음을 확인하였다(도 6).
이후, MDR 단백질의 기질이며 세포 내로 들어가면 형광을 나타내는 Calcein AM 분자를 이용하는 다약제 내성 어세이(multidrug-resistance assay)를 이용하여 합다리 추출물이 MDR 단백질의 의한 약물(항암제)의 수송(배출)을 억제하는 것을 확인하였다.
구체적으로, 96웰 플레이트에 5×104개의 항암제내성 암세포주를 100㎕의 적당한 배양배지와 함께 분주한 후, 24시간 동안 5% CO2를 함유한 가습된(humidified) 배양기 내에서 배양하였다. 이후 상기 실시예 1에서 수득한 합다리나무 추출물을 다양한 농도로 처리한 후, 30분간 추가 배양하였다. 이후 2배로 농축된 Calcein-AM 용액을 각 웰에 첨가한 후, 다시 30분간 배양하였다. 플레이트를 실온 400×g에서 원심분리한 후, 조심스럽게 상등액을 제거하고, 200㎕의 배지를 첨가한 후 fluorescent plate reader에서 485nm에서 여기(excitation)시키고, 535nm에서 형광을 측정하여, 음성대조군의 형광 측정값에 대한 상대값(normalized calcein AM fluorescence)으로 나타내었다.
그 결과, 합다리나무 추출물은 서로 다른 다제 내성 유전자를 발현하고 있는 두 종의 항암제 내성 세포주, H69-AR(도 7) 및 MES-SA/Dx5(도 8)에서 MDR 단백질에 의한 기질의 수송을 억제하여, 대조군보다 통계적으로 유의하게 세포 내 calcein-AM 농도를 높은 상태로 유지하는 것을 확인하였다. 통계처리는 일원배치 분산분석(one-way ANOVA)을 실시하였으며, 대조군(Vehicle 군)과의 유의한 차이를 보이는지는 사후검정 Bonferroni법을 이용하여 분석하였다(p<0.05).

Claims (12)

  1. 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 독소루비신(doxorubicin), 이리노테칸(irinotecan) 또는 파클리탁셀(paclitaxel)에 대한 내성이 있는 폐암, 유방암, 간암, 위암, 대장암, 결장암, 피부암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 신장암, 섬유육종, 흑색종 또는 혈액암의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 저급 알코올은 메탄올 또는 에탄올인 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물은 합다리의 잎, 줄기, 뿌리, 열매, 꽃 및 전초 중에서 선택된 하나 이상에서 추출한 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 독소루비신(doxorubicin), 이리노테칸(irinotecan) 또는 파클리탁셀(paclitaxel)에 대한 내성이 있는 폐암, 유방암, 간암, 위암, 대장암, 결장암, 피부암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 신장암, 섬유육종, 흑색종 또는 혈액암의 예방 또는 개선용 건강기능식품.
  11. 제10항에 있어서, 상기 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물은 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물을 용매로 하여 추출하는 것을 특징으로 하는 건강기능식품.
  12. 합다리나무(Meliosma oldhamii) 추출물을 유효성분으로 함유하는 독소루비신(doxorubicin), 이리노테칸(irinotecan) 또는 파클리탁셀(paclitaxel)에 대한 내성이 있는 폐암, 유방암, 간암, 위암, 대장암, 결장암, 피부암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 갑상선암, 신장암, 섬유육종, 흑색종 또는 혈액암의 항암 보조제.
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