KR102352098B1 - 중합체 입자 - Google Patents

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테루모 가부시키가이샤
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Abstract

본원에 생분해성의 가교결합 중합체 입자 색전물질 및 이의 제조 방법이 기재되어 있다. 입자 색전재료는 색전술 제제(embolization agent)로서 사용될 수 있다.

Description

중합체 입자{POLYMER PARTICLES}
관련 출원에 대한 교차참조
본 출원은 2013년 9월 19일에 출원된 미국가특허 출원번호 제61/880,036호의 이익을 주장하고, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.
기술분야
혈관 부위 및 신체 내의 공동(cavity)의 폐색, 예컨대 과다혈관 종양 또는 동정맥 기형의 색전술용 생분해성 중합체 입자가 기재되어 있다.
요약
본원에 일반적으로 생분해성, 가교결합성 중합체 입자가 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 입자는 구 형상을 가질 수 있거나 또는 실질적으로 구형일 수 있다. 따라서, 본원에 개시된 입자는 미세구체 또는 중합체 구체로 지칭될 수 있다. 이러한 중합체는 색전술에 대해/색전술에서 사용될 수 있다. 중합체 입자는 하나 이상의 단량체 및 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용이 가능한 가교제를 포함하고/하거나 이로 형성된다.
본원에 기재된 생분해성 중합체 입자는 혈관 부위, 신체 내강, 및 신체 내의 다른 공동의 폐색에 대해 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 중합체 입자는 과다혈관 종양 또는 동정맥 기형의 색전술과 같은 목적을 위해 사용될 수 있다.
중합체 입자는 하기를 포함한다: 하나 이상의 단량체 및 하나 이상의 가교제. 일부 구현예에서, 중합체 입자는 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해를 가능하게 할 수 있다. 본원에 기재된 입자는 특정 용도에 따라 다양한 크기를 가질 수 있으나, 일반적으로 약 40 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛, 또는 약 75 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛의 직경을 가질 수 있다.
본원에 기재된 중합체 입자의 제조 방법이 또한 기재되어 있다. 이러한 방법은 하기를 포함한다: 하나 이상의 단량체, 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용에 의해 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함하는 수성 예비중합체 용액을 제조하는 단계; 미네랄 오일에 수성 예비중합체 용액을 분산시키는 단계; 및 단량체의 중합을 통해 중합체 입자를 형성하는 단계.
중합체 입자를 형성하는 다른 방법은 하기를 포함한다: 오일 중의 예비중합체 용액을 반응시켜 중합체 입자를 형성하는 단계. 예비중합체 용액은 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체, 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용에 의해 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함할 수 있다.
중합체 입자를 형성하기 위해 사용되는 가교제는 입자에 생분해성을 부여할 수 있다. 예를 들면, 가교제는 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 연결기를 포함할 수 있다. 가교제는 글리시딜, 글리시딜 아미노, 티오에스테르, 또는 단백질계일 수 있다. 글리시딜계 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올일 수 있다. 단백질계 가교제는 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트일 수 있다.
도 1은 상이한 중합체 입자에 대한 분해의 단계를 나타내는 그래프이다.
도 2는 상이한 중합체 입자에 대한 완전 분해까지의 시간을 나타내는 그래프이다.
도 3은 중합체 입자 분해에 대한 평점을 나타내는 다른 그래프이다.
중합체 물질로 제조된 입자가 본원에 일반적으로 기재되어 있다. 중합체 물질은 하나 이상의 단량체 및 가교제의 반응 생성물일 수 있다. 일부 구현예에서, 중합체 입자는 가수분해 또는 효소에 의한 작용이 가능하다. 입자는 미세입자, 미세구체 등으로서 지칭될 수 있다. 입자는 약 40 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛, 또는 약 75 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛의 직경을 가질 수 있다. 입자는 또한 압축성일 수 있고/있거나 의료 장비 예컨대 주사침(needle) 또는 카테터를 통한 전달의 용이성을 위해 내구성일 수 있다. 상기 입자는 또한 전달되는 경우 생분해성일 수 있다.
입자는 혼합물 예컨대 예비중합체 용액으로부터 형성될 수 있다. 예비중합체 용액은 (i) 중합이 용이한 단일 작용기를 함유하는 하나 이상의 단량체 및 (ii) 하나 이상의 가교제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중합 개시제가 이용될 수 있다.
일부 구현예에서, 단량체(들) 및/또는 가교제(들) 중 하나가 고체인 경우, 용매가 색전물질로서 사용하기 위한 입자의 제조에 이용될 수 있다. 액상 단량체 및 가교제가 이용되는 경우, 용매가 필요하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 액상 단량체 및 가교제를 사용할지라도, 용매가 또한 사용될 수 있다. 용매는 단량체, 단량체 혼합물 및/또는 가교제를 용해시키거나 실질적으로 용해시킬 수 있는 임의의 액체를 포함할 수 있다. 원하는 단량체(들), 가교제(들), 및/또는 중합 개시제를 용해시키는 임의의 수성 또는 유기 용매가 사용될 수 있다. 유기 용매가 사용되는 경우, 수성 매질이 분산에 필요할 것이다. 일 구현예에서, 용매는 물일 수 있다. 추가로, 용질, 예를 들면, 염화나트륨이 용매에 부가되어 중합 속도를 증가시킬 수 있다. 용매 농도는 용액의 약 10% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 20% w/w 내지 약 80% w/w, 약 50% w/w 내지 약 80% w/w, 또는 약 30% w/w 내지 약 60% w/w일 수 있다.
임의의 유형의 가교성 화학물질이 기재된 중합체 입자를 제조하기 위해 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들면 가교성 화학물질, 예컨대, 비제한적으로 친핵체/N-하이드록시석신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 설폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트가 사용될 수 있다. 일례의 구현예에서, 자유 라디칼 중합이 사용될 수 있다. 이와 같이, 단일 에틸렌 불포화기를 갖는 단량체, 예컨대 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 및 비닐은 자유 라디칼 중합을 이용하는 경우 사용될 수 있다.
원하는 입자가 허용되는 임의의 양의 단량체가 사용될 수 있다. 용매에서의 단량체 농도는 약 1% w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 100% w/w, 약 1 % w/w 내지 약 100% w/w, 약 40% w/w 내지 약 60% w/w, 약 50% w/w 내지 약 60% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 60% w/w일 수 있다.
원하는 화학적 및/또는 기계적 특성을 중합체 입자 또는 입자 색전물질에 부여하는 것에 기초하여 단량체가 선택될 수 있다. 원하는 경우, 비하전된 반응성 모이어티가 입자 색전물질에 도입될 수 있다. 예를 들면, 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 그것의 유도체, 또는 이들의 조합의 부가에 의해 히드록실기가 입자 색전물질에 도입될 수 있다. 대안적으로, 상대적으로 비반응성인 비하전된 모이어티가 입자 색전물질에 도입될 수 있다. 예를 들면, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 메틸 메타크릴레이트, 이의 유도체, 또는 이의 조합이 부가될 수 있다.
일 구현예에서, 중합체 입자는 중합에 적합한 단일 작용기를 갖는 단량체로부터 제조될 수 있다. 작용기는 자유 라디칼 중합에 적합한 것, 예컨대 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 및 메타크릴아미드를 포함할 수 있다. 다른 중합 도식은, 비제한적으로, 친핵체/N-하이드록시석신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 설폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트를 포함할 수 있다. 단량체의 선택은 생성된 입자의 원하는 기계적 특성 및 분해 생성물의 생물학적 효과를 최소화하는 것에 좌우된다.
일부 구현예에서, 단량체는 추가로 염기성인 이온성 작용기(예를 들면, 아민, 그것의 유도체, 또는 이들의 조합)를 더 함유할 수 있다. 아민기는 아민의 pKa 미만의 pH에서 양성자화되고, 아민의 pKa 초과의 pH에서 탈양성자화될 수 있다. 다른 구현예에서, 단량체는 산성인 이온성 작용기(예를 들면, 카복실산, 설폰산, 그것의 유도체, 또는 이들의 조합)를 더 함유할 수 있다. 산기는 산의 pKa 초과의 pH에서 탈양성자화되고, 산의 pKa 미만의 pH에서 양성자화될 수 있다.
양전하로 하전된 약물의 결합이 바람직한 경우, 음전하로 하전된 모이어티, 예를 들면, 카복실산, 또는 다른 산성 모이어티를 갖는 단량체가 입자성 색전물질(particle embolic)로 중합될 수 있다. 산성의 이온성 에틸렌 불포화 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 3-설포프로필 아크릴레이트, 3-설포프로필 메타크릴레이트, 이의 유도체, 이의 조합, 및 이의 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 다른 한편, 음전하로 하전된 약물의 결합이 바람직한 경우, 양전하로 하전된 모이어티, 예를 들면 아민, 또는 다른 염기성 모이어티를 갖는 단량체가 포함될 수 있다. 염기성의 이온성 에틸렌 불포화 단량체는 아미노 에틸 메타크릴레이트, 아미노프로필 메타크릴레이트, 이의 유도체, 이의 조합, 및 이의 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
단량체 선택에 있어서의 추가 요소는 호스트로부터의 무시할 정도의 반응을 유도하는 입자 색전물질의 분해 생성물에 대한 요건일 수 있다. 다른 구현예에서, 호스트로부터 실질적으로 무반응을 유도하는 입자의 분해 생성물에 대한 요건이 있을 수 있다.
가교제는 하나 이상의 중합성 기를 포함할 수 있고, 단량체 사슬과 함께 결합되거나, 고체 입자의 형성을 가능하게 할 수 있다. 생분해성은 생리적 환경에서의 분해 가능한 연결기를 갖는 가교제를 이용함으로써 입자 색전물질에 부여될 수 있다. 시간에 따라 생체내에서, 연결기는 절단될 수 있고, 중합체 사슬은 이후 서로 결합될 수 없다. 단량체의 신중한 선택은 호스트에 의해 제거되고 확산되는 수용성 분해 생성물의 형성을 가능하게 한다. 가수분해를 가능하게 하는 연결기, 예컨대 효소에 의해 분해되는 에스테르, 티오에스테르, 카바메이트, 및 카보네이트, 또는 펩타이드는 생분해성 생성물에 사용될 수 있다.
일 구현예에서, 하나 이상의 가교제는 중합에 적합한 2개 이상의 작용기 및 중합체 입자에 생분해성을 부여하는 절단가능한 하나 이상의 연결기를 함유할 수 있다. 생리적 환경에서 절단가능한 연결기는, 에스테르, 티오에스테르, 카바메이트, 및 카보네이트를 포함하는 가수분해 가능한 것들, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 콜라게나제, 엘라스타아제, 및 카텝신에 의해 분리되는 펩타이드를 포함하는 효소에 의한 작용을 가능하게 하는 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 다중 가교제가 단 하나의 가교제로 가능하지 않은 방식으로 분해 속도를 조절하는데 이용될 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 가교제는 가수분해를 가능하게 하고, 하나 이상의 가교제는 효소에 의한 분해를 가능하게 한다.
일부 구현예에서, 하나 이상의 연결기는 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드, 또는 이의 조합이다.
일부 구현예에서, 중합체는 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드로부터 선택되는 제2 연결기를 포함하는 제2 가교제를 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 중합체는 동일하거나 상이한 연결기를 각각 포함하는 제3, 제4, 제5 또는 그 이상의 가교제를 포함할 수 있다.
가교제는 펩타이드계 가교제, 카보네이트계 가교제, 디스글리시딜 아민 가교제, TMP 글리에스테르 가교제, 디티오에스테르 가교제, 또는 제파민 글리시딜 아민 가교제를 포함할 수 있다. 최종 생성물에서의 가교제의 바람직한 농도는 약 0.05% w/w, 약 0.1 % w/w, 약 0.5% w/w, 약 1.0% w/w, 약 2.0% w/w, 약 3.0% w/w, 약 4.0% w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 4.0% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w, 또는 약 1 % w/w 내지 약 1.5% w/w일 수 있다. 당업자는 상기 논의된 용매의 양에 기초하여 최종 농도를 어떤 방식으로 계산하는지 이해하고 있다.
일 구현예에서, 가교제는 펩타이드계 화합물일 수 있다. 일 구현예에서, 펩타이드계 가교제는 하기 화학식의 것 또는 이의 유도체일 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00001
.
또 하나의 구현예에서, 펩타이드계 가교제는 하기 화학식의 것 또는 이의 유도체일 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00002
.
일부 구현예에서, 펩타이드계 가교제는 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트일 수 있다.
또 하나의 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00003
상기 식에서, n은 1 내지 20이고;
m은 1 내지 20이고; 그리고
X는 O 또는 S이다.
또 하나의 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00004
상기 식에서, n은 1 내지 20이고;
m은 1 내지 20이다.
또 하나의 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00005
가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00006
상기 식에서, o는 1 내지 20이고; 그리고
p는 1 내지 20이다.
또 하나의 구현예에서, 상기 구조는 하기와 같을 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00007
가교제는 또한 하기의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00008
상기 식에서, q는 1 내지 10이다. 일 구현예에서, q는 1이다.
가교제는 또한 하기의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00009
상기 식에서 r은 1 내지 20이고; 그리고
Y 및 Z는 각각 독립적으로 O, S, 및 NH로부터 선택되다.
일 구현예에서, 가교제는 하기의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00010
상기 식에서, r은 1 내지 20이다.
또한, 또 다른 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00011
상기 식에서, G, H 및 J는 각각 독립적으로 CH2, O, S, NH이거나 존재하지 않고, a, b, 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 20이고; 그리고
g는 1 내지 20이다.
다른 구현예에서, a, b, 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10이다. 또 다른 구현예에서, G, H 및 J는 각각 독립적으로 O 또는 NH이다.
또 다른 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00012
상기 식에서, a, b, 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 20임.
추가적으로, 또 다른 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00013
상기 식에서, L, M 및 N은 각각 독립적으로 CH2, O, S, NH이거나 존재하지 않고,
d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 20이고; 그리고
h는 1 내지 20이다.
또 하나의 구현예에서, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 10이다. 또 하나의 구현예에서, L, M 및 N은 각각 독립적으로 O 또는 NH이다.
일 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가진다:
Figure 112016028418947-pct00014
상기 식에서, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 20이다.
가교제는 또한 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00015
상기 식에서, s는 1 내지 20이고;
t는 1 내지 20이고; 그리고
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.
일 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00016
가교제는 또한 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016028418947-pct00017
일부 구현예에서, 가교제는 테트라 에스테르, 테트라 티오에스테르 또는 디티오 에스테르일 수 있다. 다른 구현예에서, 가교제는 펩타이드 가교제 또는 카보네이트 가교제일 수 있다. 글리시딜계 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올일 수 있다.
예비중합체 용액의 중합은 산화-환원, 방사선, 열, 또는 당해기술 분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의할 수 있다. 예비중합체 용액의 방사선 가교-결합은 개시제를 사용하지 않곡 이온화 방사선(예를 들면, 전자빔 또는 감마선)으로 또는 적합한 개시제를 사용하여 자외선 또는 가시광선으로 달성될 수 있다. 가교결합은 열 공급원 예컨대 가열 웰(heating well)을 사용하여 용액을 종래와 같이 가열함으로써, 또는 적외선을 단량체 용액에 조사함으로써 열의 조사에 의해 달성될 수 있다. 단량체(들) 및 가교제(들)의 유리 라디칼 중합이 바람직하고, 반응을 시작하기 위해 개시제가 요구된다. 바람직한 구현예에서, 가교결합 방법은 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 다른 수용성 AIBN 유도체 예컨대 (2,2'아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디하이드로클로라이드)를 이용한다. 다른 가교제 또는 개시제는, 아조비스이소부티로니트릴을 비롯한 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 벤조일 퍼옥시드, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 및 암모늄 퍼설페이트의 조합일 수 있다.
중합체 입자는 하기를 포함하는 방법에 의해 제조되거나 형성될 수 있다: 오일 중에 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체, 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계.
예비중합체 용액은 용매 중에 단량체(들), 가교제(들), 및 임의로 개시제(들)을 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 입자 색전물질은 에멀젼 중합에 의해 제조될 수 있다. 단량체 용매가 물인 경우, 단량체 용액에 대한 비-용매, 전형적으로 미네랄 오일이 초음파처리되어 임의의 포집된 산소를 제거한다. 미네랄 오일 및 계면활성제가 반응 용기에 부가된다. 오버헤드 교반기가 반응 용기에 배치된다. 반응 용기는 이후 밀봉되고, 진공 하에 탈기되고, 불활성 가스 예컨대 아르곤이 살포된다. 개시제 성분 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민은 반응 용기에 부가되고 교반이 시작된다. 암모늄 퍼설페이트가 중합 용액에 부가되고, 이후 이 둘은 반응 용기에 부가되고, 이에서 교반이 미네랄 오일 중의 예비중합체 용액의 액적을 현탁시킨다.
교반 속도는 입자 크기에 영향을 줄 수 있고, 더 빠른 교반은 더 작은 입자를 생성한다. 교반 속도는 원하는 직경을 갖는 입자를 제조하기 위해서, 약 100 rpm, 약 200 rpm, 약 300 rpm, 약 400 rpm, 약 500 rpm, 약 600 rpm, 약 700 rpm, 약 800 rpm, 약 900 rpm, 약 1,000 rpm, 약 1,100 rpm, 약 1,200 rpm, 약 1,300 rpm, 약 200 rpm 내지 약 1,200 rpm, 약 400 rpm 내지 약 1,000 rpm, 약 100 rpm 이상, 약 200 rpm 이상, 약 1,300 rpm 이하, 또는 약 1,200 rpm 이하일 수 있다.
본원에 기재된 중합체 입자는 일반적으로 실질적으로 구형을 가질 수 있다. 실질적으로 구형 또는 구체 입자는 약 10 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 60 ㎛, 약 75 ㎛, 약 100 ㎛, 약 200 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 600 ㎛, 약 700 ㎛, 약 800 ㎛, 약 900 ㎛, 약 1,000 ㎛, 약 1,100 ㎛, 약 1,200 ㎛, 약 1,300 ㎛, 약 1,400 ㎛, 약 1,500 ㎛, 약 1,600 ㎛, 약 50 ㎛ 내지 약 1,500 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 75 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛, 약 50 ㎛ 이상, 약 80 ㎛ 이상, 약 1,500 ㎛ 이하, 또는 약 1,200 ㎛ 이하의 직경을 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 직경은 약 40 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛, 약 40 ㎛ 내지 약 60 ㎛, 또는 약 75 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛일 수 있다.
중합체 입자는 카테터 또는 다른 전달 장치를 통해 주사 이후 그것의 직경을 유지할 수 있다. 환언하면, 중합체 입자는 전달 과정에서 부서지지 않거나 파단되지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 중합체 입자는 전달 이후 그것의 직경의 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 90%, 약 99% 초과, 약 98% 초과, 약 97% 초과, 약 96% 초과, 약 95% 초과, 약 90% 초과, 약 90% 내지 약 100%를 유지할 수 있다.
중합체 입자는 또한 특징적인 원형도(circularity)를 가지거나 실질적으로 원형인 상대적인 형상을 가질 수 있다. 이러한 특성은 원형도에 기초한 영역의 형성을 기술하거나 정의한다. 본원에 기재된 바와 같은 중합체 입자는 약 0.8, 0.9, 0.95, 0.96, 0.97, 0.98, 0.99, 약 0.8 초과, 약 0.9 초과, 또는 약 0.95 초과의 원형도의 분율을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 중합체 입자의 원형도는 약 0.9 초과이다.
중합체 입자는 카테터 또는 다른 전달 장치를 통해 주사 이후 그것의 원형도를 유지할 수 있다. 일부 구현예에 있어서, 중합체 입자는 전달 이후 그것의 원형도의 약 99%, 약 98%, 약 97%, 약 96%, 약 95%, 약 90%, 약 99% 초과, 약 98% 초과, 약 97% 초과, 약 96% 초과, 약 95% 초과, 약 90% 초과, 약 90% 내지 약 100%를 유지할 수 있다.
중합은 원하는 탄성을 가진 입자를 제조하는데 필요한 만큼의 기간 동안 중합이 진행될 수 있다. 중합은 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 18시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 4 hr 내지 약 12시간, 약 6시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 96시간, 약 12시간 내지 약 72시간, 또는 약 6시간 이상 동안 진행될 수 있다.
중합은 원하는 탄성을 갖는 입자를 제조하기 위한 온도 및/또는 반응 시간으로 실시될 수 있다. 중합은 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 이상, 약 100℃ 이하, 또는 약 실온의 온도에서 실시될 수 있다. 일 구현예에서, 중합은 실온에서 수행된다.
중합이 완료된 이후, 중합체 입자는 임의의 용질, 미네랄 오일, 미반응된 단량체(들), 및/또는 미결합된 올리고머를 제거하기 위해 세정된다. 임의의 용매가 이용될 수 있으나, 수용액이 가수분해 가능한 연결기를 가진 입자를 세정하기 위해 사용한 경우 조심하여야 한다. 바람직한 세정 용액은, 아세톤, 알코올, 물, 및 계면활성제, 물, 염수, 완충된 염수, 및 염수 및 계면활성제를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
임의로, 세정된 폴리머 입자는 마이크로카테터로 주입되기 이전에 가시화를 가능하게 하기 위해 염색될 수 있다. 염색욕은 나트륨 카보네이트 및 원하는 염료를 수중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 입자 색전물질은 염색욕에 부가되고 교반된다. 염색 과정 이후, 임의의 미결합된 염료는 세정을 통해 제거된다. 염색 및 세정 이후, 입자는 바이알 또는 주사기로 패키징되고 살균될 수 있다.
입자 색전물질의 제조 이후, 이들은 의사에 의한 준비 과정에서 가시화를 가능하게 하기 위해 임의로 염색될 수 있다. 입자 색전물질과 공유 결합되는 반응성 염료의 부류로부터의 임의의 염료가 사용될 수 있다. 염료는, 비제한적으로, 반응성 블루 21, 반응성 오렌지 78, 반응성 황색 15, 반응성 블루 번호 19, 반응성 블루 번호4, C.I. 리액티브 레드 11, C.I. 반응성 황색 86, C.I. 반응성 블루 163, C.I. 리액티브 레드 180, C.I. 반응성 블랙 5, C.I. 반응성 오렌지 78, C.I. 반응성 황색 15, C.I. 반응성 블루 번호 19, C.I. 반응성 블루 21, 또는 임의의 색상 첨가제를 포함할 수 있다. 일부 색상 첨가제는 FDA 파트 73, 서브파트 D에 의해 사용이 승인된다. 다른 구현예에서, 입자 색전물질의 중합체 매트릭스에 비가역적으로 결합될 수 있는 염료가 사용될 수 있다.
본원에 기재된 중합체 입자 또는 미소구체가 상기 기재된 반응성 염료 중 임의의 것과 적절하게 결합하지 않는 경우, 아민 함유 단량체는 원하는 착색을 달성하기 위한 양으로 단량체 용액에 부가될 수 있다. 일부 구현예에서, 중합체 입자 또는 미소구체가 상기 기재된 반응성 염료와 적절하게 결합할지라도, 아민 함유 단량체가 상기 단량체 용액에 부가될 수 있다. 적합한 아민 함유 단량체의 예는 아미노프로필 메타크릴레이트, 아미노에틸 메타크릴레이트, 아미노프로필 아크릴레이트, 아미노에틸 아크릴레이트, 이의 유도체, 이의 조합, 및 이의 염을 포함한다. 최종 생성물에서의 아민 함유 단량체의 바람직한 농도는 약 1% w/w 이하일 수 있다.
본원에 기재된 입자는 실질적으로 중합체를 분해하지 않고 멸균될 수 있다. 멸균 후, 중합체의 적어도 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95% 약 99% 또는 약 100%는 온전하게 유지될 수 있다. 일 구현예에서, 멸균 방법은 고압살균일 수 있고, 투여 이전에 이용될 수 있다.
최종 중합체 입자 제제는 카테터, 마이크로카테터, 주사침, 또는 다른 유사한 전달 장치를 통해 색전화되는 부위에 전달될 수 있다. 방사선불투과성 조영제는 주사기 내에서 입자 제제와 완전하게 혼합될 수 있고, 개입 영상화 기술에 의해 혈류가 상기 부위로부터 폐색된 것으로 결정될 때까지 카테터를 통해 주입될 수 있다.
일부 구현예에서, 입자는 시간에 따라 분해되는 것이 바람직할 것이다. 환원하면, 입자는 분해성 및/또는 생분해성일 수 있다. 그와 같은 구현예에서, 입자는 약 2일, 3일, 5일, 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년, 또는 약 10년 이후, 약 40%, 약 30% 약 20%, 약 10%, 약 5% 또는 약 1% 미만으로 온전하도록 분해될 수 있다. 일 구현예에서, 상기 입자는 약 1개월 미만으로 실질적으로 분해될 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 입자는 약 6개월 미만 내에 실질적으로 분해될 수 있다.
일부 구현예에서, 분해성은 적절하고 및/또는 적합한 효소로 가속될 수 있다. 일부 구현예에서, 중합체 입자는 입자의 분해를 가속시킬 수 있는 효소와 함께 주입될 수 있다. 다른 구현예에서, 효소는 조금 떨어진 시점에서 주입된 입자의 부위로 전달되어 그 시점에 분해를 가속시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 최종 중합체 입자에서의 가교제의 더 큰 백분율은, 더 장기의 분해를 일으킨다. 추가적으로, 더 큰 입자의 직경은, 분해가 더 장기적이게 한다. 따라서, 최장 분해 시간을 갖는 입자는 최대 농도의 가교제 및 최대 직경을 갖는 것이다. 이 두 특성은 필요에 따라 분해 시간을 맞추기 위해 변화될 수 있다.
본원에 기재된 중합체 입자는 압축성이나 파쇄 또는 파단되지 않을 정도로 내구성을 가질 수 있다. 마이크로카테터를 통한 전달 과정에서 원형도 또는 입자의 직경에 있어서의 실질적 변화가 일어나지 않을 수 있다. 환언하면, 마이크로카테터를 통한 전달 후, 본원에 기재된 중합체 입자는 전달 후 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 초과 또는 약 100%로 온전하게 유지된다.
또한, 일부 구현예에서, 상기 입자는 조직에 고정되고/되거나 조직과의 마찰 과정에서 그 자리에 유지될 수 있다. 다른 구현예에서, 입자는 혈액 자체의 유량 및 압력에 의해 위치에 고정되는 용기에서의 플러그와 같은 역할을 할 수 있다. 다른 구현예에서, 입자는 서로 고정하기에 충분하도록 점착성이어서 특정 작용 부위에서 입자의 응집을 도울 수 있다.
본원에 기재된 중합체 입자는 마이크로카테터 또는 다른 적절한 전달 장치를 통해 떨어진 조직으로 전달될 수 있거나 또는 국소 조직으로 바늘을 통해 주사될 수 있다. 중합체 입자는 혈관 부위 및 신체 내의 공동의 폐색을 위해 사용될 수 있다.
일부 구현예에서, 중합체 입자는 과다혈관 종양 또는 동정맥 기형의 색전술을 위해 중합체 입자가 구성될 수 있다. 일부 구현예에서, 과다혈관 종양 및/또는 동정맥 기형을 나타내는 환자가 선택될 수 있다. 마이크로카테터는 종양 또는 기형의 위치를 찾아다닐 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 중합체 입자는 이를 안정화시키기 위한 부위로 주입되어 이에 의해 환자의 질병을 치료할 수 있다.
실시예 1
글리시딜계 가교제의 제조
Figure 112016028418947-pct00018
10 g (67.6 mmol)의 2,2'-(에틸렌디옥시)비스(에틸아민)에 10 g (70.4 mmol)의 글리시딜 메타크릴레이트 및 3 g의 실리카겔(Aldrich 645524, 60 옹스트롱, 200-425 메쉬)을 혼합하였다. 1시간 동안 교반 이후, 다른 9 g(63.4 mmol)의 글리시딜 메타크릴레이트를 부가하였고, 현탁액을 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL 클로로포름으로 희석하고 600 mL 소결 유리 부흐너 깔때기를 통해 여과시켜 실리카 겔을 제거하였다. 생성된 클로로포름 용액의 LC-MS 분석은 모노-글리시딜 아미노 알코올의 무존재를 나타내고, 주로 [M+H]+ m/z 433.2에서 비스-글리시딜 아미노 알코올을 나타내었다. 용액을 진공 중에서 약 50 g로 농축시켰다. 생성된 많은 시럽을 아세톤을 사용하여 100 mL로 희석시켰고, 약 -80℃에서 저장하였다.
실시예 2
펩타이드계 가교제의 제조
Figure 112016028418947-pct00019
헤테로이작용성, 테트라펩타이드 (아크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-N-히드록시석신이미드)를 공급받았다(Bachem, Torrance, CA). 펩타이드(653 mg, 1 mmole)를 5 mL DMF에 용해시켰고, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 하이드로클로라이드(190 mg, 1.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(174 μL, 1 mmole)을 부가하였다. 2시간 이후, 20 mg의 부틸화된 하이드록실톨루엔을 부가하였고, 반응 혼합물을 공기에 노출시켰다. 반응 혼합물을 200 mL의 에틸 에테르로 침전시켰다. 원심분리를 사용하여 고형물을 수집하였다. 펠렛을 클로로포름/메탄올/메탄올+5% 수성 암모니아의 90/5/5 용액에 재용해시켰고, 5×20cm 컬럼에서의 50g의 실리카겔(Aldrich, 60 옹스트롱, 200-425 메쉬)에 적용하였다. 실리카겔 컬럼을 500 mL의 클로로포름/메탄올/메탄올+5% 수성 암모니아의 90/5/5 용액 및 진공 중에서 펩타이드 함유 용리액을 농축시켜 110 mg의 옅은 황색 오일을 수득하였다. 옅은 황색 오일을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 약 -80℃에서 저장하였다. 생성물의 LC-MS 분석은 m/z 680에서의 원하는 [M+H]+ 및 m/z 702에서의 [M+Na]+를 나타내었다.
실시예 3
MA- AEEAc - ALAL - AEEAc -MA, ALAL 테트라펩타이드 가교제
Figure 112016028418947-pct00020
841 mg(1 mmol)의 NHS 에스테르, MA-AEEAc-ALAL-AEEAc-NHS에 건조 교반바 및 건조 격막을 가진 투명한 15 mL 건조 플라스크 내의 179 mg의 3-아미노프로필 메타크릴레이트-HCl 및 그 다음 5 mL의 건조 디메틸 포름아미드를 부가하였다. 교반시, 투명한 용액을 생성하였고, 200 μL(1 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 모두 한꺼번에 부가하였다. 한 시간 이후, 반응 혼합물을 3X5 mL의 메탄올을 사용하여 250 mL 복숭아형 플라스크에 옮기고, 진공(vac) 라인 상에 하룻밤 정치시켰다. 다음날, 반응 혼합물을 2mL의 메탄올이 있는 신틸레이션 바이알로 옮겨 대략 35% 고형물을 얻었고, 약 -80℃에서 저장하였다. 상기 미정제 가교제를 869.9의 m/z에서의 [M+H]+를 나타내는 HPLC 단일 피크를 생성하였고, C41H72N8O12에 대해 계산된 분자량은 868.5이다.
실시예 4
카보네이트 가교제
500 mL의 1:1 아세토니트릴:메탄올 중에 현탁시킨 33 g (100 mmol) 세슘 카보네이트에 한 시간에 걸쳐 적절히 교반하면서 17.2 g (200 mmol)의 메타크릴산을 부가하였다. 추가의 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 잔여물을 500 mL의 건조 에테르에 현탁시키고, 중간 프릿(medium frit)을 갖는 600 mL 부흐너 건조 깔때기 상에서 여과시켜 수집하였다. 깔때기 상에서 건조 에테르로 수회 사용하여 고형물을 조심스럽게 세정한 후, 고형물을 진공 하에서 밤새 건조시켜 45g의 흡습성 베이지색 분말(화합물 A)을 얻었고, 이는 건조 환경에 빠르게 배치시켜야 했다.
HEMA-1-클로로에틸 카보네이트: 1,000 mL의 건조 에테르 중의 24 mL의 HEMA(200 mmol)에 아르곤 하에 4-10℃에서 16.8 mL (213 mmol)의 피리딘을 부가하였다. 이 용액에 21.3 mL (200 mmol)의 1-클로로에틸 클로로카보네이트를 30분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 4-10℃에서 30분 동안 교반 후, 무거운 침전물(화합물 B)를 여과에 의해 제거하였고, 여과물을 진공 하에 오일로 농축하여 44 g(100%)를 얻었다.
40 mL의 무수 디메틸 포름아미드 중의 4.4 g(20 mmol)의 화합물에, 적절하게 교반하면서 아르곤 하 100℃에서 0.9 g(4.0 mmol)의 화합물 A를 부가하였다. 15분 후, 적절하게 교반하면서 아르곤 하에 100℃에서 또 다른 1.2 g (5.4 mmol)의 화합물 A, 그 다음 동일한 조건 하에 총 2.9g 화합물 A(13.4 mmol)에 대해 최종 0.9 g(4.0 mmol)을 부가하였다. 황갈색 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 100℃에서 가열하고, 실온으로 냉각 후 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 진공 라인에 하룻밤 두었다. 잔류물을 50 mL의 1:1 클로로포름:헥산 중에서 취하였고, 750g 골드 컬럼에 적용하여 헥산 및 그 다음 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용리하였다. 하기 카보네이트가 27분에 나오기 시작하였고,
Figure 112016028418947-pct00021
하기 카보네이트가 32분에 분리되었다:
Figure 112016028418947-pct00022
.
실시예 5
TMP 글리 에스테르
Figure 112016028418947-pct00023
TMP-클로로아세트아미드: 250 mL의 건조 테트라하이드로푸란 (THF) 중의 트리아미노 트리메틸롤 프로판 에톡실레이트 13.2g에 6.32 g (80 mmol)의 피리딘을 부가하였고, 이 용액을 아르곤(Ar) 하에서 4-10℃에서 적절히 교반하면서 250 mL의 THF 중의 클로로아세틸 클로라이드 6.44 g에 부가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, THF 및 다른 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 수득한 고형물을 200 mL의 클로로포름에 용해시키고, 이를 100 mL의 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다.
TMP-NH-Gly-에타크릴레이트: 75 mL의 무수 디메틸 포름아미드에 용해된 대략 15g의 상기 물질에 18 g의 세슘 메타크릴레이트를 부가하였고, 수득한 현탁액을 40-50℃에서 2시간 동안 가열하였다.
500 mL의 클로로포름으로 침전시킨 후, 무기염을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 진공 중에서 오일로 농축시켜 18g의 적갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 IPA에서 80℃로 AIBN와 함께 경질 펠렛으로 중합할 수 있었다. 클로로포름 중의 1,200 mL의 2-20% 메탄올을 사용하는 상기 실리카의 플러그를 통해 상기의 것 6 g에 대한 크로마토그래피를 수행하여 6g의 옅은 적색으로 착색된 물질을 얻었다.
실시예 6
디티오 에스테르
Figure 112016028418947-pct00024
200 mL의 테트라하이드로푸란(THF) 중의 2,2'-(에틸렌디옥시)에탄디티올 6.6 mL(40 mmol)에 20.9 mL의 디이소프로필에틸 아민을 부가하였고, 생성된 건조 용액을 -5℃에서 1시간에 걸쳐 적절히 교반하면서 200 mL의 건조 THF 중의 11.5 mL의 메타크릴로일 클로라이드(120 mmol)에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 20℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 10 mL의 이소프로필 알코올을 부가하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다.
잔류물을 최소 부피의 클로로포름 중의 330g 실리카 (골드) 컬럼에 적용하였고, 컬럼을 200 mL/분으로 메틸렌 클로라이드 중의 0-5% 이소프로필 알코올로 용리시켰다. 단일 피크로서 13-14분에서 용리된 분획을 1.3g의 황색 오일로서 분리하였다. 50 mg의 상기 물질의 AIBN 개시 반응은 경질 펠렛을 나타내었다.
실시예 7
디티오 에스테르
Figure 112016028418947-pct00025
0.4 mL (4 mmol)의 메타크릴로일 클로라이드를 함유한 40 mL의 건조 테트라하이드로푸란 (THF)에 2.0 g(1.33 mmol)의 폴리(에틸렌 글리콜) 디티올 1,500 mw 및 0.7 mL(4.0 mmol) 디이소프로필에틸아민을 함유한 20 mL의 건조 THF를 급속 교반하면서 5분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 이후 100 mL의 클로로포름을 반응 혼합물을 용해시키기 위해 사용하였고, 이를 진공 중에서 제거하여 메타크릴로일 클로라이드를 동반하였다.
상기 반응 혼합물을 대략 30 마이크론에서 하룻밤 진공 라인에 배치하였고, 황색 고형물을 형성하였다. 50 ㎕의 이소프로필 알코올 중의 상기의 것 50 mg의 AIBN 개시 반응은 황색 겔의 스펀지를 생성하였다.
실시예 8
제파민 글리시딜 아민
Figure 112016028418947-pct00026
11 g 제파민(25 mmol)에 10.5 g의 글리시딜 메타크릴레이트(75 mmol), 그 다음 4 g 실리카겔 및 100 mg의 부틸화된 하이드록시톨루엔을 부가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 2 시간 이후, 50 mL의 클로로포름을 농축된 반응 혼합물에 부가하고, 교반을 지속하였다. 추가 18 시간 이후, 추가적인 200 mL의 클로로포름을 부가하고, 반응 혼합물을 여과하여 실리카겔을 제거하고, 대부분의 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 20 mL의 이소프로필 알코올에 용해시켜 대략 50%의 제파민 글리시딜 아민 40 mL를 얻었다.
실시예 9
글리시딜계 가교제로 제조된 입자
20.0 g의 증류수 중에 실시예 1에서 제조된 바와 같이, 0.3 g의 글리시딜계 가교제, 14.6 g의 3-설포프로필 아크릴레이트 칼륨염 및 6.2 g의 아크릴아미드를 용해시킴으로써 예비중합체 용액을 제조하였다. 이 용액을 여과시키고, 그 다음 5분 동안 진공 탈기시키고, 아르곤으로 세정하였다. 일 리터의 미네랄 오일을 1시간 동안 초음파처리하고, 이후 오버헤드 교반 구성요소가 구비된 밀봉된 반응 용기에 부가하였다. 상기 용기를 1시간 이상 동안 진공 탈기시키고, 이후 아르곤으로 진공을 대체하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 대략 3 mL를 반응 용기에 부가하였고, 오버헤드 교반을 300 rpm에서 시작하였다. 2.0 g의 증류수 중에 1.0 g의 암모늄 퍼설페이트를 용해시킴으로써 개시제 용액을 제조하였다. 용액을 여과시키고 대략 550 μL를 예비중합체 용액에 부가하였다. 혼합 후, 용액을 반응 용기에 부가하였다. 5 내지 10분 이후, 10 mL의 미네랄 오일 중의 0.35 mL의 SPAN®80의 용액을 부가하고, 생성된 현탁액을 4 시간 이상 동안 중합되게 하였다.
실시예 10
펩타이드 가교제 로 제조된 입자
10.0 g의 증류수 중에 실시예 2에서와 같이 제조된 0.05 g의 펩타이드계 가교제, 5.4 g의 3-설포프로필 아크릴레이트 칼륨염, 및 3.8 g의 아크릴아미드를 용해시킴으로써 예비중합체 용액을 제조하였다. 이 용액을 여과시키고, 그 다음 5분 동안 진공 탈기시키고, 아르곤으로 세정하였다. 미네랄 오일(300 mL)을 1시간 동안 초음파처리하고, 이후 오버헤드 교반 구성요소가 구비된 밀봉된 반응 용기에 부가하였다. 상기 용기를 1시간 이상 동안 진공 탈기시키고, 이후 아르곤으로 진공을 대체하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(2 mL)를 반응 용기에 부가하였고, 오버헤드 교반을 300 rpm에서 시작하였다. 2.0 g의 증류수 중에 1.0 g의 암모늄 퍼설페이트를 용해시킴으로써 개시제 용액을 제조하였다. 용액을 여과시키고, 300 μL를 예비중합체 용액에 부가하였다. 혼합 후, 용액을 반응 용기에 부가하였다. 5 내지 10분 이후, 10 mL의 미네랄 오일 중의 0.5 mL의 SPAN®80의 용액을 부가하고, 생성된 현탁액을 5 시간 동안 중합되게 하였다.
실시예 11
입자의 정제
중합이 완료된 이후, 미네랄 오일을 반응 용기로부터 옮겨 따르고, 중합체 입자를 새로운 일부의 헥산으로 수회 세정하여 미네랄 오일을 제거하였다. 입자를 이후 포스페이트 완충 염수(PBS)가 있는 분리 깔때기로 옮겨 잔류 미네랄 오일 및 헥산으로부터 분리하였다. 생성된 혼합물을 PBS로 2회 세정하였다.
입자를 체질을 사용하여 크기별로 분리하였다. 체는 (상부에서) 최대 크기로부터 (하부에서) 최소 크기로 적층시켰다. 체 진탕기를 체질 공정을 돕기 위해 이용하였다. 입자를 PBS와 함께 상부 체에 배치시켰다. 모든 입자가 분류된 이후, 이들을 이의 크기에 따라 병에 수집하여 배치시켰다.
체질 이후, 입자를 그것의 유통 기한을 연장하기 위해 탈수시켰다. 교반 하에, 입자를 등급별 일련의 용매/물 혼합물에 배치하였다. 아세톤 및 에탄올을 연속적으로 사용하여 입자를 탈수시켰다. 4시간 이상 동안, 입자를 75% 용매, 85% 용매, 95% 용매, 97% 용매, 및 100% 용매에 현탁시켰다. 차후에, 입자를 동결건조시키고, 포장하고, 멸균시켰다.
실시예 12
입자들의 전달 특성의 결정
전달 특성을 평가하기 위해, 실시예 9와 유사한 방식으로 제조된 입자를 4.5 x 1.5 cm의 8자 매듭을 가진 Headway 17 마이크로카테터(0.017", 432㎛ 내부 내강)를 통해 주입하였다. 시험 샘플을 2 내지 3 mL의 입자, 3 내지 4 mL의 염수, 및 4 내지 5 mL의 조영제를 혼합하여 시험 샘플을 제조하였다. 1 mL 주사기를 사용하여 샘플을 마이크로카테터를 통해 디시(dish)로 주입하였다. 마이크로카테터를 통해 주입 전과 이후의 입자에 대해 사진을 촬영하였다. 입자의 직경 및 원형도를 Axiovision 이미지 분석 소프트웨어를 사용하여 결정하였다. 하기 표에 결과를 요약한다.
일부 구현예에서, 영역의 형태 인자는 이의 원형도에 기초하여 영역의 형태를 기술한다. 완전한 원형은 값 1로 주어진다. 영역이 신장될수록 형태 인자는 더 작아진다. 계산은 채워진 면적 및 주변 Crofton 파라미터(Perimeter Crofton parameter)에 기초한다.
Figure 112016028418947-pct00027
입자의 원형도 또는 직경에서의 변화 없음이 관찰되었고, 이는 입자가 마이크로카테터를 통한 전달 과정에서 파쇄되거나 파단되지 않았음을 나타낸다. 환언하면, 카테터를 통해 전달되는 경우 입자는 실질적으로 온전하게 유지되었다.
실시예 13
시험관내 가수분해 분해성의 결정
상이한 양의 가교제로 제조한 입자의 샘플을 PBS에 배치시켰고 37℃에서 저장하여 분해 시간을 결정하였다. 시각적 분석은 입자의 색상 및 투명도, 입자의 윤곽이 보여지는 능력, 및 가시적인 입자의 수를 포함하였다. 샘플에 대한 등급별 크기는 (5) 입자 수, 윤곽, 또는 시험 초기로부터의 양에서의 변화 없음, (3) 양호한 수의 가시적인 입자의 희미한 입자 윤곽, (1) 매우 소수의 가시적인 입자, 및 (O) 샘플에서 관찰되는 입자 없음을 포함하였다. 등급 결과는 도 1에 예시되어 있다. 분해가 가교제 농도에 좌우될 수 있다는 것을 결과가 예시한다. 예를 들면, 최장 분해 시간은 최대 가교제 농도로 일어났다.
도 2는 가교제의 양을 함수로 하는 37℃에서의 분해 시간을 그래프로 예시하고 있다. 예시된 바와 같이, 가교제의 백분율이 클수록, 분해 시간은 길어진다. 추가적으로, 입자의 직경(마이크로미터로의 그래프의 우측의 수)이 커질수록 분해가 길어진다. 이와 같이, 가장 긴 분해 시간을 갖는 입자는 최대 농도의 가교제 및 최대 직경을 갖는 것이다. 이러한 두 특성은 필요에 따라 분해 시간을 맞추기 위해 변화될 수 있다.
실시예 14
테트라 에스테르 가교제
Figure 112016028418947-pct00028
200 mL 복숭아형 플라스크에, 10 g(84.8 mmol)의 석신산, 40 g(0.689 mol)의 알릴 알코올 및 30 μL의 98% H2S04를 부가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 25 mL의 1 M 나트륨 카보네이트 용액을 부가하여 이후 켄칭시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 생성물을 25 mL의 물로 재구성하였고, 생성물 디알릴 석시네이트를 에틸 아세테이트, 4 x 50 mL로 추출하였다. 유기상을 수집하고, MgS04로 건조시키고, 용매를 이후 진공 중에서 제거하여 9.26 g의 디알릴 석시네이트를 얻었다.
1 L 둥근바닥 플라스크에서, 400 mL의 디클로로메탄에 5.2 g(26.3 mmol)의 디알릴 석시네이트 및 20 g(0.116 mol)의 메타-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 이후 Amberlyst 유리 염기 컬럼을 통과시켜 부산물, m-클로로벤조산을 제거하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조생성물을 얻었다. 210 nm에서 5% 내지 20%의 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피로 순수한 디글리시딜 석시네이트를 얻었다.
20 mL 바이알에 대해, 1.15 g(5 mmol)의 디글리시딜 석시네이트, 950 mg(11 mmol)의 메타크릴산 및 1.5 g(7 mmnol)의 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 브로마이드([bmim]Br)를 부가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 1 시간 이후, TLC는 에폭사이드가 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 50 mL의 1 M 탄산나트륨 용액에 현탁시키고, 생성물을 에틸 아세테이트, 3 x 50 mL로 추출하였다. 유기상을 수집하고, MgS04로 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 50:50 에틸 아세테이트:디클로로메탄으로 실시한 TLC는 단지 하나의 스팟만을 나타내었다. 2g의 테트라 에스테르 가교제를 99% 수율로 수집하였다.
실시예 15
테트라 티오에스테르 가교제
Figure 112016028418947-pct00029
아르곤 하에 0℃에서 냉각된 500 mL 3-목 둥근바닥 플라스크에, 100 mL의 건조 THF를 부가하였다. 교반 하에, 20 g (0.11 mol)의 2,2'-(에틸렌디옥시)에탄티올 및 16 mL(0.09 mol)의 디이소프로필에틸아민을 부가하였다. 40 mL의 건조 THF에, 5 mL(0.045 mol)의 석시닐 클로라이드를 용해시켰다. 아르곤 하에, 용액을 강하게 교반하면서 반응 혼합물에 첨가 깔때기를 통해 0℃에서 적가하였다. 첨가 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 얼음 상에서 냉각시켜 아민염을 침전시켰다. 백색 침전물을 중간 프릿 유리 필터를 통해 여과시켜 제거하고, 얼음 냉각된 THF로 세정하였다. 여과물을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 254 nm에서 0% 내지 15%의 DCM 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 디티올 에스테르 중간체를 얻었다.
아르곤 하에 0℃에서 냉각된 250 mL 3-목 둥근바닥 플라스크에 50 mL의 건조 THF를 부가하였다. 교반 하에, 3.17 g(7.1 mmole)의 디티올 에스테르 중간체 및 3.6 mL(20 mmole)의 디이소프로필에틸아민을 부가하였다. 50 mL의 건조 THF에, 2 mL(20 mmole)의 메타크릴로일 클로라이드를 용해시켰다. 아르곤 하에, 용액을 강하게 교반하면서 반응 혼합물에 첨가 깔때기를 통해 0℃에서 적가하였다. 첨가 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 얼음 상에서 냉각시켜 아민염을 침전시켰다. 백색 침전물을 중간 프릿 유리 필터를 통해 여과시켜 제거하고, 얼음 냉각된 THF로 세정하였다. 여과물을 수집하고 진공 하에 농축시켰다. 254 nm에서 0% 내지 10%의 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 4분 내지 12분 동안 원하는 테트라 티올 에스테르 가교제를 용리시켰다. 질량 분광분석법으로 C24H3808S4의 계산된 질량의 [M+Na]+에 해당하는 605.1를 얻었다.
실시예 16
펩타이드 가교제로 제조된 입자
10.0 g의 증류수 중에 실시예 3에서와 같이 제조된 0.2 g의 펩타이드계 가교제, 7.3 g의 3-설포프로필 아크릴레이트 칼륨염 및 3.1 g의 아크릴아미드를 용해시킴으로써 예비중합체 용액을 제조하였다. 상기 용액을 여과시키고, 그 다음 5분 동안 진공 탈기시키고 아르곤으로 세정하였다. 미네랄 오일 (500 mL)을 1시간 동안 초음파처리하고, 오버헤드 교반 구성요소가 구비된 밀봉된 반응 용기에 부가하였다. 상기 용기를 1시간 이상 동안 진공 탈기시키고, 이후 아르곤으로 진공을 대체하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 대략 2 mL를 반응 용기에 부가하였고, 오버헤드 교반을 300 rpm에서 시작하였다. 2.0 g의 증류수 중에 1.0 g의 암모늄 퍼설페이트를 용해시킴으로써 개시제 용액을 제조하였다. 용액을 여과시키고 대략 250 μL를 예비중합체 용액에 부가하였다. 혼합 후, 용액을 반응 용기에 부가하였다. 후속하여, 10 mL의 미네랄 오일 중의 0.35 mL의 SPAN®80의 용액을 부가하고, 생성된 현탁액을 4 시간 이상 동안 중합되게 하였다.
실시예 17
시험관내 효소에 의한 분해성의 결정
펩타이드 가교제로 제조된 입자의 효소가 존재 및 부존재하는 PBS에 배치시켰고, 37℃ 또는 55℃로 배양시켜 분해 시간을 결정하였다. 샘플은 높은 효소 농도 및 낮은 효소 농도를 포함하였다.
시각적 분석은 입자의 색상 및 투명도, 입자의 윤곽이 보여지는 능력, 및 가시적인 입자의 수를 포함하였다. 샘플에 대한 등급별 크기는 (5) 입자 수, 윤곽, 또는 시험 초기로부터의 양에서의 변화 없음, (3) 양호한 수의 가시적인 입자의 희미한 입자 윤곽, (1) 매우 소수의 가시적인 입자, 및 (O) 샘플에서 관찰되는 입자 없음을 포함하였다. 결과는 도 3에 예시되어 있다. 결과는 압지가 가수분해로 서서히 분해되나, 분해 속도는 충분한 효소의 존재 하에 증가될 수 있다는 것을 예시한다. 예를 들면, 최단 분해 시간은 PBS 용액에 존재하는 효소의 최고 농도에서 일어났다.
선행 개시내용은 예시적인 구현예이다. 본원에 개시된 장치, 기술 및 방법은 본 개시내용의 실시에서 적절하게 작용되는 대표적인 구현예를 설명하는 것으로 본 기술분야의 당업자에게 이해될 수 있을 것이다. 그러나, 본 기술분야의 당업자는 본 개시내용의 측면에서, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 유사한 결과가 얻을 수 있는 개시된 특정 구현예에서 수많은 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.
다르게 나타나 있지 않는 한, 본 상세한 설명 및 특허청구범위에 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"으로 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 하기 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에서 얻기 위해 추구되는 원하는 특성에 따라 변화될 수 있는 근사값이다. 적어도, 특허청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효숫자의 수치의 면에서 그리고 통상의 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 사상을 설명하는 수치 범위 및 파라미터들이 근사치임에도 불구하고, 특정 예들에서 기재된 수치 값들은 가능한 정확하게 보고되어 있다. 그러나, 임의 수치 값들은 그들 각자 시험 측정에서 존재하는 표준 편차로부터 필수적으로 생겨나는 일정한 오차들을 고유하게 포함한다.
본 발명을 기술하는 맥락에서(특히, 하기 특허청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 단수 표현("a" 및 "an"과 "the") 및 유사한 지시 대상은, 본원에서 달리 표현되거나 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서의 수치 범위 인용은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 독립된 값을 개별적으로 언급하는 간단한 방법으로서 소용되도록 의도된다. 본원에서 달리 표현되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼, 본 명세서에 포함된다. 본원에 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 표현되거나 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 임의 적합한 순서로 행해질 수 있다. 본원에서 제공된 임의 및 모든 예, 또는 예시적인 단어(예를 들어, "예컨대(such as)"의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 주장하지 않는 한, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에 기술된 단어를 본 발명의 실시에 필수적인 청구하지 않는 임의 요소로서 해석해서는 안 된다.
특허청구범위에서 사용된 "또는(or)"의 사용은 대체품만을 언급하도록 명백하게 표현되지 않는 한 또는 그 대체품들이 서로 배제되지 않는 한, "및/또는(and/or)"을 의미하는 것으로 사용되지만, 기재는 단지 대안 및 "및/또는(and/or)"을 언급하는 정의를 지지한다.
본원에 개시된 본 발명의 대체 요소들 또는 실시예들의 그룹화(grouping)는 제한적으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 멤버는 본원에 존재하는 그룹의 다른 멤버들 또는 다른 요소들을 의미할 수 있으며, 본원에 존재하는 그룹의 다른 멤버들 또는 다른 요소들과의 임의 결합으로 또는 개별적으로 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성의 이유로 인해, 그룹의 하나 이상의 멤버들이 그룹에 포함될 수 있거나, 그룹으로부터 삭제될 수 있음이 예기된다. 임의 그러한 포함 또는 삭제가 일어나면, 본원 명세서에서는 변경된 그룹을 포함하여 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마커쉬 그룹(Markush groups)에 대한 서면 설명을 충족시키는 것으로 여겨진다.
본원에서는, 본 발명을 수행하는 본 발명자들에게 공지된 최적의 방식을 포함하여, 본 발명의 바람직한 실시예들이 기술된다. 물론, 당업자들에게는 상기 설명을 이해함으로써 이들 바람직한 실시예들에 대한 변형예가 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자들이 그러한 변형예들을 필요에 따라 채용할 수 있기를 기대하며, 또한 본 발명자들은 본 발명이 본원에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 실시될 수 있도록 의도하였다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 첨부된 청구범위에서 인용된 대상의 모든 수정예 및 등가물을 포함한다. 게다가, 본 발명의 모든 가능한 변형예에서 상술한 요소들의 임의 결합들은 본원에서 달리 표현되지 않거나 또는 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 본 발명에 포함된다.
본원에 기재된 특정 실시예들은 "이루어지는(consisting of)" 또는 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 단어를 이용하여 청구범위에서 더 한정될 수 있다. 출원 시에 또는 보정에 따라 부가되어 청구범위에서 사용된 경우, 이행어(transition term)인 "이루어지는"은 청구범위에서 특정되지 않은 임의 요소, 단계 또는 성분은 제외한다. 이행어인 "본질적으로 이루어지는"는 청구범위의 범주를 특정된 재료 또는 단계들, 및 기본 및 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 그와 같이 청구된 본 발명의 실시예들은 본원에 고유하거나 명백하게 기술되고 실시가능하다.
또한, 본원에 개시된 본 발명의 실시예들은 본 발명의 원리를 예시하는 것임에 주목해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형예들은 본 발명의 범주 내에 속한다. 그래서, 제한적인 것은 아니지만 일례로, 본원의 교시에 따라 본 발명의 다른 구성들을 활용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 앞서 제시되고 기술된 것으로만 정확하게 제한되는 것은 아니다.

Claims (44)

  1. 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체; 및
    하나 이상의 가교제를 포함하는 중합체 입자로서,
    상기 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올, 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트,
    Figure 112021020578144-pct00035

    (상기 식에서, a, b, c, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1-20임.)
    로부터 독립적으로 선택되고,
    상기 중합체 입자는 40㎛ 내지 1,200㎛의 직경을 갖고, 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 것인 중합체 입자.
  2. 제1항에 있어서, 중합체 입자가 75㎛ 내지 1,200㎛의 직경을 갖는 중합체 입자.
  3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 작용기가 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 또는 메타크릴아미드인 중합체 입자.
  4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 이온성 작용기를 포함하는 중합체 입자.
  5. 제4항에 있어서, 이온성 작용기가 염기성인 중합체 입자.
  6. 제4항에 있어서, 이온성 작용기가 산성인 중합체 입자.
  7. 제1항에 있어서, 하나 이상의 가교제가 2개 이상의 작용기를 포함하는 중합체 입자.
  8. 제1항에 있어서, 가교제가 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 연결기를 포함하는 중합체 입자.
  9. 제8항에 있어서, 가교제가 비스-글리시딜 아미노 알코올인 중합체 입자.
  10. 제8항에 있어서, 가교제가,
    Figure 112016028418947-pct00030

    이며, 상기 식에서, a, b, c, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1-20인 중합체 입자.
  11. 제8항에 있어서, 하나 이상의 연결기는 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드, 또는 이들의 조합인 중합체 입자.
  12. 제11항에 있어서, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타제에 의해 절단가능한 펩타이드, 및 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드로부터 선택되는 제2 연결기를 포함하는 제2 가교제를 포함하는 중합체 입자.
  13. 제1항에 있어서, 중합체 입자가 생분해성인 중합체 입자.
  14. 제1항에 있어서, 중합체 입자가 주입 1개월 이내에 분해되는 것인 중합체 입자.
  15. 제11항에 있어서, 하나 이상의 단량체는 자유 라다칼 중합을 위한 단일 작용기를 포함하고, 상기 단일 작용기는 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드 또는 이의 조합이며, 하나 이상의 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올인 중합체 입자.
  16. 제11항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제가 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트인 중합체 입자.
  17. 오일 중에서 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체, 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계; 및
    중합체 입자를 형성하는 단계를 포함하는 중합체 입자의 제조 방법으로서,
    상기 중합체 입자는 40㎛ 내지 1,200㎛의 직경을 갖는 것이고,
    상기 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올, 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트,
    Figure 112021020578144-pct00036

    (상기 식에서, a, b, c, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1-20임.)
    로부터 독립적으로 선택되는 것인 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 오일이 미네랄 오일인 제조 방법.
  19. 제17항에 있어서, 개시제가 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민인 제조 방법.
  20. 제17항에 있어서, 중합체 입자가 0.90 이상의 원형도를 갖는 제조 방법.
  21. 제17항에 있어서, 하나 이상의 작용기가 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 또는 메타크릴아미드인 제조 방법.
  22. 제17항에 있어서, 하나 이상의 가교제가 비스-글리시딜 아미노 알코올인 제조 방법.
  23. 제17항에 있어서, 하나 이상의 가교제가,
    Figure 112016028418947-pct00031

    이며, 상기 식에서, a, b, c, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1-20인 제조 방법.
  24. 제17항에 있어서, 중합체 입자가 생분해성인 제조 방법.
  25. 제24항에 있어서, 중합체 입자가 주입 6개월 이내에 분해되는 것인 제조 방법.
  26. 제24항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제가 비스-글리시딜 아미노 알코올인 제조 방법.
  27. 제24항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제가 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트인 제조 방법.
  28. 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체; 및
    하나 이상의 가교제를 포함하는 중합체 입자로서,
    상기 중합체 입자는 40㎛ 내지 1,200㎛의 직경을 갖고, 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 것이며,
    상기 가교제는 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 연결기를 포함하고,
    상기 하나 이상의 연결기는 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드 또는 이의 조합이고,
    상기 하나 이상의 단량체는 자유 라다칼 중합을 위한 단일 작용기를 포함하고, 상기 단일 작용기는 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드 또는 이의 조합이며, 상기 하나 이상의 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올인 중합체 입자.
  29. 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체; 및
    하나 이상의 가교제를 포함하는 중합체 입자로서,
    상기 중합체 입자는 40㎛ 내지 1,200㎛의 직경을 갖고, 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 것이며,
    상기 가교제는 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 연결기를 포함하고,
    상기 하나 이상의 연결기는 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드 또는 이의 조합이고,
    상기 하나 이상의 단량체는 아크릴아미드이고, 상기 하나 이상의 가교제는 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트인 중합체 입자.
  30. 제1항에 있어서, 중합체 입자가 0.90 이상의 원형도를 갖는 중합체 입자.
  31. 제1항에 있어서, 중합체 입자가 주입 6개월 이내에 분해되는 것인 중합체 입자.
  32. 오일 중에서 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체, 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계; 및
    중합체 입자를 형성하는 단계를 포함하는 중합체 입자의 제조 방법으로서,
    상기 중합체 입자는 40㎛ 내지 1,200㎛의 직경을 갖는 것이고,
    상기 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민이고,
    상기 하나 이상의 가교제는 하기로부터 독립적으로 선택되는 것인 제조 방법:
    Figure 112021020578144-pct00037

    상기 식에서, a, b, c, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1-20임.)
  33. 오일 중에서 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체, 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계; 및
    중합체 입자를 형성하는 단계를 포함하는 중합체 입자의 제조 방법으로서,
    상기 중합체 입자는 40㎛ 내지 1,200㎛의 직경을 갖는 것이고,
    상기 중합체 입자는 생분해성이며,
    상기 하나 이상의 단량체는 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올인 제조 방법.
  34. 오일 중에서 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체, 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계; 및
    중합체 입자를 형성하는 단계를 포함하는 중합체 입자의 제조 방법으로서,
    상기 중합체 입자는 40㎛ 내지 1,200㎛의 직경을 갖는 것이고,
    상기 중합체 입자는 생분해성이며,
    상기 하나 이상의 단량체는 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제는 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트인 제조 방법.
  35. 전달 장치; 및
    제1항 내지 제16항 및 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항의 중합체 입자를 포함하는 색전 용액을 포함하는 색전 시스템.
  36. 제35항에 있어서, 전달 장치는 카테터인 색전 시스템.
  37. 제35항에 있어서, 전달 장치는 마이크로카테터인 색전 시스템.
  38. 제35항에 있어서, 전달 장치는 바늘인 색전 시스템.
  39. 제35항에 있어서, 전달 장치 및 색전 용액은 멸균되는 것인 색전 시스템.
  40. 제35항에 있어서, 색전 용액은 방사선불투과성 조영제를 포함하는 것인 색전 시스템.
  41. 제35항에 있어서, 상기 색전 용액은 염료를 포함하는 것인 색전 시스템.
  42. 제35항에 있어서, 상기 색전 용액은 바이알에 제공되는 것인 색전 시스템.
  43. 제35항에 있어서, 상기 색전 용액은 주사기에 제공되는 것인 색전 시스템.
  44. 제35항에 있어서, 중합체 입자가 0.90 이상의 원형도를 갖는 것인 색전 시스템.
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