JP2014516939A - オレアノール酸アセテートを有効成分として含むtlr及びil−6媒介性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】
図9
Description
実施例1-1 :赤小豆抽出物の製造
赤小豆(小豆又はしま蔓小豆)は、水で十分に洗浄し、日陰で乾燥した後、ワーリングブレンダーで粉末化させた。粉末化された赤小豆20kgをメタノール100lに入れ、室温で3日間冷浸抽出した後、ろ紙(ワットマン社、米国)で減圧ろ過し、その後、ろ過抽出物は回転真空濃縮器で室温でメタノール溶媒を除去した後、抽出された残渣として赤小豆抽出物450gを製造した。
前記製造された赤小豆抽出物から活性分画物を分離するために、赤小豆抽出物を水1lに懸濁させ、同量のn-ヘキサンを加えて混合して分画し、この過程を4回繰り返して、水可溶性分画物1lとn-ヘキサン可溶性分画物4lを得た。
前記実施例1-1及び1-2で得たそれぞれの赤小豆抽出並びに分画物を個体とし、HPLC分析を行った。
前記実施例1-2で得たn-ヘキサン分画物80gをヘキサン:酢酸エチル(100:1 → 1:1)で構成された段階濃度の勾配(step gradient)溶媒システムを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行って、5つの活性分画(分画1-5)を得た。前記の活性分画のうち3番と4番の分画にメタノールを加えて再結晶過程を行うことにより、白い粉末状を示す2種の化合物を精製した。
4aS,6aR,6aS,6bR,8aR,10S,12aR,14bS)-10-ヒドロキシ-2,2,6a,6b,9,9,12a-へプタメチル -1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-テトラデカヒドロピセン -4a-カルボキシル酸アセテート
THP1-Blue-CD14細胞を2×105cells/100mlの濃度で96ウェルプレートに接種し、37℃で3時間培養した。
赤小豆メタノール抽出物の、poly(I)及びpoly(I:C)によって誘導される炎症性因子発現の抑制効果を測定するために、ヒト末梢血単核球細胞株(Human peripheral blood monocytic cell line)であるTHP-1を用いて、次のような実験を行った。
TLRs(Toll-like receptors)にそれぞれのリガンドが結合すると、MyD88又はTRIFアダプターがTLRsに移動するようになるが、リガンドとしてTLR7にはssRNAが、TLR3にはdsRNAが結合するようになると、細胞内にシグナル伝達が開始され、NFkBとMAPK/AP-1を共通して活性化させ、TLR3はIRF-3経路をさらに活性化させ、炎症性サイトカインを生成する。したがって、本発明の赤小豆抽出物がTLR7、TLR3のシグナル伝達経路に及ぼす影響を、次のような実験により確認した。
赤小豆抽出物、分画物及びこれから精製された各化合物のIL-6によって誘導されるSTAT3の発現抑制効果を確認した。
Hep3B細胞(ATCC HB-8064)にpStat3-LucとpcDNA3.1(+)(Clontech laboratories、Palo Alto、CA)をリポフェクタミンプラス(lipofectamin plus、Invitrogen、Carlsbad、CA、USA)で共に形質感染させた。2日後からハイグロマイシンを処理(100mg/ml)して、ルシフェラーゼが安定して発現されるクローンを得た。前記クローンからルシフェラーゼの安定して発現されるか否かはルシフェラーゼ分析法により確認した。
前記実施例5-1で得たクローンに含まれる形質感染した細胞をDMEM(GIBCO 119950965)で無血清培養(serum starvation)して試料を下記のように1時間処理した後、10ng/ml IL -6(R&D system、USA)を添加して12時間培養した。
2.陽性対照群(IL-6 10ng/ml)、並びに
3.分画物(10、30、60mg/ml)及び混合物。
6ウェルプレートに各ウェル当り5×105細胞数となるようHep3B細胞を分注し、培養皿に80%程度に培養した後、無血清培地に交換し、さらに12時間培養し、下記のとおり試料を60分間処理した。
1.陽性対照群(非処理群)
2.陽性対照群(IL-16 10ng/ml)
3.分画物(10、30 、又は60mg/ml)及び化合物1(3、6、10、又は30μM)
4.ゲニステイン処理群(100μM)。
実験動物モデルに使用される特定病原体除去(Specific Pathogen Free、SPF)NC/NgaマウスはSLC, Inc.(Japan)から購入し、実験を行うために、これらのマウスを一定の温度(23±3℃)、湿度(55±15%)及び照射量(7:00時から19:00時まで)の下で飼育した。購入後、生後8週齢の雌NC/NgaマウスをSPF動物飼育室で1週間安静にさせた後、実験に使用した。
図9は、赤小豆メタノール抽出物の、NC/NgaマウスでDNCBによって誘導されるアトピー性皮膚炎の症状が改善される効果をNC/Ngaマウスの背中の皮膚で表した写真であり、図10は、赤小豆メタノール抽出物の、NC/NgaマウスでDNCBによって誘導されるアトピー性皮膚炎の症状が改善される効果を皮膚の重症度で表したグラフである。
実施例6のアトピー性皮膚炎を誘発していない陰性対照群、アトピー性皮膚炎誘発及び非投与対照群、そしてアトピー性皮膚炎誘発及び投与群に対する好酸球数値の変化について調べた。
まず、雌6週齢のDBA/1 OlaHsdマウス(15〜20g)がHArlan(San Jese 、CA、USA)社から供給され、マウスは実験当日まで固形飼料(抗生物質無添加、サムヤン飼料Co.)と水を十分に供給し、温度22±2℃、湿度55±15%、12時間(明暗周期)の環境で1週間適応させた後、それ以降の実験に使用した。
上述した実施例により、赤小豆に由来する本発明のオレアノール酸アセテートがTLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は治療に効果を示し得ることが確認された。このような本発明のオレアノール酸アセテートが、既存のオレアノール酸に比べて顕著な効果を有する特異的誘導体であることを確認するために、本発明のオレアノール酸アセテートが公知オレアノール酸に比べて活性面において如何なる違いを示すかについて、前記実施例5-2の方法を用いて確認を試みた。
5週齢のマウスの大腿骨と脛骨を分離し、髄腔を1 cc注射器で水洗いして骨髄細胞を得た。分離された骨髄細胞は10% FBS、抗生物質、M-CSF(30ng/ml)を含むα-MEM(α-minimum essential medium)培地で3日間培養した。3日後、付着した細胞を骨髄マクロファージ(bone marrow macrophage、BMM)として用いた。骨髄マクロファージはM-CSF(30 ng/ml)と破骨細胞分化因子であるRNAKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)(50 ng/ml)を添加して培養し、赤小豆抽出物及びオレアノール酸アセテートを濃度別に処理した。4日後、培養した細胞は、TRAP溶液(Sigma Aldrich、USA)で染色し、赤色に染色された細胞を分化した破骨細胞であると判断した。
オレアノール酸アセテート、それを含む赤小豆抽出物又は前記抽出物の分画物0.1g、ラクトース1.5g及びタルク0.5gを混合し、気密布に充填して散剤を製造した。
オレアノール酸アセテート、それを含む赤小豆抽出物又は前記抽出物の分画物0.1g、ラクトース7.9g、結晶性セルロース1.5g及びステアリン酸マグネシウム0.5gを混合し、直打法(direct tableting method)によって有効成分を50mg含む500mgの錠剤を製造した。
オレアノール酸アセテート、それを含む赤小豆抽出物又は前記抽出物の分画物0.1g、コーンスターチ5gとカルボキシセルロース4.9gをよく混合して粉末を製造し、硬質カプセルに前記粉末500mgを入れてカプセル剤を製造した。
通常の注射剤の製造方法に従って、オレアノール酸アセテート、それを含む赤小豆抽出物又は前記抽出物の分画物0.1gと適量の注射用滅菌蒸留水及びpH調整剤を含む2ml容量の注射アンプルを製造した。
通常の液剤の製造方法に従って、精製水にオレアノール酸アセテート、それを含む赤小豆抽出物又は前記抽出物の分画物0.1g、異性化糖10g及びマンニトール5gを加えて溶解し、レモンの香りを適量加えた後、前記成分を混合し、その後精製水を加えて全体の体積を100mlに調節した後、褐色瓶に充填し滅菌して液剤を製造した。
Claims (22)
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記組成物が、薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤をさらに含むものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記TLR及びIL-6媒介性疾患が、炎症性疾患、自己免疫疾患、がん疾患及び代謝性疾患からなる群から選択されるものである、請求項1に記載の組成物。
- 前記炎症性疾患が、ssRNA及びdsRNAウイルス感染症、敗血症、多発性軟骨炎、硬皮症、皮膚炎、湿疹、痛風、歯周疾患、ベーチェット症候群、浮腫、脈官炎、川崎病、糖尿病性網膜炎、自己免疫性膵炎、血管炎、糸球体腎炎、細菌及び真菌の急性及び慢性感染症、急性及び慢性気管支炎、並びにインフルエンザ感染症からなる群から選択されるものである、請求項3に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、アトピー性皮膚炎、関節炎、乾癬、喘息、移植片対宿主病、免疫不全症、全身性エリテマトーデス、及び多発性硬化症からなる群から選択されるものである、請求項3に記載の組成物。
- 前記がん疾患が、骨髄腫、乳がん、前立腺がん、脳腫瘍、頭頸部がん、黒色腫、白血病及びリンパ腫からなる群から選択されるものである、請求項3に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患が、骨粗しょう症、動脈硬化症及び心筋梗塞からなる群から選択されるものである、請求項3に記載の組成物。
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は改善用の皮膚外用剤。
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は改善用の健康機能食品。
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は改善用の個人衛生用品。
- 請求項1〜7のいずれかに記載の組成物を、TLR及びIL-6媒介性疾患の疑いのある個体に投与する段階を含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の治療方法。
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む赤小豆抽出物又はその分画物を有効成分として含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は治療用の薬学的組成物。
- 前記赤小豆抽出物が、赤小豆を水、炭素数1〜6のアルコール及びこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒で抽出して得たものである、請求項12に記載の組成物。
- 前記分画物が、赤小豆抽出物をヘキサン、酢酸エチル、水及びこれらの混合溶媒からなる群から選択される溶媒で分画して得たものである、請求項12に記載の組成物。
- 前記TLR及びIL-6媒介性疾患が、自己免疫疾患、がん疾患、代謝性疾患、ssRNA及びdsRNAウイルス感染症からなる群から選択されるものである請求項12に記載の組成物。
- 前記自己免疫疾患が、アトピー性皮膚炎、関節炎、乾癬、喘息、移植片対宿主病、免疫不全症、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症からなる群から選択されるものである、請求項15に記載の組成物。
- 前記がん疾患が、骨髄腫、乳がん、前立腺がん、脳腫瘍、頭頸部がん、黒色腫、白血病及びリンパ腫からなる群から選択されるものである、請求項15に記載の組成物。
- 前記代謝性疾患が、骨粗しょう症、動脈硬化症及び心筋梗塞からなる群から選択されるものである、請求項15に記載の組成物。
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む赤小豆抽出物又はその分画物を有効成分として含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は改善用の皮膚外用剤。
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む赤小豆抽出物又はその分画物を有効成分として含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は改善用の健康機能食品。
- 下記化学式1で表される化合物又はその薬学的に許容される塩を含む赤小豆抽出物又はその分画物を有効成分として含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の予防又は改善用の個人衛生用品。
- 請求項12〜18のいずれかに記載の組成物を、TLR及びIL-6媒介性疾患の疑いのある個体に投与する段階を含む、TLR及びIL-6媒介性疾患の治療方法。
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