KR102340388B1 - 중합체 필름 - Google Patents

Abstract

본원에 생분해성의 가교결합 중합체 필름 및 이의 제조 방법이 기재되어 있다. 중합체 필름은 수술에 따른 접합을 방지하고/하거나 치료제의 전달을 위해 사용될 수 있다.

Description

중합체 필름{POLYMER FILMS}

관련 출원에 대한 교차참조

본 출원은 2013년 9월 19일에 출원된 미국가특허 출원번호 제61/880,029호의 이점을 주장하고, 이의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함된다.

기술분야

본 발명은 수술에 따른 조직 접합을 방지하기 위한 및/또는 치료제의 전달을 위한 생분해성 중합체 필름을 기재하고 있다.

요약

본원에 생분해가능 가교결합성 필름이 일반적으로 기재되어 있다. 필름은 생분해성일 수 있다. 상기 필름은 수술에 따른 감염을 방지하기 위해 및/또는 치료제의 전달을 위해 이용될 수 있다.

이러한 필름은 또한 수술 과정 또는 이후에, 상처/찰과상을 덮고, 용기를 밀봉하는 등에 사용될 수 있다. 상기 필름은 중합체성일 수 있고, 하나 이상의 단량체 및 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용이 가능한 가교제를 포함하고/하거나 이로 형성될 수 있다. 중합체 필름은 수술에 따른 접합을 방지하기 위해 및/또는 치료제를 전달하기 위해 사용될 수 있다.

필름은 하나 이상의 단량체 및 하나 이상의 가교제의 반응 생성물을 포함하는 중합체를 포함할 수 있고, 여기서 중합체는 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통한 분해가 허용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같은 필름은 특정 용도에 따라 다양한 두께를 가질 수 있으나, 일반적으로 약 5 ㎛ 내지 약 1,200 ㎛의 두께를 가질 수 있다.

본원에 기재된 바와 같은 중합체 필름의 제조 방법이 또한 기재되어 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 단량체, 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 수용액을 제조하는 단계; 및 예비중합체 수용액을 분산하고 이에 의해 중합을 통해 중합체 필름을 형성하는 단계를 포함한다.

다른 방법은 예비중합체 용액을 반응시켜 중합체 필름을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 예비중합체 용액은 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체, 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함할 수 있다.

중합체 필름을 형성하기 위해 사용되는 가교제는 필름에 생분해성을 부여할 수 있다. 예를 들면, 가교제는 화학적 가수분해 또는 효소에 의한 작용을 통해 분해 가능한 하나 이상의 연결기를 포함할 수 있다. 가교제는 글리시딜, 글리시딜 아미노, 또는 단백질계일 수 있다. 글리시딜계 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올일 수 있다. 단백질계 가교제는 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트일 수 있다.

도 1은 상이한 중합체 필름의 다양한 특성을 나타내는 그래프이다.
도 2는 상이한 중합체 필름에 대한 분해의 진행을 나타내는 그래프이다.
도 3은 상이한 중합체 필름에 대한 완전한 분해까지의 시간을 나타내는 그래프이다.

하나 이상의 단량체 및 가교제의 반응 생성물을 포함하는 중합체 물질로 형성되거나 이를 포함하는 중합체 필름이 본원에 일반적으로 개시된다. 본원에 기재된 중합체 필름은 가수분해, 산화, 또는 환원에 의해; 효소적 또는 비효소적 수단에 의해 분리되는 것이 허용될 수 있다. 또한 상기 필름은 사용 용이성을 위해 압축성이거나 및/또는 생분해성일 수 있다.

중합체 또는 중합체성 필름은 예비중합체 혼합물 또는 용액으로부터 형성될 수 있다. 예비중합체 용액은 (i) 중합이 용이한 단일 작용기를 함유하는 하나 이상의 단량체 및 (ii) 하나 이상의 가교제를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 중합 개시제가 이용될 수 있다.

일부 구현예에서, 단량체(들) 및/또는 가교제(들) 중 하나가 고체인 경우, 용매가 필름의 제조에 이용될 수 있다. 액상 단량체 및 가교제가 이용되는 경우, 용매가 필요하지 않을 수 있다. 일부 구현예에서, 액상 단량체 및 가교제가 이용되는 경우일지라도, 용매가 여전히 사용될 수 있다. 용매는 단량체, 단량체 혼합물, 및/또는 가교제를 용해하거나, 실질적으로 용해할 수 있는 임의의 액체를 포함할 수 있다. 원하는 단량체(들), 가교제(들), 및/또는 중합 개시제를 용해하는 임의의 수성 또는 유기 용매가 사용될 수 있다. 일 구현예에서, 용매는 물일 수 있다. 추가적으로, 용질, 예를 들면 염화나트륨이 중합 속도를 증가시키기 위해 용매에 부가될 수 있다.

예비중합체 용액에서의 용매 농도는 용액의 약 10% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 20% w/w 내지 약 80% w/w, 약 50% w/w 내지 약 80% w/w, 또는 약 30% w/w 내지 약 60% w/w일 수 있다.

임의의 유형의 가교성 화학물질이 기재된 중합체 필름을 제조하기 위해 이용될 수 있다. 일부 구현예에서, 예를 들면 가교성 화학물질, 예컨대, 비제한적으로 친핵체/N-하이드록시석신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 설폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트가 사용될 수 있다. 일례의 구현예에서, 자유 라디칼 중합이 사용될 수 있다. 이와 같이, 단일 에틸렌 불포화기를 갖는 단량체, 예컨대 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 메타크릴아미드, 및 비닐은 자유 라디칼 중합을 이용하는 경우 사용될 수 있다.

바람직한 특성을 갖는 바람직한 최종 필름에 허용되는 임의의 양의 단량체가 사용될 수 있다. 예비중합체 용액 중의 용매에서의 단량체 농도는 약 1 % w/w, 약 2% w/w, 약 3% w/w, 약 4% w/w, 약 5% w/w, 약 10% w/w, 약 15% w/w, 약 20% w/w, 약 30% w/w, 약 40% w/w, 약 50% w/w, 약 60% w/w, 약 70% w/w, 약 80% w/w, 약 90% w/w, 약 100% w/w, 약 1 % w/w 내지 약 100% w/w, 약 40% w/w 내지 약 60% w/w, 약 50% w/w 내지 약 60% w/w, 또는 약 40% w/w 내지 약 50% w/w일 수 있다.

원하는 화학적 및/또는 기계적 특성을 중합체 필름에 부여하는 것에 기초하여 단량체가 선택될 수 있다. 원하는 경우, 비하전된 반응성 모이어티가 필름에 도입될 수 있다. 예를 들면, 단량체로의 2-하이드록시에틸 아크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 그것의 유도체, 또는 이들의 조합의 부가에 의해 히드록실기가 필름에 도입될 수 있다. 대안적으로, 상대적으로 비반응성인 비하전된 모이어티가 필름에 도입될 수 있다. 예를 들면, 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 메틸 메타크릴레이트, 이의 유도체, 또는 이의 조합이 부가될 수 있다.

일 구현예에서, 필름은 중합에 적합한 단일 작용기를 갖는 단량체로부터 제조될 수 있다. 작용기는 자유 라디칼 중합에 적합한 것, 예컨대 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 및 메타크릴아미드를 포함할 수 있다. 다른 중합 도식은, 비제한적으로, 친핵체/N-하이드록시석신이미드 에스테르, 친핵체/할라이드, 비닐 설폰/아크릴레이트 또는 말레이미드/아크릴레이트를 포함할 수 있다. 단량체의 선택은 생성된 필름의 원하는 기계적 특성 및 분해 생성물의 생물학적 효과를 최소화하는 것에 좌우된다.

일부 구현예에서, 단량체는 추가로 염기성인 이온성 작용기(예를 들면, 아민, 그것의 유도체, 또는 이들의 조합)를 더 함유할 수 있다. 아민기는 아민의 pKa 미만의 pH에서 양성자화되고, 아민의 pKa 초과의 pH에서 탈양성자화될 수 있다. 다른 구현예에서, 단량체는 산성인 이온성 작용기(예를 들면, 카복실산, 설폰산, 그것의 유도체, 또는 이들의 조합)를 더 함유할 수 있다. 산기는 산의 pKa 초과의 pH에서 탈양성자화되고, 산의 pKa 미만의 pH에서 양성자화될 수 있다.

양전하로 하전된 약물의 결합이 바람직한 경우, 음전하로 하전된 모이어티, 예를 들면, 카복실산, 또는 다른 산성 모이어티를 갖는 단량체가 필름으로 중합될 수 있다. 산성의 이온성 에틸렌 불포화 단량체는 아크릴산, 메타크릴산, 2-설포프로필 아크릴레이트, 3-설포프로필 메타크릴레이트, 이의 유도체, 이의 조합, 및 이의 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 다른 한편, 음전하로 하전된 약물의 결합이 바람직한 경우, 양전하로 하전된 모이어티, 예를 들면 아민, 또는 다른 염기성 모이어티를 갖는 단량체가 포함될 수 있다. 염기성의 이온성 에틸렌 불포화 단량체는 아미노 에틸 메타크릴레이트, 아미노프로필 메타크릴레이트, 이의 유도체, 이의 조합, 및 이의 염을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.

단량체 선택에 있어서의 추가 요소는 호스트로부터의 무시할 정도의 반응을 유도하는 필름의 분해 생성물에 대한 요건일 수 있다. 다른 구현예에서, 호스트로부터 실질적으로 무반응을 유도하는 필름의 분해 생성물에 대한 요건이 있을 수 있다.

가교제는 하나 이상의 중합성 기를 포함할 수 있고, 단량체 사슬과 함께 결합되거나, 필름의 형성을 가능하게 할 수 있다. 생분해성은 생리적 환경에서의 분해 가능한 연결기를 갖는 가교제를 이용함으로써 필름에 부여될 수 있다. 시간에 따라 생체내에서, 연결기는 절단될 수 있고, 중합체 사슬은 이후 서로 결합될 수 없다. 단량체의 신중한 선택은 호스트에 의해 제거되고 치료 부분으로부터 확산되는 수용성 분해 생성물의 형성을 가능하게 한다. 가수분해를 가능하게 하는 연결기, 예컨대 효소에 의해 분해되는 에스테르, 티오에스테르, 카바메이트, 및 카보네이트, 또는 펩타이드는 생분해성 필름에 사용될 수 있다.

일 구현예에서, 하나 이상의 가교제는 중합에 적합한 2개 이상의 작용기 및 필름에 생분해성을 부여하는 절단가능한 하나 이상의 연결기를 함유할 수 있다. 생리적 환경 또는 생체내에서 절단가능한 연결기는, 에스테르, 티오에스테르, 카바메이트, 및 카보네이트를 포함하는 가수분해 가능한 것들, 매트릭스 메탈로프로테이나제, 콜라게나제, 엘라스타아제, 및 카텝신에 의해 분리되는 펩타이드를 포함하는 효소에 의한 작용을 가능하게 하는 것들을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 다중 가교제가 단 하나의 가교제로 가능하지 않은 방식으로 분해 속도를 조절하는데 이용될 수 있다. 일 구현예에서, 하나 이상의 가교제는 가수분해를 가능하게 하고, 하나 이상의 가교제는 효소에 의한 분해를 가능하게 한다.

일부 구현예에서, 하나 이상의 연결기는 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드, 또는 이의 조합이다.

일부 구현예에서, 필름을 형성하는데 사용되는 중합체는 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타아제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드로부터 선택되는 제2 연결기를 포함하는 제2 가교제를 포함할 수 있다.

또 다른 구현예에서, 필름을 형성하는데 사용되는 중합체는 동일하거나 상이한 연결기를 각각 포함하는 제3, 제4, 제5 또는 그 이상의 가교제를 포함할 수 있다.

가교제는 펩타이드계 가교제, 카보네이트계 가교제, 디스글리시딜 아민 가교제, TMP 글리에스테르 가교제, 디티오에스테르 가교제, 또는 제파민 글리시딜 아민 가교제를 포함할 수 있다. 최종 생성물에서의 가교제의 바람직한 농도는 약 0.05% w/w, 약 0.1 % w/w, 약 0.5% w/w, 약 1.0% w/w, 약 2.0% w/w, 약 3.0% w/w, 약 4.0% w/w, 약 0.1 % w/w 내지 약 4.0% w/w, 약 0.5% w/w 내지 약 2% w/w, 또는 약 1 % w/w 내지 약 1.5% w/w일 수 있다. 당업자는 예비중합체 용액에 사용되는 용매의 양에 기초하여 최종 농도를 어떤 방식으로 계산하는지 이해하고 있다.

일 구현예에서, 가교제는 펩타이드계 화합물일 수 있다. 일 구현예에서, 펩타이드계 가교제는 하기 화학식의 것 또는 이의 유도체일 수 있다:

.

또 하나의 구현예에서, 펩타이드계 가교제는 하기 화학식의 것 또는 이의 유도체일 수 있다:

.

일부 구현예에서, 펩타이드계 가교제는 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트일 수 있다.

또 하나의 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:

상기 식에서, n은 1 내지 20이고;

m은 1 내지 20이고; 그리고

X는 O 또는 S이다.

또 하나의 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:

또 하나의 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:

가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:

상기 식에서, o는 1 내지 20이고; 그리고

p는 1 내지 20이다.

또 하나의 구현예에서, 상기 구조는 하기와 같을 수 있다:

가교제는 또한 하기의 구조를 가질 수 있다:

상기 식에서, q는 1 내지 10이다. 일 구현예에서, q는 1이다.

가교제는 또한 하기의 구조를 가질 수 있다:

상기 식에서 r은 1 내지 20이고; 그리고

Y 및 Z는 각각 독립적으로 O, S, 및 NH로부터 선택되다.

일 구현예에서, 가교제는 하기의 구조를 가질 수 있다:

또한, 또 다른 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:

상기 식에서, G, H 및 J는 각각 독립적으로 CH₂, O, S, NH이거나 존재하지 않고, a, b, 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 20이고; 그리고

g는 1 내지 20이다.

다른 구현예에서, a, b, 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 10이다. 또다른 구현예에서, G, H 및 J는 각각 독립적으로 O 또는 NH이다.

일 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:

상기 식에서, a, b, 및 c는 각각 독립적으로 1 내지 20이다.

또한, 또 다른 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:

상기 식에서, L, M 및 N은 각각 독립적으로 CH₂, O, S, NH이거나 존재하지 않고,

d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 20이고; 그리고

h는 1 내지 20이다.

또 하나의 구현예에서, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 10이다. 또 하나의 구현예에서, L, M 및 N은 각각 독립적으로 O 또는 NH이다.

일 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가진다:

상기 식에서, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1 내지 20이다.

가교제는 또한 하기 구조를 가질 수 있다:

상기 식에서, s는 1 내지 20이고;

t는 1 내지 20이고; 그리고

X¹, X², X³ 및 X⁴는 각각 독립적으로 O 또는 S이다.

일 구현예에서, 가교제는 하기 구조를 가질 수 있다:

가교제는 또한 하기 구조를 가질 수 있다:

일부 구현예에서, 가교제는 테트라 에스테르, 테트라 티오에스테르 또는 디티오 에스테르일 수 있다. 다른 구현예에서, 가교제는 펩타이드 가교제 또는 카보네이트 가교제일 수 있다. 글리시딜계 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올일 수 있다.

예비중합체 용액의 중합은 산화-환원, 방사선, 열, 또는 당해기술 분야에 공지된 임의의 다른 방법에 의할 수 있다. 예비중합체 용액의 방사선 가교-결합은 개시제를 사용하지 않곡 이온화 방사선(예를 들면, 전자빔 또는 감마선)으로 또는 적합한 개시제를 사용하여 자외선 또는 가시광선으로 달성될 수 있다. 가교결합은 열 공급원 예컨대 가열 웰(heating well)을 사용하여 용액을 종래와 같이 가열함으로써, 또는 적외선을 단량체 용액에 조사함으로써 열의 조사에 의해 달성될 수 있다. 단량체(들) 및 가교제(들)의 유리 라디칼 중합이 바람직하고, 반응을 시작하기 위해 개시제가 요구된다. 바람직한 구현예에서, 가교결합 방법은 아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 또는 다른 수용성 AIBN 유도체 예컨대 (2,2'아조비스(2-메틸프로피온아미딘)디하이드로클로라이드)를 이용한다. 다른 가교제 또는 개시제는, 아조비스이소부티로니트릴을 비롯한 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 암모늄 퍼설페이트, 벤조일, 퍼옥시드, 및 이의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 바람직한 개시제는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민 및 암모늄 퍼설페이트의 조합일 수 있다.

중합체 필름은 하기를 포함하는 방법에 의해 제조되거나 형성될 수 있다: 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체, 분해 가능한 하나 이상의 가교제, 및 개시제를 포함하는 예비중합체 용액을 반응시키는 단계, 및 중합체 필름을 형성하는 단계.

필름의 제조 후, 이는 의사에 의한 준비 과정에서의 가시화를 가능하게 하기 위해 임의로 염색될 수 있다. 필름과 공유결합하는 반응성 염료의 부류로부터의 임의의 염료가 사용될 수 있다. 염료는, 반응성 블루 21, 반응성 오렌지 78, 반응성 황색 15, 반응성 블루 번호 19, 반응성 블루 번호4, C.I. 리액티브 레드 11, C.I. 반응성 황색 86, C.I. 반응성 블루 163, C.I. 리액티브 레드 180, C.I. 반응성 블랙 5, C.I. 반응성 오렌지 78, C.I. 반응성 황색 15, C.I. 반응성 블루 번호 19, C.I. 반응성 블루 21, 또는 임의의 착색 첨가제를 포함할 수 있으나, 이에 반드시 제한되지 않는다. 일부 착색 첨가제는 사용을 위해 FDA 파트 73, 서브파트 D의 승인을 받은 것이다. 다른 구현예에 있어서, 필름의 중합체 매트릭스와 비가역적으로 결합할 수 있는 염료가 사용될 수 있다.

상기 필름이 상기의 적절한 반응성 염료 중 임의의 것과 결합하지 않는 경우, 아민 함유 단량체는 원하는 착색을 달성하기 위한 양으로 단량체 용액에 부가될 수 있다. 일부 구현예에서, 개시된 염료가 필름과 적절하게 결합할지라도, 아민 함유 단량체가 상기 단량체 용액에 부가될 수 있다. 적합한 아민 함유 단량체의 예는 아미노프로필 메타크릴레이트, 아미노에틸 메타크릴레이트, 아미노프로필 아크릴레이트, 아미노에틸 아크릴레이트, 이의 유도체, 이의 조합, 및 이의 염을 포함한다. 최종 생성물에서의 아민 함유 단량체의 바람직한 농도는 약 1% w/w 이하일 수 있다.

중합체 필름은 공간적으로 분리된 2개의 플레이트 간의 중합에 의해 제조될 수 있다. 상기 플레이트는 금속, 유리 또는 플라스틱으로 형성될 수 있다. 일 구현예에서, 플레이트는 유리로 형성된다. 플레이트는 평면형, 곡선형 또는 그렇지 않으면 적절한 형태일 수 있다. 일부 구현예에서, 플레이트는 평면형이다. 단량체 용액은 기배치된 프레이서를 갖는 평면 플레이트 상에 배치되거나 주입된다. 스페이서는 임의의 원하는 형상을 형성할 수 있다. 제2 평면 플레이트가 스페이서의 상면에 배치되고, 단량체 용액에 대해 얇은 공간을 형성한다.

중합이 완료된 이후, 상부 평면 플레이트가 제거되고, 중합체 필름은 하부 평면 플레이트로부터 회수된다. 중합체 필름은 이후 임의의 및/또는 모든 잔류 단량체, 용매, 또는 염을 제거하기 위해 세정될 수 있다. 세정 용액은 아세톤, 알코올, 물, 및 이들의 조합을 포함한다.

중합은 원하는 탄성을 가진 플레이트 간에서 필름을 제조하기 위해 필요에 따라 길게 진행될 수 있다. 중합은 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 18시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 약 6시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 96시간, 약 12시간 내지 약 72시간, 또는 약 6시간 이상 동안 진행될 수 있다.

중합은 원하는 탄성을 가진 필름을 제조하기 위한 임의의 온도에서 수행될 수 있다. 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 이상, 약 100℃ 이하의 온도, 또는 약 실온에서 중합이 실시될 수 있다. 일 구현예에서, 중합은 실온에서 일어난다.

중합체 필름은 원하는 탄성을 생성하기 위한 주어진 기간 동안 인큐베이션될 수 있다. 인큐베이션은 약 1시간, 2시간, 3시간, 4시간, 5시간, 6시간, 7시간, 8시간, 9시간, 10시간, 11시간, 12시간, 18시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 약 1시간 내지 약 12시간, 약 1시간 내지 약 6시간, 약 4시간 내지 약 12시간, 약 6시간 내지 약 24시간, 약 1시간 내지 약 96시간, 약 12시간 내지 약 72시간, 또는 약 6시간 이상 동안 진행될 수 있다.

인큐베이션은 원하는 탄성을 갖는 필름을 제조하는 임의의 온도에서 진행될 수 있다. 인큐베이션은 약 10℃, 약 20℃, 약 30℃, 약 35℃, 약 37℃, 약 40℃, 약 50℃, 약 60℃, 약 70℃, 약 80℃, 약 90℃, 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 100℃, 약 10℃ 내지 약 30℃, 약 20℃ 이상, 약 100℃ 이하의 온도, 또는 약 실온에서 수행될 수 있다.

일 구현예에서, 중합은 실온에서 2시간 이상 동안 진행되고, 이후 37℃ 하룻밤 인큐베이션이 후속될 수 있다.

중합이 완료된 이후, 임의의 용질, 미반응된 단량체(들), 및/또는 미결합된 올리고머를 제거하기 위해 필름이 세정될 수 있다. 임의의 용매가 이용될 수 있으나, 수용액이 가수분해 가능한 연결기를 가진 폴리머를 포함하는 필름을 세정하기 위해 사용한 경우 조심하여야 한다. 바람직한 세정 용액은, 아세톤, 알코올, 물, 염수, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.

임의로, 세정된 필름은 이후 마이크로카테터로 주입되기 이전에 가시화를 가능하게 하기 위해 염색될 수 있다. 염색욕은 탄산나트륨 및 원하는 염료를 수중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 필름은 염색욕에 부가되고 교반된다. 염색 과정 이후, 임의의 미결합된 염료는 세정을 통해 제거된다. 염색 및 세정 이후, 필름은 바이알 또는 파우치로 패키징되고 살균될 수 있다.

원하는 필름의 두께는 약 1 ㎛, 약 2 ㎛, 약 3 ㎛, 약 4 ㎛, 약 5 ㎛, 약 6 ㎛, 약 7 ㎛, 약 8 ㎛, 약 9 ㎛, 약 10 ㎛, 약 15 ㎛, 약 20 ㎛, 약 30 ㎛, 약 40 ㎛, 약 50 ㎛, 약 100 ㎛, 약 200 ㎛, 약 300 ㎛, 약 400 ㎛, 약 500 ㎛, 약 600 ㎛, 약 700 ㎛, 약 800 ㎛, 약 900 ㎛, 약 1,000 ㎛, 약 1,100 ㎛, 약 1,200 ㎛, 약 1,300 ㎛, 약 1,400 ㎛, 약 1,500 ㎛, 약 1,600 ㎛, 약 5 ㎛ 내지 약 1,500 ㎛, 약 10 ㎛ 내지 약 500 ㎛, 약 100 ㎛ 내지 약 1,000 ㎛, 약 1 ㎛ 이상, 약 5 ㎛ 이상, 약 50 ㎛ 이상, 약 80 ㎛ 이상, 약 1,500 ㎛ 이하, 또는 약 1,200 ㎛ 이하일 수 있다.

필름은 원하는 생물학적 목적을 제공하기 위해 필요한 임의의 형상을 가질 수 있다. 이에 제한되지 않지만 원형, 정사각형, 직사각형, 삼각형, 타원, 오각형 등을 포함하는 형상이 제작될 수 있다. 일부 구현예에서, 하나의 형상 필름이 형성될 수 있고, 이후 원하는 위치에 적합하게 하기 위해 맞춤 절단될 수 있다.

본원에 기재된 필름은 실질적으로 중합체를 분해시키지 않고 살균될 수 있다. 살균 이후, 필름의 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 약 100% 이상이 온전하게 유지될 수 있다. 일 구현예에서, 살균 방법은 고압살균, 감마 방사선, 또는 에틸렌 옥사이드일 수 있고, 투여 이전에 이용될 수 있다.

일부 구현예에서, 시간에 따라 필름이 분해되는 것이, 또는 환언하면 생분해되는 것이 바람직할 수 있다. 그와 같은 구현예에서, 필름은 약 2일, 약 3일, 약 5일, 약 2주, 약 1개월, 약 2개월, 약 6개월, 약 9개월, 약 1년, 약 2년, 약 5년, 또는 약 10년 이후, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 약 5% 또는 약 1% 미만으로 온전하도록 분해될 수 있다. 일 구현예에서, 필름은 약 1개월 이내에 실질적으로 분해될 수 있다. 다른 구현예에서, 필름은 약 6개월 이내에 실질적으로 분해될 수 있다.

본원에 기재된 필름은 압축성이나 파쇄 또는 파단되지 않을 정도로 내구성을 가질 수 있다. 필름의 크기 또는 두께에서의 실질적인 변화가 전달 과정에서 일어나지 않는다. 환원하면, 전달 이후, 본원에 기재된 필름은 전달 이후 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 95%, 약 99% 초과로, 또는 약 100%로 온전하게 유지된다.

또한, 필름은 조직에 고정되고/되거나 마찰 과정에서 그 자리에 또는 조직 사이에 유지되기에 충분한 정도로 점착성일 수 있다. 상기 필름은 조직에 고정하기 위해 택(tack)을 부가할 수 있도록 접착면을 가지도록 추가로 제조될 수 있다.

실시예 1

글리시딜계 가교제의 제조

10 g(67.6 mmol)의 2,2'-에틸렌디옥시 비스-에틸아민에 10 g (70.4 mmol)의 글리시딜 메타크릴레이트 및 3 g의 실리카겔(Aldrich 645524, 60 옹스트롱, 200-425 메쉬)을 혼합하였다. 1시간 동안 교반 이후, 다른 9 g(63.4 mmol)의 글리시딜 메타크릴레이트를 부가하였고, 현탁액을 추가 1.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 200 mL 클로로포름으로 희석하고 600 mL 소결 유리 부흐너를 통해 여과시켜 실리카 겔을 제거하였다. 생성된 클로로포름의 용액의 LC-MS 분석은 무시해도 될 정도의 양의 모노-글리시딜 아미노 알코올 및 주로 [M+H]⁺ m/z 433.2에서의 비스-글리시딜 아미노 알코올을 나타낸다. 용액을 진공 중에서 50 g로 농축시켰다. 생성된 많은 시럽을 아세톤을 사용하여 100 mL로 희석시켰고, 약 -80℃에서 저장하였다.

실시예 2

펩타이드계 가교제의 제조

헤테로이작용성, 테트라펩타이드 (메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트)를 공급받았다(Bachem, Torrance, CA). 펩타이드(653 mg, 1 mmole)를 5 mL DMF에 용해시켰고, N-(3-아미노프로필)메타크릴아미드 하이드로클로라이드(190 mg, 1.1 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(174 μL, 1 mmole)을 부가하였다. 2시간 이후, 20 mg 부틸화된 하이드록실톨루엔을 부가하였다. 반응 혼합물을 200 mL의 에틸 에테르로 침전시켰다. 원심분리를 사용하여 고형물을 수집하였다. 펠렛을 클로로포름/메탄올/메탄올+10% 수성 암모니아의 90/5/5 용액에 재용해시켰고, 5×20cm 컬럼에서의 50g의 실리카겔(Aldrich, 60 옹스트롱, 200-425 메쉬)에 적용하였다. 실리카겔 컬럼을 500 mL의 클로로포름/메탄올/메탄올+5% 수성 암모니아의 90/5/5 용액 및 진공 중에서 농축한 펩타이드 함유 용리액을 사용하여 진행하여 110 mg의 옅은 황색 오일을 수득하였다. 옅은 황색 오일을 10 mL의 메탄올에 용해시키고, 약 -80℃에서 저장하였다. 생성물의 LC-MS 분석은 m/z 680에서의 원하는 [M+H]⁺ 및 m/z 702에서의 [M+Na]⁺를 나타내었다.

실시예 3

MA- AEEAc - ALAL - AEEAc -MA, ALAL 테트라펩타이드 가교제

841 mg(1 mmol)의 NHS 에스테르, MA-AEEAc-ALAL-AEEAc-NHS에 건조 교반바 및 건조 격막을 가진 투명한 15 mL 건조 플라스크 내의 179 mg의 3-아미노프로필 메타크릴레이트-HCl 및 그 다음 5 mL의 건조 디메틸 포름아미드를 부가하였다. 교반시, 투명한 용액을 생성하였고, 200 ㎕(1 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 모두 한꺼번에 부가하였다. 한 시간 이후, 반응 혼합물을 3X5 mL의 MeOH을 사용하여 250 mL 복숭아형 플라스크에 옮기고, 진공 라인 상에 하룻밤 정치시켰다. 다음 날, 반응 혼합물을 2mL의 메탄올이 있는 신틸레이션 바이알로 옮겨 대략 35% 고형물을 얻었고, 약 -80℃에서 저장하였다. 상기 미정제 가교제를 869.9의 m/z에서의 [M+H]⁺를 나타내는 HPLC 단일 피크를 생성하였고, C₄₁H₇₂N₈O₁₂에 대해 계산된 분자량은 868.5이다.

실시예 4

카보네이트 가교제

500 mL의 1:1 아세토니트릴:메탄올 중에 현탁시킨 33 g(100 mmol) 탄산세슘에 한 시간에 걸쳐 적절히 교반하면서 17.2 g(200 mmol)의 메타크릴산을 부가하였다. 추가의 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물로부터 용매를 제거하고, 잔여물을 500 mL의 건조 에테르에 현탁시키고, 중간 프릿(medium frit)을 갖는 600 mL 부흐너 건조 깔때기 상에서 여과시켜 수집하였다. 깔때기 상에서 200 mL 건조 에테르로 수회 사용하여 고형물을 조심스럽게 세정한 후, 고형물을 진공 하에서 밤새 건조시켜 45g의 흡습성 베이지색 분말(화합물 A)을 얻었고, 이는 건조 환경에 빠르게 배치시켜야 했다.

HEMA-1-클로로에틸 카보네이트: 1,000 mL의 건조 에테르 중의 24 mL의 HEMA(200 mmol)에 4-10℃에서 16.8 mL(213 mmol)의 피리딘을 부가하였다. 이 용액에 21.3 mL (200 mmol)의 1-클로로에틸 클로로카보네이트를 30분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 4-10℃에서 30분 동안 교반 후, 무거운 침전물(화합물 B)를 여과에 의해 제거하였고, 여과물을 진공 하에 오일로 농축하여 44 g(100%)를 얻었다.

40 mL의 무수 디메틸 포름아미드 중의 4.4 g(20 mmol)의 화합물 B에 적절하게 교반하면서 아르곤 하에 100℃에서 0.9 g(4.0 mmol)의 화합물 A를 부가하였다. 15분 후, 적절하게 교반하면서 아르곤 하에 100℃에서 또 다른 1.2 g(5.4 mmol)의 화합물 A, 그 다음 동일한 조건 하에 총 2.9g 화합물 A(13.4 mmol)에 대해 최종 0.9 g(4.0 mmol)을 부가하였다. 황갈색 반응 혼합물을 추가 3시간 동안 100℃에서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 용매를 진공 중에서 제거하고, 잔류물을 진공 라인에 하룻밤 두었다. 잔류물을 50 mL의 1:1 클로로포름:헥산 중에서 취하였고, 750g 골드 컬럼에 적용하여 헥산 이후 헥산 중의 0-20% 에틸 아세테이트로 용리하였다. 하기 카보네이트가 27분에 나오기 시작하였고,

하기 카보네이트가 32분에 분리되었다:

.

실시예 5

TMP 글리 에스테르

TMP-클로로아세트아미드: 250 mL의 건조 테트라하이드로푸란(THF) 중의 트리아미노 트리메틸롤 프로판 에톡실레이트 13.2g에 6.32 g(80 mmol)의 피리딘을 부가하였고, 이 용액을 아르곤 하에서 4-10℃에서 적절히 교반하면서 250 mL의 THF 중의 클로로아세틸 클로라이드 6.44 g에 부가하였다. 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, THF 및 다른 휘발성 물질을 진공 중에서 제거하였다. 수득한 고형물을 200 mL의 클로로포름에 용해시키고, 이를 100 mL의 포화 수성 나트륨 바이카보네이트로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 진공 중에서 제거하였다.

TMP-NH-Gly-메타크릴레이트: 75 mL의 무수 디메틸 포름아미드에 용해된 대략 15g의 상기 물질에 18 g의 세슘 메타크릴레이트를 부가하였고, 수득한 현탁액을 40-50℃에서 2시간 동안 가열하였다.

500 mL의 클로로포름으로 침전시킨 후, 무기염을 여과에 의해 수집하고, 여과물을 진공 중에서 오일로 농축시켜 18g의 적갈색 오일을 얻었다. 이 오일을 IPA에서 80℃로 AIBN와 함께 경질 펠렛으로 중합할 수 있었다. 클로로포름 중의 1,200 mL의 2-20% 메탄올을 사용하는 상기 실리카의 플러그를 통해 상기의 것 6 g에 대한 크로마토그래피를 수행하여 6g의 옅은 적색으로 착색된 물질을 얻었다.

실시예 6

별개의 티오 에스테르

200 mL의 테트라하이드로푸란(THF) 중의 2,2'-(에틸렌디옥시)디에탄티올 6.6 mL(40 mmol)에 20.9 mL의 디이소프로필에틸 아민을 부가하였고, 생성된 건조 용액을 -5℃에서 1시간에 걸쳐 적절히 교반하면서 200 mL의 건조 THF 중의 11.5 mL의 메타크릴로일 클로라이드(120 mmol)에 부가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 및 20℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이 시점에서 10 mL의 이소프로필 알코올을 부가하고, 용매를 진공 중에서 제거하였다.

잔류물을 최소 부피의 클로로포름 중의 330g 실리카 (골드) 컬럼에 적용하였고, 컬럼을 200 mL/분으로 메틸렌 클로라이드 중의 0-5% 이소프로필 알코올로 용리시켰다. 단일 피크로서 13-14분에서 용리된 분획을 1.3g의 황색 오일로서 분리하였다. 50 mg의 상기 물질의 AIBN 개시 반응은 경질 펠렛을 나타내었다.

실시예 7

폴리머성 티오 에스테르

0℃에서 2.0 g(1.33 mmol)의 폴리(에틸렌 글리콜) 디티올 1,500 mw 및 0.7 mL(4.0 mmol) 디이소프로필에틸아민을 함유한 20 mL의 건조 THF를 급속 교반하면서 5분에 걸쳐 0.4 mL(4 mmol)의 메타크릴로일 클로라이드를 함유한 40 mL의 건조 테트라하이드로푸란(THF)에 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였고, 용매를 진공 중에서 제거하였다. 이후 100 mL의 클로로포름을 반응 혼합물을 용해시키기 위해 사용하였고, 이를 진공 중에서 제거하여 메타크릴로일 클로라이드를 동반하였다.

상기 반응 혼합물을 대략 30 마이크론에서 하룻밤 진공 라인에 배치하였고, 황색 고형물을 형성하였다. 50 ㎕의 이소프로필 알코올 중의 상기의 것 50 mg의 AIBN 개시 반응은 황색 겔의 스펀지를 생성하였다.

실시예 8

제파민 글리시딜 아민

11 g 제파민(25 mmol)에 10.5 g의 글리시딜 메타크릴레이트(75 mmol), 그 다음 4 g 실리카겔 및 100 mg 부틸화된 하이드록시톨루엔을 부가하였다. 반응 혼합물을 20℃에서 교반하였다. 2시간 이후, 50 mL의 클로로포름을 농축된 반응 혼합물에 부가하고, 교반을 지속하였다. 추가 18 시간 이후, 추가적인 200 mL의 클로로포름을 부가하고, 반응 혼합물을 여과하여 실리카겔을 제거하고, 대부분의 용매를 진공 중에서 제거하였다. 잔류물을 20 mL의 이소프로필 알코올에 용해시켜 대략 50%의 원하는 화합물 40 mL를 얻었다.

실시예 9

글리시딜계 가교제로 제조된 필름

4.0 g의 증류수 중에 실시예 1로부터의 0.015 g의 글리시딜계 가교제, 0.4 g의 나트륨 아크릴레이트, 및 1.4 g의 2-하이드록시프로필 아크릴레이트(HPA)를 용해시켜 예비중합체 용액을 얻었다. 상기 용액을 5분 동안 진공 탈기시켜 아르곤으로 세정하였다.

1.0 g의 증류수 중에 0.25 g의 암모늄 퍼설페이트를 용해시킴으로써 개시제 용액을 제조하였다. 추가적으로, 4개의 작은 디바이더, 예컨대 4개의 모퉁이에 배치된 유리 삽입물을 가진 2개의 유리 플레이트를 제조하였다. 이를 이소프로판올로 깨끗하게 닦았다.

N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(대략 50㎕)을 상기 예비중합체 용액에 부가하였고, 상기 용액을 혼합하였다. 수분 후, 약 25 μL의 개시제 용액을 교반하면서 예비중합체 용액에 부가하였다. 이를 이후 앞서 제조된 유리 플레이트 중 하나에 부었고, 제2 유리 플레이트로 덮고, 상부에 하중을 가하였다. 이를 2시간에 걸쳐 중합시키고 이후 하룻밤 37℃ 오븐에 배치시켰다.

실시예 10

펩타이드 가교제 로 제조된 필름

10.0 g의 증류수 중의 실시예 2로부터의 0.1 g의 펩타이드계 가교제, 1.1 g 나트륨 아크릴레이트 및 1.9 g 아크릴아미드를 용해시킴으로써 예비중합체 용액을 제조하였다. 상기 용액을 진공 중에서 5분 동안 탈기시키고, 아르곤으로 세정하였다.

1.0 g의 증류수 중에 0.25 g의 암모늄 퍼설페이트를 용해시켜 개시제 용액을 제조하였다. 추가적으로, 4개의 작은 디바이더, 예컨대 4개의 모퉁이에 배치된 유리 삽입물을 가진 2개의 유리 플레이트를 제조하였다. 이를 이소프로판올로 깨끗하게 닦았다.

N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(대략 64㎕)을 상기 예비중합체 용액에 부가하였고, 상기 용액을 혼합하였다. 수분 후, 약 25 μL의 개시제 용액을 교반하면서 예비중합체 용액에 부가하였다. 이를 이후 앞서 제조된 유리 플레이트 중 하나에 부었고, 제2 유리 플레이트로 덮고, 상부에 하중을 가하였다. 이를 2시간에 걸쳐 중합시키고 이후 하룻밤 37℃ 오븐에 배치시켰다.

실시예 11

필름의 정제

중합이 완료된 이후, 플레이트를 열어 필름을 원하는 크기로 절단하였다. 이것을 이후 세정용 용액이 있는 플라스틱 비이커에 배치시켰다. 바람직한 세정 방법은 필름을 아세톤 용액 구배(acetone solution gradient) 전반에 놓아두는 것이다. 대략 2 시간 동안, 필름을 75% 용매, 80% 용매, 85% 용매, 90% 용매, 95% 용매, 및 100% 용매 중에 현탁시켰다. 이때, 필름을 아세톤 중에 하룻밤 두었고, 다음날, 액체를 새로운 용액으로 교환하였다. 대략 6시간 이후, 상기 필름을 공기-건조로 용매 없게 두었고, 진공 오븐 중에 하룻밤 두었다. 후속하여, 필름을 패키징하고, 멸균시켰다.

실시예 12

간에서의 필름 접착성의 결정

실시예 9에서 제조된 부착 배리어 막의 사용을 시뮬레이션하기 위해, 샘플을 돼지 또는 소 간에 배치시켰다. 상기 필름을 기관 상에서 건조시키거나 사전-수화시키고, 일회 세정하였다. 샘플을 시간에 따른 취급용이성, 가요성, 강성(sturdiness), 및 접착성에 대해 시험하였다. 샘플에 대한 등급별 크기를 3부분으로 나누고, 10점의 총 최대 스코어가 되게 합산하였다. 가요성은 하기와 같이 득점되었다: (4) 재수화 이후 쉽게 파괴되지 않음, (2) 재수화되고 쉽게 파괴됨, 및 (1) 압력 하에서 심하게 부서짐. 취급용이성은 하기와 같이 득점되었다: (3) 끈적거림없이 용이하게 취급가능함, 내지 (1) 그 자체가 끈끈하거나 끈적거림. 접착성은 하기와 같이 득점되었다: (3) 강한 접착성, (2) 약간의 접착성, 그러나 용이하게 제거됨, 및 (1) 접착성 없음. 도 1은 실시예 9에서의 중합체 필름 제조에 사용되는 다양한 단량체에 대한 데이타를 예시한다.

실시예 13

시험관내 분해성의 결정

실시예 9에서 제조된 중합체 필름의 1"×1" 샘플을 45 mL의 0.01 M 포스페이트 완충 염수가 있는 50 mL 원뿔형 튜브에 배치하였다. 샘플을 모니터링을 위해 37℃ 및 55℃ 오븐에 두었다. 시각적 분석은 필름의 투명성, 에지의 완전성, 필름의 강성, 및 용액 중의 필름의 점도를 포함하였다. 샘플에 대한 등급별 크기는 (5) 완전한 에지를 가진 단단한 필름, (3) 필름 구조를 유지하는 대형 젤라틴성 물질, 및 (1) 분명한 고형 물질이 없는 점성 액체를 포함한다. 등급 결과는 도 2에 예시되어 있다.

필름 특성 예컨대 사용되는 가교제의 양에 따라, 일부 경우에서 160일에 걸쳐, 다른 경우에서 5일 미만으로 분해가 일어날 수 있다. 도 3은 분해되는 글리시딜계 가교 필름 샘플에 대해 분해에 필요한 일수를 예시한다.

실시예 14

테트라 에스테르 가교제

200 mL 복숭아형 플라스크에, 10 g(84.8 mmol)의 석신산, 40 g(0.689 mol)의 알릴 알코올 및 30 μL의 98% H₂S0₄를 부가하였다. 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시키고, 25 mL의 1 M 나트륨 카보네이트 용액을 부가하여 이후 켄칭시켰다. 생성물, 디알릴 석시네이트를 에틸 아세테이트, 4 x 50 mL로 추출하였다. 유기상을 수집하고, MgS0₄로 건조시키고, 용매를 이후 진공 중에서 제거하여 9.26 g의 디알릴 석시네이트를 얻었다.

1 L 둥근바닥 플라스크에서, 400 mL의 디클로로메탄에 5.2 g(26.3 mmol)의 디알릴 석시네이트 및 20 g (0.1 16 mol)의 메타-클로로퍼옥시벤조산 (mCPBA)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 환류시켰다. 반응 혼합물을 이후 Amberlyst 유리 염기 컬럼을 통과시켜 부산물, m-클로로벤조산을 제거하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 조생성물을 얻었다. 210 nm에서 5% 내지 20%의 헥산 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 크로마토그래피로 순수한 디글리시딜 석시네이트를 얻었다.

20 mL 바이알에 대해, 1.15 g(5 mmol)의 디글리시딜 석시네이트, 950 mg (11 mmol)의 메타크릴산 및 1.5 g(7 mmnol)의 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 브로마이드([bmim]Br)를 부가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 교반하였다. 1 시간 이후, TLC는 에폭사이드가 존재하지 않음을 나타내었다. 반응 혼합물을 50 mL의 1 M 나트륨 카보네이트 용액에 현탁시키고, 생성물을 에틸 아세테이트, 3 x 50 mL로 추출하였다. 유기상을 수집하고, MgS0₄로 건조시키고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 50:50 에틸 아세테이트:디클로로메탄으로 실시한 TLC는 단지 하나의 스팟만을 나타내었다. 2g의 테트라 에스테르 가교제를 99% 수율로 수집하였다.

실시예 15

테트라 티오에스테르 가교제

아르곤 하에 0℃에서 냉각된 500 mL 3-목 둥근바닥 플라스크에, 100 mL의 건조 THF를 부가하였다. 교반 하에, 20 g(0.11 mol)의 2,2'-(에틸렌디옥시)디에탄티올 및 16 mL(0.09 mol)의 디이소프로필에틸아민을 부가하였다. 40 mL의 건조 THF에, 5 mL (0.045 mol)의 석시닐 클로라이드를 용해시켰다. 아르곤 하에, 용액을 강하게 교반하면서 반응 혼합물에 첨가 깔때기를 통해 0℃에서 적가하였다. 첨가 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축하였다. 254 nm에서 0% 내지 15%의 DCM 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 디티올 에스테르 중간체를 얻었다.

아르곤 하에 0℃에서 냉각된 250 mL 3-목 둥근바닥 플라스크에 50 mL의 건조 THF를 부가하였다. 교반 하에, 3.17 g(7.1 mmole)의 디티올 에스테르 중간체 및 3.6 mL(20 mmole)의 디이소프로필에틸아민을 부가하였다. 50 mL의 건조 THF에, 2 mL(20 mmole)의 메타크릴로일 클로라이드를 용해시켰다. 아르곤 하에, 용액을 강하게 교반하면서 반응 혼합물에 첨가 깔때기를 통해 0℃에서 적가하였다. 첨가 이후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였고, 이후 실온으로 가온시키고 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 이후 진공 하에 농축하였다. 254 nm에서 0% 내지 10%의 디클로로메탄 중의 에틸 아세테이트를 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 4분 내지 12분 동안 원하는 테트라 티올 에스테르 가교제를 용리시켰다. 질량 분광분석법으로 C₂₄H₃₈0₈S₄의 계산된 질량의 [M+Na]⁺에 해당하는 605.1를 얻었다.

선행 개시내용은 예시적인 구현예이다. 본원에 개시된 장치, 기술 및 방법은 본 개시내용의 실시에서 적절하게 작용되는 대표적인 구현예를 설명하는 것으로 본 기술분야의 당업자에게 이해될 수 있을 것이다. 그러나, 본 기술분야의 당업자는 본 개시내용의 측면에서, 본 발명의 사상 및 범위를 벗어남 없이 유사한 결과가 얻을 수 있는 개시된 특정 구현예에서 수많은 변형이 이루어질 수 있음을 이해하여야 한다.

다르게 나타나 있지 않는 한, 본 상세한 설명 및 특허청구범위에 사용되는 성분의 양, 특성, 예컨대 분자량, 반응 조건 등을 표현하는 모든 수치는 모든 경우에서 용어 "약"으로 수정되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 나타내지 않는 한, 하기 상세한 설명 및 첨부된 특허청구범위에 기재된 수치 파라미터는 본 발명에서 얻기 위해 추구되는 원하는 특성에 따라 변화될 수 있는 근사값이다. 적어도, 특허청구범위의 범위에 대한 균등론의 적용을 제한하려는 시도로서가 아니라, 각 수치 파라미터는 적어도 보고된 유효숫자의 수치의 면에서 그리고 통상의 반올림 기법을 적용함으로써 해석되어야 한다. 본 발명의 광범위한 사상을 설명하는 수치 범위 및 파라미터들이 근사치임에도 불구하고, 특정 예들에서 기재된 수치 값들은 가능한 정확하게 보고되어 있다. 그러나, 임의 수치 값들은 그들 각자 시험 측정에서 존재하는 표준 편차로부터 필수적으로 생겨나는 일정한 오차들을 고유하게 포함한다.

본 발명을 기술하는 맥락에서(특히, 하기 특허청구범위의 맥락에서) 사용된 용어 단수 표현("a" 및 "an"과 "the") 및 유사한 지시 대상은, 본원에서 달리 표현되거나 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 단수 및 복수 모두를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 본원에서의 수치 범위 인용은 단지 그 범위 내에 속하는 각각의 독립된 값을 개별적으로 언급하는 간단한 방법으로서 소용되도록 의도된다. 본원에서 달리 표현되지 않는 한, 각각의 개별 값은 마치 본원에서 개별적으로 인용된 것처럼, 본 명세서에 포함된다. 본원에 설명된 모든 방법은 본원에서 달리 표현되거나 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 임의 적합한 순서로 행해질 수 있다. 본원에서 제공된 임의 및 모든 예, 또는 예시적인 단어(예를 들어, "예컨대(such as)"의 사용은 단지 본 발명을 더 잘 설명하고자 한 것으로, 달리 주장하지 않는 한, 본 발명의 범주를 제한하려는 것은 아니다. 본 명세서에 기술된 단어를 본 발명의 실시에 필수적인 청구하지 않는 임의 요소로서 해석해서는 안 된다.

특허청구범위에서 사용된 "또는(or)"의 사용은 대체품만을 언급하도록 명백하게 표현되지 않는 한 또는 그 대체품들이 서로 배제되지 않는 한, "및/또는(and/or)"을 의미하는 것으로 사용되지만, 기재는 단지 대안 및 "및/또는(and/or)"을 언급하는 정의를 지지한다.

본원에 개시된 본 발명의 대체 요소들 또는 실시예들의 그룹화(grouping)는 제한적으로 해석되어서는 안 된다. 각각의 그룹 멤버는 본원에 존재하는 그룹의 다른 멤버들 또는 다른 요소들을 의미할 수 있으며, 본원에 존재하는 그룹의 다른 멤버들 또는 다른 요소들과의 임의 결합으로 또는 개별적으로 청구될 수 있다. 편의성 및/또는 특허성의 이유로 인해, 그룹의 하나 이상의 멤버들이 그룹에 포함될 수 있거나, 그룹으로부터 삭제될 수 있음이 예기된다. 임의 그러한 포함 또는 삭제가 일어나면, 본원 명세서에서는 변경된 그룹을 포함하여 첨부된 청구범위에서 사용된 모든 마커쉬 그룹(Markush groups)에 대한 서면 설명을 충족시키는 것으로 여겨진다.

본원에서는, 본 발명을 수행하는 본 발명자들에게 공지된 최적의 방식을 포함하여, 본 발명의 바람직한 실시예들이 기술된다. 물론, 당업자들에게는 상기 설명을 이해함으로써 이들 바람직한 실시예들에 대한 변형예가 명백해질 것이다. 본 발명자는 당업자들이 그러한 변형예들을 필요에 따라 채용할 수 있기를 기대하며, 또한 본 발명자들은 본 발명이 본원에서 구체적으로 달리 기술되지 않는 한, 실시될 수 있도록 의도하였다. 따라서, 본 발명은 적용가능한 법에 의해 허용되는 첨부된 청구범위에서 인용된 대상의 모든 수정예 및 등가물을 포함한다. 게다가, 본 발명의 모든 가능한 변형예에서 상술한 요소들의 임의 결합들은 본원에서 달리 표현되지 않거나 또는 문맥에 명백하게 모순되지 않는 한, 본 발명에 포함된다.

본원에 기재된 특정 실시예들은 "이루어지는(consisting of)" 또는 "본질적으로 이루어지는(consisting essentially of)" 단어를 이용하여 청구범위에서 더 한정될 수 있다. 출원 시에 또는 보정에 따라 부가되어 청구범위에서 사용된 경우, 이행어(transition term)인 "이루어지는"은 청구범위에서 특정되지 않은 임의 요소, 단계 또는 성분은 제외한다. 이행어인 "본질적으로 이루어지는"는 청구범위의 범주를 특정된 재료 또는 단계들, 및 기본 및 새로운 특징(들)에 실질적으로 영향을 주지 않는 것들로 제한한다. 그와 같이 청구된 본 발명의 실시예들은 본원에 고유하거나 명백하게 기술되고 실시가능하다.

또한, 본 명세서 전체를 통해 특허 및 출판된 공보들을 다수 참조하였다. 상기 인용 문헌들 각각 및 출판된 공보들은 그들 전체 내용이 인용에 의해 본원에 개별적으로 원용된다.

또한, 본원에 개시된 본 발명의 실시예들은 본 발명의 원리를 예시하는 것임에 주목해야 한다. 채용될 수 있는 다른 변형예들은 본 발명의 범주 내에 속한다. 그래서, 제한적인 것은 아니지만 일례로, 본원의 교시에 따라 본 발명의 다른 구성들을 활용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 앞서 제시되고 기술된 것으로만 정확하게 제한되는 것은 아니다.

Claims (27)

1. 예비중합체 용액의 반응 생성물을 포함하는 중합체 필름으로서, 상기 예비중합체 용액은,
   하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체; 및
   비스-글리시딜 아미노 알코올, 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트,
   

   

   
   

   

   
   로부터 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 것이고, 상기 식에서 a, b, c, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1-20이며,
   상기 중합체 필름은 40㎛ 내지 1,200㎛의 두께를 갖고, 생분해성인 중합체 필름.
2. 제1항에 있어서, 중합체 필름이 원형, 정사각형, 직사각형, 삼각형, 타원형, 또는 오각형으로부터 선택되는 형상을 갖는 중합체 필름.
3. 제1항에 있어서, 하나 이상의 작용기가 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 또는 메타크릴아미드인 중합체 필름.
4. 제1항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 이온성 작용기를 포함하는 중합체 필름.
5. 제4항에 있어서, 이온성 작용기가 염기성인 중합체 필름.
6. 제4항에 있어서, 이온성 작용기가 산성인 중합체 필름.
7. 삭제
8. 삭제
9. 제1항에 있어서, 가교제는 비스-글리시딜 아미노 알코올인 중합체 필름.
10. 삭제
11. 제1항에 있어서, 에스테르, 티오에스테르, 카보네이트, 카바메이트, 매트릭스 메탈로프로테이나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 콜라게나제에 의해 절단가능한 펩타이드, 매트릭스 엘라스타제에 의해 절단가능한 펩타이드, 및 매트릭스 카텝신에 의해 절단가능한 펩타이드로부터 선택되는 제2 연결기를 포함하는 제2 가교제를 포함하는 중합체 필름.
12. 제1항에 있어서, 중합체 필름이 주입 6개월 이내에 분해되는 중합체 필름.
13. 제1항에 있어서, 중합체 필름이 주입 1개월 이내에 분해되는 중합체 필름.
14. 제1항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제가 비스-글리시딜 아미노 알코올인 중합체 필름.
15. 제1항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제가 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트인 중합체 필름.
16. 제1항의 중합체 필름의 제조 방법으로서,
    예비중합체 용액 및 개시제를 반응시키는 단계; 및
    상기 중합체 필름을 형성하는 단계를 포함하고,
    상기 예비중합체 용액은 하나 이상의 작용기를 포함하는 하나 이상의 단량체; 및
    비스-글리시딜 아미노 알코올, 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트,
    

    

    
    

    

    
    로부터 선택되는 하나 이상의 가교제를 포함하는 것이고, 상기 식에서, a, b, c, d, e, 및 f는 각각 독립적으로 1-20이며,
    상기 중합체 필름은 40㎛ 내지 1,200㎛의 두께를 갖는 것인 제조 방법.
17. 제16항에 있어서, 필름이 하나 이상의 스페이서를 포함하는 2개의 플레이트 사이에 형성되는 제조 방법.
18. 제16항에 있어서, 개시제가 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민인 제조 방법.
19. 제16항에 있어서, 중합체 필름이 원형, 정사각형, 직사각형, 삼각형, 타원형, 또는 오각형으로부터 선택되는 형상을 갖는 제조 방법.
20. 제16항에 있어서, 하나 이상의 작용기가 아크릴레이트, 아크릴아미드, 메타크릴레이트, 또는 메타크릴아미드인 제조 방법.
21. 제16항에 있어서, 하나 이상의 가교제가 비스-글리시딜 아미노 알코올인 제조 방법.
22. 제16항에 있어서, 중합체 필름이 생분해성인 제조 방법.
23. 제22항에 있어서, 중합체 필름이 주입 1개월 이내에 분해되는 제조 방법.
24. 제22항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제가 비스-글리시딜 아미노 알코올인 제조 방법.
25. 제22항에 있어서, 하나 이상의 단량체가 아크릴아미드이고, 하나 이상의 가교제가 이작용성 메타크릴로일-Ala-Pro-Gly-Leu-AEE-메타크릴레이트인 제조 방법.
26. 삭제
27. 삭제

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