KR101737277B1 - 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 - Google Patents
올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101737277B1 KR101737277B1 KR1020160127536A KR20160127536A KR101737277B1 KR 101737277 B1 KR101737277 B1 KR 101737277B1 KR 1020160127536 A KR1020160127536 A KR 1020160127536A KR 20160127536 A KR20160127536 A KR 20160127536A KR 101737277 B1 KR101737277 B1 KR 101737277B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- acetate
- cisplatin
- renal toxicity
- preventing
- oleanolic acid
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 22
- YDHTWQABZAECEX-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy oleanolic acid Natural products C12CCC3C4CC(C)(C)CCC4(C(O)=O)CCC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(OC(=O)C)C1(C)C YDHTWQABZAECEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 26
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 20
- 231100000268 induced nephrotoxicity Toxicity 0.000 title abstract 4
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 claims abstract description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 41
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 12
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000036541 health Effects 0.000 claims abstract description 10
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 46
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 20
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 claims description 17
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 14
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 13
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims description 10
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims description 8
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 claims description 8
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 7
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 6
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 claims description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 claims description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 claims description 6
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003560 cancer drug Substances 0.000 claims 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 abstract description 3
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 abstract description 3
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 abstract description 3
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 abstract 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 abstract 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 34
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 240000001417 Vigna umbellata Species 0.000 description 13
- 235000011453 Vigna umbellata Nutrition 0.000 description 13
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N Epioleonolsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4CCC3C21C JKLISIRFYWXLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N Oleanolic acid Natural products CC1(C)CC2C3=CCC4C5(C)CCC(O)C(C)(C)C5CCC4(C)C3(C)CCC2(C1)C(=O)O YBRJHZPWOMJYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N Oleanolinsaeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C)(C)CC5C4=CCC3C21C MIJYXULNPSFWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 12
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 12
- 229940100243 oleanolic acid Drugs 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N prosapogenin PS-A Natural products C12CC(C)(C)CCC2(C(O)=O)CCC(C2(CCC3C4(C)C)C)(C)C1=CCC2C3(C)CCC4OC1OCC(O)C(O)C1O HZLWUYJLOIAQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 3beta-hydroxyolean-12-en-28-oic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C MIJYXULNPSFWEK-GTOFXWBISA-N 0.000 description 11
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 10
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 10
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 8
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 7
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 240000005926 Hamelia patens Species 0.000 description 5
- -1 aminoglycoside Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 210000003024 peritoneal macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- RIXNFYQZWDGQAE-JMGFFJFSSA-N (4as,6as,6br,10r,12ar)-10-acetyloxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C12CC=C3C4CC(C)(C)CC[C@]4(C(O)=O)CC[C@@]3(C)[C@]1(C)CCC1[C@]2(C)CC[C@@H](OC(=O)C)C1(C)C RIXNFYQZWDGQAE-JMGFFJFSSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N [N].NC(N)=O Chemical compound [N].NC(N)=O PNNCWTXUWKENPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 2
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 2
- 210000003567 ascitic fluid Anatomy 0.000 description 2
- 235000013527 bean curd Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000013923 monosodium glutamate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M sodium acetic acid acetate Chemical compound [Na+].CC(O)=O.CC([O-])=O BHZOKUMUHVTPBX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 2
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-methylcholesta-5,22-dien-3beta-ol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(C)C(C)C)C1(C)CC2 OILXMJHPFNGGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 1-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)C(CN1CC2=C(CC1)NN=N2)=O HMUNWXXNJPVALC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GOCCREQJUBABAL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyacetic acid Chemical compound OC(O)C(O)=O GOCCREQJUBABAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(CC2=NNN=C21)CC(=O)N3CCN(CC3)C4=CN=C(N=C4)NCC5=CC(=CC=C5)OC(F)(F)F LDXJRKWFNNFDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-1-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]propan-1-one Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CCC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F YLZOPXRUQYQQID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 7-Dehydrostigmasterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)C=CC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 OQMZNAMGEHIHNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 101150071146 COX2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100114534 Caenorhabditis elegans ctc-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100504320 Caenorhabditis elegans mcp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N Calcium hypochlorite Chemical compound [Ca+2].Cl[O-].Cl[O-] ZKQDCIXGCQPQNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000018 Chemokine CCL2 Human genes 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M Cyclamate Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 UDIPTWFVPPPURJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-M D-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020005124 DNA Adducts Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001917 Ficoll Polymers 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 206010019851 Hepatotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150000187 PTGS2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 241000219833 Phaseolus Species 0.000 description 1
- 235000006089 Phaseolus angularis Nutrition 0.000 description 1
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000010818 SYBR green PCR Master Mix Methods 0.000 description 1
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N UNPD88870 Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)=CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 HZYXFRGVBOPPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007098 Vigna angularis Species 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000003975 animal breeding Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015173 baked goods and baking mixes Nutrition 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229940069765 bean extract Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005773 cancer-related death Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000012182 cereal bars Nutrition 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L disodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC([O-])=O PXEDJBXQKAGXNJ-QTNFYWBSSA-L 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000015071 dressings Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002038 ethyl acetate fraction Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007686 hepatotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000002044 hexane fraction Substances 0.000 description 1
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 239000008268 mayonnaise Substances 0.000 description 1
- 235000010746 mayonnaise Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical group N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 231100000637 nephrotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 125000000955 oleanolic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004069 plant analysis Substances 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229940050271 potassium alum Drugs 0.000 description 1
- GNHOJBNSNUXZQA-UHFFFAOYSA-J potassium aluminium sulfate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Al+3].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GNHOJBNSNUXZQA-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940077082 red pepper extract Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 235000021067 refined food Nutrition 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000009561 snack bars Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940073490 sodium glutamate Drugs 0.000 description 1
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940032091 stigmasterol Drugs 0.000 description 1
- HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N stigmasterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)/C=C/[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 HCXVJBMSMIARIN-PHZDYDNGSA-N 0.000 description 1
- BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N stigmasterol Natural products CCC(C=CC(C)C1CCCC2C3CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C BFDNMXAIBMJLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016831 stigmasterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008728 vascular permeability Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Mycology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 올레아놀린산 아세테이트(oleanolic acid acetate)를 유효성분으로 포함하는, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명은 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 유효성분을 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방 또는 개선용 건강기능식품, 그리고 상기 유효성분을 포함하는 항암 보조제에 관한 것이다.
본 발명의 올레아놀린산 아세테이트는 천연물에서 유래되어 부작용이 없고 세포독성이 없으며, 약제, 특히 백금계 항암제에 의해 유발되는 신장독성을 예방, 개선 및 치료하는 효과가 뛰어나 이에 대한 약학적 조성물, 건강기능식품 및 항암 보조제로 활용될 수 있다.
본 발명의 올레아놀린산 아세테이트는 천연물에서 유래되어 부작용이 없고 세포독성이 없으며, 약제, 특히 백금계 항암제에 의해 유발되는 신장독성을 예방, 개선 및 치료하는 효과가 뛰어나 이에 대한 약학적 조성물, 건강기능식품 및 항암 보조제로 활용될 수 있다.
Description
본 발명은 올레아놀린산 아세테이트(oleanolic acid acetate)를 유효성분으로 포함하는, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
구체적으로 본 발명은 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방 또는 치료용 약학적 조성물, 상기 유효성분을 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방 또는 개선용 건강기능식품, 그리고 상기 유효성분을 포함하는 항암 보조제에 관한 것이다.
전 세계적으로 암 발생자는 약 1,400만 명이 있으며, 암으로 인한 사망은 약 820만 명에 달하는 것으로 추정된다. 우리나라에서 암은 1983년 이후 사망원인 1위의 질환으로 2013년 전체 사망자 중 28.3%가 암으로 인한 사망인 것으로 나타났다(국립암센터, 우리나라 암발생 현황 2012).
현재 암을 치료하는 방법으로는 수술, 방사선 치료, 유전자 치료 등 여러 방법이 사용되고 있으나, 가장 많이 사용되고 있는 치료방법 중의 하나는 항암제를 투여하는 화학요법이다. 대표적인 항암제인 시스플라틴(Cisplatin, cis-diammine-dichloroplatinum II)은 백금계 항암제의 하나로서 난소암, 방광암, 폐암, 두경부암, 고환암 등의 치료를 위한 화학요법제로 임상에서 널리 사용되고 있다.
시스플라틴은 활성산소종을 생성하여 암세포를 공격하고, 암세포에서 DNA 인터-인트라스트랜드 교차결합(inter-intrastrand cross-linking), DNA 부가체 형성을 유도하여 세포분열이 왕성한 암세포의 DNA 복제를 억제함으로써 항암효과를 나타내는 것으로 알려져 있으나(Boulikas T., Oncology Rep, 10:1663-1682, 2003), 골수억제, 위장관계 독성, 신경독성, 신장독성, 간독성 등의 부작용이 보고되고 있으며, 이중 신장독성이 가장 큰 문제점으로 인식되고 있다. 시스플라틴은 집중적으로 신장에 축적되고, 투여용량에 비례해서 축적량도 증가하기 때문에 독성이 심각해지는 것으로 알려져 있다(Safirstein R., Am J Kidney Dis 8:356-367, 1986).
임상에서 시스플라틴을 투여한 환자의 25-35%에서 신장독성이 유발되는 것으로 나타났기 때문에(Merouani A., Am J Nephrol 17:53-58, 1997) 이러한 독성을 감소시키려는 약리학적 방안들이 연구되고 있다. 또한, 시스플라틴에 의한 신장독성의 병태생리학적 기전을 염증반응의 변화로 해석할 수 있는 실험적 증거가 보고됨으로써, 신장독성 조절과 관련하여 염증관련 인자들에 대한 연구들이 진행되고 있다(Ramesh G., J Clin Invest 110: 835-842, 2002). 뿐만 아니라 항암제에 의한 급성 신부전 독성은 신장세포독소(nephrotoxin)에 의한 독성으로 항생제 사용 시에도 같은 독성이 나타날 수 있다. 따라서 시스플라틴에 의한 신장독성 억제 물질은 항생제에 의한 신장독성에도 효과가 있을 것으로 여겨진다.
이러한 배경 하에서, 본 발명자들은 약제, 특히 백금계 항암제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방 또는 치료용 물질을 찾기 위해 예의 노력한 결과, 올레아놀린산 아세테이트가 백금계 항암제에 의해 급성신부전이 유발된 동물모델에서 신장독성을 억제하는 효능이 있음을 확인하고 이를 규명함으로써, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방, 개선 및 치료용 조성물과 이를 이용한 항암 보조제 발명을 완성하였다.
본 발명은 올레아놀린산 아세테이트를 포함하는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
구체적으로, 본 발명의 하나의 목적은 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의해 유발되는 신장독성의 예방 또는 치료용 항암 보조제를 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하나의 구현예로서 하기 화학식 1로 표시되는 화합물인 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명자들은 올레아놀린산 아세테이트가 약제에 의해 유발되는 신장독성을 개선시키는 효과가 있음을 최초로 규명하였으며, 특히 구체적으로 본 발명의 일 실시예에 의하면, 올레아놀린산 아세테이트가 백금계 항암제의 하나인 시스플라틴에 의해 급성신부전이 유발된 동물모델에서 신장기능 지표가 되는 BUN 수치(도 2d)와 혈중 염증성 사이토카인 (TNF-α, IL-6) 수치(도 3a, 3b), 신장 조직 내 염증 인자(TNF-α, IL-6, COX-2, MCP-1) 발현량(도 4a, 4b, 4c, 4d)을 효과적으로 감소시키는 것을 확인하였다. 이로써 본 발명의 올레아놀린산 아세테이트가 시스플라틴뿐만 아니라 신장독성을 유발하는 작용 기작이 유사한 것으로 알려진 다른 백금계 항암제, 예컨대 보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin), 네다플라틴(nedaplatin), 그리고 역시 신장독성 유발 기작이 유사한 항생제, 예컨대 아미노글리코사이드(aminoglycoside), 테트라사이클린(tetracycline), 설파제(sulfa drug), 젠타마이신(gentamicin) 등에도 모두 동일한 효과를 나타낼 것으로 여겨진다.
또한 본 발명의 일 실시예에서, 올레아놀린산 아세테이트는 올레아놀린산에 비해 세포독성이 현저히 낮아 동물이나 인체에 적용 시 부작용이 없어 신장독성에 대한 예방, 개선 및 치료 용도로 다양하게 활용될 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 올레아놀린산 아세테이트는 상용화된 화합물 또는 공지의 방법에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 의하면, 본 발명자들은 적소두로부터 본 발명의 올레아놀린산 아세테이트를 분리 정제하여 이용하였다. 구체적으로 적소두의 에탄올 추출물을 헥산으로 분획하여 헥산 가용성 분획물을 수득하고, 이를 헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매를 사용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 분리한 다음, 메탄올을 이용하여 재결정을 실시하여, 화학식 1의 순수한 올레아놀린산 아세테이트 화합물을 분리하였다.
화학식 1
본 발명의 용어, "약제에 의해 유발되는 신장독성"이란, 진단이나 치료의 목적으로 사용된 약제 사용으로 인해 신장에 발생하는 손상을 의미한다. 투여한 약물들이 신장으로의 혈액 흐름을 감소시키거나 사구체와 세뇨관의 기능을 억제하여 신장의 손상을 발생시킬 수 있으며, 근위세뇨관에 괴사를 유발할 수 있고, 심한 경우 신부전을 유발할 가능성이 있다. 상기 약제는 신장독성을 유발하는 것이라면 어떠한 것이라도 본원 발명의 범주에 포함되며, 예를 들어 백금계 항암제, 예컨대 시스플라틴, 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 네다플라틴(nedaplatin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 들 수 있으며, 신장독성 유발 기작이 유사한 항생제, 예를 들어 아미노글리코사이드(aminoglycoside), 테트라사이클린(tetracycline), 설파제(sulfa drug) 및 젠타마이신(gentamicin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 들 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함할 수 있다. 이때, 상기 조성물에 포함되는 상기 올레아놀린산 아세테이트, 이의 염, 추출물 또는 분획물의 함량은 특별히 이에 제한되지 않으나, 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 내지 10 중량%로, 바람직하게는 0.001 내지 1 중량%를 포함하도록 제조할 수 있다.
본 발명의 용어 “약학적으로 허용되는 염”이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 약제학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하는데, 통상적으로 금속염, 유기 염기와의 염, 무기산과의 염, 유기산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 될 수 있다. 예를 들어, 금속염으로는 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등), 알루미늄염 등이 될 수 있고; 유기 염기와의 염으로는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 될 수 있으며; 무기산과의 염으로는 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 될 수 있고; 유기산과의 염으로는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레인산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 될 수 있으며; 염기성 아미노산과의 염으로는 아르기닌, 라이신, 오르니틴 등과의 염이 될 수 있고; 산성 아미노산과의 염으로는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 될 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 본 발명에서, 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트, 수크로스 또는 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물의 바람직한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 그러나, 보다 효과적인 예방 또는 치료를 위하여, 본 발명의 상기 올레아놀린산 아세테이트, 이의 염, 추출물 또는 분획물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg으로, 바람직하게는 0.001 내지 100 mg/kg으로 투여함이 바람직하고, 투여는 하루에 한번 투여할 수도 있고, 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 쥐, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 용어, "TNF-α"란 종양괴사인자(tumor necrosis factor)의 약어로서 염증성 사이토카인의 일종을 말한다.
본 발명의 용어, "IL-6"이란 인터루킨-6 (interleukin-6)의 약어로서 염증성 사이토카인의 일종을 말한다.
본 발명의 용어, "COX-2"이란 사이클로옥시게나아제-2 (Cyclooxygenase-2)의 약어로서 프로스타글란딘 E2 (prostaglandin E2, PGE2) 합성 효소를 말한다.
본 발명의 용어, "MCP-1"이란 단구주화성단백질-1 (monocyte chemoattractant protein-1)의 약어로서 염증성 케모카인의 일종을 말한다.
본 발명의 용어 "적소두(赤小豆)"란 콩과의 팥(Phaseolus angularis Wight)의 종자를 의미하는데, 형태적으로는 원주모양으로 조금 납작하고 종피는 적갈색으로 매끈매끈하며 광택이 있으며, 약리활성의 측면에서는 이뇨, 소염, 배농, 해열, 전신부종, 간경화, 황달, 종기, 화농성 질환, 수종, 각기병, 소갈, 이질설사 등의 치료를 위한 민간요법에 사용되어 왔다. 본 발명의 목적상, 상기 적소두는 팥(Phaseoli angularis Wight) 또는 이팥(또는 덩굴팥, Phaseolus calcaratus Roxburgh)의 종자를 의미하는 것으로 사용되지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 용어 "적소두 추출물"이란 적소두를 추출하여 수득한 추출물을 의미하는데, 본 발명의 목적상, 적소두 추출물은 적소두의 분쇄물을 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올(메탄올, 에탄올, 부탄올 등), 이들의 혼합 용매 등으로 추출하여 수득한 결과물이 될 수 있으나, 이에 제한되지는 않고, 상기 결과물은 추출액, 추출액의 희석액 또는 농축액, 추출액을 건조하여 얻어지는 건조물, 또는 이들 조정제물 또는 정제물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 적소두 분쇄물을 건조 중량의 약 2 내지 20배, 바람직하게는 약 3 내지 5배에 달하는 부피의 물, 메탄올, 에탄올 및 부탄올 등과 같은 탄소수 1(C1) 내지 6(C6)의 알콜의 극성 용매 또는 이들의 약 1:0.1 내지 1:10의 혼합비를 갖는 혼합용매를 용출 용매로써 사용하고, 추출 온도는 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서, 추출 기간은 약 12시간 내지 4일, 바람직하게는 3일 동안 열수 추출, 냉침 추출, 환류 냉각 추출 또는 초음파 추출 등의 추출방법을 사용하여 추출할 수 있다. 바람직하게는 냉침추출로 1회 내지 5회 연속 추출하여 감압여과하고, 그 여과추출물을 진공회전농축기로 20 내지 100℃, 바람직하게는 실온에서 감압농축하여 물, 저급 알코올 또는 이들의 혼합용매에 가용한 적소두(팥 및 이팥) 조추출물을 수득할 수 있다.
본 발명의 용어 "분획물"은 다양한 구성성분을 포함하는 혼합물로부터 특정성분 또는 특정 그룹을 분리하는 분획방법에 의하여 얻어진 결과물을 의미한다. 본 발명에서는 바람직하게는 적소두의 추출물을 n-헥산, 에틸아세테이트 등의 용매를 이용한 용매분획방법으로 분획한 결과물일 수 있으며, 극성 용매 분획물과 비극성 용매 분획물을 모두 포함하며, 구체적으로는 헥산 분획물, 에틸아세테이트 분획물 및 물 분획물 등이 모두 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 의하면, 상기 수득한 적소두 조추출물을 증류수에 현탁한 후, 현탁액의 약 1 내지 100배, 바람직하게는 약 1 내지 5배 부피의 헥산, 에틸아세테이트와 같은 비극성 용매를 가하여 1회 내지 10회, 바람직하게는 2회 내지 5회에 걸쳐 비극성 용매 가용층을 추출, 분리하여 수득할 수 있다. 또한 추가로 통상의 분획 공정을 수행할 수도 있다(Harborne J.B. Phytochemical methods: A guide to modern techniques of plant analysis, 3rd Ed. p6-7, 1998). 구체적으로, 상기 적소두 조추출물을 물에 현탁한 후, 등량의 n-헥산 및 에틸아세테이트 용매를 이용하여 연속 추출로 적소두 각 용매 가용 추출물을 수득할 수 있고, 더욱 구체적으로는 적소두 조추출물을 물에 현탁한 후, 동량의 n-헥산을 혼합한 후 분획하여 n-헥산 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있으며, 이 수가용성 분획물에 에틸아세테이트를 가하여 에틸아세테이트 가용성 분획물 및 수가용성 분획물을 수득할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 천연물로부터 유래되어 그의 안전성이 입증되었으므로 식품 조성물로 사용할 수 있다. 상기 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염은 식품 조성물의 총 중량에 대하여 0.01 내지 100 중량%, 보다 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함될 수 있다. 식품이 음료인 경우에는 100㎖를 기준으로 1 내지 30g, 바람직하게는 3 내지 20g의 비율로 포함될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 식품 조성물에 통상 사용되어 냄새, 맛, 시각 등을 향상시킬 수 있는 추가 성분을 포함할 수 있다. 예들 들어, 비타민 A, C, D, E, B1, B2, B6, B12, 니아신(niacin), 비오틴(biotin), 폴레이트(folate), 판토텐산(panthotenic acid) 등을 포함할 수 있다. 또한, 아연(Zn), 철(Fe), 칼슘(Ca), 크롬(Cr), 마그네슘(Mg), 망간(Mn), 구리(Cu) 등의 미네랄을 포함할 수 있다. 또한, 라이신, 트립토판, 시스테인, 발린 등의 아미노산을 포함할 수 있다. 또한, 방부제(소르빈산 칼륨, 벤조산나트륨, 살리실산, 디히드로초산나트륨 등), 살균제(표백분과 고도 표백분, 차아염소산나트륨 등), 산화방지제(부틸히드록시아니졸(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 등), 착색제(타르색소 등), 발색제(아질산 나트륨, 아초산 나트륨 등), 표백제(아황산나트륨), 조미료(MSG 글루타민산나트륨 등), 감미료(둘신, 사이클레메이트, 사카린, 나트륨 등), 향료(바닐린, 락톤류 등), 팽창제(명반, D-주석산수소칼륨 등), 강화제, 유화제, 증점제(호료), 피막제, 검기초제, 거품억제제, 용제, 개량제 등의 식품 첨가물(food additives)을 첨가할 수 있다. 상기 첨가물은 식품의 종류에 따라 선별되고 적절한 양으로 사용된다.
본 발명의 용어, “식품학적으로 허용되는 염”이란, 양이온과 음이온이 정전기적 인력에 의해 결합하고 있는 물질인 염 중에서도 식품학적으로 사용될 수 있는 형태의 염을 의미하며, 그 종류에 대한 구체적인 예는 상술한 "약학적으로 허용되는 염"의 예를 포함한다.
본 발명에서 용어, “건강식품(health food)"은 일반식품에 비해 적극적인 건강유지나 증진 효과를 가지는 식품을 의미하고, 건강보조식품(health supplement food)는 건강 보조 목적의 식품을 의미한다. 경우에 따라, 기능성식품, 건강식품, 건강보조식품의 용어는 호용된다. 상기 식품은 유용한 효과를 얻기 위하여 정제, 캅셀, 분말, 과립, 액상, 환 등의 다양한 형태로 제조될 수 있다.
본 발명에서 용어, “기능식품(functional food)"은 특정보건용 식품(food for special health use, FoSHU)와 동일한 용어로, 영양 공급 외에도 생체조절기능이 효율적으로 나타나도록 가공된 의학, 의료효과가 높은 식품을 의미한다.
이러한 건강기능식품의 구체적인 예로, 상기 조성물을 이용하여 농산물, 축산물 또는 수산물의 특성을 살려 변형시키는 동시에 저장성을 좋게 한 가공식품을 제조할 수 있다. 상기 조성물을 포함하는 건강기능성 식품은 특별히 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는 마아가린, 지방 지속성(fat continuous) 또는 물 지속성(water continuous) 또는 양쪽 지속성(bicontinuous) 스프레드, 지방 감소된 스프레드, 초콜렛, 또는 초콜렛 코팅 또는 초콜렛 속(fillings) 또는 베이커리 속과 같은 과자류, 아이스크림, 아이스크림 코팅, 아이스크림 함유물, 드레싱, 마요네즈, 치즈, 크림 대체물, 건조 스프, 드링크, 시리얼 바, 소스, 스낵바, 유제품, 임상 영양식품, 소아용식품 등의 형태로 제조된 것을 사용할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물인 올레아놀린산 아세테이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의해 유발되는 신장독성의 예방 또는 치료용 항암 보조제를 제공한다.
상기 항암 보조제는 시스플라틴, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 네다플라틴, 독소루비신, 탁솔, 탐옥시펜, 캄토벨, 아드루실, 글리벡, 에토포사이드, 조메타, 은코빈 등의 기존 항암제와 병용 투여함으로써 신장독성을 감소시켜 항암 효능을 증진시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 시스플라틴에 노출된 마우스의 경우 체중과 신장 장기가 감소하여 신장독성이 유발되어 사망률이 100%였으나 시스플라틴과 올레아놀린산 아세테이트 병용투여한 군에는 사망률이 44%로 줄어드는 것을 확인할 수 있었다(도 2a, 2b, 2c). 또한, 단백질 분해의 대사산물인 요소질소의 혈중 함량을 나타내는 혈액생화학적 지표인 혈중 BUN 수치가 시스플라틴을 투여한 군에서는 신장 독성으로 인해 크게 증가하였으나 시스플라틴과 올레아놀린산 아세테이트 병용투여한 군에서는 감소하는 것으로 나타나, 올레아놀린산 아세테이트가 시스플라틴에 의해 증가된 BUN을 감소시키는 것을 확인할 수 있었다(도 2d).
또 다른 실시예에서, 시스플라틴을 투여한 군에서는 혈액 내 및 신장 조직 내에서 염증성 사이토카인인 TNF-α 및 IL-6가 크게 증가하였고 신장 조직 내에서 COX-2 및 MCP-1이 크게 증가하였으나, 시스플라틴과 올레아놀린산 아세테이트를 병용 투여한 군에서는 모두 감소하는 것으로 나타나 올레아놀린산 아세테이트가 시스플라틴에 의해 유발된 염증 반응을 효과적으로 억제시키는 것을 확인할 수 있었다(도 3a, 3b 및 도 4a, 4b, 4c, 4d).
본 발명의 올레아놀린산 아세테이트는 천연물에서 유래되어 부작용이 없고 세포독성이 없으며, 약제, 특히 백금계 항암제에 의해 유발되는 신장독성을 예방, 개선 및 치료하는 효과가 뛰어나 이에 대한 약학적 조성물, 건강기능식품 및 항암 보조제로 다양하게 활용될 수 있다.
보다 구체적으로 본 발명의 올레아놀린산 아세테이트는 백금계 항암제에 의해 급성신부전이 유발된 동물모델에서 신장기능 지표가 되는 BUN 수치와 혈중 염증성 사이토카인 수치, 신장 조직 내 염증 인자 발현량을 현저히 저해시켜 신장독성을 억제하는 효능이 뛰어나 신장독성을 효과적으로 예방, 개선 및 치료하는 효과가 있다.
도 1은 올레아놀린산 또는 올레아놀린산 아세테이트의 세포독성 비교 평가를 인간배아신장세포(Human embryonic kidney cell)인 HEK-293T 세포(도 1a), 복강 대식세포(도 1b), 비장 세포(도 1c)에서 MTT assay를 실시하여 나타낸 그래프이다(*: p<0.05 대조군과의 유의성).
도 2는 시스플라틴 유발 신장독성 동물 실험 시, 올레아놀린산 아세테이트를 50mg/Kg 농도로 투여 후 체중(도 2a), 신장 조직 무게(도 2b), 사망률(도 2c), 혈중 BUN 수치 변화(도 2d)를 나타낸 그래프이다(*: p<0.05 대조군과의 유의성, #: p<0.05 시스플라틴만 처리한 군과의 유의성).
도 3은 시스플라틴 유발 신장독성 동물 실험 시, 올레아놀린산 아세테이트를 50mg/kg 농도로 투여 후 혈중 염증성 사이토카인 TNF-α(도 3a), IL-6(도 3b)의 수치 변화를 나타낸 그래프이다(*: p<0.05 대조군과의 유의성, #: p<0.05 시스플라틴만 처리한 군과의 유의성).
도 4는 시스플라틴 유발 신장독성 동물 실험 시, 올레아놀린산 아세테이트를 50mg/Kg 농도로 투여 후 신장 조직 내 염증 인자 TNF-α(도 45a), IL-6(도 4b), COX-2(도 4c), MCP-1(도 4d)의 발현량을 나타낸 그래프이다(*: p<0.05 대조군과의 유의성, #: p<0.05 시스플라틴만 처리한 군과의 유의성).
도 2는 시스플라틴 유발 신장독성 동물 실험 시, 올레아놀린산 아세테이트를 50mg/Kg 농도로 투여 후 체중(도 2a), 신장 조직 무게(도 2b), 사망률(도 2c), 혈중 BUN 수치 변화(도 2d)를 나타낸 그래프이다(*: p<0.05 대조군과의 유의성, #: p<0.05 시스플라틴만 처리한 군과의 유의성).
도 3은 시스플라틴 유발 신장독성 동물 실험 시, 올레아놀린산 아세테이트를 50mg/kg 농도로 투여 후 혈중 염증성 사이토카인 TNF-α(도 3a), IL-6(도 3b)의 수치 변화를 나타낸 그래프이다(*: p<0.05 대조군과의 유의성, #: p<0.05 시스플라틴만 처리한 군과의 유의성).
도 4는 시스플라틴 유발 신장독성 동물 실험 시, 올레아놀린산 아세테이트를 50mg/Kg 농도로 투여 후 신장 조직 내 염증 인자 TNF-α(도 45a), IL-6(도 4b), COX-2(도 4c), MCP-1(도 4d)의 발현량을 나타낸 그래프이다(*: p<0.05 대조군과의 유의성, #: p<0.05 시스플라틴만 처리한 군과의 유의성).
이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세하게 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1: 적소두 에탄올 추출물의 제조 및 화학식 1의 화합물의 분리정제
실시예
1-1: 적소두 추출물의 제조
적소두(팥 또는 이팥)를 물로 깨끗이 세척하여 그늘에서 건조한 후, 와링 브랜드로 분말화시켰다. 분말화된 적소두 20 ㎏을 메탄올 100 ℓ에 넣고 실온에서 3일간 냉침 추출한 후, 여지(와트만사, 미국)로 감압 여과한 다음, 여과 추출물은 진공회전농축기로 실온에서 메탄올 용매를 제거한 후 추출된 잔사로서 적소두 추출물 450g을 제조하였다.
실시예
1-2:
분획물의
제조
상기 제조된 적소두 추출물에서 활성 분획물을 분리하기 위하여, 적소두 추출물을 물 1ℓ에 현탁시키고 동량의 n-헥산을 가하여 혼합하여 분획하고, 이 과정을 4회 반복하여 수가용성 분획물 1ℓ와 n-헥산 가용성 분획물 4ℓ를 수득하였다. 이어, 상기 n-헥산 가용성 분획물을 감압 농축하여 n-헥산 가용 추출물 50g을 수득하였다.
또한, 상기 수가용성 분획물 1ℓ에 동량의 에틸아세테이트를 가하여 혼합하여 분획하고, 이 과정을 3회 반복하여 수가용성 분획물 1ℓ와 에틸아세테이트 가용성 분획물 3ℓ를 다시 수득하였다.
상기 수득한 에틸아세테이트 가용성 분획물을 감압농축하여 에틸아세테이트 가용 추출물 35g을 수득하고, 남은 수가용성 분획물을 감압농축하여 35g을 수득하였으며, 이를 물 분획물로 사용하였다.
실시예
1-3: 적소두 추출물 및
분획물의
HPLC
분석
상기 실시예 1-1 및 1-2에서 수득한 각각의 적소두 추출물 및 분획물을 대상으로 하여 HPLC 분석을 수행하였다.
이때, HPLC는 Agilent Technologies 1200 series를 사용하였고, 분석용 컬럼은 YMC 사의 J'sphere ODS-H80(YMC, 4μm, 4.6mm I.D. x 150mm) 컬럼을 사용하였다. 이때, 분석용매는 5%~90% CH3CN을 1㎖/min 흘려주면서 210nm에서 분석하였고, 시료는 10㎕를 주입하였다(표 1).
[표 1]
카테킨-7-글루코피라노시드(catechin-7- glucopyranoside, catechin-7-glu), 루틴(rutin), 올레아놀린산 아세테이트(oleanolic acid acetate, OAA) 및 스티그마스테롤(stigmasterol)의 피크는 각각 5.5, 24.5, 35.5, 35.5 분대에 관찰되었으며, 팥 및 이팥의 HPLC 크로마토그램은 상호 유사한 패턴을 나타냄을 확인할 수 있었다.
실시예
1-4: 유효성분의 정제
상기 실시예 1-2에서 수득한 n-헥산 분획물 80g을 헥산:에틸아세테이트(100:1 → 1:1)로 구성된 단계농도 구배(step gradient) 용매 시스템을 이용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(silica gel column chromatography)에 적용하여 5개의 활성분획(Fr.1-5)을 수득하였다. 상기 활성분획 중에서 3번 및 4번 분획에 메탄올을 가하여 재결정과정을 수행함으로써, 흰색분말상을 나타내는 2종의 화합물을 정제하였다.
상기 정제한 2종의 화합물을 기기분석(1H-, 13C-NMR, MS) 및 문헌 값(Voutquenne L. et al. Phytochemistry 2003, 64, 781-789; Kongduang D. et al. Tetrahedron letters 2008, 49, 4067-4072)에 적용하여, 각각 올레아놀린산 아세테이트(oleanolic acid acetate, 화학식 1) 임을 확인할 수 있었다.
화학식 1:
올레아놀린산
아세테이트
4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bS-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carboxylic acid acetate
실시예
2:
올레아놀린산과
올레아놀린산
아세테이트의 세포독성 비교평가
올레아놀린산과 올레아놀린산 아세테이트의 세포독성 비교를 위해 인간 신장 세포주와 마우스 복강 대식 세포, 비장 primary 세포를 이용하여 확인하였다.
실시예
2-1: 세포주 배양 및
Primary
cell
분리
인간배아신장세포(Human embryonic kidney cell)인 HEK-293T 세포는 열에 의해 불활성화한 10% FBS가 첨가된 Gibco사(미국)의 Dulbecco's modified eagle medium(Cat No. 12800-017)에서 배양하였다.
마우스 복강 대식세포 분리를 위해 5-6주령 ICR 수컷 마우스(오리엔탈바이오, 서울, 한국)에 3% 티오글리콜산염 배지(thioglycollate medium)를 3 ml 복강 투여하여 3일 후 6~7ml PBS를 복강에 투여하여 복강을 마사지 한 뒤 복강액을 채취한다. 수집한 복강액을 원심분리한 후 RPMI(10% FBS, 1% antibiotics)에 부유시켜 플레이트에 옮긴 뒤 37℃에서 2시간 동안 안정화시킨다.
마우스 비장 세포 분리를 위해 5-6주령 ICR 수컷 마우스(오리엔탈바이오, 서울, 한국)를 CO2로 희생시킨 후, 비장(spleen)을 무균적으로 적출한다. 비장을 여과기로 갈아서 단일 비장세포를 분리한 후 원심분리를 이용하여 원침 시키고 피콜(Ficoll)을 이용하여 적혈구를 용해시킨다. 적혈구가 제거된 세포를 RPMI(10% FBS, 1% antibiotics)로 37℃에서 2시간 동안 안정화시킨다.
실시예
2-2: 세포독성 평가
배양이 끝난 세포의 생존률은 MTT 환원 방법을 이용하여 측정하였다. MTT 용액은 살아있는 세포에서 미토콘드리아의 디하이드로게나아제(dehydrogenases)에 의해서 포르마잔(formazan)을 형성하여 세포의 생존 여부를 확인할 수 있다. 세포독성 확인을 위해 cell을 96 웰 플레이트에 5×104세포/웰로 37℃에서 배양한 후 올레아놀린산과 올레아놀린산 아세테이트를 농도별로 처리하고 24시간 동안 배양하였다. 24시간 후 각 웰에 20μl의 MTT 용액을 첨가하고 2시간 동안 추가로 배양한 후 배양액을 제거하고 100μl의 디메틸설폭사이드(dimethylsulfoxide)를 첨가한 후 570nm에서 흡광도를 측정하였다.
실시예
2-3: 세포독성 비교 분석
올레아놀린산과 올레아놀린산 아세테이트의 세포독성 비교 평가를 위해 인간 신장 세포주와 복강 대식세포, 비장 세포를 이용하여 MTT assay를 확인하였다. 그 결과, 인간 신장 세포주에서는 농도의존적으로 올레아놀린산보다 올레아놀린산 아세테이트의 세포독성이 적게 나타났고, 최고 농도 1000 μg/ml에서 올레아놀린산은 27% 올레아놀린산 아세테이트는 43% 세포 생존율을 보여 올레아놀린산 아세테이트가 세포독성이 적게 유발하는 것을 확인하였다(도 1a).
마우스 복강에서 채취한 복강 대식세포에서는 올레아놀린산은 농도의존적으로 세포독성을 나타내는 반면, 올레아놀린산 아세테이트는 최고 농도 1000 μg/ml에서도 81%의 세포생존율을 보이며 세포독성을 거의 나타내지 않았다. 또한, 올레아놀린산 아세테이트의 1000 μg/ml에서 81%의 세포생존율은 올레아놀린산 세포생존율이 41%인 것의 두배 정도 차이가 나는 것을 확인하였다(도 1b).
마우스 비장을 적출하여 분리한 비장 세포에서는 모든 농도 (100, 300, 600 μg/ml) 에서 올레아놀린산 보다 올레아놀린산 아세테이트가 세포생존율을 높아 세포독성을 적게 유발하는 것을 확인하였다(도 1c).
실시예
3:
시스플라틴
유발 신장독성 동물모델을 이용한
올레아놀린산
아세테이트의 신장독성 억제 효과
올레아놀린산 아세테이트의 시스플라틴 유발 신장독성의 억제효과를 확인하기 위하여 동물실험을 실시하였다.
실시예
3-1:
시스플라틴으로
신장 독성 유발
체중 20-25g의 8주령 C57BL/6 수컷 마우스(오리엔탈바이오, 서울, 한국)을 구입하여 무작위로 생리식염수 투여군(Control, CON), 올레아놀린산 아세테이트 투여군(OAA), 시스플라틴 단독 투여군(CP), 시스플라틴과 올레아놀린산 아세테이트 병용 투여군(CP+OAA)으로 나누었다. 실험을 위하여 이들 마우스를 일정한 온도(23±3℃), 습도(55±15%) 및 조사량(7:00시부터 19:00시까지) 하에서 사육하였다. 구입 후 마우스를 SPF 동물사육실에서 1주일 동안 안정시킨 후 실험에 사용하였다. 시스플라틴(Sigma, St. Louis, MO, USA)은 생리식염수에 2mg/ml의 농도로 녹인 후 20mg/kg의 용량으로 복강 투여하였고, 올레아놀린산 아세테이트는 증류수에 녹여 50mg/ml의 용량으로 시스플라틴 투여 1시간 전, 투여 후 1일, 3일, 5일에 경구 투여하였다. 모든 군의 마우스는 시스플라틴 투여 후 5일째에 마우스를 희생시켰다.
실시예
3-2: 체중, 신장 장기무게, 사망률
모니터링
및
BUN
분석
마우스 희생 후 체중을 측정하고, 신장을 분리하였으며 심장에서는 혈액을 채취하여 신장 독성과 관련된 생화학적 지표인 혈중 요소 농도(blood urea nitrogen, BUN)를 측정하였다. 채취한 마우스 혈액은 원심분리기를 이용하여 4℃, 3000rpm, 15분간 원심분리하여 혈청만을 분리한 후 자동분석장치(automatic analyzer)(Fuji Dry-Chem NX500i, Tokyo, Japan)를 이용하여 BUN을 측정하였다.
도 2a 및 도 2b에서 나타난 바와 같이 시스플라틴에 노출된 마우스의 경우 체중과 신장 장기가 감소하여 신장독성이 유발됨을 확인하였고, 도 2c에서 보듯이 시스플라틴 투여 군은 사망률이 100%였으나 시스플라틴과 올레아놀린산 아세테이트 병용투여 군에는 사망률이 44%로 줄어드는 것을 확인할 수 있었다. 사망률은 각 군에서 사망한 마우스 마리수를 전체 마우스의 마리수로 나누어 백분율로 나타내었다.
도 2d에서 나타난 바와 같이 BUN 수치는 단백질 분해의 대사산물인 요소질소의 혈중 함량을 나타내는 혈액생화학적 지표로, 혈중 BUN 상승은 일반적으로 신장 질환의 존재를 의미한다. 따라서, 시스플라틴을 투여한 군에서는 신장 독성으로 인해 BUN 수치가 크게 증가하였으나, 시스플라틴과 올레아놀린산 아세테이트 병용투여한 군에서는 증가된 BUN을 감소시키는 것을 확인하였다.
실시예
3-3: 혈액 내 염증성 사이토카인(
TNF
-α,
IL
-6) 측정
혈액 내 염증성 사이토카인(TNF-α, IL-6)을 측정하기 위해 혈액에서 혈청을 분리하여 사용하였고, TNF-α, IL-6는 마우스 ELISA 키트(R&D system, Minneapolis, MN, USA)를 이용하여 분석하였다. ELISA 발색정도는 450nm 파장에서 VarioskanTM LUX 멀티모드 마이크로플레이트 리더(Thermofisher, Sunnyvale, CA, USA)를 이용하여 측정하였다.
도 3a 및 도 3b에서 나타난 바와 같이 혈액 내 염증성 사이토카인인 TNF-α과 IL-6는 시스플라틴 투여군에서 크게 증가하였으나, 시스플라틴과 올레아놀린산 아세테이트 병용투여한 군에서는 증가된 TNF-α과 IL-6을 감소시키는 것은 신장 독성에 의한 혈액 내 염증반응을 억제시키는 효과를 나타내는 것이다.
실시예
3-4: 신장 조직 내 염증 인자(
TNF
-α,
IL
-6,
COX
-2,
MCP
-
1)의
발현량 분석
마우스 희생 후 신장을 분리하여 Trizol reagent(Invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 첨가하여 균질화하였다. 여기에 클로로폼을 첨가하여 RNA를 추출하고, 이소프로판올을 첨가하여 침전시켰다. RNA 침전물을 75% 에탄올로 세척한 후 RNA의 농도와 순도는 2100 Bioanalyzer system(Agilent Technologies, Santa Clara, CA, USA)으로 측정하였고, Taqman reverse transcription reagents kit(Applied Biosystems, Foster City, CA, USA)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 염증성인자의 발현 정도는 SYBR Green PCR master mix kit(Applied Biosystem, Foster City, CA, USA)를 사용해 Real-time PCR을 통해 측정하였다.
염증성 사이토카인인 TNF-α과 IL-6, 염증 반응의 혈관투과성 증가에 관여하는 프로스타글란딘 E2(PGE2) 합성 효소인 COX-2, 염증성 케모카인인 MCP-1의 발현량을 확인하기 위해 각 유전자의 Real-time PCR 실시하여 도 4a - 도 4d에 그래프로 나타내었다. 도 4a - 도 4d에서 보듯이, 시스플라틴 투여군에서 TNF-α, IL-6, COX-2, MCP-1 mRNA 발현량이 크게 증가하였으나, 시스플라틴과 올레아놀린산 아세테이트 병용투여한 군에서는 증가된 mRNA 발현량을 감소시키는 것은 신장 독성에 의한 염증반응을 억제시키는 효과를 나타내는 것이다.
이상의 결과들을 종합해보면, 올레아놀린산 아세테이트는 시스플라틴에 의해 유발된 신장 독성을 억제시키고, 염증성 인자들의 발현 및 분비를 효과적으로 억제 한다는 사실을 확인할 수 있다. 나아가, 올레아놀린산 아세테이트는 올레아놀린산 보다 세포독성은 현저히 낮으면서도 신장독성을 억제하는 효과가 뛰어나, 동물이나 인체에 적용 시 부작용이 없으면서 신장독성에 대한 예방, 개선 및 치료 효과가 우수한 약학적 조성물, 건강기능식품, 항암제 등으로 다양하게 활용될 수 있음을 확인할 수 있다.
제제예
1:
산제의
제조
올레아놀린산 아세테이트 0.1g, 유당 1.5g 및 탈크 0.5g를 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예
2: 정제의 제조
올레아놀린산 아세테이트 0.1g, 락토스 7.9g, 결정성 셀룰로오스 1.5g 및 마그네슘 스테아레이트 0.5g을 혼합하고, 직타법(direct tableting method)에 의해 유효성분을 50 ㎎으로 포함하는 500 ㎎짜리 정제를 제조하였다.
제제예
3: 분말제의 제조
올레아놀린산 아세테이트 0.1g, 옥수수전분 5g 및 카르복시 셀룰로오스 4.9g을 잘 혼합하여 분말을 제조하고, 경질 캡슐에 상기 분말 500 ㎎을 넣어 캡슐제를 제조하였다.
제제예
4: 주사제의 제조
통상적인 주사제의 제조방법에 따라, 올레아놀린산 아세테이트 0.1g과 적량의 주사용 멸균 증류수 및 pH 조절제를 포함하는 2㎖ 용량의 주사용 앰플을 제조하였다.
제제예
5:
액제의
제조
통상적인 액제의 제조방법에 따라, 정제수에 올레아놀린산 아세테이트 0.1g, 이성화당 10g 및 만니톨 5g을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체 100㎖로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조하였다.
Claims (11)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
[화학식 1]
- 제1항에 있어서,
상기 신장독성을 유발하는 약제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 네다플라틴(nedaplatin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 백금계 항암제; 또는 항생제인 것인 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제를 추가로 포함하는 것인 약학적 조성물. - 제1항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 신장조직 내의 염증인자 발현 저해활성을 갖는 것인 약학적 조성물. - 제4항에 있어서,
상기 염증인자는 TNF-α, IL-6, COX-2 및 MCP-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 약학적 조성물. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 식품학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 약제에 의해 유발되는 신장독성에 대한 예방 또는 개선용 건강기능식품.
[화학식 1]
- 제6항에 있어서,
상기 신장독성을 유발하는 약제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 네다플라틴(nedaplatin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 백금계 항암제; 또는 항생제인 것인 건강기능식품. - 하기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 포함하는, 항암제에 의해 유발되는 신장독성의 예방 또는 치료용 항암 보조제.
[화학식 1]
- 제8항에 있어서,
상기 항암 보조제는 시스플라틴(cisplatin), 카보플라틴(carboplatin), 옥살리플라틴(oxaliplatin) 및 네다플라틴(nedaplatin)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 백금계 항암제와 병용 투여되는 것인 항암 보조제. - 제8항에 있어서,
상기 항암 보조제는 신장조직 내의 염증인자 발현 저해활성을 갖는 것인 항암 보조제. - 제10항에 있어서,
상기 염증인자는 TNF-α, IL-6, COX-2 및 MCP-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것인 항암 보조제.
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160127536A KR101737277B1 (ko) | 2016-10-04 | 2016-10-04 | 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| CN201780062088.1A CN109843280A (zh) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | 包含齐墩果酸乙酸酯作为有效成分的用于预防、改善或治疗由药剂诱发的肾脏毒性的组合物 |
| US16/339,130 US11464787B2 (en) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | Composition comprising oleanolic acid acetate as active ingredient for preventing, alleviating, or treating renal toxicity induced by medicine |
| EP17858748.1A EP3524239A4 (en) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | COMPOSITION WITH OLEANOLIC ACID ACETATE AS AN ACTIVE SUBSTANCE FOR PREVENTING, REDUCING OR TREATING MEDICINE-INDUCED KIDNEY TOXICITY |
| JP2019518209A JP6861806B2 (ja) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | オレアノール酸アセテートを有効成分として含む、薬剤により誘発される腎臓毒性の予防、改善または治療用の組成物 |
| PCT/KR2017/011044 WO2018066954A1 (ko) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| JP2020205817A JP2021054838A (ja) | 2016-10-04 | 2020-12-11 | オレアノール酸アセテートを有効成分として含む、薬剤により誘発される腎臓毒性の予防、改善または治療用の組成物 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020160127536A KR101737277B1 (ko) | 2016-10-04 | 2016-10-04 | 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR101737277B1 true KR101737277B1 (ko) | 2017-05-18 |
Family
ID=59048866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020160127536A KR101737277B1 (ko) | 2016-10-04 | 2016-10-04 | 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11464787B2 (ko) |
| EP (1) | EP3524239A4 (ko) |
| JP (2) | JP6861806B2 (ko) |
| KR (1) | KR101737277B1 (ko) |
| CN (1) | CN109843280A (ko) |
| WO (1) | WO2018066954A1 (ko) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018066954A1 (ko) * | 2016-10-04 | 2018-04-12 | 한국생명공학연구원 | 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014516939A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-07-17 | コリアナ リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー | オレアノール酸アセテートを有効成分として含むｔｌｒ及びｉｌ−６媒介性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR930021201A (ko) * | 1992-04-29 | 1993-11-22 | 김규원 | 올레아놀산을 주성분으로 하는 항암제 |
| KR20030082763A (ko) * | 2002-04-18 | 2003-10-23 | 에스케이케미칼주식회사 | 관절조직 보호 작용을 갖는 생약조성물 |
| KR100704003B1 (ko) * | 2005-06-10 | 2007-04-06 | 안동대학교 산학협력단 | 2-알파-하이드록시-올레아놀산을 함유하는 트롬빈 저해혈전증 예방 및 치료용 조성물 |
| JP5466842B2 (ja) * | 2008-10-29 | 2014-04-09 | ポーラ化成工業株式会社 | グルタチオン産生促進組成物 |
| KR101737277B1 (ko) * | 2016-10-04 | 2017-05-18 | 한국생명공학연구원 | 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
-
2016
- 2016-10-04 KR KR1020160127536A patent/KR101737277B1/ko active Search and Examination
-
2017
- 2017-09-29 JP JP2019518209A patent/JP6861806B2/ja active Active
- 2017-09-29 US US16/339,130 patent/US11464787B2/en active Active
- 2017-09-29 WO PCT/KR2017/011044 patent/WO2018066954A1/ko unknown
- 2017-09-29 EP EP17858748.1A patent/EP3524239A4/en not_active Withdrawn
- 2017-09-29 CN CN201780062088.1A patent/CN109843280A/zh active Pending
-
2020
- 2020-12-11 JP JP2020205817A patent/JP2021054838A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2014516939A (ja) * | 2011-04-29 | 2014-07-17 | コリアナ リサーチ インスティテュート オブ バイオサイエンス アンド バイオテクノロジー | オレアノール酸アセテートを有効成分として含むｔｌｒ及びｉｌ−６媒介性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 비특허문헌 1 (Int. J. Pharmacol. Clin. Sci., 2012, 1, 54-60) |
| 비특허문헌 2 (Phytother. Res., 2010, 24, 33-37) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2018066954A1 (ko) * | 2016-10-04 | 2018-04-12 | 한국생명공학연구원 | 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 |
| US11464787B2 (en) | 2016-10-04 | 2022-10-11 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Composition comprising oleanolic acid acetate as active ingredient for preventing, alleviating, or treating renal toxicity induced by medicine |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20200046728A1 (en) | 2020-02-13 |
| WO2018066954A1 (ko) | 2018-04-12 |
| JP2019533657A (ja) | 2019-11-21 |
| JP2021054838A (ja) | 2021-04-08 |
| CN109843280A (zh) | 2019-06-04 |
| US11464787B2 (en) | 2022-10-11 |
| EP3524239A1 (en) | 2019-08-14 |
| JP6861806B2 (ja) | 2021-04-21 |
| EP3524239A4 (en) | 2020-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102287236B1 (ko) | 카탈폴 유도체 화합물을 포함하는 항암 보조제 | |
| KR101737277B1 (ko) | 올레아놀린산 아세테이트를 유효성분으로 포함하는 약제에 의해 유발되는 신장독성의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR101964054B1 (ko) | 금은화 추출물을 포함하는 크론병 치료 또는 예방용 약학조성물 | |
| KR101936249B1 (ko) | 쿠마타케닌을 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| WO2015152684A1 (ko) | 오미자 추출물의 에틸아세테이트 분획물을 유효성분으로 포함하는 염증 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 또는 상처치유용 약학적 조성물 | |
| ES2828736T3 (es) | Un novedoso compuesto (KS 513) aislado de Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum y la composición que comprende el mismo como un principio activo para prevenir o tratar enfermedades alérgicas, enfermedades inflamatorias, asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica | |
| JP6652653B2 (ja) | 芦根抽出物を有効成分として含む抗癌剤副作用による疾患の予防、改善または治療用組成物 | |
| KR102375935B1 (ko) | 피페린을 함유하는 암성 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR102203163B1 (ko) | 산꼬리풀 추출물 또는 그의 분획물을 포함하는 항암 보조제 | |
| KR102191279B1 (ko) | 헛개나무 뿌리 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 염증성 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물 | |
| KR101089716B1 (ko) | 플라보노이드계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 고지혈증, 고콜레스테롤혈증 또는 이들의 합병증의 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR102284073B1 (ko) | 항염증 활성을 갖는 남극 지의류 움빌리카리아 안타티카 추출물 및 이를 함유하는 조성물 | |
| KR20180088606A (ko) | 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료능이 있는 이소람네틴(isorhamnetin)을 함유하는 퉁퉁마디(Salicornia SPP.) 물 추출물의 에틸아세테이트 분획물 | |
| KR102298385B1 (ko) | 바닐릭산을 함유하는 암성 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| JP2014185099A (ja) | 細胞増殖抑制剤およびがんの予防・治療剤 | |
| KR101932906B1 (ko) | 양제근 추출물을 유효성분으로 함유하는 항암제 부작용에 의한 질환의 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20240134096A (ko) | 조협 추출물을 포함하는 골다공증 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR101477966B1 (ko) | 솔잎 추출물을 함유하는 자궁경부암 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20200097887A (ko) | 덴드란테마 보레알 추출물을 포함하는 근육 질환 예방. 치료 또는 개선용 조성물 | |
| KR20160034752A (ko) | 플라보세트라리아 커큐레타 추출물, 또는 우스닉 산 또는 이의 염을 유효성분으로 포함하는 암 전이 억제용 조성물 | |
| KR20210083632A (ko) | 아르테수네이트를 함유하는 암성 악액질 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
| KR20220151074A (ko) | 지유 추출물을 유효성분으로 함유하는 종양증식 억제용 조성물 | |
| KR20150087715A (ko) | 개똥쑥 추출물, 아테미시닌 또는 디히드로아테미시닌을 포함하는 간암의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20180000703A (ko) | 비알코올성 지방간 질환 예방 또는 치료능이 있는 이소람네틴 및 염화나트륨을 함유하는 퉁퉁마디 추출물 | |
| KR20190128423A (ko) | 패장근 추출물을 유효성분으로 함유하는 주의력결핍과잉행동장애의 예방 및 치료용 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination |