KR102334194B1 - 흡연자가 담배 가열 제품 또는 e- 담배로 전환하는 것을 용이하게 하는 방법 및 제품 - Google Patents

흡연자가 담배 가열 제품 또는 e- 담배로 전환하는 것을 용이하게 하는 방법 및 제품 Download PDF

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Abstract

본 개시는 담배 제품에 관한 것으로서, 흡연자가 종래 담배 궐련에서 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕기 위한 방법론, 장치 및 조성물을 포함한다. 키트, 제품 및 장치와 함께 전환 방법이 본원에 제공된다. 본 개시는 또한, 궐련, 재구성 대마초, 및 감소된 Δ9-테트라하이드로카나비놀산을 갖는 다른 제품을 생산하는 데 사용하기 위한, 테트라하이드로카나비놀산 합성효소 발현을 조절하는 방법을 제공한다.

Description

흡연자가 담배 가열 제품 또는 e- 담배로 전환하는 것을 용이하게 하는 방법 및 제품
본 개시는 관련 방법론, 장치 및 조성물을 포함하는 담배 제품에 관한 것이다.
담배가 연소된다는 사실로 인해, 궐련은 담배 및 니코틴 제품의 건강-위험 연속체 상에서 가장 위험한 담배 제품이며, 니코틴 패치와 같은 의약용 니코틴은 가장 덜 위험하다. 담배 연기는, 입자에 결합되거나 기체상으로는 유리되는 5,000가지 이상의 연기 성분의 복합 혼합물이다. 흡연자가 끽연(puff) 하는 동안 궐련 선단부에서의 담뱃불(burning cone)의 온도는 800℃가 넘게 올라갈 수 있다. 전 세계에서 10억 명이 넘는 담배 사용자의 대다수가 가연성 담배를 피운다.
흡연으로 인한 피해를 줄이기 위한 두 가지 근본적인 공공 정책 전략(public policy strategies)이 있다. 첫 번째 전략은 금연을 장려하는 정책을 구현하는 것이다. 금연은 가장 큰 건강상의 이점을 제공하지만, 금연은 어렵고 많은 비율의 흡연자는 금연을 원하지 않는다. 따라서, 금연을 장려하는 정책과 함께, 흡연으로 인한 피해를 감소시키기 위한 두 번째 전략은 담배 피해 감소 전략을 구현하는 것이다. 이러한 전략은 흡연자가 궐련에서 덜 유해한 담배 제품으로 전환하도록 장려하는 정책을 포함한다. 목표는 건강-위험 연속체의 반대 쪽을 향해 가능한 한 많은 가연성 궐련 흡연자를 덜 위험한 담배 또는 니코틴 제품으로 이동시키는 것이다. 예를 들어, 스웨덴은 유럽에서 흡연 빈도가 가장 낮다. 스웨덴에서는 스누스(snus) 사용이 최근 수십 년 동안 증가해 왔지만, 흡연 빈도는 고율의 담배세와 같은 반흡연 정책으로 인해 부분적으로 감소해 왔다. 흡연자를 스누스로 전환시키는 것은 다른 나라에서처럼 성공적이지는 않았다. 궐련의 보조제로서 사용되지 않는 한, 흡연자가 스누스와 같이 흡입되지 않는 무연 담배 제품으로 전적으로 전환하는 것은 어렵다. 완전한 금연이 개별 흡연자의 건강 위험을 줄이고 인구 수준에서 흡연과 관련된 피해를 줄이기 위한 최적의 목표(gold standard)이지만, 많은 공중 보건 관료들은 금연 노력과 함께 담배 피해 감소 정책을 지지한다.
e-담배(e-cigarettes)는 2004년에 중국 시장에 도입되었는데, 일반적으로는 가연성 담배보다 덜 유해한 것으로 간주된다. e-담배는 니코틴 함유 액체(e-액체)를 에어로졸화한다. e-담배가 인기를 얻고 있지만, e-담배는 전 세계 담배 판매의 극히 일부이다. 담배 산업이 e-담배 마케팅에 막대한 자원을 투자해 왔고, 담배 규제 커뮤니티의 일부는 e-담배를 공개적으로 지지해 왔지만, 종래 궐련의 흡연자에 의한 e-담배 채택률은 실망스러울 정도였으며 담배 산업 분석가들이 원래 예상했던 것보다 훨씬 더 낮다. 이러한 낮은 채택률은 주로 e-담배가 종래의 궐련에 비해 흡연자에게 덜 만족스럽다는 사실에 기인한다. 만족도 감소의 두 가지 주된 이유는, e-담배 증기 중의 니코틴이 일반적으로 폐에 잘 흡수되지 않고, e-담배가 담배 잎, 재생 담배, 또는 담배 잎 전체 추출물을 함유하지 않는다는 것이다. e-담배의 증기 중 유일한 유의한 담배 성분(fraction)은 니코틴이다. 따라서, 습관적인 종래 궐련의 흡연자에 대한 e-담배의 만족도는 비흡연자에 대한 만족도에 비해 일반적으로 더 낮다. 예를 들어, 종래의 궐련을 전혀 피우지 않았거나 거의 피우지 않은 젊은 성인의 e-담배에 대한 만족도가 종래의 궐련 흡연자의 만족도보다 더 높다. 만족도 측면에서 종래의 궐련에 가장 가까운 것으로 보이는 e-담배는 니코틴 염 및 유기산을 함유하는 e-액체를 포함하는 e-담배이다.
담배 연기에는 니코틴 이외의 다른 활성 화합물이 함유되어 있다. 예를 들어, 그리고 가장 중요하게는, 모노아민 산화효소(MAO) 억제제이다. 담배 연기 중의 니코틴과 MAO 억제제의 조합으로 인해 종래의 궐련은 e-담배 또는 의약용 니코틴 제품보다 흡연자에게 더 만족감을 준다. Lanteri 등의 문헌[2009, J. Neurosci., Jan 28; 29(4):987-997 and Hogg 2016, Nicotine Tob Res. May;18(5):509-23] 참조. 또한, 니코틴, MAO 억제제 및 다른 담배 화합물은 폐에 의해 쉽게 흡수되는 초미세 탄소계 입자(직경 <100 nm) 상에서 운반되고, 이에 의해 이들 화합물은 흡연자에게 효율적으로 전달된다. 니코틴과 MAO 억제제의 조합을 포함하여, 담배 연기 흡입의 사실상 즉각적인 효과는 흡연자가 e-담배, 무연 담배 제품 또는 의약용 니코틴 제품으로 전적으로 전환하는 것을 어렵게 만든다.
e-담배의 제한된 잠재력을 인식한 후에, 흡연으로 인한 피해를 줄이기 위한 노력의 일환으로, 담배 산업은 지난 몇 년 동안 비연소-가열식 담배 장치를 집중적으로 개발하였다. 이름에서 알 수 있듯이, 비연소-가열식 담배 장치 내의 담배는 연소되지 않지만, 대략 350°C까지 가열되어 흡입을 위한 에어로졸을 생성하는데, 이는 니코틴 함유 액체(e-액체)를 에어로졸화하는 e-담배와는 대조적이다. 비연소-가열식 담배 장치는 종래의 궐련과 유사한 니코틴 및 다른 담배 화합물을 전달하며, e-담배보다 흡연자에게 더 익숙한 향미 및 향을 갖는다. 담배 가열 장치, 담배 가열 제품, 및 담배 가열 시스템으로도 알려진 비연소-가열식 담배 제품의 예는, British American Tobacco의 Glo®, Philip Morris Product의 IQOS® 및 Japan Tobacco International의 Ploom®을 포함한다. 종래의 궐련의 흡연자는 일반적으로 e-담배보다 담배 가열 장치를 더 높이 평가한다.
담배 가열 장치로부터 생성된 에어로졸에는 가연성 궐련으로부터 생성된 연기에 비해 독성 물질이 극적으로 적다. 예를 들어, British American tobacco의 Glo의 에어로졸에는 세계보건기구(World Health Organization)가 감소할 것을 권고한 9가지 유형의 유해 성분(4-(N-니트로소메틸아미노)-1-(3-피리딜)-1-부타논(NNK), N'-니트로소노르니코틴(NNN), 아세트알데히드, 아크롤레인, 벤젠, 벤조[a]피렌, 1,3-부타디엔, 일산화탄소 및 프롬알데히드)의 측면에서 표준 3R4F 기준 담배(대략 9 mg '타르')의 연기보다 독성 물질이 약 90% 더 적다. Burns 등의 문헌[2008, Tobacco Control, 17:132-141] 참조. e-담배에 의해 생성된 에어로졸은 일반적으로 담배 가열 장치에 의해 생성된 에어로졸보다 훨씬 적은 독성을 갖는데, 이는 e-액체가 일반적으로 니코틴, 물, 향미제, 습윤제를 함유하고 일반적으로 다른 담배 성분을 함유하지 않기 때문이다. 대부분의 독성 물질이 상당히 감소되었으므로, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하면, 독성 물질에 대한 흡연자의 노출이 감소되고, 담배 관련 질환의 위험도 감소될 가능성이 있다. 따라서, 인구 수준에서 피해를 감소시키는 데 있어서의 핵심은 유의한 수의 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것이다. 이는 현재 궐련 흡연자에 의한 e-담배 및 담배 가열 장치의 채택률을 증가시킴으로써 보다 신속하게 달성될 수 있다.
US2014/0166028 A1
본 개시의 구현예는, 궐련 흡연자를 에어로졸 장치로 전환시키기 위한 관련 방법론, 장치, 및 조성물을 포함하는, 담배 제품을 제공한다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 종래 궐련의 흡연자를 에어로졸 장치로 전환하는 방법이 제공되며, 상기 방법은: 매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부, 에어로졸 장치, 및 전환 기간 동안 상기 궐련과 에어로졸 장치를 사용하기 위한 정보 및 권장사항을 포함하는 전환 키트를 흡연자에게 제공하는 단계를 포함하되, 매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부는 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱한 것의 적어도 20%와 같고; 매우 낮은 니코틴 궐련은 궐련 당 약 2.0 mg 이하의 니코틴을 함유하고; 전환 기간은 85일 미만이며; 정보 및 권장사항은 다음을 포함한다: 흡연자가 전환 기간을 개시하는 제1 시점에 종래 궐련의 흡연을 중단하고, 제1 시점 이후에 매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부에 있는 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 개시하되, 전환 기간 동안 제한없이 흡연하게 하는 지침; 흡연자가 종래 궐련에 대한 압도적인 갈망을 경험하는 경우, 제2 시점에 에어로졸 장치를 제한 없이 사용하게 하는 권장사항 또는 지침; 제2 시점 이후 전환 기간의 종료 시점까지, 흡연자가 매우 낮은 니코틴 궐련도 제한 없이 흡연할 수 있다는 권장사항 또는 지침; 및 전환기간 종료 시, 흡연자가 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 중단하고 에어로졸 장치를 계속 흡연하게 하는 권장사항 또는 지침.
상기 방법에서, 에어로졸 장치는 담배 가열 장치 및 담배 스틱의 공급부를 포함할 수 있으며, 여기서 담배 스틱의 공급부는 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱한 것과 대략 동일하고, 각각의 담배 스틱은 담배 스틱당 적어도 2.0 mg의 니코틴을 함유한다.
상기 방법에서, 에어로졸 장치는 e-담배를 포함할 수 있으며, 여기서 e-담배는 재충전식 장치 및 e-액체 카트리지의 공급부를 포함하고, e-액체 카트리지의 공급부는 흡연자가 매일 피우는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱을 20으로 나눈 것과 대략 동일하며, 각각의 e-액체 카트리지는 부피 기준으로 적어도 0.10 ml의 니코틴을 함유한다.
상기 방법에서, 에어로졸 장치는 담배 가열 로드(rod)를 포함할 수 있으며, 여기서 담배 가열 로드의 공급부는 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱한 것과 대략 동일하고, 각각의 담배 가열 로드는 적어도 2.0 mg의 니코틴을 함유한다.
상기 방법에서, 정보 및 권장사항은 스마트폰, 스마트워치 또는 휴대 전화를 통해 흡연자에게 제공된다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 종래 궐련과 에어로졸 장치를 이중으로 사용하는 흡연자를 에어로졸 장치를 배타적으로 사용하게 하거나 흡연하는 궐련의 수를 줄이고 에어로졸 장치의 사용을 늘임으로써 상기 이중 사용을 수정하도록 전환하는 방법이 제공되며, 상기 방법은: 매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부, 에어로졸 장치, 및 전환 기간 동안 매우 낮은 니코틴 궐련과 에어로졸 장치를 사용하기 위한 정보 및 권장사항을 포함하는 전환 키트를 흡연자에게 제공하는 단계를 포함하되, 매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부는 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱한 것의 적어도 20%와 같고; 매우 낮은 니코틴 궐련은 궐련 당 약 2.0 mg 이하의 니코틴을 함유하고; 전환 기간은 85일 미만이며; 정보 및 권장사항은 다음을 포함한다: 흡연자가 전환 기간을 개시하는 제1 시점에 종래 궐련의 흡연을 중단하고, 제1 시점 이후에 매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부에 있는 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 개시하되, 전환 기간 동안 제한없이 흡연하게 하는 지침; 제1 시점 이후에 에어로졸 장치도 사용하게 하는 권장사항 또는 지침; 및 전환기간 종료 시, 흡연자가 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 중단하고 에어로졸 장치를 계속 흡연하게 하는 권장사항 또는 지침.
상기 방법에서, 에어로졸 장치는 담배 가열 장치 및 담배 스틱의 공급부를 포함할 수 있으며, 여기서 담배 스틱의 공급부는 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱한 것과 대략 동일하고, 각각의 담배 스틱은 담배 스틱당 적어도 2.0 mg의 니코틴을 함유한다.
상기 방법에서, 에어로졸 장치는 e-담배를 포함할 수 있으며, 여기서 e-담배는 재충전식 장치 및 e-액체 카트리지의 공급부를 포함하고, e-액체 카트리지의 공급부는 흡연자가 매일 피우는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱을 20으로 나눈 것과 대략 동일하며, 각각의 e-액체 카트리지는 부피 기준으로 적어도 0.10 ml의 니코틴을 함유한다.
상기 방법에서, 에어로졸 장치는 담배 가열 로드(rod)를 포함할 수 있으며, 여기서 담배 가열 로드의 공급부는 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱한 것과 대략 동일하고, 각각의 담배 가열 로드는 적어도 2.0 mg의 니코틴을 함유한다.
상기 방법에서, 정보 및 권장사항은 스마트폰, 스마트워치 또는 휴대 전화를 통해 흡연자에게 제공된다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 궐련 당 2.0 mg 이하의 니코틴, 및 궐련 당 0.25 mg을 초과하는 아나타빈(anatabine)을 포함하는 매우 낮은 니코틴 궐련이 제공된다.
매우 낮은 니코틴 궐련은 궐련 당 적어도 0.10 mg의 아나바신(anabasine)을 포함할 수 있다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 궐련 당 2.0 mg 이하의 니코틴, 및 궐련 당 0.10 mg을 초과하는 아나바신을 포함하는 매우 낮은 니코틴 궐련이 제공된다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 85일 미만의 전환 기간 동안, 종래 궐련의 흡연자가 상기 궐련을 흡연하는 것에서 에어로졸 장치를 사용하는 것으로 전환하기 위한 키트가 제공되며, 상기 키트는 매우 낮은 니코틴 궐련, 에어로졸 장치, 및 정보 및 권장사항을 수용하는 하나 이상의 구획을 포함하되, 매우 낮은 니코틴 궐련의 수는 흡연자에 의한 종래 궐련의 소비 수준 및 흡연자가 상기 궐련을 흡연하는 것에서 정보 및 권장사항에 따라 사용된 상기 에어로졸 장치를 사용하는 것으로 전환하는 방법에 기초하고, 매우 낮은 니코틴 궐련 각각은 궐련 당 2.0 mg 이하의 니코틴을 함유하고, 정보 및 권장사항은 흡연자를 궐련으로부터 에어로졸 장치로 전환하기 위해 흡연자가 매우 낮은 니코틴 궐련 및 에어로졸 장치를 사용하는 방법에 대한 지침을 포함한다.
상기 키트에서, 에어로졸 장치는 담배 가열 장치 및 담배 스틱의 공급부를 포함할 수 있으며, 여기서 담배 스틱의 공급부는 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱한 것과 대략 동일하고, 담배 스틱은 담배 스틱당 적어도 2.0 mg의 니코틴을 함유한다.
상기 키트에서, 에어로졸 장치는 e-담배를 포함할 수 있고 e-담배는 재충전식 장치 및 e-액체 카트리지를 포함하되, e-액체 카트리지의 공급부는 흡연자가 매일 피우는 종래 궐련의 수에 전환 기간 동안의 일 수를 곱을 20으로 나눈 것과 대략 동일하며, 각각의 e-액체 카트리지는 부피 기준으로 적어도 0.10 ml의 니코틴을 함유한다.
상기 키트에서, 매우 낮은 니코틴 궐련 각각은 적어도 1.0 mg의 카나비노이드를 포함한다.
상기 키트에서, 매우 낮은 니코틴 궐련 각각은 적어도 2.0 mg의 재구성 대마초(cannabis)를 포함한다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 낮은 니코틴 담배 및 매우 낮은 THCA/THC 대마초 새싹(cannabis buds)을 포함하는 궐련이 제공되며, 여기서 궐련의 니코틴 함량은 2.0 mg 이하이고, 궐련의 집합적인 THCA 및 THC 함량은 1.25 mg/g 이하이다.
상기 궐련에서, 매우 낮은 THCA/THC 대마 꽃은, 테트라하이드로카나비놀산 합성효소(서열번호 21)의 발현을 하향 조절함으로써 대조군 대마 식물 대비 Δ9-테트라하이드로카나비놀산이 감소된 대마 식물에서 유래된다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 대마 식물에서 테트라하이드로카나비놀산 합성효소(서열번호 21)의 발현을 하향 조절함으로써, 대조군 대마 식물 대비 Δ9-테트라하이드로카나비놀산이 감소된 대마 식물로 만든 재구성 대마초가 제공된다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 대마 식물에서 테트라하이드로카나비놀산 합성효소(서열번호 21)의 발현을 하향 조절함으로써, 대조군 대마 식물 대비 Δ9-테트라하이드로카나비놀산이 감소된 대마 식물로 만든 매우 낮은 재구성 대마초의 궐련이 제공된다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 통신 모듈; 컴퓨터 판독가능 명령어를 저장하는 저장 유닛; 및 통신 모듈과 저장 유닛에 결합된 적어도 하나의 프로세서를 포함하는 장치가 제공되며, 여기서 적어도 하나의 프로세서는 컴퓨터 판독가능 명령어를 실행하여: 통신 유닛을 통해, 제1 흡연자의 장치로부터 제1 신호를 수신하되, 제1 신호는 제1 흡연자를 특성화하는 제1 인구통계학적 데이터 및 제1 흡연자에 의한 담배 사용을 특성화하는 사용 데이터를 포함하고; 제1 신호를 수신하는 것에 응답하여, 각각의 하나 이상의 제2 흡연자와 연관된 프로파일 데이터를 획득하되, 프로파일 데이터는 (i) 각각의 제2 흡연자를 특성화하는 제2 인구통계학적 데이터, 및 (ii) 종래의 궐련에서 에어로졸 장치로 전환하기 위해 각각의 제2 흡연자에 의해 이용되는 제품 및 방법을 식별하는 프로그램 데이터를 포함하고; 제1 인구통계학적 데이터, 사용 데이터, 및 프로파일 데이터에 확률적 알고리즘을 적용하는 것에 기초하여, 종래의 담배에서 에어로졸 장치로 전환하기 위해 각각의 제2 흡연자들이 사용한 제품 및 방법을 식별하는 프로그램 데이터 가운데서 제1 흡연자를 종래 궐련에서 담배 에어로졸 장치로 전환할 수 있는, 제1 흡연자에게 투여하기 위한 복수의 후보 제품 및 방법 각각을 사용해 제1 흡연자가 종래 궐련에서 에어로졸 장치로 전환할 가능성을 나타내는 값을 연산하고; 연산된 값에 기초하여 제1 흡연자에게 투여하기 위한 후보 제품 및 방법을 선택하며; 제1 흡연자에게 투여하기 위한 선택된 제품 및 방법을 식별하는 제2 신호를 통신 유닛을 통해 제1 흡연자의 장치로 송신하여, 제1 흡연자의 장치로 하여금 제1 흡연자를 종래 궐련에서 에어로졸 장치로 전환하기 위해 제1 흡연자에게 투여하기 위한 선택된 제품 및 서비스의 투여를 특성화하는 정보를 사용자 인터페이스 내에서 제시하게 한다.
상기 장치에서, 저장 유닛은 상기 프로파일 데이터를 유지하는 데이터베이스를 저장하고; 적어도 하나의 프로세서는 제1 신호의 수신에 응답하여 하나 이상의 제2 흡연자와 연관된 프로파일 데이터의 일부를 데이터베이스로부터 획득하도록 추가로 구성된다.
상기 장치에서, 적어도 하나의 프로세서는 프로파일 데이터의 일부에 기초하여 제1 흡연자에게 투여하기 위한 후보 제품 및 방법을 식별하도록 추가로 구성된다.
상기 장치에서, 확률적 알고리즘은 통계적 프로세스 또는 기계 학습 알고리즘 중 적어도 하나를 포함한다.
상기 장치에서, 제1 인구통계학적 데이터는 연령 또는 성별을 포함하고; 제2 인구 인구통계학적 데이터는 연령 또는 성별을 포함한다.
*상기 장치에서, 사용 데이터는 흡연한 기간(년) 또는 매일 흡연하는 궐련의 수를 포함한다.
상기 장치에서, 적어도 하나의 프로세서는 제1 및 제2 인구통계학적 데이터의 비교에 기초하여 후보 제품 중 하나를 선택하도록 추가로 구성된다.
상기 장치에서, 적어도 하나의 프로세서는: 제1 흡연자를 종래 궐련에서 에어로졸 장치로 전환할 수 있는, 제1 흡연자에게 투여하기 위한 복수의 후보 제품 및 방법 각각에 대한 최대값에 기초하여 제1 흡연자에게 투여하기 위한 후보 제품 및 방법 중 하나를 선택하도록 추가로 구성된다.
일 구현예의 일 양태에 따르면, 흡연자를 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 위한 시스템이 제공되며, 상기 시스템은: 흡연자를 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 위한 방법 및 전환 요법의 제품 변수와 연계하여 흡연자 프로파일의 데이터베이스를 각각 저장하는 메모리 (각 흡연자 프로파일은 각 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 포함함); 및 흡연자를 담배 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 위한 권장 전환 요법을 제공하는 방법에 대한 프로그램을 실행하도록 구성된 프로세서를 포함하고, 상기 방법은: 흡연자의 인구통계학적 데이터 및 흡연자의 담배 사용 데이터에 기초하여 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 수신하는 단계; 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징과 유사한 각 흡연자들의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 가진 하나 이상의 흡연자 프로파일을 데이터베이스에서 결정하는 단계; 흡연자들을 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 위한 전환 요법의 제품 변수에 기초하여 흡연자를 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 위한 방법 및 전환 요법의 제품 변수를 결정하는 단계; 및 흡연자를 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 위한 전환 요법을 흡연자에게 제공하는 단계를 포함한다.
상기 시스템에서, 각각의 흡연자는 궐련 흡연에서 담배 에어로졸 장치로 성공적으로 전환하는 흡연자; 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 현재 전환 중인 흡연자; 및 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 성공적으로 전환하지 못하는 흡연자를 포함하며, 여기서 흡연자를 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 방법 및 전환 요법의 제품 변수를 결정하는 단계는: 흡연자들을 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 방법 및 전환 요법의 제품 변수가 흡연자를 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환시키게 될 확률에 따라 흡연자들을 궐련 흡연에서 담배 에어로졸 장치로 전환하기 위한 방법 및 전환 요법의 제품 변수의 가중치를 기반으로, 흡연자를 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 위한 방법 및 전환 요법의 제품 변수를 예측 학습을 통해 결정하는 단계를 포함한다.
상기 시스템에서, 각 흡연자의 인구통계학적 데이터 및 흡연자의 인구통계학적 데이터 각각은 연령, 인종, 성별, 민족, 출신 국가, 교육 수준, 직업 및 결혼 상태 중 적어도 하나를 포함한다.
상기 시스템에서, 흡연자의 담배 사용 특징 및 각 흡연자의 담배 사용 특징 각각은 흡연 기간(년), 일일 흡연량(담배 갑의 수), 파거스트롬 의존도 점수(Fagerstrom dependence score), 갑-년 평가(pack-year rating), 총 흡연 의존도 점수, 최근 1개월 간 일일 평균 궐련 흡연량(개수), 주로 피는 담배 브랜드, e-담배를 포함하여 니코틴 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 가열식 담배 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 다른 담배 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 이전 금연 시도 횟수(해당 시), 및 담배를 완전히 끊는 것에 대한 관심 수준 대비 e-담배 또는 가열식 담배 제품으로의 전환하는 것에 대한 관심 수준 중 적어도 하나를 포함한다.
상기 시스템에서, 흡연자를 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하는 방법 및 전환 요법의 제품 변수는 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징과 유사한 각 흡연자들의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 가진, 데이터베이스 중 하나 이상의 흡연자 프로파일을 가진 흡연자들을 궐련 흡연에서 에어로졸 장치로 전환하기 위한 방법 및 전환 요법의 제품 변수 가운데서 선택된다.
상기 시스템에서, 흡연자를 궐련 흡연으로부터 에어로졸 장치로 전환하기 위한 전환 요법은 전환 기간의 길이, 에어로졸 장치의 유형, 매우 낮은 니코틴 궐련의 유형, 및 전환 기간 동안 상기 유형의 에어로졸 장치 및 상기 유형의 매우 낮은 니코틴 궐련을 사용하기 위한 권장사항 및 지침을 포함한다.
본 개시의 상기 및/또는 다른 양태는 첨부 도면을 참조하여 본 개시의 특정 구현예를 기술함으로써 더욱 명백해질 것이며, 도면 중:
도 1은 궐련 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 도시한 타임라인의 다이어그램이고;
도 2는 필러의 중량, 필러의 니코틴 함량, 및 궐련 당 니코틴 함량을 보여주는 궐련 브랜드 스타일의 표이고;
도 3a는 궐련 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하기 위한 시스템을 도시한 데이터 흐름도이고;
도 3b는 최적의 방법 및 제품 변수를 식별하기 위한 알고리즘 일치 프로세스의 다이어그램이고;
도 4는 궐련 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 도시한 타임라인의 다이어그램이고;
도 5는 가장 잘 팔리는 50가지 궐련 브랜드 종류의 필러 중 아나타빈 및 아나바신을 포함하는, 미량 담배 알칼로이드의 수준에 대한 표이며;
도 6은 궐련 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 임상 시험 프로토콜을 도시한 타임라인의 다이어그램이다.
서열의 간단한 설명
서열번호 1은 퀴놀레이트 포스포리보실 트랜스퍼라제(QPT)의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 2이다.
서열번호 3(수탁 번호 AF280402.1)은 푸트레신 N-메틸트랜스퍼라제(PMT1)의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 4이다.
서열번호 5(수탁 번호 AF126809.1)은 푸트레신 N-메틸트랜스퍼라제(PMT2)의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 6이다.
서열번호 7(수탁 번호 AB289456.1)은 푸트레신 N-메틸푸트레신 옥시다아제(MPO)의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 8이다.
서열번호 9(수탁 번호 AF127242)는 오르니틴 데카르복실라아제(ODC)의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 10이다.
서열번호 11은 NBB1(BBL 유전자 계열)의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 12이다.
서열번호 13은 아실 활성화 효소의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 14이다.
서열번호 15(수탁 번호 AB164375)는 올리브톨 합성효소의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 16이다.
서열번호 17(수탁 번호 AFN42527.1)은 올리브톨산 시클라아제의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 18이다.
서열번호 19는 방향족 프리닐트랜스퍼라제의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 20이다.
서열번호 21은 테트라하이드로카나비놀산 합성효소 전구체(수탁 번호 AB057805.1)의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 22이다.
서열번호 23은 카나비놀산 합성효소(수탁 번호 AB292682)의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 24이다.
서열번호 25는 카나바이크로메닉산 합성효소의 핵산 서열이다. 이러한 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질은 서열번호 26이다.
실시예의 상세한 설명
E-담배 및 담배 가열 장치는 담배 유해성을 감소시킬 큰 잠재력을 가지고 있지만, 중요한 문제를 바로 잡을 필요가 있다. 첫째, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치를 사용해 본 후, 이들 에어로졸 장치를 전적으로 채택하는 흡연자의 비율이 낮으며, 그 비율을 증가시킬 필요가 있다. 둘째, e-담배 또는 담배 가열 장치를 정기적으로 사용하는 사람들의 인구 중 많은 비율의 이러한 인구가 그들이 주로 피는 브랜드의 종래 궐련을 여전히 흡연한다. 이는 "이중 사용"으로 지칭되며, 본원에서 사용되는 바와 같이, 종래의 궐련이 e-담배와 함께 또는 담배 가열 장치와 함께 매일 또는 그 이하로 여전히 정기적으로 흡연됨을 의미한다. 예를 들어, 필립 모리스(Philip Morris)의 THS-PBA-07 연구에 따르면, 미국(n=969), 일본(n=638), 대한민국(n=843), 이탈리아(n=535), 독일(n=377) 및 스위스(n=416)에서 본 연구의 마지막 일주일 동안 궐련과 IQOS®의 이중 사용은 스위스의 경우 96% 내지 대한민국의 경우 84%였다. 다시 말해, 스위스와 대한민국에서 각각 4%와 16%의 대상체들만이, 본 연구에서 ≥95%의 HeatStick 사용으로서 정의된, "배타적 HeatStick® 사용" 범주에 속했다. 배타적 사용이 99% 내지 100%의 HeatStick 사용으로 정의된 경우, 이들 백분율은 더 낮다. HeatStick은 Philip Morris Products S.A.가 생산하고 상표를 부착한 IQOS®용 담배 스틱의 일종이다.
e-담배 또는 담배 가열 장치가 담배 사용을 중단하는 데 관심이 없는 흡연자들 사이에서 종래 궐련에 의한 피해를 상당히 감소시키기 위해서는, 가능한 한 많은 흡연자들을 궐련에서 e-담배 또는 담배 가열 장치로 배타적으로 전환시켜야 하고, 그것도 가능한 한 빨리 전환시켜야 한다. 이는 가능한 한 많은 흡연자들이 e-담배 또는 담배 가열 장치를 가능한 한 빨리 사용해 보게 하여 이들 제품의 채택률을 증가시키도록 하는 것을 수반한다. 최근의 종래 궐련 및 담배 가열 제품의 이중 사용자들에 대하여, 종래 궐련의 흡연을 없애거나 적어도 가능한 한 많이 감소시켜야 한다. 최근의 시장 데이터는 담배 가열 제품으로 전환하는 흡연자의 비율이 일본과 기타 시장에서는 일정하게 유지되어 왔음을 시사한다. e-담배 또는 담배 가열 제품을 한 번 써본 후, 종래 궐련 흡연자가 이들 제품으로 전환하는 비율이 증가되어야 하고, 이중 사용자 가운데, 궐련 사용이 e-담배 또는 담배 가열 제품 사용으로 완전히 대체되거나, 적어도 이들에 의해 감소되어야 한다.
따라서, e-담배 또는 담배 가열 장치를 사용해 본 적이 없는 종래 궐련 흡연자가 이들 유형의 제품 중 하나를 사용하도록 전환하고, 종래 궐련과 e-담배의 이중 사용자가 e-담배로 배타적으로 전환하고, 종래 궐련과 담배 가열 장치의 이중 사용자가 담배 가열 장치로 배타적으로 전환하는 것을 용이하게 하는 방법 및 제품에 대한 중요한 필요성이 있다. 본 개시의 구현예는 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 용이하게 하기 위한 새로운 방법 및 제품에 관한 것이다. 궐련 흡연자의 전환을 용이하게 하기 위해, 가연성 담배 연기의 쾌락 효과가 사라지는 대신 e-담배 또는 담배 가열 장치의 에어로졸로 보상받는, 심리학의 컨디셔닝 원리가 전환 기간 동안 이용된다.
종래 궐련의 흡연자들은 담배 연기 속에 존재하는 상당한 량의 니코틴에 의한 소위 '인후 효과(throat impact)'를 즉각적으로 경험한다. 이는 종래 궐련의 연기를 흡입할 때 흡연자가 인후의 뒤쪽에서 즉각적으로 느끼는 감각이다. 연기 중의 니코틴은 연기가 흡입된 시간으로부터 약 10초 후에 뇌에 도달한다. 흡연으로 인한 이러한 니코틴의 전달은 약간의 행복감을 유발한다. 흡연자들이 일반적으로 긍정적인 것으로 인식되는 다른 효과는 집중력과 단기 기억력의 개선, 심박수 증가, 및 식욕 억제를 포함한다. 궐련을 갈망하고, 궐련을 흡연하고, 궐련을 피우는 동안 및 그 후에 즐거운 보상을 얻은 다음, 이러한 사이클을 처음부터 끝까지 반복하는 사이클은 흡연자에 의해 지속적으로 반복된다.
소멸 원리(principles of extinction)는, 이전에 보강되었던 행동(반응)이 보강된 결과를 더 이상 만들어내지 않을 때, 그 행동이 결국 중단된다는 것을 나타낸다. 종래의 니코틴-함유 가연성 궐련에 불을 붙이고 이를 흡연하는 행동은 목넘김 효과에 즉시 이어지는 약간의 행복감 및 전술한 다른 효과들에 의해 보강된다. 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하는 것은 종래 궐련의 인후 효과 또는 다른 효과를 임의의 상당한 정도까지 야기하지는 않는다. 임상 연구에서, 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하는 것은 일일 궐련 사용을 감소시키고 연기에 대한 노출을 감소시켜 종래 궐련에 대한 갈망을 감소시킨다. 예를 들어, Donny 등의 문헌[2015, N Engl J Med; 373:1340-9]을 참조한다. 매우 낮은 니코틴 궐련은 그 외관, 냄새 및 연기가 종래의 궐련과 비슷하므로, 흡연자들을 종래의 궐련에서 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 데 유용하다.
긍정적인 보강(reinforcement)은 행동(반응)이 보상되거나 보상되는 또 다른 자극이 수반될 때 일어나므로 해당 행동의 빈도를 증가시킨다. 본원에 개시된 방법의 전환 기간 동안, 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하는 것은 종래 궐련의 쾌락 효과와 보강 효과를 소멸시키는 반면, e-담배 또는 담배 가열 장치를 사용하는 것은 담배의 쾌락 효과를 보강하므로, 흡연자들이 종래 궐련에서 덜 유해한 이들 제품 중 하나로 전환하는 것을 용이하게 한다. 예를 들어, 도 1에 도시된 바와 같이, 흡연자는 종래 궐련의 흡연을 중단하고, (후술하는 바와 같은) 방법 A의 예시적인 4주의 전환 기간(1)을 시작하고, 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하기 시작한다. 종래의 궐련에 대한 압도적인 갈망이 있을 때, 흡연자는 e-담배 또는 담배 가열 장치를 사용하기 시작하며, 전환 기간의 종료 시점까지 매우 낮은 니코틴 궐련을 계속 흡연할 수도 있는데, 이러한 시점에, 흡연자는 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 중단하고 e-담배 또는 담배 가열 장치를 계속 사용한다. 인기 있는 e-담배와는 달리, 현재 전 세계 흡연자의 약 99.95%는 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연한 적이 없으며, 현재 전 세계 흡연자의 약 97%는 담배 가열 장치를 사용한 적이 없다. 본원에 개시된 개선된 유형을 포함하여, 매우 낮은 니코틴 궐련은, 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환시키기 위한, 본원에 개시된 방법과 함께 사용하기에 이상적이다. 미국에서는, 엄격한 연구용의 매우 낮은 니코틴 궐련이 니코틴 연구 궐련 약물 공급 프로그램(Nicotine Research Cigarettes Drug Supply Program)에 따라 미국 국립 보건원(NHI) 산하의 국립 약물 남용 연구소(NIDA)에 의해 유통되고 이용 가능하다.
특허, 특허 출원 공개, 비특허 문헌, 및 임의의 다른 참조 문헌을 포함하여, 본 출원에 인용된 각각의 모든 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. 용어 "약" 또는 "대략" 각각은 대충, 근방, 거의 또는 영역 내에 있음을 의미하도록 본원에서 사용된다. 용어 "약" 또는 "대략"이 수치 값 또는 범위와 함께 사용될 때, 이는 제시된 수치 값 위 및 아래 경계선을 합리적으로 연장시킴으로써 그 값 또는 범위를 수식한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "궐련"은 비-담배 물질을 포함할 수 있고, 종이로 포장되어, 불을 붙일 때 연소되어 연기를 생성하는 임의의 담배 롤을 의미한다. 또한, 궐련은 일반적으로 필터, 플러그 랩(여과 물질을 포함함) 및 팁 페이퍼(궐련지를 필터 및 플러그 랩에 고정함)를 포함한다. 접착제(glue)는 궐련지를 서로 밀봉하며, 궐련이 필터를 갖는 경우, 접착제는 이들 다른 구성요소를 함께 고정시킨다. 또한, 궐련이라는 용어는 담배를 함유하는 임의의 물질(예: 엽궐련 래퍼)로 포장된 임의의 담배 롤을 포함하는데, 이는 그의 외관, 필러에 사용되는 담배 유형, 또는 그의 포장 및 라벨링으로 인해, 궐련으로서 소비자에게 제공되거나 소비자에 의해 구매될 가능성이 있다. 일례는, 필터를 포함할 수 있고 일반적으로 궐련과 매우 유사하게 보이는 '작은 엽궐련'이다.
궐련이라는 용어는 직접 말아 피우는 (roll-your-own) 궐련 및 직접 만들어 피우는(make-your-own) 궐련을 포함하며; 두 가지 유형의 궐련 모두는 일반적으로 최종 사용자가 직접 뭉치게 된다. 직접 말아 피우는 궐련은 담배와 궐련 롤링지(rolling paper)로 간단히 만들어지거나, 담배를 롤링지에 말기 위해 궐련 롤러가 사용될 수 있다. 직접 만들어 피우는 궐련은 일반적으로 궐련 튜브(예를 들어, 임의의 담배가 없는 조립된 필터형 궐련)와 함께 기계식 궐련 인젝터 기계로 만들어진다. 인젝터 메커니즘은 담배를 담배 튜브 내로 주입하고, 그 결과물은 통상적인 미리 말아 놓은 상업용 궐련과 똑 같이 보이는 궐련이다. 궐련은 전동식의 직접 만들어 피우는 궐련 기계를 사용해 최종 사용자가 만들 수도 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "필러"는, 담배의 로드, 또는 담배 가열 장치의 담배 스틱(또는 별도의 홀더가 없는 경우 담배 가열 로드[예, TEEPS®])에 포장되고, 절단된 담배 잎(절단된-래그), 담배 주맥(tobacco stem), 재구성 담배, 팽화 담배(expanded tobacco), 대마초, 케이싱, 향미제 및 외인성 공급원으로부터의 추가 알칼로이드 또는 카나비노이드를 포함할 수 있는 기타 첨가물로 구성되는 그룹으로부터 선택된 (궐련지 이외에) 총 흡연 가능 물질을 의미한다. 리콘(recon)으로도 알려진 재구성 담배는 일반적으로 궐련의 필러에 포함되며, 절단된 래그 담배와 유사하다. 팽화 담배도 일반적으로 궐련의 필러에 포함되며, 적절한 가스의 팽창을 통해 처리되어, 담배가 '피워지는'결과 담배 로드의 밀도가 감소하고 충진 능력이 증가한다. 팽화 담배는 궐련에 사용되는 담배의 중량을 감소시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "재구성 담배 시트"는 사전에 미세하게 분쇄된 담배 분진, 주맥 및/또는 부산물을 롤링 또는 캐스팅한 다음, 응집제 또는 결합제와 혼합하여 생산한 담배 시트를 의미하며, 습윤제, 향미제, 보존제, 카나비노이드 및/또는 추가의 테르펜을 포함할 수 있다. 당업계에는 기본적으로 두 가지 유형의 재구성 담배, 즉 밴드 캐스트와 종이 캐스트가 있지만, 이들 각각의 경우, 각각의 생산자별로 공정이 약간 상이하다. 제조된 후, 본질적으로 '재활용' 담배인 재구성 담배 시트는 작은 스트립으로 절단된다. 스트립의 크기와 형상은 절단-래그 담배와 유사하며, 이러한 "재구성 담배"는 궐련의 필러로 블렌딩될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제4,270,552호 및 제5,724,998호 및 제11장, 377-379, Tobacco: Production, Chemistry and Technology, 1999를 참조하고; 이들 모두는 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
"알칼로이드"는 일반적으로 식물 기원인 질소성 화합물의 기이다. 예를 들어, 니코틴은 상업화된 종래 궐련 담배에서 발견되는 일차 알칼로이드로서, 담배 유형(예를 들어, 황색종) 및 품종(예를 들어, K326)에 따라, 담배 잎 중 총 알칼로이드의 약 95%를 차지한다. 아나타빈(anatabine), 노르니코틴(nornicotine), 아나바신(anabasine) 및 기타 알칼로이드가 총 알칼로이드의 나머지 부분을 차지한다. 담배 유형 및 품종에 따라, 담배 잎 중 아나타빈은 약 1% 내지 약 4%를 차지하고, 노르니코틴은 약 1% 내지 약 3%를 차지하며, 아나바신은 약 0.02% 내지 약 0.4%를 차지한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, '니코틴', '아나타빈' 및 '아나바신'은 니코티아나(Nicotiana) 속의 임의의 종을 포함하는 임의의 식물 종으로부터 유래될 수 있고, 이들 알칼로이드 중 어느 하나는 합성되거나, 유사체이거나, 유기산의 염 형태로 제조될 수도 있다. 합성 니코틴, 합성 아나타빈 및 합성 아나바신, 니코틴의 유사체, 아나타빈의 유사체 및 아나바신의 유사체, 및 유기산의 니코틴 염, 유기산의 아나타빈 염 및 유기산의 아나바신 염은 니코틴, 아나타빈 및 아나바신의 의미에 각각 포함된다. 예를 들어, Sisson 등의 문헌[1990, Beitrage zur Tabakforschung International, Volume 14, No. 6, June-July] 참조.
본원에서 사용되는 바와 같이, "종래 궐련(conventional cigarette)"은 궐련 당 적어도 9 mg의 종래 니코틴 함량을 갖는 궐련을 의미한다. 궐련 당 니코틴 함량은 궐련 로드 중 필러의 중량과 궐련 로드 중 필러의 니코틴 함량의 곱이다. 인기 있는 브랜드는 일반적으로 궐련 당 약 13 mg의 니코틴을 함유한다. 예를 들어, 도 2에 도시된 바와 같이, Marlboro® 궐련(코드 102)은 13.04 mg의 니코틴을 함유하는데, 이는 필러의 중량인 660 mg에 필러의 니코틴 함량인 19.75 mg/g을 곱한 것과 같다. 도 2에서 분석된 23개의 미국 상업 담배 브랜드 스타일에 걸쳐, 궐련 당 니코틴 함량은 9.94 mg(GPC® - 코드 116) 내지 16.18 mg(Parliament® - 코드 106)의 범위였고, 평균은 13.25 mg이었다. Morton 등의 문헌[2008, Regul Toxicol Pharmacol. doi: 10.1016/j.yrtph.2008.03.001] 참조. 그러나, 궐련 당 니코틴 함량은 20 mg을 초과할 수 있으며; 니코틴이 더 많은 이러한 브랜드들은 도 2에 나타나 있지 않다.
상업적 궐련 중 필러의 중량은 브랜드에 따라 크게 달라질 수 있고, 다양한 인자, 예컨대 필러에 함유된 성분의 비율(예를 들어, 전체 잎담배는 팽화 담배보다 무거움), 담배 로드의 길이와 둘레(부피), 수분 함량, 및 각 궐련이 포장된 필러 밀도 수준에 따라 달라진다. 도 2에서 분석되어 보여지는 23개의 브랜드 스타일에 걸쳐, 필러의 궐련 당 중량은 480 mg(Merit® - 코드 120) 내지 800 mg(Parliament® - 코드 106)의 범위였고, 평균은 659 mg이었다.
상업적 궐련 중 필러의 니코틴 함량 또한 브랜드에 따라 크게 달라질 수 있다. 하나의 주요 인자는 사용된 담배의 유형 및 사용된 각 유형의 백분율이다. 일반적으로, 버얼리종 담배가 가장 높은 니코틴 함량을 가지며, 황색종 담배와 오리엔탈종 담배가 그 뒤를 잇는다. 일부 궐련 브랜드는 버얼리종 또는 오리엔탈종 없이 황색종 담배를 포함하고, 다른 브랜드는 오리엔탈종 없이 황색종과 버얼리종을 포함하며, 다른 브랜드는 3가지 담배 유형 모두를 포함한다. 대부분의 궐련 브랜드는 또한, 재구성 담배 및 팽화 담배를 함유한다. 필러의 니코틴 함량의 또 다른 주요 인자는 케이싱 및 첫 향미 성분(top flavor)과 같은 필러 중 비-니코틴 성분의 양이다. 도 2에서 분석된 23개의 브랜드 스타일에 걸쳐, 필러의 니코틴 함량은 16.85 mg/g(GPC - 코드 116) 내지 24.27 mg/g(Merit - 코드 120)의 범위였고, 필러의 평균 니코틴 함량은 20.18 mg/g이었고, 궐련 당 평균 니코틴 함량은 13.25 mg이었다.
3R4F 기준 담배가 켄터키 대학의 켄터키 담배 연구 및 개발 센터(Kentucky Tobacco Research & Development Center)에 의해 담배 제조업체에 공급되는데, 이는 궐련 필러 및 연기 화학물질을 측정하기 위해 오랜 기간에 걸쳐 확립된 표준이다. 3R4F 기준 궐련 중 필러의 담배 중량(13% OV)은 0.783 그램이고, 필러는 20.5 mg/g(2.05%)의 총 알칼로이드를 함유한다. 따라서, 궐련은 약 16.05 mg의 총 알칼로이드를 함유한다. 총 알칼로이드 중 니코틴 부분은 켄터키 대학의 3R4F 기준 궐련 분석에 의해 개시되지는 않았지만, 니코틴은 일반적으로 담배 중 총 알칼로이드의 대략 95%를 포함하므로, 3R4F 기준 궐련의 니코틴 함량은 약 15.7 mg이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "매우 낮은 니코틴 궐련"은 궐련 당 2.0 밀리그램(mg) 이하의 니코틴을 함유하는, 예컨대 궐련 당 0.05 mg, 0.10 mg, 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.30 mg, 0.35 mg, 0.40 mg, 0.45 mg, 0.50 mg, 0.55 mg, 0.60 mg, 0.65 mg, 0.70 mg, 0.75 mg, 0.80 mg, 0.85 mg, 0.90 mg, 0.95 mg, 1.00 mg, 1.05 mg, 1.10 mg, 1.15 mg, 1.20 mg, 1.25 mg, 1.30 mg, 1.35 mg, 1.40 mg, 1.45 mg, 1.50 mg, 1.55 mg, 1.60 mg, 1.65 mg, 1.70 mg, 1.75 mg, 1.80 mg 1.85 mg, 1.90 mg 또는 1.95 mg 미만의 니코틴을 함유하는 궐련을 의미한다. 이는 궐련 로드 중 필러의 중량에 궐련 로드 중 필러의 니코틴 함량을 곱함으로써 계산된다. 예를 들어, 2.0 mg의 니코틴을 함유하고 중량이 0.667 그램인 궐련은 니코틴 함량이 약 3 mg/g인 필러를 갖는다. 3 mg/g의 니코틴 함량을 갖는 필러는 도 2에 있는 궐련 블랜드 스타일의 담배 필러의 평균 니코틴 함량의 대략 85%가 감소된 것과 같다.
총 알칼로이드 수준 또는 개별 알칼로이드 수준, 예컨대 니코틴, 아나타빈 또는 아나바신의 수준은 당업계에 공지된 여러 가지 방법에 의해 측정될 수 있다. 예로는 가스 크로마토그래피(GC) 및 고성능 액체 크로마토그래피에 기초한 정량화가 있다. 예를 들어, Lisko 등의 문헌[2013, Anal Chem. March 19; 85(6): 3380-3384]을 참조하며, 상기 문헌은 궐련 브랜드 별 필러 중의 알칼로이드 및 담배 유형(예: 버얼리종) 중의 알칼로이드의 양을 측정하기 위한 하기 방법을 제공한다. 소량 알칼로이드의 분석은 불꽃 이온화 검출(FID), 질소-인 검출(NPD), 및 질량 분광분석(MS)을 포함하는 광범위한 검출 기법과 결합된 가스 크로마토그래피(GC)를 이용해 수행되어 왔다. 다른 분석 접근법에는 고성능 액체 크로마토그래피-자외선 검출(HPLC-UV), 모세관 구역 전기영동-자외선 검출(CZE-UV), 미셀 전기동역학 모세관 크로마토그래피-자외선 검출(MECC-UV), 질소 화학발광 검출(NCD), 및 마이크로에멀젼 전기동역학 크로마토그래피-자외선 검출(MEEKC-UV)이 포함되어 왔다. 다중 반응 모드(MRM) 모드에서 가스 크로마토그래피-탠덤 질량 분광분석법(GC-MS/MS)을 이용하면, 동일한 모체 질량을 공유하지만 정확한 전이 이온이 결여된 다른 화합물로부터 발생하는 매트릭스 이온을 제거하고, 배경 간섭을 극적으로 감소시키고, 검출 한계를 감소시킴으로써 더 큰 화합물의 특이성을 분석할 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 분석물 측정(예를 들어, 니코틴)은 건조 중량 기준으로 이루어진다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "담배 가열 장치"는 담배를 가열하지만 태우지는 않고, 담배 연기가 아닌, 에어로졸을 생성하는 장치이다. 담배 가열 장치는 홀더, 담배 스틱 및 충전기로 구성될 수 있다. 이러한 예시적인 구성에서, 예를 들어, IQOS® 담배 스틱(HeatStick®)은 전자 제어식 가열 블레이드에 의해 담배 재료를 가열하는 IQOS® 홀더 내에 삽입된다. HeatStick®은 여러 가지 면에서 궐련과 다르다. 예를 들어, IQOS® 제품용 HeatSticks® 중의 담배는 담배 분말로 만들어지며, 담배는 홀더와 함께 기능하여 에어로졸을 생성하도록 독특하게 가공되고 특별히 설계된다. 담배 절단-필러(궐련에서 발견되는 작은 조각으로 절단된 담배 잎)를 함유하는 궐련과 달리, HeatStick®은 물, 글리세린, 구아 검(반-셀룰로오스), 및 셀룰로오스 섬유를 첨가한 후에 시트로 재구성된 특수 가공된 담배(캐트스-잎이라 함)를 함유한다. 궐련과 달리, 이러한 담배 스틱은 2개의 고유하고 독립적인 필터, 즉 에어로졸을 냉각시키는 중합체-막 필터, 및 궐련의 이러한 양태를 모방하기 위한 저밀도 초산 셀룰로오스 마우스피스 필터를 포함한다. 중공 아세테이트 튜브는 담배 플러그와 중합체-막 필터를 분리한다. 충전기는 홀더를 재충전하여 약 20개의 담배 스틱을 사용하기에 충분한 에너지를 저장하며, 가정용 전력으로 재충전될 수 있다.
IQOS®는 사용자가 담배 스틱을 홀더에 삽입하고 스위치를 이용해 장치를 켬으로써 작동된다. 이들 단계는 담배 플러그 내에 삽입된 가열 블레이드를 통해 담배의 가열을 개시한다. 전자적으로 제어되고, 독특하게 가공된 담배와 조합된 가열은 연소가 발생하는 것을 방지한다. 홀더는 가열 블레이드를 통해 약 6분 동안 담배 스틱에 열을 공급하며, 그 시간 동안 사용자는 최대 14회의 퍼프를 흡인할 수 있다. 가열 블레이드의 온도는 세심하게 제어되며, 블레이드의 작동 온도가 350°C를 초과하면 블레이드로의 에너지 공급이 차단된다. 담배에서 측정된 온도는 350°C에 도달하지 않으며, 대부분의 담배는 250°C 미만으로 유지된다.
IQOS®는 연소 수준 아래에서 담배를 가열하므로, 궐련 연기와 조성이 매우 다른 에어로졸을 생성한다. 에어로졸은 담배 연기와 비교하여 상당히 감소된 수준의 유해 성분 및 잠재적 유해 성분(HPHC)을 함유하는데, 이는 주로 물, 글리세린 및 니코틴으로 구성된다. IQOS®에 의해 생성된 에어로졸의 화학적 분석을 통해 IQOS® 에어로졸이 실질적으로 감소된 수준의 HPHC를 함유한다는 것을 확인하였다. 평균적으로, 이는 3R4F 기준 궐련의 연기와 비교했을 때 HPHC 수준의 >90%가 감소한 것과 같다.
다른 예시적인 구성에서, 담배 가열 장치는 종래 궐련처럼 점화된다. 임의의 홀더, 충전기 또는 배터리가 없을 수 있고, 담배는 담배 가열 로드에서 직접 가열될 수 있다. 예를 들어, 점화된 탄소 열원은 담배를 (태우지는 않고) 가열하여, 별도의 담배 스틱을 포함하는 담배 가열 장치와 유사한 에어로졸을 생성한다. 탄소 열원을 갖는 담배 가열 장치의 유형은, 예를 들어, 통상적인 궐련과 물리적으로 매우 유사하지만, 태우지는 않는다. 일회용 가열 요소는 흡입되는 에어로졸을 생성하는 각 로드 내에 포함되며, 본원에서 "담배 가열 로드" 또는 "가열 로드"로서 알려져 있다. 이들 유형의 담배 가열 장치 또한 상당히 감소된 수준의 HPHC를 갖는다. 일례로 필립모리스 인터내셔널(Philip Morris International)이 개발하고 있는 TEEPS®가 있다. 다른 예로는 Eclipse® 및 Revo®가 있으며, 이들은 이전에 미국에서 판매되었지만 더 이상 판매되지는 않는다. 또 다른 예시적인 구성에서, 담배 가열 장치는 홀더 또는 충전기를 갖지 않으며, 모든 가열 로드 내에 배터리를 포함하고, 각각의 가열 로드는 일회용일 수 있다. 따라서, 발화점보다 낮은 온도로 담배(또는 담배 추출물 또는 재구성 담배와 같은 형태의 담배)를 가열하여 (담배를 태우지는 않고) 에어로졸을 생성하는 임의의 장치가 담배 가열 장치(또는 임의의 다른 동의어)인 것으로 해석되며, 홀더 또는 가열 요소로부터 별도의 담배 스틱이 있는지 여부, 배터리 충전이 필요한지 또는 심지어 배터리가 필요한지 여부, 탄소 열원의 단부와 같이 어떤 부분을 점화해야 하는지 여부, 및/또는 임의의 전자 장치가 포함되는지 여부는 상관하지 않는다. 본원에서 사용되는 것과 같은 담배 가열 장치, 비연소-가열식 담배 장치, 및 비연소-가열식 담배 제품은 동의어이다.
담배 스틱 또는 가열 로드는 궐련에 비해 더 적은 담배를 함유한다. 예를 들어, 각각의 HeatStick®은 종래의 궐련에서 약 480 내지 약 900 mg인 필러와 비교하여 약 320 mg을 함유한다. HeatStick®의 니코틴 함량은 약 4.8 mg이며, 이는 IQOS®가 종래의 궐련과 유사한 수준으로 흡연자에게 니코틴을 전달한다 하더라도, 종래의 궐련보다 훨씬 더 적다. 담배 스틱 또는 가열 로드에는 더 적은 담배가 요구되는데, 이는 퍼프 사이를 포함하여 연소되지 않는 구간이 있기 때문이다. Farsalinos 등의 문헌[2017, Nicotine Tob Res. Jun 16. doi: 10.1093/ntr/ntx138]; January 24-25, 2018 Tobacco Products Scientific Advisory Committee Meeting을 위해 Philip Morris Products S.A.에서 준비한 자료[Tobacco Heating System (IQOS), Briefing Document, December 2017] 참조. 담배 가열 장치용 각각의 담배 스틱 및 별도의 홀더 없이 에어로졸을 생성하는 각각의 담배 가열 로드(로드 자체에서 열을 생성하는 요소)는 적어도 다음의 니코틴 함량을 함유할 수 있다: 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg 1.8 mg, 1.9 mg, 2.0 mg, 2.1 mg, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 2.7 mg, 2.8 mg, 2.9 mg, 3.0 mg, 3.1 mg, 3.2 mg, 3.3 mg, 3.4 mg, 3.5 mg, 3.6 mg, 3.7 mg, 3.8 mg, 3.9 mg, 4.0 mg, 4.1 mg, 4.2 mg, 4.3 mg, 4.4 mg, 4.5 mg, 4.6 mg, 4.7 mg, 4.8 mg, 4.9 mg, 5.0 mg, 5.1 mg, 5.2 mg, 5.3 mg, 5.4 mg, 5.5 mg, 5.6 mg, 5.7 mg, 5.8 mg, 5.9 mg, 6.0 mg 6.1 mg, 6.2 mg, 6.3 mg, 6.4 mg, 6.5 mg, 6.6 mg, 6.7 mg, 6.8 mg, 6.9 mg, 7.0 mg, 7.1 mg, 7.2 mg, 7.3 mg, 7.4 mg, 7.5 mg, 7.6 mg, 7.7 mg, 7.8 mg, 7.9 mg, 8.0 mg, 8.1 mg, 8.2 mg, 8.3 mg, 8.4 mg, 8.5 mg, 8.6 mg, 8.7 mg, 8.8 mg, 8.9 mg 또는 9.0 mg.
본원에서 사용되는 바와 같이, "에어로졸 장치"는 흡입을 위한 에어로졸을 생성하는 임의의 장치, 예컨대 임의의 e-담배 또는 담배 가열 장치를 의미한다.
e-담배의 일반적인 구성 요소는, 가열 코일 및 e-액체를 에어로졸로 변환시키는 무화기(atomizer)를 포함하는 재충전식 장치, e-액체가 담기는 카트리지 등(스틱 또는 팟), 마우스피스, 및 재충전식 장치 내의 배터리를 포함한다. 다양한 단계를 포함할 수 있는 많은 외관 및 설계가 있지만, 이들은 일반적으로 e-담배를 흡인하고, e-액체를 에어로졸화하는 가열 요소를 활성화하고, 액체 에어로졸을 흡입함으로써 작동한다. e-액체는 통상적으로 니코틴, 물, 향미제 및 습윤제를 함유한다. 습윤제는, e-담배의 무화기 상에서 특정 온도에서 니코틴과 향미제를 용해시키고 에어로졸화하는 캐리어 용매(carrier solvent)로서 작용한다. 통상적으로, 프로필렌 글리콜 및/또는 글리세롤이 e-액체에 사용되는 용매이다. 예를 들어, 카트리지에 함유된 e-담배의 e-액체는 브랜드 및 브랜드 스타일에 따라 크게 달라지는 니코틴 함량을 함유한다. 예를 들어, 각각의 JUUL® 팟은 부피 기준으로 0.7 ml의 니코틴을 함유하는데, 이는 중량 기준으로 5%의 니코틴과 같다. 하나의 JUUL® 팟은, 본원의 임의의 방법에 대한 공급 계산의 관점에서, 약 200회 퍼프 동안 지속되는 20개의 궐련과 대략 동등하다. e-담배의 각 브랜드는 니코틴 함량 및 e-액체의 부피가 다를 수 있다. 카트리지, 팟(pod), 스틱(또는 유사한 것)의 e-액체에 함유된 니코틴의 백분율은 중량 기준으로 적어도 다음의 백분율일 수 있다: 0.25%, 0.50%, 0.75%, 1.0%, 1.25%, 1.5%, 1.75%, 2.0% 2.25%, 2.5% 2.75%, 3.0%, 3.25%, 3.5%, 3.75%, 4.0%, 4.25%, 4.5%, 4.75%, 5.0%, 5.25%, 5.5%, 5.75%, 6.0%, 6.25%, 6.5%, 6.75, 7.0%, 7.25%, 7.5%, 7.75%, 8.0%, 등. 대안적으로, e-담배의 카트리지, 팟, 스틱 (또는 유사한 것)에 함유된 대략적인 양은 적어도 0.025 ml, 0.05 ml, 0.075 ml, 0.10 ml, 0.15 ml, 0.20 ml, 0.25 ml, 0.30 ml, 0.35 ml, 0.40 ml, 0.45 ml, 0.50 ml, 0.55 ml, 0.60 ml, 0.65 ml, 0.70 ml, 0.75 ml, 0.80 ml, 0.85 ml, 0.90 ml, 0.95 ml, 1.00 ml, 1.05 ml, 1.10 ml, 1.15 ml, 1.20 ml, 1.25 ml, 등일 수 있다.
e-담배 장치는 때때로 그들의 제품 특징 및 특성에 기초하여 1세대, 2세대 또는 3세대로서의 특징을 갖는다. 1세대 e-담배 장치는, 외관에 있어서 만큼은 종래 궐련을 모방하도록 설계되었기 때문에 '유사 궐련(cigalikes)' 또는 베이프 스틱(vape stick)으로 지칭된다. 2세대 e-담배는 e-액체, 무화기 및 배터리를 포함하는 투명 카트리지인 클리어로마이저(clearomizer)를 특징으로 할 수 있다. 이들 제2세대 장치는 제1세대 장치보다 비교적 크고, 이전 장치보다 더 많은 양의 e-액체를 보유하는 투명 저장조를 참조하여 '탱크 시스템'으로서 지칭된다. 3세대 장치는 종종 '베이핑 제품(vaping product)'으로 간주되고, 종래의 궐련과 유사한 점이 거의 없다. 이들은 재구성 가능한 맞춤형 무화기 및 배터리를 포함할 수 있다.
최신 유형 또는 4세대 e-담배는 니코틴 염 및 유기산을 사용한다. 예를 들어, JUUL® 팟(카트리지)은 담배 및 다른 물질에서 발견되는 자연 발생 성분인 벤조산을 포함하는 독점적인 염-계열, 니코틴, e-액체 제형을 함유한다. 대부분의 e-담배와 비교하여, 벤조산이 니코틴 염과 조합되면 만족도를 증가시키는 데 도움을 준다. JUUL®은 폐쇄형 시스템이고, 그 팟은 충진식으로 설계되지 않았으며, JUUL®은 USB 포트를 통해 재충전 가능하다.
일부 양태에서, 담배 제품을 완전히 끊는 것에 관심이 없는 흡연자가 종래 니코틴-함량 가연성 궐련을 흡연하는 것에서 e-담배 또는 담배 가열 장치를 사용하는 것으로 전환하도록 촉진하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법론에서, 매우 낮은 니코틴 궐련은 흡연자가 주로 피우는 궐련 브랜드와 e-담배 사이 또는 흡연자가 주로 피우는 궐련 브랜드와 담배 가열 장치 사이의 가교로서 사용된다.
다른 양태에서, 컴퓨터 또는 모바일 애플리케이션(앱)이, 흡연자가 개시된 방법 및 제품을 통해 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕는다.
다른 양태에서, 개시된 방법에 사용될 수 있는, 개선된 수준의 아나타빈 및/또는 아나바신을 포함하는 매우 낮은 니코틴 궐련이 제공된다.
다른 양태에서, 매우 낮은 니코틴 궐련, 담배 가열 장치, 담배 스틱, 및 흡연자를 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕기 위한 정보, 지침 및 권장사항을 포함하는 전환 키트가 제공된다.
다른 양태에서, 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배, 및 흡연자를 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕기 위한 정보, 지침 및 권장사항을 포함하는 전환 키트가 제공된다.
다른 양태에서, 전술한 방법에 사용될 수 있는, 카나비노이드 및/또는 THC가 없는 대마초를 포함하는 매우 낮은 니코틴 궐련이 제공된다. 이러한 방법론에서, 카나비노이드 또는 THC가 없는 대마초를 포함하는 재구성 대마초 또는 재구성 담배가 매우 낮은 니코틴 궐련에 포함될 수 있다.
1. 저 니코틴 담배
매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한 담배의 니코틴 함량을 감소시키기 위해 다양한 방법이 사용될 수 있다. 이에는 식물 육종 기술, 담배 계통 또는 담배 품종의 유전자 조작 및/또는 종래 담배로부터의 니코틴 추출이 포함된다. 종래 궐련의 생산에 사용되는 상업적인 담배 품종을 포함하여, 담배 식물의 니코틴 함량을 감소시키는 방법은 식물 육종 기술을 포함할 수 있다. 일련의 역교배를 통해 쿠바 엽궐련 담배 품종에서 유래된 2가지 저 알칼로이드 유전자(nic1 및 nic2 이중 돌연변이체)를 종래 담배 품종에 도입함으로써 생성된 저 니코틴 담배 계통의 예는 LA 버얼리 21, LAFC 53 및 LAMD 609를 포함한다. NIC1 및 NIC2 좌위는 N. tabacum 내의 2개의 독립적인 유전좌위(genetic loci)며, nic1 및 nic2 돌연변이는 니코틴 생합성 효소 및 니코틴 함량의 발현 수준을 독립적으로 감소시킨다. Legg 등의 문헌[1969, Journal of Heredity Vol. 60, Issue 4: 213-217]; Hibi 등의 문헌[1994, Plant Cell 6: 723-35]; Reed & Jelesko의 문헌[2004, Plant Science 167(5): 1123-1130] 참조.
LA 버얼리 21(종종 버얼리 21 LA로 지칭됨) 담배는 켄터키 대학 농업 실험소(Lexington, Kentucky) 및 미국 농무부의 농업연구청(ARS: Agricultural Research Service)의 곡물 연구부(Beltsville, Maryland)에 의해 공동으로 개발되고 배포되는 유전적으로 안정한 육종 계통이다. LA 버얼리 21은 쿠바 시가 품종의 nic1 및 nic2 이중 돌연변이체 유전자를 버얼리 21 품종에 도입함으로써 개발되었다. LA 버얼리 21의 낮은 알칼로이드 함량은 (건조 중량 기준으로) 대략 0.20%인 반면, 버얼리 21(궐련에 사용된 당시의 상업적 품종)의 경우는 평균 3.5%이며, 이는 대략 94% 감소한 것이다. Legg 등의 문헌[1970, Registration of LA Burley 21 Tobacco Germplasm, Registration No. GP 8, Crop Science Vol. 10, March-April 1970: 212] 참조.
LAFC 53(종종 LA 53으로도 지칭됨)은 미국 농무부의 농업연구청(ARS) 및 노스캐롤라이나 농업 실험소에 의해 공동으로 개발되고 배포되는 저알칼로이드, 황색종 담배 계통이다. LAFC 53은 nic1 및 nic2 이중 돌연변이체를 함유하는 저알칼로이드 계통을 NC 95 품종과 역교배시키고 저알칼로이드 식물을 선택함으로써 개발되었다. 이 계통은 연구 및 육종을 목적으로 1974년에 식물 육종업자, 실험소 및 기타 기관에 배포되었다. LAFC 53은, 인기있는 상업용 황색종 담배 품종인 NC 95의 니코틴 함량의, 적게는 대략 10%(약 90% 감소)를 함유할 수 있다. Chaplin의 문헌[1975, Registration of LAFC 53 Tobacco Germplasm, Registration No. GP 13, Crop Science, Vol. 15, March-April 1975: 282]을 참조한다. RJ Reynolds Tobacco Company와 Philip Morris는 1980년대에 LAFC 53을 연구하고 성장시켰다. Tobacco Industry Documents, Bates Document No. 505348876, Low Nicotine Tobacco 1985 Crop, Chemical Analysis, RJ Reynolds Tobacco Company; and Tobacco Industry Documents, Bates Document No. 2031403998-2031404044, March 27, 1987, Project 1904, Tobacco Physiology and Biochemistry, Philip Morris USA 참조.
LAMD 609는 메릴랜드 농업 실험소에 의해 개발되어 1994년에 배포된 메릴랜드 담배의 저알칼로이드 생식질 계통(germplasm line)이다. LAMD 609는 1970년에 nic1 및 nic2 이중 돌연변이체를 함유하는 LA 버얼리 21과 MD 609 품종 간의 교배를 기원으로 한다. 1991년 및 1992년에, 중앙 메릴랜드 연구 및 교육 센터의 Upper Marlboro Facility에서 4개의 복제물을 이용한 2년 간의 현장 현구에서, LAMD 609, MD 609 및 LA 버얼리 21를 농업적 성능 및 화학물질 함량에 대해 평가하였다. 2년에 걸쳐 평균화한 결과, LAMD 609는 총 알칼로이드 함량은 0.06%인데 비해, MD 609의 경우는 1.93%였으며, 이는 대략 97% 감소한 것이다. Aycock 등의 문헌[1998, Registration of LAMD 609 Tobacco Germplasm, Registration No. GP-52, PI 599689, Crop Science, Vol. 38, May-June 1998: 904]; Aycock 등의 문헌[1997, LAMD 609: A low-alkaloid Maryland tobacco breeding line. University of Maryland Agronomy Res. Bull ARB-5] 참조.
유전자 조작은 니코틴 양이 감소되었거나, 니코틴 양의 감소와 함께 아나타빈의 양이 증가된 담배를 생산하는 바람직한 방법이다. 유전자 조작은 핵산 또는 특이적 돌연변이를 숙주 유기체 내로 도입하여, 관심 유전자 산물(즉, 표적 유전자 산물)의 발현 또는 기능을 감소시키거나 증가시키는 임의의 방법을 포함한다. 예를 들어, 식물이, 예를 들어, 표적 유전자의 발현이 대조군 식물 대비 감소되도록 유전자의 발현을 억제하는 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 경우에, 이는 유전적으로 조작된 것이다. 니코틴 생합성 경로에 관여하는 임의의 효소는 니코틴이 감소된 담배 계통을 위한 표적일 수 있다. 발현을 억제하기 위한 유전자 조작은 당업계에 공지된 임의의 방법, 예컨대 안티센스 기술, RNA 간섭(RNAi), 리보자임, CRISPR 기술, 및 마이크로RNA(miRNA)에 의해 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이 및 담배와 관련하여, "하향 조절" 또는 "억제"는 동의어이고, 담배 식물(예를 들어, 이로부터 유래된 자손 식물을 포함함)에서 특정 유전자 서열 또는 이의 변이체 또는 유전자 서열의 적어도 15개의 뉴클레오티드로 이루어진 뉴클레오티드 단편의 발현이 유사한 성장 조건에서 성장했을 때의 대조군 식물에 비해 감소되었음을 의미하며, 여기서 대조군 식물은, 담배 식물에서의 니코틴 변화 및 임의의 관련 부수적 효과를 제외하고는, 담배 식물과 본질적으로 동일한 유전적 배경을 공유한다.
일부 예시적인 구현예에서, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 용이하게 하기 위한 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한 저니코틴 담배는, 담배 식물이 푸트레신 N-메틸트랜스퍼라아제(PMT), 퀴놀레이트 포스포리보실 트랜스퍼라아제(QPT), N-메틸푸트레신 산화효소(MPO), BBL(BBL 효소는 플라빈-함유 산화효소임), A622 (A622 효소는 NADPH-의존성 환원효소의 PIP 족(family)의 멤버임), 및 MATE 수송체와 같은 산물을 암호화하는 하나 이상의 유전자의 발현 또는 활성을 직접적으로 하향 조절하는 이식유전자 또는 돌연변이를 포함하도록 이를 유전적으로 조작함으로써 제공된다. 센스 억제, 센스 공동 억제, 안티센스 억제, RNAi 억제, 이중 가닥 RNA(dsRNA) 간섭, 헤어핀 RNA 간섭 및 인트론 함유 헤어핀 RNA 간섭, 리보자임, 앰플리콘 매개 간섭, 작은 간섭 RNA, 인공 트랜스 작용 siRNA, 인공 또는 합성 마이크로RNA, 녹아웃 접근법, 무작위 돌연변이 유발 및 표적화 돌연변이 유발 접근법을 포함하여, 당업계에 공지된 임의의 적합한 방법을 저 니코틴 담배의 제조에 사용할 수 있다. 예를 들어, 매우 낮은 니코틴 담배 품종인 벡터 21-41은 QPT(서열번호 1에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 2에 제시된 아미노산 서열)의 안티센스 억제를 사용해 노스 캐롤라이나 주립대학에서 Mark Conkling 박사에 의해 개발되었다. 미국 특허 제6,586,661호 참조. 이러한 유전적으로 변형된 버얼리 품종의 니코틴 함량은 대략 0.10%이며, 이는 부모 LA 버얼리 21의 니코틴 함량의 대략 절반이다. 예를 들어, 미국 식물 품종 보호 증서 제200100039호 및 Xie 등의 문헌[2004 Recent Advances in Tobacco Science, 30:17-37] 참조.
일부 예시적인 구현예에서, (흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 용이하게 하기 위한 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한) 저니코틴 담배 계통 또는 담배 품종은, 정교한 유전자 조작 기술을 통해 비-유전자이식 돌연변이를 하나 이상의 니코틴 생합성 유전자(PMT 유전자 계열, QPT, MPO, NBB1 및 A622를 포함하는 BBL 유전자 계열을 포함하지만 이들로 한정되지는 않음)에 도입함으로써 생산된다. 서열번호 11에 제시된 NBB1 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 12에 제시된 아미노산 서열. 유전자이식 담배를 상업화하는 데에는, 미국 및 다른 국가에서의 유전자 변형된 곡물의 탈조절 요건과 같은 다수의 장애물이 존재하기 때문에, 외래 DNA를 함유하는 담배를 생성하는 유전자이식 접근법에 비해 외래 DNA(니코티아나(Nicotiana) 식물에 대해 천연이 아닌 DNA)를 함유하는 낮은 니코틴 식물 계통을 생성하지 않는 유전자 조작 접근법이 바람직하다. 예를 들어, BBL 유전자 계열의 가장 많이 발현된 3가지 이소형에서 EMS-유도 돌연변이를 식별하기 위한 돌연변이 육종 접근법이 노스캐롤라이나 주립대학교에서 개발되었다. 베르베린 브릿지 유사 효소(BBL)는 담배 알칼로이드 형성에서 주요 역할을 한다. BBL 효소는 니코틴 생산을 위한 최종 산화 단계에 관여하는 것으로 여겨지는 플라빈-함유 산화효소이다. BBL 유전자 계열의 발현을 억제하는 영향은 저니코틴 표현형으로 이어진다. Kajikawa 등의 문헌[2011, Vacuole-Localized Berberine Bridge Enzyme-Like Proteins Are Required for a Late Step of Nicotine Biosynthesis in Tobacco, Plant Physiology, April Vol. 155, pp. 2010-2022] 및 Lewis 등의 문헌[2015, PLOS One, Feb 17;10(2): e0117273]을 참조하고, 두 문헌 모두 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다.
다른 예시적인 구현예에서, (흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 용이하게 하기 위해 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한) 낮은 니코틴 담배를 제공하는 비-유전자이식 접근법은 무작위 돌연변이 유발 접근법을 이용하는 것을 포함하거나, 전사 활성화제-유사 작용제 뉴클레아제(TALEN), 메가뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제, 및 CRISPR-cas9 시스템과 같은 정밀한 유전체 조작 기술을 이용한다. 예를 들어, Gaj 등의 문헌[2013, Trends in Biotechnology, 31(7):397-405; Bomgardner 2017, Chemical & Engineering News, Vol. 95, Issue 24: 30-34] 참조.
일부 예시적인 구현예에서, (흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 용이하게 하기 위해 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한) 저니코틴 담배는 담배 계통 또는 품종의 전사 인자를 유전적으로 조작함으로써 제공된다. 전사 인자는 DNA 결합 도메인을 사용해 DNA 영역, 일반적으로는 프로모터 영역에 결합하고, 특이적 유전자의 전사를 감소시키거나 증가시키는 단백질이다. 전사 인자의 발현이 니코틴 생합성 효소를 암호화하는 하나 이상의 유전자의 전사를 감소시키고 니코틴 생산을 감소시키는 경우, 전사 인자는 니코틴 생합성을 부정적으로 조절한다. 전사 인자의 발현이 니코틴 생합성 효소를 암호화하는 하나 이상의 유전자의 전사를 증가시키고 니코틴 생산을 증가시키는 경우, 전사 인자는 니코틴 생합성을 긍정적으로 조절한다. 전사 인자는 이들의 DNA 결합 도메인의 유사성에 기초하여 분류된다. Todd 등의 문헌[2010, A functional genomics screen identifies diverse transcription factors that regulate alkaloid biosynthesis in Nicotiana benthamiana, The Plant Journal 62, 589-600]을 참조하고, 그 전체는 참조로서 본원에 통합된다.
일부 예시적인 구현예에서, 담배 계통 또는 품종은 Nicl 또는 Nic2 유전좌위에서 비-자연적으로 존재하는 하나 이상의 돌연변이체 대립유전자를 포함하도록 유전자 조작되며, 이는 Nic1 또는 Nic2 유전좌위로부터 하나 이상의 유전자 활성을 감소시키거나 제거하여, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 용이하게 하기 위한 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한 저니코틴 담배를 생성한다. 돌연변이체 Nicl 또는 Nic2 대립유전자는 무작위 돌연변이 유발 접근법을 포함하는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의하거나, 전사 활성화제-유사 작용제 뉴클레아제(TALEN), 메가뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제, 및 CRISPR-cas9 시스템과 같은 정밀한 유전체 조작 기술을 통해 도입될 수 있다.
노지에 심어진 임의의 특정 담배 품종 또는 담배 계통의 니코틴 함량은 기상 조건, 비료 비율, 토양 조건과 적심 방법(topping practice; 니코틴 및 다른 담배 알칼로이드를 증가시키는 담배 꽃 제거) 및 재배 위치와 같은 많은 요인에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 건조한 기상 조건은 일반적으로 담배 작물이, 니코틴 함량을 포함하여 더 높은 니코틴 알칼로이드 함량을 갖게 한다. 다양한 생장 계절 동안 동일한 노지에 심어진 동일한 상업적 담배 품종의 경우, 건조된 담배의 니코틴 함량은 최대 약 40%까지 달라질 수 있다.
일부 예시적인 구현예에서, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 용이하게 하기 위해 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한 니코틴을 종래 담배로부터 추출하는 공정이 사용된다. 이들 공정은 일반적으로, 추가적인 생산 공정이 필요하기 때문에 니코틴 수준이 낮은 담배를 생육하는 것에 비해 비용이 더 높다. 예를 들어, 담배로부터 최대 약 97%의 니코틴을 제거하는 초임계 CO2 공정(카페인 제거 커피를 생산하는 공정과 유사함)이 1989년에서 1991년까지 시험 판매된 상업적 궐련에 사용되었다. 이는, 담배로부터 니코틴을 추출하는 것은 담배 맛 특징에 중요한 다양한 다른 담배 잎 화합물 및 성분을 제거한다는 것으로 결론을 내렸다. 이러한 부수적인 추출물에는 담배 식물의 오일 및 왁스를 포함한다. 감귤류 과일의 정유와 유사하게, 담배에서 이들 화합물의 존재 및 균형은 담배와 연관된 특징적인 향미와 향을 제공한다. 이들 화합물의 제거, 또는 심지어 농도 비율의 변화는 식물의 특징적인 향미 및 향을 파괴할 수 있다. 추출 방법의 장점은, 담배로부터 추출되는 니코틴 및 다른 니코틴 알칼로이드가 e-담배와 같은 다른 제품에 사용될 수 있다는 것이다. 예를 들어, Tobacco Industry Documents, Bates Document No. 2057908259-2057908291, September 1, 1994, Alkaloid Reduced Tobacco (ART) Program, Philip Morris USA 참조.
2. 흡연자 평가하기 및 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하기
파거스트롬 테스트는 종래의 궐련 연기에 대한 사람의 의존성에 대한 짧고 편리한 자가 보고 척도이다. 흡연자에게 6가지 선다형 질문이 주어진다. 예를 들어, The Fagerstrom Test for Nicotine Dependence: a revision of the Fagerstrom Tolerance Questionnaire, British Journal of Addiction (1991) 86, 1119-1127의 표 3 참조. 4개의 질문에 대해 0점 내지 1점을 할당하고 2개의 질문에 대해 0점 내지 3점을 할당하는 6개의 질문 각각에 대한 흡연자의 답변에 기초하여, 6개의 모든 질문에 대한 답변의 점수 결과를 함께 더하면 합계가 0점 내지 10점이 되는데, 이는 본원에서 "의존성 점수"로서 알려져 있다. 값이 높을수록 궐련 연기에 대한 의존성이 더 크다는 것을 나타낸다. 파거스트롬 검사에서 1 내지 2의 점수를 받은 흡연자는 낮은 의존성을 가지는 것으로 간주되고, 3 또는 4의 파거스트롬 점수는 낮거나 중간 정도의 의존성으로 간주되고, 4의 점수는 중간 정도의 의존성으로 간주되며, 5 이상의 점수는 의존성이 높은 것으로 간주된다. Heatherton 등의 문헌[1991, British Journal of Addiction, 86:1119-1127] 참조. 37-항목의 흡연 의존성 동기의 위스콘신 목록(Wisconsin Inventory of Smoking Dependence Motives)(점수 범위는 11 내지 77이며, 값이 높을수록 의존성이 높다는 것을 나타냄)과 같은, 니코틴 의존성을 측정하기 위한 다른 방법이 존재한다.
흡연자가 과거에 종래 궐련을 사용한 정도는, 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 본원에 기술된 방법을 포함하여, 임의의 긍정적으로 보강된 행동을 없애거나 변화시키는 데 중요한 고려사항이다. 종래 궐련의 사용은 갑-년으로 측정되는데, 이는 한 사람이 흡연한 기간(년)에 흡연 기간 동안 매일 흡연한 평균 갑 수를 곱한 것이다. 예를 들어, 매일 약 1갑(궐련 20개/갑)씩 15년 동안 흡연한 사람의 경우 15갑-년과 같다. 갑-년의 범위는 다음과 같이 채점된다: 최대 5갑-년(5갑-년 포함)(1등급), 5갑-년 초과 최대 10갑-년(10갑-년 포함)(2등급), 10갑-년 초과 최대 15갑-년(15갑-년 포함)(3등급), 15갑-년 초과 최대 20갑-년(20갑-년 포함)(4등급), 20갑-년 초과 최대 25갑-년(25갑-년 포함)(5등급), 25갑-년 초과 최대 30갑-년(30갑-년 포함)(6등급), 30갑-년 초과 최대 35갑-년(35갑-년 포함)(7등급), 35갑-년 초과 최대 40갑-년(40갑-년 포함)(8등급), 40갑-년 초과 최대 45갑-년(45갑-년 포함)(9등급), 45갑-년 초과(10등급). 5갑-년 이하의 흡연자(1등급)는 일반적으로 25갑-년의 흡연자(5등급)보다 더 쉽게 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환된다.
파거스트롬 의존도 점수 및 갑-년 등급의 조합(본원에서 "총 흡연 의존도 점수"로서 알려짐)을 함께 추가하여, 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환시키기 위한 (아래에 정의된 것과 같은) 최적의 방법 및 제품 변수(예를 들어, 전환 방법, 전환 기간의 지속 기간, 매우 낮은 니코틴 궐련의 수준, 및/또는 개별 흡연자를 위한 바람직한 담배 스틱의 니코틴 수준)를 결정하는 것을 돕는다. 예를 들어, 의존도 점수가 7이고 갑-년이 5등급인 흡연자의 경우(총 흡연 의존도 점수는 12와 같음), 일반적으로 의존도 점수가 2이고 갑-년이 1등급인 흡연자(총 흡연 의존도 점수는 3와 같음)보다 더 오랜 전환 기간이 필요할 것이다.
흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 용이하게 하기 위한 본원에 기술된 방법 및 이들 방법의 전환 기간의 지속 기간은 달라질 수 있다. 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕는 맞춤형 방법(본원에서는 컴퓨터 또는 모바일 앱을 이용할 수 있음)은 흡연자의 임의의 수의 "인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징"에 의해 결정될 수 있고, 이에는 흡연자의 파거스트롬 의존도 점수, 갑-년 등급, 흡연 기간(년), 일일 흡연량(담배 갑의 수), 총 흡연 의존도 점수, 흡연자가 앱에 대해 처음 알게 된 방법, 최근 1개월 간 일일 평균 흡연량(개수), 사용된 주로 피는 담배 브랜드, e-담배를 포함하여 니코틴 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 담배 가열 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 임의의 다른 담배 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 이전 금연 시도 횟수(해당 시), 담배를 완전히 끊는 것에 대한 관심 수준 대비 e-담배 또는 담배 가열 제품으로의 전환에 대한 관심 수준, 결혼 상태, 유의한 타인의 흡연 상태 및 흡연자와 동거하는 임의의 사람(들)의 흡연 상태, 성별, 나이, 인종, 민족, 출신 국가, 최종 학력, 직업, 일하는 동안 종래 궐련, e-담배 또는 담배 가열 제품을 흡연할 수 있는 용이성이 포함될 수 있다. 이러한 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징은 다양한 인자를 고려하고 다양한 동작을 수행하는 컴퓨팅 시스템 또는 장치에 입력될 수 있는 흡연자 프로파일을 구성하는데 사용된다.
이러한 방식으로, 소프트웨어는 특정 흡연자의 정보 또는 프로파일에 기초하여 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕기 위한 특이적 전환 요법 및 제품 유형에 대한 지침 및 권장사항을 생성한다. 본원에서 사용된 것과 같은 용어 "방법 및 제품 변수"는 (a) 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환시키는 방법(예: 방법 A) 및 상기 방법의 임의의 변수, 예컨대 전환 기간의 길이, (b) e-담배의 유형, 브랜드 및 모델(예: e-액체로 리필할 수 없도록 설계된 폐쇄형 시스템인 JUUL® 및 JUUL 팟) 또는 담배 가열 제품의 유형, 브랜드 및 모델(IQUOS®와 같은 홀더 및 담배 스틱 대 담배 가열 로드), (c) 매우 낮은 니코틴 궐련의 브랜드, (d) 전환 기간 동안 (및 잠재적으로는 전환 기간 이후) 상기 방법을 위한 제품 변수, 예컨대 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배, 또는 담배 스틱/가열 로드의 니코틴, 아나타빈, 및 아나바신 함량, 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배, 또는 담배 스틱/가열 로드의 대마초 함량 또는 카나비노이드 함량(해당 시), 및 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배 또는 담배 스틱/가열 로드 중의 향미제, 및 (e) 임의의 일별 미리알림, 개인화된 또는 맞춤형 양태, 및 (예를 들어, 스마트폰을 통한) 전달 방법을 포함하여, 상기 방법 및 제품을 사용하기 위한 정보, 권장사항 및 지침을 포함한다. 종래 궐련의 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환시키는 데 사용되는 임의의 방법은 본원에 개시된 임의의 제품과 조합될 수 있다.
상기 방법 및 제품 변수의 효능은, 일반적으로 흡연자가 사용하는 전환 요법의 전환 기간 이후의 (전환 기간 동안일 수도 있음) 일정 기간 동안 e-담배 사용 또는 담배 스틱 사용(또는 담배 가열 로드 사용) 및 궐련 사용(해당 시)의 백분율에 기초하여 측정된다. 이러한 측정 기간은 임의의 일수(number of days)일 수 있고 임의의 시점에 시작될 수 있다. 예를 들어, 임상 시험의 측정 기간은 전환 기간 직후 1주일 수 있다. 또한, 전환 기간 종료 직후 3개월 및 전환 기간 종료 직후 6개월과 같은 하나 이상의 추적관찰 측정 기간이 있을 수 있다. 일부 경우에, 측정 기간은 전환 기간 동안, 예컨대 전환 기간의 마지막 3일일 수 있다. 임상 시험에서 전환 효능의 3가지 가장 높은 수준은: 담배 가열 제품으로 배타적으로 전환하는 흡연자(≥99% 및 ≤100% 담배 스틱 사용 및 ≥0 내지 ≤1% 궐련 사용), 압도적으로 전환하는 흡연자(≥90% 및 <99% 담배 스틱 및 >1% 및 ≤10% 궐련), 및 우세하게 전환하는 흡연자(≥70% 및 <90% 담배 스틱 및 >10% 및 ≤30% 궐련)일 수 있다. 이러한 유형의 사항은, 흡연자들 또는 흡연자들의 모집단 하위 그룹을 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환시키는 것을 돕기 위한 방법 및 이들에 대한 제품 변수의 조합의 효능을 측정하기 위한 연구가 수행될 때 미국 식품의약국(FDA)과 같은 규제 기관에 의해 결정될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "최적의 방법 및 제품 변수"는 흡연자에게 권장되는 방법 및 제품 변수의 조합을 의미하며, 대부분의 경우, e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환할 수 있는 가장 높은 추정 확률을 흡연자에게 제공한다. 최적의 방법 및 제품 변수는 앱을 지원하는 컴퓨터 시스템에 의해 계산될 수 있고, 동일하거나 유사한 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 갖는 흡연자의 이력 데이터 및 컴퓨터 시스템 내에서의 기계 학습 알고리즘의 예측 모델링에 기초한다. 측정 기간 동안의 표준에 따라, 전환은 예를 들어 ≥70% 및 <90% 담배 스틱 및 >10% 및 ≤30% 궐련 사용 또는 ≥99% 및 ≤100% 담배 스틱 사용 및 ≥0 내지 ≤1% 궐련 사용을 의미한다. 일부 경우에, 알고리즘은, 주어진 프로파일 또는 모집단 하위 그룹에 대해 어떤 방법 또는 제품 변수가 전환율을 개선하는 지 알고리즘이 학습하게 하기 위해, e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환할 수 있는 가장 높은 수학적 확률을 흡연자에게 제공하지 않을 수 있는 방법 및 제품 변수를 추천할 수 있다. 측정 기간은 임의의 일수일 수 있고 임의의 시점에 시작될 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 흡연자의 모집단 또는 하위 집단을 위한 동일한 방법 및 제품 변수가 있을 수 있다. 예를 들어, 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하기 위한 임상 시험의 경우, 연구의 특정 군(arm)은 모두 동일한 방법 및 제품을 사용할 수 있고, 가장 효과적인 프로토콜은 규제 기관 또는 의료 보험사에 의해 제재되는 상업적 제품이 될 수 있다.
일부 예시적인 구현예에서, 흡연자의 프로파일은 컴퓨터 또는 모바일 앱에 의해 가장 유사한 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 가진 흡연자, 즉 본원의 방법을 사용하여 최고의 전환 결과를 달성한 흡연자, 예를 들어, 담배 가열 장치로 배타적으로 전환한 흡연자(≥99% 및 ≤100% 담배 스틱 및 ≥0 내지 ≤1% 궐련), 압도적으로 전환한 흡연자(≥90% 및 <99% 담배 스틱 및 >1% 및 ≤ 10% 궐련), 및 우세하게 전환한 흡연자(≥70% 및 <90% 담배 스틱 및 >10% 및 ≤ 30% 궐련)와 매칭된다. 다른 예시적인 구현예에서, 흡연자의 프로파일은 컴퓨터 또는 모바일 앱에 의해 가장 유사한 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 가진 흡연자, 즉 본원의 방법을 사용하여 최고의 전환 결과를 달성한 흡연자, 예를 들어, e-담배로 배타적으로 전환한 흡연자(≥99% 및 ≤100% e-담배 사용 및 ≥0 내지 ≤1% 이전 궐련 사용), 압도적으로 전환한 흡연자(≥90% 및 <99% e-담배 및 >1% 및 ≤ 10% 궐련 사용), 및 우세하게 전환한 흡연자(≥70% 및 <90% e-담배 및 >10% 및 ≤ 30% 궐련 사용)와 매칭된다. 그런 다음, 앱은 흡연자에게, 예를 들어, e-담배 또는 담배 가열 제품의 유형(홀더 및 담배 스틱 대 가열 로드) 및 브랜드 및 모델, 및 최적의 전환 방법을 흡연자에게 추천하며, 여기서 최적의 전환 방법은: 전환 기간의 지속 시간; 담배 스틱 및 매우 낮은 니코틴 궐련의 필요 개수; 및 알칼로이드 프로파일, 향미제, 및 매우 낮은 THC 대마초가 포함되었는지 여부의 관점에서 최적의 유형의 담배 스틱 및 매우 낮은 니코틴 궐련을 포함한다. 예를 들어, 본원에 기술된 임의의 방법을 위한 전환 기간의 지속 기간은 적어도 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 14일, 15일, 16일, 17일, 18일, 19일, 20일, 21일, 22일, 23일, 24일, 25일, 26일, 27일, 28일, 29일, 30일, 31일, 32일, 33일, 34일, 35일, 36일, 37일, 38일, 39일, 40일, 41일, 42일, 43일, 44일, 45일, 46일, 47일, 48일, 49일, 50일, 51일, 52일, 53일, 54일, 55일, 56일, 57일, 58일, 59일, 60일, 61일, 62일, 63일, 64일, 65일, 66일, 67일, 68일, 69일, 70일, 71일, 72일, 73일, 74일, 75일, 76일, 77일, 78일, 79일, 80일, 81일, 82일, 83일, 84일, 85일, 86일, 87일, 88일, 89일, 90일, 91일, 92일, 93일, 94일, 95일, 96일, 97일, 또는 98일일 수 있다. 일부 예시적인 구현예에서, 전환 기간의 지속 기간은 일군의 사람들의 경우, 고정된 일 수, 예컨대 14일일 수 있다. 예를 들어, 흡연자의 일반 모집단에 대한 이상적인 방법 변수 또는 제품 변수를 결정할 때, 특히 앱을 개시할 때, 방법 A와 같은 주어진 방법에 대한 전환 기간이 고정될 수 있다. 이는 앱의 기계 학습 알고리즘의 예측 모델링을 도와 에어로졸 장치의 흡연자의 채택률을 신속하게 개선할 수 있다.
일반적으로, 연구에서 종래 궐련 및 담배 가열 장치의 이중 사용자는 종래 궐련 대신 담배 스틱을 이용하고 1:1 기준으로는 그 반대도 가능한데, 이는 궐련과 담배 스틱이 대략 동일한 양의 니코틴을 흡연자에게 전달하기 때문이다. 예를 들어, 이전에 매일 20개의 종래 궐련을 흡연하던 이중 사용자는 이제 매일 10개의 종래 궐련을 흡연하고 10개의 담배 스틱을 사용하는데, 이는 50%의 궐련 사용 및 50%의 담배 스틱 사용과 동일하다. 전환 기간 동안 본원의 방법에 필요한 담배 스틱의 수는 (예를 들어, 최근 30일 동안) 매일 흡연한 궐련의 수에 전환 기간의 일 수를 곱한 것에 부분적으로 기초할 수 있다. 소정의 백분율만큼 여분의 담배 스틱으로 완충하는 것이 포함될 수도 있다. 예를 들어, 흡연자가 매일 25개의 담배를 흡연하는 경우, 전환 기간이 21일이고, 15%를 여분으로 할당하는 경우, 적어도 604개(525+79)의 담배 스틱이 흡연자에게 제공된다. 일부 유형의 담배 스틱 또는 가열 로드는 종래 궐련보다 많거나 적은 니코틴(궐련 당 약 1 내지 1.5 mg)을 흡연자에게 전달할 수 있으며, 이 경우 흡연자에게 제공된 담배 스틱의 수가 조정된다. 예를 들어, 담배 스틱은 담배 스틱 당 20 mg의 니코틴을 전달할 수 있다. 이러한 담배 스틱은 하루에 1갑(일반적으로 20개)을 흡연하는 흡연자가 약 1일 동안 사용하기에 충분할 것이다.
유사하게, e-담배의 경우, e-담배의 유형에 따라, 본원의 방법에 필요한 e-액체 탱크, 카트리지, 스틱 또는 팟의 수는 담배 가열 제품의 담배 스틱이 종래 궐련과 함께 사용되는 것과 같이 1:1 기준이 아닐 수 있다. 예를 들어, JUUL® e-담배는 담배 스틱에 비해 하루에 더 적은 양의 JUUL® 팟을 필요로 한다. 하나의 JUUL® 팟은 포드는 약 200퍼프 동안 지속되는 (본원의 임의의 방법에 대한 공급 계산 측면에서) 20개의 담배와 대략 동등하며, 이는 하루 한 갑(일반적으로 20개의 궐련)을 흡연하는 흡연자의 하루 분량으로 충분할 것이다. 담배 스틱 가열 로드, e-액체 탱크, e-담배 카트리지, 스틱 또는 팟 중의 니코틴의 양, 및 특정 유형의 에어로졸 장치로 배타적으로 전환한 이전 흡연자의 통상적인 사용 속도에 기초하여, 전환 기간 (및 임의의 추적관찰 기간) 동안 충분한 수의 담배 스틱을 공급하기 위해서는 적절한 조정이 요구된다. 예를 들어, 방법 A를 위한 JUUL® 팟 카트리지의 공급은 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간 중의 일 수를 곱하고, 이를 20으로 나눈 것과 대략 동일하다. 따라서, 본원의 임의의 방법에 필요한 임의의 에어로졸 장치의 담배 스틱, 가열 로드, e-액체 탱크, 카트리지, 스틱 또는 팟 (또는 유사한 것)의 수는, 에어로졸 장치, 담배 가열 제품, 또는 e-담배의 설계 및 흡연자의 궐련 소비 이력에 기초하여 전환 기간 동안 충분한 수'로서 지칭될 수 있다.
(전환 기간 동안 또는 일부 경우에 전환 기간 이후의 일정 기간 동안) 본원의 방법에 필요한 매우 낮은 니코틴 궐련의 수 또한 (예를 들어, 최근 30일 동안) 매일 흡연한 궐련의 수에 전환 기간의 일 수를 곱한 것에 부분적으로 기초할 수 있다. 그런 다음, 그 합에 적어도 17%를 곱하면, 그 결과가 전환 기간에 필요한 매우 낮은 니코틴 궐련의 최소 개수가 된다. 예를 들어, 흡연자가 매일 20개의 담배를 피우고 전환 기간이 28일인 경우, 적어도 95개의 매우 낮은 니코틴 궐련(20*28)*0.17이 흡연자에게 제공된다. 일반적으로 한 갑에 20개의 담배가 들어 있으므로, 개수는 100으로 반올림될 수 있다. 100개의 궐련의 수는 방법에 따라 조정될 수 있다. 예를 들어, 방법 A를 추천하는 모바일 앱은, 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징에 대한 흡연자의 프로파일 및 앱의 과거 사용자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징에 기초하여, 매일 흡연하는 궐련의 수에 전환 기간 중의 일 수를 곱한 값에 17%보다 더 큰 백분율을 곱할 것을 요구할 수 있다. 필요한 이러한 담배 제품의 양에 요구되는 최상의 예측 인자 중 하나는 에어로졸 장치로 전환하기 본원의 방법 및 제품을 사용한 흡연자의 실제 사용 패턴이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "전환 키트"는 하나 이상의 구획으로 이루어진 패키지로서, 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배, 또는 담배 가열 장치 및 담배 스틱 (또는 담배 가열 장치 및 담배 스틱 대신에 담배 가열 로드)을 포함하며, 종래 궐련 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 보조하기 위한 이러한 담배 제품을 사용하기 위한 정보, 권장사항 및/또는 지침을 포함할 수 있다. 전환 키트는 도 1에 도시된 바와 같이 단일 패키지일 수 있고 단일 패키지로서 흡연자에게 전달될 수 있거나, 전환 키트는 다수의 패키지를 포함할 수 있다. 예를 들어, 담배 스틱 및 매우 낮은 니코틴 궐련은 별도로 판매되거나 전달될 수 있거나, 전환 기간의 절반 동안에 충분한 담배 스틱 또는 매우 낮은 니코틴 궐련이 별도로 판매되거나 전달될 수 있다. 방법 A 또는 본원의 임의의 다른 방법을 위한 전환 키트를 사용하기 위한 소프트웨어 생성 정보, 권장사항 또는 지침은 메시지, 문자 또는 이메일로 상기 방법의 사용자에게 전달되거나, 예를 들어, 지침이 YouTube®를 이용해 전달되거나 Twitter® 또는 Facebook®과 같은 소셜 미디어 플랫폼에 포함되는 경우, 지침이 전환 키트에 존재할 할 필요는 없다. 이상적으로, 전환 키트의 모든 구성 요소는 하나의 패키지에 포함되어 에어로졸 장치로의 전환을 원하는 흡연자에게 직접 배송되거나, 이들은 모두 하나의 소매점에서 이용 가능할 수 있다. 이러한 중요한 편의 특성은 에어로졸 장치로 전환하는 스트레스가 많은 전환 기간 동안 흡연자가 앱의 권장사항 및 지침을 더욱 유연하게 준수할 수 있게 한다.
종래 궐련 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 본원의 임의의 방법을 위한 정보, 권장사항 및 지침은 모든 흡연자 또는 흡연자 모집단의 하위 군에 대해 일반적일 수 있지만, 전환 요법은 바람직하게는, 유사한 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 갖는 흡연자의 이력 데이터 및, 후술하는 바와 같은, 모바일 앱의 컴퓨터 시스템의 기계 학습 알고리즘의 예측 모델링에 기초하여 개별 흡연자에 대해 맞춤화된다. 정보, 권장사항 및 지침은 컴퓨터 시스템에 의해 생성된 전자 포맷일 수 있고/있거나 e-담배 또는 담배 가열 장치 및 담배 스틱(또는 가열 막대) 및 매우 낮은 니코틴 궐련을 함유하는, 흡연자에게 제공된 전환 키트 상에 또는 그 안에 부착되는 라벨과 같은 하드 카피의 형태일 수 있다. 두 경우 모두에서, 정보 및 권장사항은, 방법 및 제품 변수(아래에서 설명됨)를 포함하는 다양한 인자를 고려하고 다양한 동작을 수행하는 컴퓨팅 시스템에 대한 입력에 기초하여 컴퓨터 또는 모바일 앱에 의해 결정될 수 있다. 본원의 방법의 전환 기간 동안 (및 전환 기간 이후의 기간 동안) 이들 소프트웨어 생성 지침 및/또는 각각의 일자에 적합한 일일 지침은 메시지, 문자 또는 이메일로 상기 방법의 사용자에게 전달될 수 있다.
3. 예시적인 하드웨어 및 소프트웨어 구현
다른 양태에서, 본 개시는 종래 궐련의 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환시키기 위한 장치, 컴퓨터 구현 방법 등을 제공한다. 예를 들어, 이러한 장치는 통신 모듈(예: 이더넷 네트워크 인터페이스 카드(NIC), 무선 트랜시버(블루투스, 와이파이 등), 명령어가 저장된 저장 유닛(즉, 메모리), 및 하나 이상의 버스 또는 유선 연결을 통해 통신 모듈과 저장 유닛에 결합된 적어도 하나의 프로세서를 가지며, 프로세서는 명령어를 실행하도록 구성된다. 이와 관련하여, 장치는 명령을 실행하여 제1 흡연자의 인구통계학적 정보 및 담배 사용 정보를 수신하고; 제2 흡연자 등의 인구통계학적 정보 및 담배 사용 정보를 획득하고; 제1 인구통계학적 데이터의 일부에 확률 알고리즘을 적용하여, 제1 흡연자를 종래 궐련에서 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환시킬 수 있는 복수의 후보 제품 및 방법 각각을 사용해 제1 흡연자가 종래 궐련에서 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환할 가능성을 나타내는 값을 연산하고; 연산된 값에 기초하여 제1 흡연자에게 투여하기 위한 후보 중 하나를 선택하고; 선택된 제품 또는 방법을 식별하는 제2 신호를 생성하고, 통신 유닛을 통해 이를 제1 흡연자의 장치로 전송할 수 있으며, 여기서 제2 신호는 선택된 제품 또는 서비스의 투여를 특성화하는 데이터를 상응하는 인터페이스 내에서 제시하도록 장치에게 지시하는 정보를 포함한다.
본 명세서에 기술된 내용 및 기능적 동작의 실시예는 디지털 전자 회로를 이용하거나, 현실적으로 구체화된 컴퓨터 소프트웨어 또는 펌웨어를 이용하거나, 컴퓨터 하드웨어를 이용하여 구현될 수 있으며, 이에는 본 명세서에 개시된 구조 및 이들의 구조적 등가물, 또는 이들 중 하나 이상의 조합이 포함된다. 본원에 기술된 실행가능한 또는 모바일 애플리케이션 및 애플리케이션 프로그램을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 본 명세서에 기술된 주제의 구현예는 하나 이상의 컴퓨터 프로그램으로, 즉 데이터 처리 장치(또는 컴퓨터 시스템)에 의해 실행하기 위해, 또는 데이터 처리 장치(또는 컴퓨터 시스템)의 작동을 제어하기 위해 유형의 비일시적 프로그램 캐리어에 암호화된 컴퓨터 프로그램 명령어의 하나 이상의 모듈로서 구현될 수 있다. 추가적으로 또는 대안적으로, 프로그램 명령어는 데이터 처리 장치에 의해 실행하기 위해 적절한 수신기 장치로 전송하기 위한 정보를 암호화하도록 생성되는 기계 생성 전기적, 광학적 또는 전자기적 신호와 같은, 인공적으로 생성된 전파 신호 상에서 암호화될 수 있다. 컴퓨터 저장 매체는 기계판독 가능 저장 장치, 기계 판독가능 저장 기판, 무작위 또는 직렬 액세스 메모리 장치, 또는 이들 중 하나 이상의 조합일 수 있다.
용어 "장치(apparatus 또는 device)" 및/또는 "시스템(system)"은 데이터 처리 하드웨어를 지칭하며, 데이터를 처리하기 위한 모든 종류의 장치(apparatus 및 device) 및 기계를 포함하고, 예를 들어, 프로그램 가능한 프로세서, 컴퓨터, 또는 다수의 프로세서 또는 컴퓨터를 포함한다. 장치(apparatus 및 device) 및/또는 시스템은 또한 FPGA(필드 프로그래밍 가능한 게이트 어레이) 또는 ASIC(주문형 반도체)와 같은 특수 목적 논리 회로일 수도 있거나 이를 추가로 포함할 수 있다. 장치(apparatus 및 device) 및/또는 시스템은, 하드웨어 이외에, 컴퓨터 프로그램의 실행 환경을 생성하는 코드, 예컨대 프로세서 펌웨어, 프로토콜 스택, 데이터베이스 관리 시스템, 운영 체제, 또는 이들 중 하나 이상의 조합을 구성하는 코드를 임의로 포함할 수 있다.
프로그램, 소프트웨어 애플리케이션, 모듈, 소프트웨어 모듈, 스크립트, 또는 코드로서 지칭되거나 기술될 수도 있는 컴퓨터 프로그램은 컴파일러형 언어나 해석형 언어, 또는 선언형 언어나 절차 언어를 포함하는 임의의 형태의 프로그래밍 언어로 작성될 수 있고, 독립 실행형 프로그램으로서 또는 컴퓨팅 환경에서 사용하기에 적합한 모듈, 컴포넌트, 서브루틴, 또는 기타 유닛으로서 배포될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 파일 시스템 내의 파일에 부합할 수 있지만, 반드시 그래야 하는 것은 아니다. 프로그램은, 마크업 언어 문서에 저장된 하나 이상의 스크립트와 같은 다른 프로그램 또는 데이터를 보유하는 파일의 일부에 저장되거나, 해당 프로그램 전용인 단일 파일에 저장되거나, 하나 이상의 모듈, 하위 프로그램, 또는 코드의 일부를 저장하는 파일과 같은 다수의 조정 파일에 저장될 수 있다. 컴퓨터 프로그램은 하나의 컴퓨터에서 실행되거나, 하나의 사이트에 위치하거나 다수의 사이트에 걸쳐 분산되고 통신 네트워크에 의해 상호 연결되는 다수의 컴퓨터에서 실행되도록 배포될 수 있다.
본 명세서에 설명된 프로세스 및 로직 흐름은 입력 데이터를 작동시키고 출력을 생성함으로써 기능을 수행하도록 하나 이상의 컴퓨터 프로그램을 실행하는 하나 이상의 프로그래밍 가능한 컴퓨터에 의해 수행될 수 있다. 프로세스 및 논리 흐름은 또한, FPGA(필드 프로그래밍 가능한 게이트 어레이) 또는 ASIC(주문형 반도체)와 같은 특수 목적 논리 회로에 의해 수행될 수 있고, 장치 또한 특수 목적 논리 회로로서 구현될 수 있다.
컴퓨터 프로그램을 실행하기에 적합한 컴퓨터는, 예로서, 범용 또는 특수 목적 마이크로프로세서 또는 둘 다, 또는 임의의 다른 종류의 중앙 처리 유닛을 포함한다. 일반적으로, 중앙 처리 유닛은 읽기 전용 메모리 또는 랜덤 액세스 메모리 또는 둘 다로부터 명령 및 데이터를 수신하게 된다. 컴퓨터의 필수 요소는 명령어를 수행하거나 실행하기 위한 중앙 처리 유닛 및 명령어와 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 메모리 장치이다. 일반적으로, 컴퓨터는 또한, 데이터를 저장하기 위한 하나 이상의 대용량 저장 장치(예: 자기 디스크, 자기-광학 디스크, 또는 광학 디스크)를 포함하거나, 이에 작동 가능하게 결합되어 데이터를 수신하거나 전송하거나, 송수신하게 된다. 그러나, 컴퓨터가 이러한 장치를 반드시 가져야 하는 것은 아니다. 또한, 컴퓨터는 또 다른 장치에, 몇 가지 예를 들자면, 휴대 전화, 개인 휴대 정보 단말기(PDA), 모바일 오디오 또는 비디오 플레이어, 게임 콘솔, 글로벌 포지셔닝 시스템(GPS) 수신기, 또는 범용 직렬 버스(USB) 플래시 드라이브와 같은 휴대용 저장 장치 등에 내장될 수 있다.
컴퓨터 프로그램 명령어 및 데이터를 저장하기에 적합한 컴퓨터 판독가능 매체는 모든 형태의 비휘발성 메모리, 매체 및 메모리 장치를 포함하며, 이에는 EPROM, EEPROM, 및 플래시 메모리 장치와 같은 반도체 메모리 장치; 내장 하드 디스크 또는 탈착식 디스크와 같은 자기 디스크; 자기 광학 디스크; 및 CD-ROM 및 DVD-ROM 디스크가 포함된다. 프로세서 및 메모리는 특수 목적 로직 회로에 의해 보충되거나 이에 통합될 수 있다.
사용자와의 상호작용을 가능하게 하기 위해, 본 명세서에 기술된 주제의 구현예는, 사용자에게 정보를 디스플레이하기 위한, CRT(음극선관) 또는 LCD(액정 디스플레이) 모니터와 같은 디스플레이 장치, 및 사용자가 컴퓨터에 입력을 제공할 수 있는, 마우스 또는 트랙볼과 같은 포인팅 장치를 갖는 컴퓨터 상에서 구현될 수 있다. 다른 종류의 장치가 사용되어 사용자와의 상호작용을 가능하게 할 수도 있고; 예를 들어, 사용자에게 제공된 피드백은 시각 피드백, 청각 피드백 또는 촉각 피드백과 같은 임의의 형태의 감각적 피드백일 수 있으며; 사용자로부터의 입력은 음향, 음성 또는 촉각 입력을 포함하는 임의의 형태로 수신될 수 있다. 또한, 컴퓨터는 장치로 문서를 전송하고 장치로부터 문서를 수신함으로써, 예를 들어, 웹 브라우저로부터 수신된 요청에 응답하여 사용자의 장치 상의 웹 브라우저에 웹 페이지를 전송함으로써, 사용자와 상호 작용할 수 있다.
본 명세서에 기술된 주제의 구현예는 컴퓨팅 시스템에서 구현될 수 있으며, 상기 컴퓨팅 시스템은: 데이터 서버와 같은 백엔드 구성 요소를 포함하거나; 애플리케이션 서버와 같은 미들웨어 구성 요소를 포함하거나; 사용자가 본 명세서에 기술된 주제의 구현예와 상호 작용할 수 있는 그래픽 사용자 인터페이스 또는 웹 브라우저를 갖는 클라이언트 컴퓨터와 같은 프론트엔드 구성 요소를 포함하거나; 하나 이상의 이러한 백엔드, 미들웨어, 또는 프론트 엔드 구성 요소의 임의의 조합을 할 수 있다. 시스템의 구성 요소들은 통신 네트워크와 같은 디지털 데이터 통신의 임의의 형태 또는 매체에 의해 상호 연결될 수 있다. 통신 네트워크의 예는 근거리 통신망(LAN) 및 인터넷과 같은 광역 통신망(WAN)을 포함한다.
컴퓨팅 시스템은 클라이언트 및 서버를 포함할 수 있다. 클라이언트와 서버는 일반적으로 서로 원격지에 있고, 일반적으로 통신 네트워크를 통해 상호 작용한다. 클라이언트와 서버의 관계는, 각각의 컴퓨터 상에서 실행되고 서로에 대해 클라이언트-서버 관계를 갖는 컴퓨터 프로그램들로 인해 발생한다. 일부 구현예에서, 서버는, 예컨대 클라이언트로서 작용하는 사용자 장치와 상호 작용하는 사용자에게 데이터를 디스플레이하고 사용자로부터 사용자 입력을 수신할 목적으로, HTML 페이지와 같은 데이터를 사용자 장치에 송신한다. 사용자 장치에서 생성되는 데이터, 예컨대 사용자 상호 작용의 결과는 사용자 장치로부터 서버에 수신될 수 있다.
본 명세서는 많은 특정 사항을 포함하지만, 이들은 본 발명의 범위 또는 청구될 수 있는 것에 대한 제한으로서 해석되어서는 안되며, 오히려 본 발명의 특정 구현예에 특이적인 특징에 대한 설명으로서 해석되어야 한다. 별도 구현예의 맥락에서 본 명세서에 설명된 특정 특징부들이 조합되어 단일 구현예로서 구현될 수도 있다. 역으로, 단일 구현예의 맥락에서 설명되는 다양한 특징부들은 다수의 구현예로서 별도로 구현되거나 임의의 적절한 하위 조합으로서 구현될 수도 있다. 또한, 특징부들이 위에서 특정 조합으로 작용하는 것으로서 기술될 수 있고, 심지어 그러한 것으로 초기에 청구될 수 있지만, 일부 경우에, 청구된 조합의 하나 이상의 특징부가 조합으로부터 떨어져 나갈 수 있고, 청구된 조합이 하위 조합 또는 하위 조합의 변형에 관한 것일 수 있다.
유사하게, 작동이 도면에 특정 순서대로 도시되어 있지만, 바람직한 결과를 달성하기 위해 이러한 작동이 도시된 특정 순서대로 또는 순차적으로 수행되는 것을 필요로 하거나, 도시된 모든 작동이 수행되는 것을 필요로 하는 것으로 이해되어서는 안된다. 특정 상황에서, 멀티태스킹 및 병렬 처리가 유리할 수 있다. 또한, 전술한 구현예에서 다양한 시스템 구성 요소의 분리는, 모든 구현예에서 이러한 분리를 필요로 하는 것으로 이해되어서는 안 되며, 설명된 프로그램 구성 요소 및 시스템은 일반적으로 단일 소프트웨어 제품에 함께 통합되거나 다수의 소프트웨어 제품으로 패키지화될 수 있음을 이해해야 한다.
HTML 파일이 언급되는 각각의 경우에, 다른 파일 유형 또는 형식이 대체될 수 있다. 예를 들어, HTML 파일은 XML, JSON, 일반 텍스트, 또는 다른 유형의 파일로 대체될 수 있다. 또한, 표 또는 해시표가 언급되는 경우, 다른 데이터 구조(예컨대, 스프레드시트, 관계형 데이터베이스, 또는 구조화된 파일)가 사용될 수 있다.
다른 구현예에서, 본 출원은 기계 학습 알고리즘 또는 적응형 프로세스를 사용할 수 있다. 하나 이상의 기계 학습 알고리즘 또는 적응형 프로세스의 예는 연관성-규칙 알고리즘(예: Apriori 알고리즘, Eclat 알고리즘, 또는 FP-성장 알고리즘), 클러스터링 알고리즘(예: 계층적 클러스터링 모듈, k-평균 알고리즘, 또는 다른 통계적 클러스터링 알고리즘), 협업 필터링 알고리즘(예: 메모리 기반 또는 모델 기반 알고리즘), 또는 인공 지능 알고리즘(예: 인공 신경망)을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 추가로 및 본원에 기술된 바와 같이, 이러한 기계 학습 알고리즘 또는 적응형 프로세스 중 하나 이상은, 종래의 궐련에서 e-담배 또는 담배 가열 제품으로의 전환을 위해 흡연자에게 투여되는 하나 이상의 제품 및 방법을 특성화하는 데이터, 및 이들 제품 및 방법의 성공(또는 실패)을 특성화하는 데이터를 포함하지만 이에 한정되지 않는 트레이닝 데이터의 특정 부분에 대해 트레이닝되고, 이를 사용해 적응적으로 개선될 수 있다.
본 출원은 흡연자가 종래 궐련에서 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하는 것을 용이하게 하기 위한 방법론, 장치(apparatus 및 device), 제품 등에 대한 실시예를 제공한다. 실시예는 예시적이고 비제한적이며, 본원의 사상 내에서의 변형을 포함한다.
4. 실시예 1
방법 A - 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하는 것을 용이하게 하기 위한 예시적인 구현예
도 1은 궐련 흡연자를 담배 가열 장치로 전환하는 방법을 도시한 타임라인의 도해이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 흡연자가 앱을 다운로드 받으면(2), 각각의 흡연자에 대한 프로파일을 결정하는 것을 돕기 위해, 일련의 인구통계학적 질문 및 담배 사용 질문에 대한 답변을 요청받을 수 있으며, 이러한 프로파일은 흡연자 프로파일의 데이터베이스를 구축하고, 컴퓨터가 각 흡연자에 대한 최적의 방법 및 제품 변수를 추천하는 데 사용될 것이다. 이러한 초기 인구통계학적 질문 및 담배 사용 질문에는 다음을 결정하기 위한 질문이 포함될 수 있지만 이들로 한정되지는 않는다: 흡연자의 파거스트롬 의존도 점수; 갑-년 등급; 총 흡연 의존도 점수; 흡연자가 앱에 대해 처음 알게 된 방법; 최근 1개월 간 일일 평균 흡연량(개수); 사용된 주로 피는 담배 브랜드; e-담배를 포함하여 니코틴 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력; 담배 가열 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력; 임의의 다른 담배 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력; 이전 금연 시도 횟수(해당 시); 담배를 완전히 끊는 것에 대한 관심 수준 대비 e-담배 또는 담배 가열 제품으로의 전환에 대한 관심 수준; 유의한 타인의 흡연 상태 및 흡연자와 동거하는 임의의 사람(들)의 흡연 상태; 성별; 나이; 인종; 민족; 출신 국가; 최종 학력; 직업; 및 근무 중에 종래 궐련, e-담배 및 담배 가열 제품을 흡연할 수 있는 용이성.
흡연자 프로파일의 예는 다음과 같다: 37세, 백인, 미국인, 친구로부터 앱에 대해 처음 알게 된 Marlboro® Gold(이전에는 Marlboro "Lights"로 불림)의 남성 흡연자, 매일 평균 20개의 궐련을 흡연함, 8의 파거스트롬 의존도 점수를 가짐, 갑-년 등급은 5(총 흡연 의존도 점수는 13점), 금연을 시도한 적이 없음, e-담배를 몇 번 피워본 것을 제외하고는 과거에 니코틴 제품을 유의하게 사용한 적이 없지만 e-담배로 전환하려고 시도한 적이 없음, 종래 궐련 이외의 담배 제품을 이전에 사용한 적이 없고 현재 사용하고 있지 않으므로 궐련과 또 다른 담배 제품의 유의하게 이중 사용한 적이 없음, e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하는 데 높은 관심을 가지고 있지만 담배를 완전히 끊을 생각은 없음, 교육학 석사 학위를 소지한 고등학교 교사, 미혼 상태, 일하는 도중에는 점심 시간에만 흡연할 수 있음, 여자친구가 있지만 비 흡연자임, 흡연자 혼자 살고 있음.
인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징에 관한 질문에 대한 흡연자의 답변 및 기계 학습 알고리즘의 예측 모델링에 기초하여, 컴퓨터의 모바일 앱은 흡연자를 위한 최적의 전환 요법을 선택한다. 도 1에 도시된 바와 같이, 여기에는 종래 궐련 흡연자를 전환시키는 방법 A가 포함되는데, 전환기간(1)은 4주이고, 시점 0(3)에서 시작되어 시점 2(4)에서 종료된다. 담배 가열 장치의 담배 스틱이 포함된 전환 키트(5)가 흡연자에게 추천된다. 이어서, 흡연자는 방법 A의 개요를 포함하는 방법 및 제품 변수에 동의하고 전환 키트를 구매하거나, 동의 및 구매를 하지 않는다. 다른 예시적인 구현예에서, 컴퓨터의 모바일 앱은 담배 가열 장치가 아닌 JUUL® e-담배 및 팟과 같은 e-담배가 포함된 전환 키트를 흡연자를 위해 추천한다. 흡연자가 방법, 제품 변수, 및 전환 기간의 타임라인을 확정하는 경우, 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징에 기초하여, 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하기 위한 정보, 권장사항 및 지침(6)이 흡연자의 스마트폰에 전달되고, 그 직후 전환 키트(5)가 흡연자에게 배송되고 전달된다. 상기 흡연자가, 흡연자가 전환하도록 동기를 부여하는 연구 또는 다른 노력의 일부분인 경우, 흡연자는 전환 키트를 구매할 필요가 없을 수 있다.
도 1의 방법 A를 위한 정보, 권장사항, 및 지침(6)은 흡연자에 대한, 전환 요법 도중 중요한 시점들의 타이밍에 관한 앱의 권장사항을 포함한다. 예를 들어, 앱은 시점 0과 같은 이상적인 잠재적 시점들을 결정할 때 많은 다른 요인 중에서 흡연자의 작업 일정을 고려할 것이며, 흡연자는 앱이 일부 옵션을 추천한 후 궁극적으로 이를 결정한다. 전환 키트의 도착, 시점 0, 시점 1(7), 시점 2(4)와 같은 다가오는 이벤트에 대한 미리 알림은 전환 기간 전체에 걸쳐 하루에 적어도 한 번 흡연자의 스마트폰으로 전송된다. 방법 A의 권장사항과 지침을 따르게 하는 격려 메시지가 전환 기간 동안 및 그 후에도 정기적으로 흡연자의 스마트폰으로 전송된다. 이러한 예시적인 구현예에서, 흡연자에 대한 정보, 권장사항 및 지침은 장치(device 및 apparatus) 및/또는 컴퓨터 시스템의 기계 학습 알고리즘의 예측 모델링에 의해 고려되고 가중된 흡연자 프로파일에 기초하여 맞춤화된다. 다른 구현예에서, 정보, 권장사항 및 지침은 흡연 모집단의 훨씬 더 일반적이며 하위 그룹에 대한 표준일 수 있다.
37세로 프로파일링된 흡연자를 위한 예시적인 전환 키트에는 담배 스틱당 4.8 mg의 니코틴을 함유하는 담배 스틱과 함께 4주의 전환 기간을 위한 궐련당 1.0 mg의 니코틴을 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련 및 특정 유형(브랜드 및 모델)의 담배 가열 시스템이 포함되며, 흡연자를 담배 가열 장치로 전환하기 위한 방법 A에 대한 정보 및 지침이 흡연자에게 전달되는 전환 키트에 포함된다. 전환 키트는 적어도 4주의 전환 기간 동안 및 잠재적으로는 전환 기간 후의 일정 기간 동안에 충분한 담배 제품을 포함한다. 일부 예시적인 구현예에서, 전환 키트의 구성 요소는 약국이나 다른 소매점에서 흡연자가 개별적으로 각각 이용할 수 있게 만들어질 수 있다.
도 3a는 궐련 흡연자를 담배 가열 장치로 전환하기 위한 시스템을 도시한 데이터 흐름도이다. 도 3a에 도시한 바와 같이, 방법 A의 전환 기간 이전에 앱에 입력된 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징 및 전환 기간 (및 임의의 측정 기간) 동안 흡연자의 일일 담배 사용을 포함하여, 각 흡연자로부터 수집된 데이터 세트는, 흡연자가 앱을 통해 보고하고 흡연자 프로파일의 컴퓨터 시스템 데이터베이스에 추가된다. 흡연자가 전환 기간 동안 (및 잠재적으로 그 이후 일정 기간 동안) 매일 사용한 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배 또는 담배 스틱(또는 가열 로드), 및 종래 궐련(해당 시)은 흡연자가 매일 앱에 입력한다.
도 1에 도시된 바와 같이, 이러한 예시적인 구현예에서의 방법 A의 프로토콜은 흡연자가 "시점 0"으로 지칭되는, 특정 순간에 주로 사용하는 브랜드의 종래 궐련(및 임의의 다른 종래 궐련)의 사용을 중단하도록 지시한다. (3) 흡연자가 매우 낮은 니코틴 궐련, 담배 가열 장치 및 담배 스틱(또는 e-담배)을 포함하는 전환 키트(4), 및 방법 A를 위한 지침 및 권장사항(6)을 가진 다음에는, 흡연자는 전환 기간을 시작하는 시점 0을 예약하도록 지시된다. 전환 기간의 지속 기간은 지침 및 권장사항에 약술되어 있으며, 흡연자의 총 흡연 의존도 점수 및 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징이 고려된다. 최적의 방법 및 제품 변수는 앱의 컴퓨터 시스템에 의해 계산될 수 있다. 흡연자가 마지막 갑 내의 마지막 종래 궐련을 흡연하였거나 폐기한 이후, 흡연자가 종래 궐련을 전혀 가지지 않게 된 순간에, 흡연자가 시점 0(3)의 일정 계획을 수립하는 것이 일반적으로 권장된다. 시점 0 이후, 흡연자는 가능한 한 긴 기간 동안 매우 낮은 니코틴 궐련을 제한 없이 흡연하도록 지시된다. 제한 없이라는 말은, 흡연자는 원하는 만큼 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연할 수 있고, 흡연자가 각각의 궐련을 임의의 원하는 수만큼 퍼핑할 수 있음을 의미한다. 제한은 없다. 전환 기간의 이 부분 동안에는 다른 담배 또는 니코틴 제품을 사용하지 않도록 권장될 수 있다.
이러한 예시적인 구현예에서, 시점 0(3)으로부터 전환 기간(1)의 종료 시점까지, 흡연자는 매우 낮은 니코틴 궐련을 제한 없이 흡연하도록 지시된다. 매우 낮은 니코틴 궐련을 배타적으로 흡연하는 시간 동안, 전환 기간의 시점 0에서 시점 1까지, 흡연자는 가연성 궐련의 쾌락 효과 및 보강 효과를 소멸시키게 된다. 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하는 것은 일반적으로 종래의 궐련에 대한 갈망을 감소시킨다. 흡연자의 의존도 점수가 낮을수록 매우 낮은 니코틴 궐련이 갈망을 효과적으로 감소시킬 가능성이 일반적으로 더 많고, 종래 궐련 흡연자가 종래 궐련을 흡연하지 않고 갈 수 있는 기간이 더 길어진다. 시점 0 이후에 흡연자가 매우 낮은 니코틴 궐련을 배타적으로 흡연할 수 있는 기간이 길수록, 담배 가열 장치(또는 e-담배)로의 전환이 더 용이해질 것이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 흡연자가 종래 궐련에 대한 압도적인 갈망을 갖는 경우 및 가질 때, 흡연자는 담배 가열 장치(또는 e-담배)의 제한없는 사용을 시작하도록 지시된다. 압도적인 갈망은, 흡연자가 종래 궐련을 흡연해야겠고 흡연할 것이라는 마음 가짐이거나 실제로 마음을 먹었다는, 종래 궐련을 흡연하고자 하는 정말 강한 욕망을 특징으로 할 수 있다. "시점 1"(7)은 흡연자가 담배 가열 장치(또는 e-담배)를 사용하기 시작하는 순간으로 지칭된다. 흡연자는, 흡연자가 종래 궐련에 대한 압도적인 갈망을 가질 때 담배 가열 장치(또는 e-담배)의 사용을 시작하도록 (그리고 종래 궐련을 흡연하지 않도록) 지시되는데, 이는 담배 가열 장치(또는 e-담배)로부터의 에어로졸이 흡연자에 대해 충분히 보강적이고, 어느 정도까지는 종래 궐련의 연기의 쾌락 효과를 대체하기 때문이다. 가연성 궐련의 쾌락과 보강 효과를 소멸시키는 매우 낮은 니코틴 궐련을 선행적으로 사용했기 때문에 이러한 경험은 인상적이다. 시점 0(3)과 시점 1(7) 사이의 이 기간 동안, 매우 낮은 니코틴 궐련은, 흡연자가 종래 궐련에서 담배 가열 장치로 바로 넘어간 (또는 e-담배로 바로 넘어간) 것에 비해, 담배 가열 장치(또는 e-담배)가 흡연자의 입맛에 더 잘 맞게 하여, 흡연자가 담배 가열 장치(또는 e-담배)를 계속 사용하는 것을 돕는다.
시점 0(3)과 시점 1(7) 사이에, 흡연자가 임의의 다른 담배 제품 또는 니코틴 제품을 사용하지 않도록 권장될 수 있다. 흡연자가 이들 2개의 시점 사이에서 그리고 나머지 전환 기간 전체에 걸쳐 가연성 궐련을 원하는 경우 또는 원할 때, 흡연자는 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하되 종래 궐련은 흡연하지 않도록 지시되고 촉구된다. 흡연자가 이 기간 동안 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하고 이어서 담배 가열 제품(또는 적절한 만족감을 주는 e-담배)을 사용할 때마다, 흡연자는 가연성 궐련의 긍정적인 효과를 소멸시키고 담배 가열 제품 또는 e-담배의 긍정적인 효과를 보강하는 프로세스를 계속하게 되는 것이다. 담배 가열 장치(또는 e-담배)(제한 없음) 및 매우 낮은 니코틴 궐련(제한 없음)을 사용하기 위한 미리 알림은, 예를 들어 스마트폰이나 스마트워치에 대한 문자 메시지와 같은 일상적인 메시지, 알람, 전화 통화 또는 다른 유형의 통신의 형태일 수 있다. 전환 기간 동안 및/또는 전환 기간 후에 다른 담배 또는 니코틴 제품을 사용하지 말 것을 권장할 수도 있고, 미리 알림이 전송될 수도 있다. 매일 기준인지 여부와 상관 없이, 이러한 유형의 미리 알림은 본원에 기술된 컴퓨터와 모바일 앱에 의해 크게 용이해지고 개선되는데, 이는 모든 흡연자의 연락처 정보뿐만 아니라 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징이 컴퓨팅 시스템에 의해 이미 감안되어 있고 고려되기 때문이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 흡연자는 "시점 2"로 지칭되는, 예정된 전환 기간의 마지막 날에 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 중단하고, 전환 기간 후에는 임의의 종래 궐련을 흡연하지 않고 담배 가열 장치(또는 e-담배)를 계속 사용하도록 지시된다. 시점 2(4)가 다가옴에 따라, 흡연자에게는 적어도 매일 기준으로 문자 메시지를 통해 이 날짜에 대한 미리 알림이 전달되고, 종래 궐련을 흡연하지 말라는 미리 알림은 전환 기간 후에도 계속될 수 있다. 본 실시예에서, 전환 기간(1)의 종료까지는 시점 0으로부터 정확히 28일이 소요되며, 전환 기간 후에는 흡연자에게 담배 가열 장치(또는 e-담배)를 제한 없이 사용하고, (다른 담배 제품 없이) 담배 가열 장치(또는 e-담배)를 배타적으로 사용하도록 미리 알림이 또한 전달된다. 흡연자는 남아 있는 매우 낮은 니코틴 궐련을 (이들 궐련이 상하지 않도록) 냉장고에 저장하고, 흡연자가 종래 궐련에 대한 압도적인 갈망을 경험하는 경우에만 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하도록 지시될 수 있다. 시점 2(4) 이전에 매우 낮은 니코틴 궐련이 떨어지거나, 컴퓨팅 시스템의 평가에 기초하여 추가의 매우 낮은 니코틴 궐련이 권장되는 경우, 흡연자는 임의의 종래 궐련을 흡연하지 않기 위해 매우 낮은 니코틴 궐련을 추가로 획득하도록 지시될 수 있다. 매우 낮은 니코틴 궐련 및 담배 스틱(또는 가열 로드) 또는 e-담배는 언제든지 앱을 통해 주문될 수 있고, 앱은 앱 사용자의 임의의 담배 제품, 예컨대 담배 스틱이 얼마 남지 않았을 때 이를 자동으로 주문하도록 설정될 수 있다.
흡연자가 전환 기간 전체에 걸쳐 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하고 전환 기간의 시점 1로부터 담배 가열 장치(또는 e-담배)를 사용하는 동안, 매우 낮은 니코틴 궐련은 가연성 궐련의 쾌락 효과 및 보강 효과를 소멸시키게 되고, 담배 가열 장치(또는 e-담배)는 담배의 쾌락 효과를 보강하게 된다. 전환 기간 동안 발생하는 이들 컨디셔닝 원리 둘 모두에 의해, 흡연자가 종래 궐련에서 담배 가열 장치(또는 e-담배)로 전환하는 것이 용이해진다. 도 1에 도시된 바와 같이, 전환 기간 동안, 방법 A를 따르는 흡연자들 사이에서 매우 낮은 니코틴 궐련의 평균 담배 사용(8)이 감소할 것으로 예상되고, 종래 궐련을 소비하지 않는다는 가정 하에 전술한 전환 키트를 사용하는 동안, 담배 가열 장치(또는 e-담배)의 평균 담배 스틱 사용(8)은 대략 흡연자가 매일 흡연하던 종래 궐련의 이전 수준까지 증가할 것으로 예상된다. 담배 가열 장치 또는 e-담배의 에어로졸로 궐련의 연기를 대체하면 흡연자가 노출되는 유해 성분 및 잠재적 유해 성분(HPHC)의 수준이 감소하고, 담배 관련 질환의 위험이 예상대로 감소한다.
메시지는 앱에 의해 흡연자의 장치(예: 스마트폰)로 보내질 수 있고, 이는 전환 기간 전체에 걸쳐 시점 0까지 이어질 수 있으며, 흡연자가 담배 가열 장치(또는 e-담배)로의 전환에 성공한 수준에 따라, 잠재적으로는 전환 기간 이후의 일정 기간 동안 이어질 수 있다. 담배 가열 장치(또는 e-담배)로 전환할 가능성이 가장 높은 흡연자를 위해 매일 다수의 메시지가 전송될 수 있다. 내용, 빈도 및 타이밍의 관점에서 이들 메시지는, 본원에 개시된 방법 및 제품과 연계하여 앱을 이미 성공적으로 사용하였고 담배 가열 제품(또는 e-담배)으로 성공적으로 전환한 유사한 프로파일의 흡연자와 앱의 신규 사용자를 매칭시키는 것에 부분적으로 기초한다. 예를 들어, 흡연자가 전환 키트를 수령하는 시점과 시점 0 사이의 기간 동안 최적의 메시지 내용, 메시지를 보내는 횟수, 및 메시지의 타이밍은, 전환 키트를 수령하는 시점으로부터 시점 0 이전까지, 8시간 마다 흡연자가 메시지를 수신하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 메시지는 흡연자가 시점 0에 대비할 수 있도록 미리 알리고 준비시킨다. 앱의 후속 메시지는 흡연자가 프로토콜의 다른 주목할 만한 이벤트를 대비할 수 있도록 미리 알리고 준비시키며, 금연을 위해 권장 프로토콜을 따르도록 흡연자를 독려한다.
본 출원을 출원할 당시까지는, 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환시키기 위해 매우 낮은 니코틴 궐련을 이용하는 공개되고, 동료에 의해 검토된 유명한 연구 결과가 없었지만, 이러한 연구의 정보 및 결과는 앱과 관련된 컴퓨터 시스템을 이용할 수 있게 됨에 따라 이러한 앱과 관련된 컴퓨터 시스템에 입력되고 이에 의해 평가될 수 있다. 대중적인 e-담배와는 달리, 현재 전 세계 흡연자의 약 99.95%는 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연한 적이 없으며, 현재 전 세계 흡연자의 약 97%는 담배 가열 장치를 사용한 적이 없다.
5. 실시예 2
앱을 통해 흡연자의 프로파일을 개발하고 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 비율 높이기
본 개시는 컴퓨터 시스템에 입력하기 위한 사용자 생성 정보, 예컨대 갑-년 등급, 일일 흡연량(궐련의 수) 등을 제공하기 때문에, 본 개시는, 본원에 개시된 방법 및 제품을 사용하여 종래 궐련 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 추가로 지원하기 위해 종래 궐련 흡연자가 스마트폰, 웨어러블 장치, 컴퓨터 또는 다른 장치에 다운로드하기 위한 컴퓨터 및 모바일 애플리케이션(앱)을 고려한다. 이와 관련하여, 먼저 데이터베이스가 생성되고, 흡연 거동, e-담배 거동 및 담배 가열 장치 거동에 대한 연구로부터의 데이터 및 정보가 입력된다. 여기에는 시장 연구 및 종래 궐련과 e-담배의 이중 사용 및 종래 궐련과 담배 가열 장치의 이중 사용을 평가하는 연구에서의, 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징이 포함된다.
본원에 기술된 바와 같이, "컴퓨터 또는 모바일 앱" 또는 "앱"은 애플리케이션 프로그램, 스크립트, 또는 상응하는 네트워크 환경 내에서 작동하는 컴퓨팅 장치 또는 컴퓨팅 시스템에 의해 실행 가능한 컴파일러형 코드의 하나 이상의 요소를 포함한다. 전 세계 약 10억 명의 흡연자의 인구통계학적 특징과 담배 사용 특징의 다양한 조합에 추가하여, 본원에 개시된 방법의 전환 기간 동안 및 그 이후의 e-담배 또는 담배 가열 장치 및 매우 낮은 니코틴 궐련의 일상적인 사용에 대해 기록된 엄청난 양의 데이터로 인해 잠재적으로 수백만 개의 흡연자 프로파일이 존재하기 때문에, 인간이 이렇게 많은 양의 데이터를 머리로 계산하고 최적의 방법 및 제품 변수를 추천하는 것은 불가능하다. 매일 입력되는 담배 제품 사용 데이터와 함께 이들 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을, 이러한 대량의 데이터를 처리하고, 분석하고 예측하기에 충분한 연산 능력을 가진 컴퓨팅 시스템 또는 장치에 입력할 필요가 있다.
상기 37세 남성 흡연자 프로파일과 정확하게 일치하는 흡연자 프로파일을 갖는 또 다른 흡연자가 있을 확률은 작다. 정확한 확률은, 앱이 질문에 대한 답변을 유도하는 방법, 질문 유형(예: 선다형 질문), 및 각 질문에 대해 흡연자가 가질 수 있는 선택의 수에 따라 달라진다. 예를 들어, 흡연자의 직업은 앱이 권장하는 방법 및 방법의 변수 및 방법에 사용된 제품의 변수를 결정하는 데 있어서 중요한 요인이 될 수 있다. 직업에 대한 선다형 질문에 대한 선택이 사무직(white collar) 또는 노무직(bluecollar)인 경우는, 흡연자가 선택할 수 있는 직업이 수십 가지인 메뉴에 비해 알아낼 수 있는 정보가 적을 수 밖에 없다. 앱이 답변을 유도하는 각각의 질문에 대해, 질문의 수가 많을수록 잠재적인 답변의 수가 많아지고, 잠재적인 흡연자 프로파일의 수가 많아질수록 더 많은 차별화된 흡연자 프로파일의 데이터베이스가 된다. 전환 기간 동안 및 그 이후의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징 및 일일 담배 사용 데이터의 측면에서, 데이터베이스가 더 많이 차별화될수록, 기계 학습 알고리즘의 예측 모델링이 컴퓨터 시스템 내에서 더 효과적이 된다.
흡연자가 요구된 질문에 답변하고 앱이 실시간으로 최적의 방법 및 제품 변수를 계산한 후, 흡연자가 맞춤형 전환 키트를 주문할 수 있는 주문 양식이 장치의 화면에 나타난다. 여기에는, e-담배 또는 담배 가열 장치 및 담배 가열 장치용 담배 스틱, 매우 낮은 니코틴 궐련, 및 종래 궐련 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하기 위한 지침 및 권장사항을 포함하는, 고도로 맞춤화된 컴퓨터 생성 정보가 포함된다. 별도의 홀더가 없는 경우 담배 스틱은 담배 가열 장치와 함께 포함되지 않을 수 있으며, 이 경우, 가열 요소는 담배 가열 로드(예를 들어, 전술한 Eclipse® 유형 또는 TEEPS® 유형 담배 가열 제품) 각각의 안에 포함된다. 그런 다음, 패키지는 배송업체에 의해 흡연자에게 전달되거나 약국이나 다른 장소에 전달될 수 있으며, 흡연자는 이 곳에서 패키지를 수령하고, 흡연자가 최소한 담배 제품을 사용할 수 있는 나이라는 식별을 보여주게 된다.
흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하는 것을 용이하게 하는 임의의 방법을 위한 컴퓨터 생성 정보, 권장사항 또는 지침은, 흡연자에게 제공된 전환 키트에 포함되는 것 외에도, 앱에 의해 스마트폰, 휴대 전화, 스마트워치 또는 다른 장치 상에 팝업 메시지 또는 문자 메시지의 형태로 흡연자에게 제공될 수 있으며, 또는 그 밖의 방법으로 흡연자에게 매일 제공될 수 있다. 이는 정보, 권장사항 및 지침의 효과를 향상시키고, 앱의 추천에 기초하여 및 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 고려하여 임의의 미리 알림, 독려 및/또는 맞춤형 권장사항 및 지침을 효율적으로 제공한다. 예를 들어, 상기 37세 남성과 유사한 프로파일을 가진 흡연자의 경우, 근무 주간 동안, 그는 학교에서 수업을 하면서 하루에 두 번(오전 9시 30분의 휴식 시간 15분 및 오후 12시 30분의 점심 시간 1시간) 야외에서 담배를 피울 기회를 가질 수 있다. 전환 기간 동안 및 심지어 전환 기간 후에도, 앱은 이 시간에 정확하게 문제 메시지를 전송하여, 그가 종래 궐련을 흡연하지 않게 하고, 상기 방법의 어느 단계에 그가 속해있는지에 따라, 매우 낮은 니코틴 궐련을 피우거나 담배 가열 장치 또는 e-담배를 사용하도록 상기시킬 수 있다.
일부 구현예에서, 전환 키트, e-담배 또는 담배 가열 장치용 담배 스틱이 구비된 담배 가열 장치, 및 매우 낮은 니코틴 궐련을 포함하는 전환 키트는 흡연자가 전환 기간 중에 있는 동안에 한해 무료이거나, 제조 원에 판매되거나, 소매 가격 대비 대폭 할인될 수 있으며, 전환 기간 이후의 일정 기간 동안, 필수 관련 정보를 앱에 입력하거나, 달리 관련 정보를 상기 컴퓨팅 시스템에 전달한다. 흡연자에 의해 제공되는 이러한 필수 관련 정보는, 전환 기간 동안 또는 전환 기간과 기 이후 일정 기간, 예컨대 6개월 동안, 전환 키트 내의 매우 낮은 니코틴 궐련 및 담배 스틱의 일상적인 사용에 대한 세부사항을 포함한다. 임의의 종래 궐련의 사용도 컴퓨팅 시스템에 매일 보고되어야 한다. 담배 제품의 전환 키트를 무료로 또는 대폭 할인된 가격에 구입하기 위해, 예를 들어, 흡연자는 일정 시점에 담배 가열 장치를 새로운 담배 가열 장치로 교환하는 것에 동의해야 할 수도 있는데, 이는 IQOS®와 같은 일부 담배 가열 장치가 다양한 사용 정보를 추적하는 데이터 저장 능력을 가지고 있기 때문이다. 훨씬 더 까다로운 요건은, 특정 기간 동안에 사람이 노출된 담배 제품의 유형 및 양을 화학적으로 검증하기 위해 전환 기간 동안 및/또는 그 후에 일산화탄소(CO) 혈액 검사 및/또는 소변 검사를 포함할 수 있다.
앱을 사용하는 흡연자가 전환 기간 동안 및 그 이후에 자신의 담배 사용을 정확하게 보고하는 것이 중요한데, 이것이 앱 사용자에게 무료 또는 할인 제품과 같은 인센티브를 제공하는 이유이다. 일부 경우에, 앱을 통해 컴퓨터 시스템에 입력되는 이러한 데이터의 가치는 의료 보험 회사와 같은 특정 이해 관계자에게 제품을 보조금으로 제공하는 비용의 가치가 있다. 앱을 통해 일정 기간 동안 담배 스틱 또는 매우 낮은 니코틴 궐련을 재주문하는 것은 앱 사용자가 입력한 데이터를 확인하는 데 도움이 될 수 있다.
앱을 사용하는 각 흡연자의 모든 데이터가 컴퓨터 시스템에 집계되고 추가되며, 여기에는 흡연자의 프로파일, 앱에서 추천한 최적의 방법 및 제품 변수, 재주문 정보, 및 전환 기간 동안 및 그 이후의 궐련 및 담배 가열 장치(또는 e-담배 사용)의 사용이 포함된다. 앱이 흡연자에게 추천한 방법 및 제품 변수의 전환 기간 이후 성공 수준은 앱이 유사한 흡연자 프로파일을 갖는 흡연자에게 추천한 방법 및 제품 변수의 전환 기간 이후 성공 수준과 비교된다. 흡연자를 대상으로 상기 방법 및 제품 변수가 달성한 전환 성공 수준을 측정하는 측정 기간(일반적으로 방법의 전환 기간 이후의 하나 이상의 기간임)은 임의의 지속 시간일 수 있고, 임의의 시간에 (심지어 전환 기간 동안에도) 시작될 수 있다. 측정 기간의 예는 전환 기간 직후 7일 및/또는 전환 기간 후 6개월부터 10일을 포함한다. 측정 기간 동안 담배 사용의 관련 수준은 (a) 담배 가열 제품(또는 e-담배)을 사용해 본 적이 있으며, 더 이상 담배 가열 제품(또는 e-담배)을 사용하지 않는지 여부와 상관없이, 궐련 흡연으로 되돌아간 흡연자, (b) 궐련 및 담배 가열 제품을 이중으로 사용하는 (또는 궐련 및 e-담배를 이중으로 사용하는) 흡연자, (c) 담배 가열 제품(또는 e-담배)으로 성공적으로 전환하였고 담배 가열 제품(또는 e-담배)를 배타적으로 사용하는 흡연자, 및 (d) 담배를 완전히 끊은 흡연자를 포함한다. 그런 다음, 이들 수준은 컴퓨팅 시스템에 의해 하기 8개의 카테고리로 추가로 계층화될 수 있다:
(i) e-담배 또는 담배 가열 제품을 채택하는 데 완전히 실패한 흡연자 (여전한 흡연자: 100% 궐련 사용),
(ii) 주로 궐련을 피우는 흡연자(우세한 흡연자: ≥70% 궐련 사용 및 ≤ 30% 담배 스틱 사용 또는 e-담배 사용),
(iii) 대부분 궐련을 피우는 흡연자(경도된 흡연자: ≥50% 및 <70% 궐련 사용 및 >30% 및 ≤50% 담배 스틱 사용 또는 e-담배 사용),
(iv) 담배 스틱 또는 e-담배를 사용하는 것과 동일한 수의 궐련을 피우는 흡연자(절반 흡연자: 약 50%의 담배 사용 및 약 50%의 담배 스틱 또는 e-담배 사용),
(v) 대부분 담배 스틱 또는 e-담배를 사용하는 흡연자(경도된 담배 스틱 또는 e-담배 사용자: ≥50% 및 <70% 담배 스틱 또는 e-담배 사용 및 >30% 및 ≤50% 궐련 사용),
(vi) 주로 담배 스틱 또는 e-담배를 사용하는 흡연자(우세한 담배 스틱 또는 e-담배 사용자: ≥70% 및 <90% 담배 스틱 또는 e-담배 사용 및 >10% 및 ≤30% 궐련 사용),
(vii) 담배 스틱 또는 e-담배를 압도적으로 사용하는 흡연자(압도적 담배 스틱 또는 e-담배 사용자: ≥90% 및 <99% 담배 스틱 또는 e-담배 사용 및 >1% 및 ≤10 궐련 사용), 및
(viii) e-담배 또는 담배 가열 장치로 배타적으로 전환한 이전 흡연자(배타적 담배 스틱 또는 e-담배 사용자: ≥99% 및 ≤100% 담배 스틱 또는 e-담배 사용 및 ≥0 내지 ≤1% 궐련 사용).
연구에서, 종래 궐련과 담배 가열 장치의 이중 사용자는 일반적으로 종래 궐련을 담배 스틱에 대한 상쇄하고 1:1 기준으로는 그 반대도 가능하다. 궐련의 흡연을 담배 스틱 또는 가열 로드의 사용과 임의로 대체하는 것은 일반적으로 건강에 유익한데, 종래 궐련 및/또는 매우 낮은 니코틴 궐련인지 여부와 상관없이 궐련의 흡연과 담배 가열 장치를 이중으로 사용하는 것이 궐련만을 흡연하고 담배 가열 장치를 사용하지 않는 것에 비해 흡연자가 연기에 노출되는 것을 일반적으로 감소시키기 때문이다. 흡연자가 담배 가열 장치를 배타적으로 사용하는 완전한 전환은 궁극적인 목표인데 (완전한 담배 및 니코틴 금연에는 못 미치지만), 이는 담배 가열 장치가 연기가 없는 에어로졸을 생성함으로써 독소를 상당히 감소시키기 때문이다. 궐련의 흡연을 e-담배 사용과 임의로 대체하는 것은 일반적으로 건강에 유익한데, e-담배와 종래 궐련의 이중 사용이 궐련만을 흡연하고 e-담배를 사용하지 않는 것에 비해 사용자가 연기에 노출되는 것을 일반적으로 감소시키기 때문이다.
독점적인 기계 학습 알고리즘은 컴퓨팅 시스템의 데이터베이스와 함께 작동하며, 앱을 이미 사용하고 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환한 사람과 처음으로 앱을 사용하는 사람의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특성 간의 유의한 상관관계를 식별하고 계산한다. 앱을 실행한 직후, 앱은 데이터베이스에서 가장 유사한 흡연자 프로파일에 의해 사용된 가장 성공적인 방법 및 제품 변수와 가장 가깝게 유사한 최종의 최적의 방법 및 제품 변수를 신규 앱 사용자를 위해 추천한다. 후속하여, 더 많은 흡연자가 앱을 사용하고, 더 많은 수의 흡연자 프로파일을 제공하고, 방법과 제품 변수의 다수의 조합으로부터 더 많은 수의 전환 결과를 제공함에 따라, 앱의 예측 모델링 알고리즘은 흡연자를 담배 가열 제품으로 성공적으로 전환함에 있어서 지속적으로 개선된다.
도 3a에 도시된 바와 같이, 앱(9)의 컴퓨터 시스템 내에 다양한 입력 및 출력이 존재한다. 앱을 다운로드한 후, 흡연자(10)는, 예를 들어, 흡연자의 파거스트롬 의존도 점수, 갑-년 평가, 총 흡연 의존도 점수, 흡연자가 앱에 대해 처음 알게 된 방법, 최근 1개월 간 일일 평균 흡연량(개수), 사용된 주로 피는 궐련 브랜드, e-담배를 포함하여 니코틴 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 담배 가열 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 임의의 다른 담배 제품의 현재 사용 여부 또는 사용 이력, 이전 금연 시도 횟수(해당 시), 담배를 완전히 끊는 것에 대한 관심 수준 대비 e-담배 또는 담배 가열 제품으로의 전환에 대한 관심 수준, 유의한 타인의 흡연 상태 및 흡연자와 동거하는 임의의 사람(들)의 흡연 상태, 성별, 나이, 인종, 민족, 출신 국가, 최종 학력, 직업, 및 일하는 동안 종래 궐련, e-담배 및 담배 가열 제품을 흡연할 수 있는 용이성을 결정하기 위한 질문에 답변함으로써, 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징(11)을 앱에 입력한다. 이들 입력은 흡연자가 본원에 개시된 방법들 및 제품들 중 어느 하나의 이용을 시작하기 전에 발생하고, 이러한 데이터는 컴퓨터 시스템의 데이터베이스에 추가된다.
이들 입력의 결과로서, 컴퓨터 시스템 및 앱은 도 3a에 도시된 바와 같이, 흡연자에 대한 출력을 식별한다. 여기에는 흡연자를 위한 최적의 방법 및 제품 변수(12), 예컨대, 특정 전환 방법(예: 방법 A), 전환 기간의 지속 기간, 매우 낮은 니코틴 궐련의 니코틴 수준, 담배 스틱의 니코틴 수준, 매우 낮은 니코틴 궐련 중 THC 대마초의 수준(해당 시)이 포함되며, 앱 미리 알림과 독려 메시지를 포함하는 맞춤형 권장사항 및 지침이 계속적으로 검토되고 세부 조정된다. 흡연자가 이에 동의하면, 맞춤형 전환 키트(13) 및 정보, 권장사항 및 지침이 흡연자에게 전달된다.
또 다른 입력 세트는 흡연자가 본원에 개시된 방법 및 제품 중 어느 하나를 사용하기 시작한 후에 일어난다. 도 3a를 참조하면, 흡연자는 전환 기간 및 임의의 측정 기간 동안, 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배 또는 담배 스틱 또는 가열 로드, 및 임의의 종래 궐련 사용 또는 다른 담배 또는 니코틴 제품 사용을 포함하여, 자신의 매일 담배 사용(14)을 입력한다. 흡연자에 의해 앱에 다시 입력되고 컴퓨터 시스템의 데이터베이스에 추가되는 이러한 정보는, 상기 방법 및 제품 변수로 이루어진 전환 요법의 효과를 향후 앱 사용자에 대해 개선하기 위한 기계 학습 알고리즘의 예측 모델링에 있어서 중요하다. 전환 기간 중 및 이후의 제품 사용 정보를 포함하여, 도 3a에서의 앱의 컴퓨터 시스템 전체에 걸친 정보의 흐름은, 특정 시점의 타이밍이 추천된 방법 및 그 방법의 변수에 기초하여 달라진다는 점을 제외하고는 모든 앱 사용자에 대해 본질적으로 동일하다. 흡연자들이 앱을 점점 더 많이 활용하고 본원의 방법 및 전환 키트를 사용함에 따라 컴퓨터 데이터베이스 내의 데이터 양과 방법 및 제품 변수와 관련된 기계 학습 알고리즘의 정확도도 증가하여 전환율이 개선된다. 흡연자 프로파일의 수가 증가함에 따라, 방법 및 제품 변수의 다양한 조합이 유사한 흡연자 프로파일에 대한 전환 결과에 어떻게 영향을 미치는지에 대한 관련 데이터가 더 많이 있다. 또한, 앱의 신규 사용자가 이전에 담배 가열 장치로 성공적으로 전환한 것으로 입증된, 데이터베이스 내의 흡연자 프로필과 일치하거나 밀접하게 일치할 가능성이 증가한다. 단수 형태의 알고리즘은 복수 형태의 알고리즘, 즉 예측 모델링 및 분석에 자주 요구되는 다수의 앱을 포함할 수도 있음을 이해할 것이다.
도 3b는 도 3a의 최적의 방법 및 제품 변수(12)를 식별하기 위한 알고리즘 일치 프로세스의 예시적인 구현예의 도면이다. 컴퓨터가 앱의 신규 사용자를 위한 최적의 방법 및 제품 변수를 식별하는 방법에 대한 이러한 프로세스가 도 3b에 도시되어 있다. 제1 단계는 앱의 신규 사용자의 수 십 가지의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징 모두를 전환 방법(15)을 완료한 데이터베이스 내 흡연자들 및 전환 방법을 시작했지만 전환 방법(16)을 완료하지 않은 데이터베이스 내 흡연자들의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징과 매칭하는 단계이다. 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징의 가장 유사한 프로파일을 갖는 데이터베이스 내 흡연자들을 이들 2개의 그룹 각각에 대해 식별할 수 있다. 이는, 앱 신규 사용자의 각 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 데이터베이스 내에 이미 존재하고 전환 방법을 완료한 흡연자들과 일치시킴으로써 달성될 수 있으며, 이들 흡연자 중 가장 높은 수의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징을 가진 특정 비율(예: 10%)은 다음 단계(17)로 진행한다. 스위칭 방법(18)을 완료하지 않은 그룹에 대해서도 동일하게 수행된다. 대안적으로, 각각의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징에 가중치(예를 들어, 10이 가장 중요하고 1이 가장 덜 중요함)가 부여되고, 가장 높은 누적 일치 수(예: 5%)로 전환 방법을 완료한 데이터베이스 내 흡연자들 중 특정 비율(예: 5%)은 다음 단계로 넘어간다.
그런 다음, 방법을 완료한 이전 앱 사용자의 하위 집합은, 여전한 흡연자 (i)에서 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전적으로 전환한 이전 흡연자 (viii)(19)까지 전술한 8개의 범주(i-viii)로 계층화될 수 있다. 이러한 8가지 범주와 이전 앱 사용자가 사용한 방법 및 제품 변수 간의 통계적으로 유의한 관계를 분석한다. 방법 및 제품 변수는 (i) 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환시키는 방법(예: 방법 A) 및 상기 방법의 임의의 변수, 예컨대 전환 기간의 길이, (ii) e-담배의 유형, 브랜드 및 모델(예: e-액체로 리필할 수 없도록 설계된 폐쇄형 시스템인 JUUL® 및 JUUL 팟) 또는 담배 가열 제품의 유형, 브랜드 및 모델(예: 홀더 및 담배 스틱을 포함하는 IQUOS® 대 담배 가열 로드), (iii) 매우 낮은 니코틴 궐련의 브랜드, (iv) 전환 기간 동안 (및 잠재적으로는 전환 기간 이후) 상기 방법을 위한 제품 변수, 예컨대 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배, 또는 담배 스틱/가열 로드의 니코틴, 아나타빈, 및 아나바신 함량, 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배, 또는 담배 스틱/가열 로드의 대마초 함량 또는 카나비노이드 함량(해당 시), 및 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배 또는 담배 스틱/가열 로드 중의 향미제, 및 (v) 임의의 일별 미리알림, 개별형 또는 맞춤형 양태, 및 (예를 들어, 스마트워치를 통한) 전달 방법을 포함하여, 상기 방법 및 제품을 사용하기 위한 정보, 권장사항 및 지침을 포함한다.
도 3b에 도시된 바와 같이, 가장 높은 전환율을 달성한 이들 이전 앱 사용자가 사용한 방법 및 제품 변수에 기초하여, 전환율을 개선하기 위한 방법 및 예측 모델링을 완료하지 않은 이전 흡연자를 함께 고려하면서, 최적의 방법 및 제품 변수가 새로운 앱 사용자(20)에게 추천된다. 권장 프로토콜을 준수하지 않으면 전환율이 감소하므로, 흡연자가 권장 전환 기간을 완료하지 못하게 만들 수 있는 모든 요인을 조사하고 해결해야 한다. 예측 학습의 예는, 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징의 주어진 프로파일 또는 주어진 하위 집합에 대해 가장 높은 전환율을 달성한 이전 앱 사용자가 사용한 것들이 아닌, 상이한 방법 변수(예: 전환 기간의 지속 시간) 및/또는 상이한 제품 변수(예: 1 mg 이하의 니코틴 대비 2 mg의 니코틴을 포함하는 매우 낮은 니코틴 궐련)가 앱에 의해 앱의 신규 사용자에게 추천될 수 있다는 것이다. 예를 들어, (a) 갑-년 등급이 4이고, (b) Winston®을 피우고, (c) 2회 또는 3회 금연을 시도한 (금연 보조제를 구매한 것에 의해 정의함) 40세 흡연자의 전환 결과가 더 양호하고, 방법 A의 경우 전환 기간이 더 길고, 따라서 앱에 의해 추천된 가장 긴 전환 기간이 30일에 불과한 경우, 알고리즘은 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특성이 일치하는 이러한 하위 집합을 갖는 이들 흡연자에 대해 더 긴 전환 기간을 지속적으로 추천할 것이다. 전환 기간(예: 42일)의 길이 측면에서 40세 흡연자의 이러한 하위 그룹에 대한 전환 성공률이 최대화되는 경우, 앱은 긴 전환 기간을 더 이상 권장하지 않고, 이 하위군에 대한 전환율을 개선하기 위해 다른 변수를 계속 식별할 것이다.
이러한 방식으로, 앱은 초기에 예측 모델링 및 분석을 활용하기 위해 앱을 이미 사용해 본 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징 가운데서 과거 상관관계만을 사용하는 것에서 진화한다. 앱은 인공지능(AI)에 의해, 인과 관계를 비롯하여 과거 상관관계를 사용해 가능한 한 많은 흡연자 프로파일에 대한 최적의 방법 및 제품 변수를 "학습"한다. 흡연자 프로파일의 각 유형에 대한 전환율은, 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 방법 및 제품 변수를 최적화함으로써 지속적으로 개선될 수 있다. 각각의 흡연자 프로파일을 추가로 다각화하여 전환 성공율을 개선하기 위해, 흡연자 프로파일을 개발하는 단계에 새로운 질문이 추가될 수도 있고 주기적으로 수정될 수 있다. 앱은 또한, 동일한 방법 및 제품 변수를 사용하는 상이한 전환 방법과 겹치는 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징의 하위 집합을 흡연자에게 추천하여 전환율의 향상을 수학적으로 결정할 수 있다.
최적의 방법 및 제품 변수를 선택하는 앱이란, 앱을 사용한 흡연자로서 당시 신규 앱 사용자의 흡연자 프로파일과 가장 밀접하게 유사한 흡연자에 대해 최상의 전환 결과를 가져온 전환 방법, e-담배 또는 담배 가열 제품의 유형, 및 다른 방법 변수 및 제품 변수의 조합을 의미한다. 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징의 많은 조합으로 인해 수백만 개 또는 적어도 수십만 개의 잠재적 흡연자 프로파일이 존재하기 때문에, 앱의 신규 사용자와 앱의 이전 사용자 간에 정확한 일치가 존재하는 경우는 드물다.
컴퓨터 시스템의 기계 학습 알고리즘에 의해 계산된 신규 앱 사용자를 위한 최적의 방법 및 제품 변수는, 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 배타적으로 전환시킨 방법 및 제품 변수(≥99% 및 ≤100% e-담배 또는 담배 스틱 및 ≥0 내지 ≤1% 궐련)를 반드시 의미하지는 않으며, 압도적으로 전환한 흡연자들(≥90% 및 <99% e-담배 또는 담배 스틱, 및 >1% 및 ≤10% 궐련)와 우세하게 전환한 흡연자들(≥70% 및 <90% e-담배 또는 담배 스틱, 및 >10% 및 ≤30% 궐련) 등을 고려하는 것도 아니다. 예를 들어, 앱이, 예를 들어, 흡연자가 배타적인 담배 스틱 사용자(≥99% 및 ≤100% 담배 스틱, 및 ≥0~≤1% 궐련)가 될 수 있는 20%의 성공 확률을 갖는 방법 및 제품 변수 세트를 추천하는 것 보다, 앱이, 예를 들어, 흡연자가 압도적인 담배 스틱 사용자(≥90% 및 <99% 담배 스틱, 및 >1% 및 ≤10% 궐련)가 될 수 있는 55%의 확률을 갖는 방법 및 제품 변수의 세트를 추천하는 것이 더 효율적일 수 있다. 이러한 계산은 증거를 기반으로 하며, 담배 연기 및 e-담배 또는 담배 가열 장치로부터의 에어로졸에 대한 상이한 수준의 노출을 비교하는 역학 기록(epidemiological record)을 고려한다. 현재로서는, 이러한 유형의 상쇄관계를 결정하기에 충분한 증거가 없지만, e-담배 및 담배 가열 장치의 연구로부터 더 많은 결과가 이용 가능해짐에 따라, 더 많은 데이터가 기계 학습 알고리즘에 의해 활용될 것이다. 동료 검토 연구의 데이터는 앱의 컴퓨터 시스템으로 대치되고 정기적으로 업데이트될 것이다.
6. 실시예 3
방법 B - 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하는 것을 용이하게 하기 위한 예시적인 구현예
주로 피우는 브랜드의 종래 궐련과 함께 e-담배 또는 담배 가열 장치를 사용해 온 특정 흡연자에 대해서는 방법 A보다 방법 B는 더 적합할 수 있다. e-담배 또는 담배 가열 장치의 신규 사용자와는 달리, 이들 이중 사용자는 종래 궐련과 함께 e-담배 및/또는 담배 가열 장치를 사용한 경험을 가지고 있으며, 이미 e-담배 또는 담배 가열 장치를 피워본 적인 있는 8개 범주의 흡연자 중 7개로(ii-viii)를 계층화될 수 있다. 인기 있는 e-담배와는 달리, 현재 전 세계 흡연자의 약 3%만이 담배 가열 장치를 이전에 사용한 적이 있지만; 이 수치는 시간이 지남에 따라 증가할 것으로 예상된다. 방법 및 제품 변수는 바람직하게는 본원에 기술된 바와 같은 앱의 컴퓨팅 시스템에 의해 결정된다.
도 4는 궐련 흡연자를 전환하는 방법 B를 도시한 타임라인의 도해이다. 이러한 예시적인 구현예는 종래 궐련과 e-담배의 이중 사용자 또는 종래 궐련과 담배 가열 장치의 이중 사용자를 전환시켜 종래 궐련으로부터의 연기에 노출되는 것을 감소시키거나 노출되지 않게 하고, 이러한 궐련 사용을 e-담배 또는 담배 가열 장치로부터의 에어로졸로 대체할 수 있다. 앱을 다운로드하고 모든 인구통계학적 질문 및 담배 사용 질문에 답변한 후, 앱은 종래 궐련과 담배 가열 장치의 이중 사용자인 흡연자(21)가 전환 기간(22)이 6주인 방법 B를 사용할 것을 추천하며, 여기서 전환 기간은 시점 0(23)에서 시작되고 시점 2(24)에서 종료된다(방법 B에는 시점 1이 없음). 또한, 흡연자에게는, 6주의 전환 기간 동안 궐련 당 1.50 mg의 니코틴을 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련을 사용하는 것, 및 담배 스틱 당 6.5 mg의 니코틴을 함유하는 담배 스틱과 함께 담배 가열 시스템의 특정 브랜드 유형 및 모델(흡연자가 주로 피우는 담배 가열 시스템의 브랜드 및 모델과 다를 수 있음)을 사용하는 것이 또한 추천된다. 흡연자는 이어서 방법 B의 개요를 포함하는 추천 방법 및 제품 변수에 동의하고 전환 키트를 구매하거나, 추천 방법 및 제품 변수에 동의하지 않는다. 상기 흡연자가, 흡연자가 전환하도록 동기를 부여하는 연구 또는 다른 노력의 일부분인 경우, 흡연자는 아무 것도 구매할 필요가 없을 수 있다. 어느 경우든, 흡연자가 추천 방법 및 제품 변수에 동의하면, 전환 키트가 언제 어떻게 흡연자에게 전달될 것인지를 앱이 흡연자에게 알려준다. 궐련 사용을 줄이고 담배 가열 제품의 사용을 증가시키기 위한 정보, 권장사항 및 지침(25)은 흡연자의 인구통계학적 답변 및 담배 사용 답변에 기초하여 흡연자의 스마트폰에 전달된다. 전환 키트(26)는 그 직후에 흡연자에게 전달된다. 여기에는, 흡연자가 주로 피우는 브랜드를 포함하여 종래 궐련의 흡연을 중단하고 매우 낮은 니코틴 궐련을 계속 흡연하기에 이상적인 시점(시점 0(23)으로 지칭됨)에 대해 앱이 흡연자에게 추천하는 것이 포함된다. 예를 들어, 앱은 시점 0에 대한 이상적인 잠재적 시점들을 결정할 때 많은 다른 요인 중에서 흡연자의 나이, 결혼 상태 및/또는 업무 일정을 고려할 수 있고, 흡연자는 앱이 일부 옵션을 추천한 후 궁극적으로 이를 결정한다.
흡연자가 종래 궐련 및 e-담배의 이중 사용자인 경우, 앱은, 예를 들어, 전환 기간이 6주인 방법 B 및 2.00 mg의 니코틴을 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련 및 흡연자가 주로 피우는 브랜드보다 니코틴 함량이 비교적 높은 e-담배를 추천할 수 있다. 흡연자가 주로 피우는 종래 궐련의 브랜드 및 담배 가열 제품 및 기타 요인에 다라, 앱은 종래 궐련과 담배 가열 제품의 이중 사용자에게 방법 B를 위해 e-담배를 추천할 수 있고, 흡연자가 주로 사용하는 e-담배의 브랜드 및 기타 요인에 따라, 앱은 종래 궐련과 e-담배의 이중 사용자에게 담배 가열 제품을 추천할 수 있다.
방법 B는 흡연자의 궐련 사용으로 인한 연기 부분을 e-담배의 에어로졸 또는 담배 가열 장치의 에어로졸로 교체하도록 사용될 수 있고, 담배의 사용 수준에 따라, 이중 사용자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 배타적으로 전환시키거나(≥99% 및 ≤100% e-담배 또는 담배 스틱, 및 ≥0 내지 ≤1% 궐련), 이중 사용자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 압도적으로 전환시키거나(≥90% 및 <99% e-담배 또는 담배 스틱, 및 >1% 및 ≤10% 궐련), 이중 사용자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 우세하게 전환시키도록(≥70% 및 <90% e-담배 또는 담배 스틱, 및 >10% 및 ≤30% 궐련) 사용될 수 있다. 도 4에 도시된 바와 같이, 방법 B의 프로토콜은 전환 기간 동안 흡연자가 "시점 0"(23)으로 지칭되는 순간에 주로 피우는 브랜드의 종래 궐련의 사용을 중단하고 e-담배 또는 담배 가열 장치를 계속 사용하도록 지시한다. 이는 흡연자가 종래 궐련과 함께 사용해 온 e-담배 브랜드 또는 담배 가열 장치 브랜드일 수 있거나, 전환 키트에 포함될 수 있는 것과 같은 높은 니코틴 함량을 갖는 상이한 e-담배 브랜드 또는 담배 가열 장치 브랜드일 수 있다. 흡연자가 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배 또는 담배 스틱이 구비된 담배 가열 장치, 및 방법 B를 위한 정보, 권장사항 및 지침(25)이 포함된 전환 키트(26)를 획득하면, 흡연자는 전환 기간이 시작되는 시점 0(23)의 일정 계획을 수립하도록 지시된다.
전환 키트(26) 내의 e-담배 또는 담배 스틱의 니코틴 함량은 방법 B를 사용하는 이중 사용자를 포함하여 본원의 임의의 방법에서 사용하기에는 (일반적인 경우보다) 더 높을 수 있다. 전환 기간 동안 및/또는 그 후에 사용되는 더 높은 니코틴 함량의 e-담배 또는 담배 스틱(또는 담배 가열 로드)은 특정 흡연자가 본인이 주로 피우는 브랜드를 포함하여 임의의 종래 궐련을 흡연하지 않는 것을 용이하게 할 가능성이 있다. 앱의 컴퓨팅 시스템에 의해 계산될 수 있는 전환 기간의 지속 기간은 지침(25)에 약술되어 있고, 흡연자의 파거스트롬 의존도 점수, 갑-년 등급 및 총 흡연 의존도 점수, 현재 이중 사용 수준(예를 들어, ≥70% 및 <90%의 담배 스틱 사용, 및 >10% 및 ≤30%의 종래 궐련 사용인 우세한 담배 스틱 사용) 및 앱에 의해 계산되는 것으로 간주될 수 있는 다른 요인에 따라 달라진다.
전환 기간 동안 시점 0(23) 이후, 흡연자는 매우 낮은 니코틴 궐련을 제한 없이 흡연하고 e-담배 또는 담배 가열 장치를 흡연하도록 제한 없이 사용하도록 지시된다. 흡연자가 전환 기간 동안 (일부 경우에는 그 이후) 가연성 궐련을 원하는 경우 및 원할 때, 흡연자는 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하되 어떠한 종래 궐련도 흡연하지 않도록 지시되고 촉구된다. 전환 기간 동안 e-담배 또는 담배 가열 장치(제한 없음) 및 매우 낮은 니코틴 궐련(제한 없음)을 사용하기 위한 미리 알림, 예를 들어, 일일 문자 메시지, 전화 통화 또는 다른 유형의 연락 수단의 형태일 수도 있다. 전환 기간 동안 및/또는 전환 기간 후에 다른 담배 또는 니코틴 제품을 사용하지 말 것을 권장할 수도 있고, 미리 알림이 전송될 수도 있다. 이러한 유형의 미리 알림의 효과는, 매일 기준인지 여부와 상관없이, 본원에 기술된 앱에 의해 크게 향상되었는데, 이는 흡연자의 연락처 정보를 비롯하여 흡연자의 인구통계학적 특징 및 담배 사용 특징도 알려져 있기 때문이다.
흡연자는 "시점 2"(24)로 정의되는, 예정된 전환 기간의 마지막 날에 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 중단하고, 전환 기간 이후에 종래 궐련의 흡연 없이 e-담배 또는 담배 가열 장치를 계속 사용하도록 지시된다. 시점 2(24)가 다가옴에 따라, 흡연자에게 이 날짜에 대한 미리 알림이 매일 전달될 수 있고, 스마트폰에 전달되는 메시지의 형태일 수 있는 이들 미리 알림은 전환 기간 이후에도 계속될 수 있다. 흡연자는 임의의 남아있는 매우 낮은 니코틴 궐련을 냉장고에 저장하도록 지시될 수 있다. 그 어떤 개봉된 갑이라도 궐련이 상하지 않도록 비닐 봉지에 보관될 수 있다. 이들 남아있는 매우 낮은 니코틴 궐련은 흡연자가 가연성 궐련에 대한 압도적인 갈망을 경험하는 경우에만 사용되어야 한다. 흡연자의 매우 낮은 니코틴 궐련이 바닥나고, 흡연자가 주로 피우는 브랜드와 같은 임의의 종래 궐련을 흡연하기 보다는 매우 낮은 니코틴 궐련이 여전히 필요할 수 있다고 흡연자가 믿는 경우, 흡연자는 매우 낮은 니코틴 궐련을 추가로 획득하도록 지시될 수 있으며, 앱을 통할 것인지의 여부는 상관 없다.
도 4에 도시된 바와 같이, 전환 기간 동안, 방법 B에 따라 매우 낮은 니코틴 궐련의 평균 담배 사용(27)은 감소할 것으로 예상되며, 종래 궐련을 흡연하지 않는다고 가정하면, e-담배 또는 담배 가열 장치의 담배 스틱(27)의 평균 사용은 흡연자가 이전에 매일 피우던 e-담배 및 종래 궐련의 일일 누적 수준, 담배 스틱 및 종래 궐련의 일일 누적 수준까지 증가할 것으로 예상된다. 궐련 연기를 e-담배 또는 담배 가열 장치로부터의 에어로졸로 교체하면 흡연자가 노출되는 유해 성분 및 잠재적 유해 성분(HPHC)의 수준이 감소하고, 담배 관련 질환의 위험이 예상대로 감소한다.
전환 기간 전체에 걸쳐 흡연자가 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연하고 담배 가열 장치(또는 e-담배)를 사용하는 동안, 매우 낮은 니코틴 궐련은 종래 가연성 궐련의 쾌락 효과 및 보강 효과를 소멸시키게 되며, 담배 가열 장치(또는 e-담배)는 이중 사용이 종래 궐련과 담배 가열 장치(또는 e-담배)인 경우보다 더 큰 정도로 담배의 쾌락 효과를 보강하게 된다. 전환 기간 동안 발생하는 이들 컨디셔닝 원리 둘 다에 의해, 이중 사용자는 본인의 종래 궐련의 흡연을 더욱 쉽게 감소시키거나 종래 궐련의 흡연을 완전히 끊고, 종래 궐련의 흡연 감소를 담배 가열 장치(또는 e-담배)의 사용 증가로 대체한다. 이는 흡연자가 노출되는 유해 성분 및 잠재적 유해 성분(HPHC)의 수준을 감소시키고, 담배 관련 질환의 위험을 예상대로 감소시킨다.
7. 실시예 4
아나타빈 및/또는 아나바신 함량이 강화된 매우 낮은 니코틴 궐련
아나타빈 및 아나바신은 니코틴과 화학 구조를 공유하며, 아나타빈 및 아나바신은 니코틴성 아세틸콜린 수용체(nAChR)에 대한 친화도를 갖는 것으로 나타났다. 쥐를 대상으로 한 연구를 통해 아나타빈의 투여량이 높을수록 니코틴 자가 투여가 감소하고, 아나타빈의 투여량이 낮아질수록, 니코틴 자가 투여가 증가함이 입증되었다. 2.0 mg/kg의 아나타빈으로 사전 치료한 결과 니코틴 자가 투여가 거의 절반으로 유의미하게 감소하였다. 아나바신은 이상성 투여량-효과 함수(biphasic dose-effect function)를 나타냈다. 0.02 mg/kg의 아나바신으로 사전 치료한 결과, 니코틴 자가 투여가 25% 증가한 반면, 2.0 mg/kg의 아나바신은 세션 당 니코틴 주입이 50% 넘게 감소하였다. 쥐에게 경구 투여된 아나타빈의 제거 반감기는 니코틴보다 약 2 내지 2.5배 더 길다. 이러한 결과는 아나타빈 및 아나바신이 니코틴의 주된 효과를 대체할 수 있고, 니코틴의 남용에 대한 부담 없이 금단 증상과 갈망을 약화시킬 수 있음을 보여준다. 예를 들어, Hall 등의 문헌[2014, Pharmacol Biochem Behav, May; 120: 103-108] 참조.
본 발명의 또 다른 예시적인 구현예는 강화된 함량의 아나타빈 및/또는 아나바신을 함유하도록 설계된 매우 낮은 니코틴 궐련의 용도이다. 매우 낮은 니코틴 궐련 중 아나타빈 및/또는 아나바신의 수준은 종래의 궐련의 수준과 비교하여 전형적이거나, 심지어 종래 궐련에서 발견되는 통상적인 수준 이상으로 높지만; 아나타빈 및/또는 아나바신의 최소 수준에서는, 연구에 사용된 전형적인 매우 낮은 니코틴 궐련과 비교하여 증가된다. 담배에서 발견되는 이들 중요한 알칼로이드의 고유한 비율을 갖는 이러한 유형의 매우 낮은 니코틴 궐련에 대한 요구가 있으며, 이들 궐련은 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕거나 흡연자가 담배 사용을 완전히 중단시키는 것을 돕는 데 사용될 때 특히 유리하다. 도 5는 미국에서 가장 잘 팔리는 50가지 궐련 브랜드 스타일의 필러 내 특정 작은 니코틴 알칼로이드의 수준을 보여준다. 아나타빈 함량은 0.927 내지 1.390 mg/g 범위이며, 평균은 1.1 mg/g이다. 아나바신 함량은 0.127 내지 0.185 mg/g 범위이며, 평균은 0.147 mg/g이다. Lisko 등의 문헌[2013, Anal Chem. March 19; 85(6): 3380-3384] 참조.
일반적으로, 공통의 생합성 경로로 인해, 담배 식물 중 총 알칼로이드의 약 95%를 차지하는 니코틴 함량은 담배 품종 및 담배 계통 중 아나타빈 함량 또는 아나바신 함량과 높은 상관 관계가 있다. nic1/nic2 이중 돌연변이체(LA 버얼리 21, LAFC 53, LAMD 609 및 Vector 21-41)를 갖는 전술한 모든 담배 계통을 포함하여, (종래 궐련에서의 담배에 비해) 니코틴 함량이 낮은 담배는 아나타빈 및 아나바신도 상대적으로 낮다. 예를 들어, 니코틴 연구 궐련 약물 공급 프로그램(Nicotine Research Cigarettes Drug Supply Program)에 따라 미국 국립 보건원(NIH)의 국립 약물 남용 연구소(NIDA)에 의해 리서치 연구용으로 배포된 6가지 스타일의 매우 낮은 니코틴 연구용 궐련(NRC 100, NRC 101, NRC 102, NRC 103, NRC 104, 및 NRC 105)은 이들 궐련의 필러 내에 약 0.40 mg/g의 니코틴, 0.0065 mg/g의 아나타빈 및 0.0315 mg/g의 아나바신을 함유한다. Lisko 등의 2013 문헌, von Weymarn 등의 문헌[2016, Chem Res Toxicol. March 21; 29(3): 390-397], 및 Notice of Availability of Nicotine Research Cigarettes through NIDA's Drug Supply Program, Notice Number: NOT-DA-14-004: https://grants.nih.gov/grants/guide/notice-files/NOT-DA-14-004.html 참조. 2018년 7월 20일 접속.
이들 매우 낮은 니코틴 연구용 궐련의 니코틴, 아나타빈 및 아나바신 수준은 도 2의 종래 궐련 브랜드의 평균 니코틴 수준 및 도 5의 종래 궐련 브랜드의 평균 아나타빈 및 평균 아나바신 수준과 비교하여 각각 98%, 99% 및 79%만큼 더 낮다. 이들 종래 궐련 브랜드 중 어느 것도 유전자 조작된 저 니코틴 담배를 함유하지는 않는다. 통상적으로, 아나타빈 및 아나바신의 수준은 니코틴 생합성 유전자의 발현을 하향 조절함으로써 유전자 조작된 담배 식물에서 니코틴 수준과 함께 동시에 감소된다. 예를 들어, 유전자 조작에 의해 BBL 유전자 계열 구성원의 발현을 억제하는 것은 니코틴, 아나타빈 및 아나바신 함량이 동시에 감소되는 또 다른 예시이다. 6가지 작용성 RNAi 담배 계통에서, 말린 잎에서의 니코틴 수준은 비형질전환 대조군 계통인 K326에 대해 관찰된 것보다 유의하게 낮았으며(P < 0.05), 이들 6가지 담배 계통은 비형질전환 대조군 계통인 K326과 비교하여 아나타빈 평균 함량이 16%였고 아나바신 평균 함량은 70%였다. Lewis 등의 문헌[2015, PLOS One, Feb 17;10(2): e0117273 참조.
그러나, 니코틴 함량과 아나타빈 함량 간의 양의 상관관계에 대한 예외는 (1) 푸트레신 N-메틸트랜스퍼라아제(PMT) 유전자 계열의 구성원(예를 들어, 서열번호 3 및 서열번호 5에 제시된 PMT1 및 PMT2의 뉴클레오티드 서열), (2) N-메틸푸트레신 산화효소(MPO) (서열 번호 7), 또는 (3) 오르니틴 데카르복실라아제(ODC) (서열번호 9)의 발현을 하향 조절함으로써 담배 계통을 유전적으로 조작할 때 발생하며, 이는 안타바신 함량을 증가시키는 반면 니코틴 함량을 감소시킬 수 있다. 실제로, 생성된 담배 계통 중 일부에서, 잎 중 아나타빈 수준은 니코틴 함량보다 높을 수 있다. Chintapakom 등의 문헌[2003, Plant Molecular Biology 53: 87-105]; 및 미국 특허 제8,410,341호 참조. 이들 변형은 담배 제품에 사용하기 위한 것이 아니라, 실험적인 이유로 이차 대사산물의 경로를 밝히기 위해 담배 식물에서 이루어졌지만, 본 명세서의 출원인은, 아나타빈의 수준이 강화된 매우 낮은 니코틴 궐련을 사용하는 것이 전형적인 매우 낮은 니코틴 궐련에 대한 개선이며, 특히 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하거나 담배 제품을 완전히 끊으려고 시도하는 흡연자를 위한 개선이라는 것을 발견하였다. NIDA가 배포한 것과 같은 전형적인 매우 낮은 니코틴 궐련은, Lisko 등에 의해 입증된 바와 같이, 종래 궐련의 아나타빈 수준의 매우 적은 비율의 수준으로 아나타빈을 함유한다. 아나타빈의 강화된 수준이 PMT, MPO 및/또는 ODC의 발현을 하향 조절하는 것에 의한 것이거나 외인성 공급원으로부터 아나타빈을 첨가하는 것에서 기인하는지의 여부와 상관없이, 아나타빈 함량이 강화된 매우 낮은 니코틴 궐련은 종래 가연성 궐련의 쾌락 효과와 보강 효과를 소멸시키는 것을 돕는데 유용하다. PMT1 뉴클레오티드 서열은 서열번호 3에 제시되어 있고 아미노산 서열은 서열번호 4에 제시되어 있다. PMT2 뉴클레오티드 서열은 서열번호 5에 제시되어 있고 아미노산 서열은 서열번호 6에 제시되어 있다. MPO 뉴클레오티드 서열은 서열번호 7에 제시되어 있고, 아미노산 서열은 서열번호 8에 제시되어 있다. ODC 뉴클레오티드 서열은 서열번호 9에 제시되어 있고 아미노산 서열은 서열번호 10에 제시되어 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아나타빈 강화 매우 낮은 니코틴 궐련"은 2.0 mg 이하의 니코틴 및 적어도 0.15 mg의 아나타빈을 함유하는 궐련을 의미한다. 일부 예시적인 구현예에서, 아나타빈의 외인성 공급원이 사용되어 상기 궐련의 필러에 첨가될 수 있다. 이러한 공급원은 아나타빈이 많이 포함된 담배 식물을 포함하는 식물일 수 있는데, 아나타빈은 예를 들어 초임계 CO2 추출 공정에 의해 추출된다. 대안적으로, 다른 예시적인 구현예에서, 대조군 식물 대비 아나타빈이 증가된 상기 궐련에는 유전적으로 조작된 담배 식물이 사용될 수 있다. 어느 경우든, 외인성 아나타빈 또는 고 아나타빈 식물은 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러에 사용되는 재구성 담배에 포함될 수 있다. 아나타빈 함량은 유기산의 아나타빈 염, 아나타빈 유사체 또는 합성된 아나타빈에 의해서 강화될 수도 있다. 이들 아나타빈 공급원 중 어느 하나가 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러에 사용된 재구성 담배에 혼입될 수도 있다. 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련은 적어도 다음의 궐련 당 아나타빈 함량을 함유할 수 있다: 궐련 당 0.15 mg, 0.20 mg, 0.25 mg, 0.30 mg, 0.35 mg, 0.40 mg, 0.45 mg, 0.50 mg, 0.55 mg, 0.60 mg, 0.65 mg, 0.70 mg, 0.75 mg, 0.80 mg, 0.85 mg, 0.90 mg, 0.95 mg, 1.0 mg, 1.05 mg, 1.10 mg, 1.15 mg, 1.20 mg, 1.25 mg, 1.30 mg, 1.35 mg, 1.40 mg, 1.45 mg, 1.50 mg, 1.55 mg, 1.60 mg, 1.65 mg, 1.70 mg, 1.75 mg, 1.80 mg, 1.85 mg, 1.90 mg, 1.95 mg, 2.0 mg, 2.05 mg, 2.10 mg, 2.15 mg, 2.20 mg, 2.25 mg, 2.30 mg, 2.35 mg, 2.4 mg, 2.45 mg, 2.50 mg, 2.55 mg, 2.60 mg, 2.65 mg, 2.70 mg, 2.75 mg, 2.80 mg, 2.85 mg, 2.90 mg, 2.95 mg, 3.0 mg, 3.05 mg, 3.1 mg, 3.15 mg, 3.20 mg, 3.25 mg, 3.30 mg, 3.35 mg, 3.40 mg, 3.45 mg, 3.50 mg, 3.55 mg, 3.60 mg, 3.65 mg, 3.70 mg, 3.75 mg, 3.80 mg, 3.85 mg, 3.90 mg, 3.95 mg, 4.0 mg, 4.05 mg, 4.10 mg, 4.15 mg, 4.20 mg, 4.25 mg, 4.30 mg, 4.35 mg, 4.40 mg, 4.45 mg, 4.50 mg, 4.55 mg, 4.60 mg, 4.65 mg 4.70 mg, 4.75 mg, 4.80 mg, 4.85 mg, 4.90 mg, 4.95 mg 또는 5.0 mg의 아나타빈. 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련의 장점은, 이러한 유형의 궐련이, 예를 들어, 0.0065 mg/g의 아나타빈을 포함하는 필러를 가진 매우 낮은 니코틴 궐련보다 더 효과적으로 종래 궐련의 금단 및 갈망을 감소시킨다는 것이다. 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련은, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕거나 흡연자가 담배를 완전히 끊는 것을 돕기 위해 사용할 때 특히 유용하다.
중요하게는, 궐련에 함유된 니코틴, 아나타빈 또는 아나바신의 양(밀리그램 단위) 또는 필러에 함유된 니코틴, 아나타빈 또는 아나바신의 양(mg/g 또는 % 단위)을 지칭하는 본원의 이들 백분율 등은 필러에 함유된 담배 잎 내 이들 알칼로이드의 양과 완벽하게 상관되지 않음을 주목해야 한다. 궐련의 필러는 절단-래그 담배의 형태로 담배 잎을 포함하지만, 아무런 알칼로이드를 함유하지 않는 비 담배 성분(예: 케이싱, 향미제 및 재구성 담배가 만들어지는 성분의 일부) 또한 거의 항상 포함한다. 필러의 이러한 비-담배 부분은 필러에 함유된 담배 잎 자체의 (또는 알칼로이드 수준이 필러와 독립적으로 측정되거나, 담배 잎이 궐련의 필러의 일부가 되기 전에 측정되는, 전체 담배 잎의) 알칼로이드의 백분율과 비교하여, 필러 내 니코틴, 아나타빈, 아나바신 및 노르니코틴을 포함하는 알칼로이드의 백분율을 감소시킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "아나바신빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련"은 2.0 밀리그램(mg) 이하의 니코틴 및 적어도 0.10 mg의 아나바신을 함유하는 궐련을 의미한다. 일부 예시적인 구현예에서, 아나바신의 외인성 공급원이 사용되어 상기 궐련의 필러에 첨가될 수 있다. 이러한 공급원은 담배 식물 또는 우세한 알칼로이드가 아나바신인 식물, 예컨대 니코티아나 글라우카(Nicotiana glauca), 니코티아나 녹티플로라(Nicotiana noctiflora), 니코티아나 페투니오이드(Nicotiana petunioides) 및/또는 니코티아나 데브니이(Nicotiana debneyi) 식물일 수 있다. 아나바신은, 예를 들어, 초임계 CO2 추출 공정에 의해 임의의 유형의 담배로부터 추출될 수 있다. 다른 예시적인 구현예에서, 대조군 식물 대비 아나바신이 증가된 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련에는 유전적으로 조작된 담배 식물이 사용될 수 있다. 어느 경우든, 외인성 아나바신 또는 고 아나바신 식물은 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러에 사용되는 재구성 담배에 포함될 수 있다. 아나바신 함량은 유기산의 아나바신 염, 아나바신 유사체 또는 합성된 아나바신에 의해서 강화될 수도 있다. 이들 각각이 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러에 사용된 재구성 담배에 혼입될 수도 있다. 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련은 적어도 다음의 궐련 당 아나바신 함량을 함유할 수 있다: 궐련 당 0.10 mg, 0.12 mg, 0.14 mg, 0.16 mg 0.18 mg, 0.20 mg 0.22 mg, 0.24 mg 0.26 mg, 0.28, 0.30 mg, 0.32 mg. 0.34 mg, 0.36 mg 0.38 mg, 0.40 mg, 0.42 mg, 0.44 mg, 0.46 mg, 0.48 mg, 0.50 mg, 0.52 mg, 0.54 mg, 0.56 mg, 0.58 mg, 0.60 mg, 0.62 mg, 0.64 mg, 0.66 mg, 0.68 mg, 0.70 mg, 0.72 mg, 0.74 mg, 0.76 mg, 0.78 mg, 0.80 mg, 0.82 mg, 0.84 mg, 0.86 mg, 0.88 mg, 0.90 mg, 0.92 mg, 0.94 mg, 0.96 mg, 0.98 mg, 1.0 mg, 1.02 mg, 1.04 mg, 1.06 mg, 1.08 mg, 1.10 mg, 1.12 mg, 1.14 mg, 1.16 mg, 1.18 mg, 1.20 mg, 1.22 mg, 1.24 mg, 1.26 mg, 1.28 mg, 1.30 mg, 1.32 mg, 1.34 mg, 1.36 mg, 1.38 mg, 1.40 mg, 1.42 mg, 1.44 mg, 1.46 mg, 1.48 mg, 1.50 mg, 1.52 mg, 1.54 mg, 1.56 mg, 1.58 mg, 1.60 mg, 1.62 mg, 1.64 mg, 1.66 mg, 1.68 mg, 1.70 mg, 1.72 mg, 1.74 mg, 1.76 mg, 1.78 mg, 1.80 mg, 1.82 mg, 1.84 mg, 1.86 mg, 1.88 mg, 1.90 mg, 1.92 mg, 1.94 mg, 1.96 mg, 1.98 mg 또는 2.0 mg의 아나바신. 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련의 장점은, 이러한 궐련이, 예를 들어, 0.0135 mg/g의 아나바신을 포함하는 필러를 가진 매우 낮은 니코틴 궐련보다 더 효과적으로 종래 궐련의 금단 및 갈망을 감소시킨다는 것이다. 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련은 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕거나 흡연자가 담배 사용을 완전히 중단시키는 것을 돕는 데 사용될 때 특히 유용하다.
니코티아나 타바쿰(Nicotiana tabacum) 식물 품종 또는 계통을 우세한 알칼로이드가 아나바신인 니코티아나 종(예: N. 글라우카)과 교배시킬 수 있다. 역교배는 자손 식물이 그 모체 중 하나에게까지 반복적으로 반대로 교배되는 과정을 지칭한다. 이 경우, '공여자' 모체(N. 글라우카)는 유전자이입을 원하는 유전자(높은 아나바신) 또는 유전좌위를 가진 모체 식물을 지칭한다. 1회 이상 사용될 수 있는 '수용자' 모체(상용화된 우량 N. 타바쿰 품종일 수 있음), 또는 2회 이상 사용될 수 있는 '재발성' 모체는 유전자 또는 유전좌위가 유전자이입되는 모체 식물을 지칭한다. 초기 교배를 통해 Fl 세대가 생성되고, 2차 교배를 통해 F2 세대가 생성되는 것과 같은 식이다. 본 실시예에서의 역교배는 동일한 모체 유전자형으로 그 자체가 역교배되는 각각의 연속 역교배 세대의 후대 개체를 이용해 반복적으로 수행된다. 상기 역교배 방식에서, 높은 아나바신 함량을 갖지만 전형적인 궐련 담배인 N. 타바쿰의 많은 다른 바람직한 형질을 갖는 담배 계통을 가능한 한 합리적으로 달성하기 위해 충분한 세대가 생산된다.
강화된 아나타빈 함량 및 이 강화된 아나바신 함량을 포함하는 매우 낮은 궐련(즉, "아나타빈-강화 및 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련")은, 예를 들어, 궐련 당 약 1.0 mg/g의 니코틴, 궐련 당 약 2.0 mg/g의 아나타빈 및 궐련 당 약 0.55 mg/g의 아나바신을 함유할 수 있다. 이들 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러가 궐련 당 700 mg의 중량을 갖는다고 가정하면, 이들 궐련의 필러는 약 1.43 mg/g의 니코틴, 약 2.86 mg/g의 아나타빈, 및 약 0.79 mg/g의 아나바신을 함유한다. 이러한 아나타빈-강화 및 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련은, 대략 종래 궐련의 아나타빈 함량 및 종래 궐련의 상한 범위보다 약간 높은 아나바신 함량과 함께 매우 낮은 니코틴 궐련의 니코틴을 함유한다. 아나타빈-강화 및 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련은, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕거나 흡연자가 담배를 완전히 끊는 것을 돕기 위해 사용할 때 특히 유용하다. 이들은 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련 또는 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련보다 더 효과적일 수 있다.
전술한 바와 같은 모체 품종인 NC 95와 비교하여, 대략 90% 감소된 니코틴을 함유하는 LAFC 53은 개선된 저 니코틴 담배 식물 계통을 생산하는 데 사용되는 바람직한 담배 계통의 예이다. 진정한 황색종인 NC 95는 수십 년 동안 생육되어 왔으며, 많은 상업적 제품에 사용되어 왔다. LAFC 53은 NC 95로부터 자연 교배된(nic1/nic2) 담배 계통이며, 따라서 비유전자이식 품종이다. 중요하게는, LA 버얼리 21과 같은 다른 nic1/nic2 저 니코틴 계통과 달리, LAFC 53은 황색종 계통이다. 필터링된 사실상 모든 궐련의 필러가 황색종 절단-래그 담배만을 포함하거나, 황색종 절단-래그 담배가 필러 내에서 주된 유형의 담배이다.
예시적인 일 구현예에서, LAFC 53은 유전적으로 조작된 것이며, 푸트레신 메틸트랜스퍼라아제(예: PMT1 또는 PMT2)의 발현이 전술한 방법 중 어느 하나에 의해 억제된 것이다. 이는 안티센스 또는 RNAi 기술을 통해 PMT를 하향 조절함으로써 달성될 수 있으며, 이들 방법 모두는 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, LAFC 53은 NtPMT1 cDNA(또는 NtPMT2 cDNA)의 안티센스 발현을 유도하는 2.0 kb NtQPT1 뿌리 피질 특이적 프로모터(또는 임의의 다른 적절한 식물 프로모터)를 가진 이진 아그로박테리움 벡터를 이용해 형질전환된다. 300개의 독립적인 형질전환체가 스스로에게 허용된다. 이들 식물의 자손(Tl)을 이식유전자의 분리를 위해 스크리닝한다. 일차 형질전환체의 2/3의 자손은 3:1로 분리된다(단일 유전좌위). 나머지 1/3의 자손은 15:1 이상의 비율로 분리된다(2개 이상의 유전좌위). (단일 유전좌위에서의 형질전환에 기인하는) Tl 자손의 3:1 분리가 진행된다.
Tl 자손의 3:1 분리의 니코틴 및 아나타빈 수준을 가스 크로마토그래피를 사용해 측정된다. LAFC 53 모체의 니코틴 함량의 50% 미만을 갖는 TI 자손이 스스로 T2 자손을 생산할 수 있다. 동형접합성 T2 자손은, 100%의 자손이 이식 유전자를 보유한(이형접합성 자손 3:1 분리) 모집단을 선택함으로써 식별된다. 동형접합성 및 이형접합성 T2 자손에서의 니코틴 및 아나타빈 수준을 가스 크로마토그래피를 사용하여 측정하여, 니코틴 수준이 LAFC 53 모체의 니코틴 함량의 50% 미만임을 확인한다. LAFC 53 모체와 비교하여, 아나타빈의 수준이 동일하거나 증가된 형질전환체의 동형접합성 T2 자손은 스스로 T3 자손을 생산할 수 있다. T3 자손을 성장시켜 니코틴 및 아나타빈 수준을 다시 측정하고 확인한다. 최저 니코틴 수준 및 최고 아나타빈 수준을 갖는 식물 계통의 T3 자손은 스스로 T4 자손을 생산할 수 있다. T4 자손의 벌크형 종자를 생육하여 니코틴 및 아나타빈 수준을 다시 측정하고 확인한다. 이러한 저-니코틴 아나타빈 강화 담배 계통은 LN-HA로 다시 명명된다. LN-HA 식물 계통을 추가로 현장 시험하여 NC 95 부모 및 또 다른 대조군과 비교한다.
예시적인 또 다른 구현예에서, LAFC 53은 유전적으로 조작된 것이며, N-메틸푸트레신 산화효소(서열번호 7)의 발현이 전술한 방법 중 어느 하나에 의해 억제된 것이다. 이는 안티센스 또는 RNAi 기술을 통해 MPO를 하향 조절함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, LAFC 53은, NtMPO cDNA의 안티센스 발현을 유도하는 2.0 kb NtQPT1 뿌리 피질 특이적 프로모터(또는 임의의 다른 적절한 식물 프로모터)를 가진 이진 아그로박테리움 벡터를 이용해 형질전환된다. 300개의 독립적인 형질전환체가 자체적으로 허용되며, 이들 MPO 하향 조절된 형질전환체에 대한 나머지 공정은 전술한 PMT 하향 조절 방법론과 정확히 동일하고, 당업계에 알려진 것과 같다.
또 다른 예시적인 구현예에서, PMT 유전자 계열의 유전자(예: PMT1, 서열번호 5) 중 하나 이상을 우량한 종래 니코틴-함량, 황색종 담배 품종에 속하는 식물에서 녹아웃시킨다. 살아있는 세포의 유전체에서 특정 DNA 서열에 대해 단백질을 표적화하는 데 상당한 진전이 있었다. 징크 핑거, TALENS, 및CRISPR/CAS9 단백질 또는 단백질/RNA 복합체는 특정 DNA 서열에 대한 결합을 용이하게 하기 위해 이들의 아미노산 서열 또는 RNA 표적화 서열의 변화에 실험적으로 순응한다. 예를 들어 그리고 당업계에 공지된 바와 같이, CRISPR(일정한 간격을 두고 주기적으로 분포하는 짧은 회문 반복서열)은 원핵생물 내에 존재하는 염기 서열의 짧은 반복을 함유하는 DNA 유전좌위며, 원시 면역 체계로서 기능하여 (침윤 바이러스로부터) 외래 DNA를 절단한다. CRISPR은 이제 모델 애기장대(Arabidopsis) 및 니코티아나(Nicotiana)와 같은 식물 체계를 포함하는 많은 진핵생물 시스템에서 유전자 편집 도구로서 사용된다. Cas9 뉴클레아제와 페어링될 때, CRISPR은 부위 특이적 방식으로 게놈 DNA를 절단하여 유전자 발현을 녹아웃시킬 수 있다. 가이드 RNA(gRNA 또는 sgRNA)는 특이적 게놈 서열에 맞게 설계되므로, Cas9가 유전자를 녹아웃시키도록 유도한다. gRNA 설계를 위한 예측 소프트웨어가 존재하며, 식물의 경우, gRNA는 일반적으로 밀 U6 프로모터; 쌀 U3 프로모터; 옥수수 U3 프로모터; 또는 애기장대(Arabidopsis) 또는 쌀 U6 프로모터와 같은 U6 또는 U3 프로모터로부터 발현된다. 식물에 대한 최근 검토에 대해서는 Bortesi 및 Fischer의 문헌[2015, Biotechnology Advances 33(10): 41-52를 참조한다. 이와 관련하여, 그리고 당업계에 공지된 바와 같이, 수용자 형질전환된 니코티아나(Nicotiana) 식물에서, PMT 유전자 족 구성원인 PMT1, PMT2, PMT3 및 PMT4 중 어느 하나를 녹아웃하는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터가 제조될 수 있다. 예를 들어, Nekrasov V, Staskawicz B, Weigel D, Jones JD, Kamoun S.의 문헌[Targeted mutagenesis in the model plant Nicotiana benthamiana using Cas9 RNA-guided endonuclease. Nat Biotechnol. 2013 Aug;31(8):691-3] 참조.
또 다른 예시적인 구현예에서, MPO 및 하나 이상의 BBL 유전자는 우량한 황색종 버얼리 품종 또는 오리엔탈 담배 품종에 속하는 담배 계통으로부터, 예를 들어, CRISPR-cas9 시스템을 이용해 녹아웃된다. PMT 유전자 발현을 억제하기 위해 전술한 CRISPR/CAS9 시스템을 사용하는 것과 유사하게, 상기 시스템은 MPO 및/또는 하나 이상의 BBL 유전자를 억제하는 데 사용될 수 있다. 즉, 당업계에 공지된 바와 같이, 수용자 형질전환된 니코티아나 식물에서, MPO 및/또는 하나 이상의 BBL 유전자를 녹아웃시키는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터가 식물 U6 또는 U3 프로모터를 다시 사용해 제조될 수 있다. 생성된 식물 계통은 감소된 MPO 및 하나 이상의 BBL 유전자를 가지고, 니코틴 및 아나타빈의 표적화된 균형을 함유하며, 아나타빈의 수준이 강화되지 않은 매우 낮은 니코틴 궐련에 비해 개선된, 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용된다. 예를 들어, 대략 2 mg/g의 니코틴 및 2 mg/g의 아나타빈을 함유하는 식물 계통은 흡연자를 담배 가열 제품으로 전환시키거나 담배 제품을 완전히 끊게 하는 데 사용되는 매우 낮은 니코틴 궐련에 포함될 수 있다.
또 다른 구현예에서, NBB1 및 MPO는 니코틴이 감소되고 아나타빈이 강화된 담배를 생산하기 위한 담배를 생산하기 위해 단일 식물 계통에서 동시에 감소될 수 있다. 적합한 담배 식물은 우량한 황색종 버얼리 품종 또는 오리엔탈 담배 품종을 포함하며, 이들 각각은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 유전적으로 조작될 수 있다. 예를 들어 그리고 어떤 방식으로도 제한하지 않고, 단일 수용자 형질전환된 니코티아나 식물에서 NBB1 및 MPO 중 어느 하나를 녹아웃하는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터가 제조될 수 있다. 흡연자를 담배 가열 제품으로 전환시키거나 담배 제품을 완전히 끊게 하는 데 사용되는 매우 낮은 니코틴 궐련과 같은 담배 제품을 생산하는 데 사용하기 위해, (대조군 식물에 비해) 니코틴이 감소되고 (대조군 식물에 비해) 아나타빈이 강화된 담배 식물이 선택된다.
유사하게, NBB1 및 MPO는 독립적인 식물 계통에서 별도로 억제될 수 있고, 그런 다음 생성된 말린 담배가 담배 제품에 사용하기 위해 블렌딩될 수 있다. 예를 들어, 하나의 식물 계통에서, 수용자 형질전환된 니코티아나 식물에서 NBB1을 녹아웃하는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터가 제조될 수 있다. 별도의 식물 계통에서, MPO는, 예를 들어, MPO를 녹아웃하는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터를 사용하여 억제될 수 있다. NBB1이 억제된 제1 식물 계통(대조군 식물 대비 니코틴 감소를 특징으로 함)을 선택하고 MPO가 억제된 제2 식물 계통(대조군 식물 대비 니코틴 감소 및 아나타빈 강화를 특징으로 함)을 선택한 후, 각 식물 계통으로부터의 말린 담배가 서로 블렌딩되어, 흡연자를 담배 가열 제품으로 전환시키거나 담배 제품을 완전히 끊게 하는 데 사용되는 매우 낮은 니코틴 궐련과 같은 담배 제품에 사용될 수 있다.
다음 중 하나 이상이 녹아웃된 이들 아나타빈-강화 담배 식물 계통(식물 다양성 보호를 위해 등록될 수 있음) 유래의 말린 담배: PMT, ODC, 및/또는 MPO가 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러에 직접 사용되거나, 아나타빈이 (예를 들어, 초임계 CO2 추출 공정에 의해) 이들 담배 유형으로부터 추출되어 재구성 담배에 혼입될 수 있고, 궁극적으로는 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련에 혼입될 수 있다. 추가의 예시적인 구현예는, 표적화된 수준의 매우 낮은 니코틴 및 표적화된 수준의 아나타빈 및/또는 아나바신을 달성하도록 정확하게 블렌딩되는 필러를 포함한다. 1 mg/g, 2 mg/g, 및 1/mg/g의 표적화된 수준의 니코틴, 아나타빈 및 아나바신을 각각 포함하는 아나타빈-강화 및 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러는, 구할 수 있는 담배의 알칼로이드 함량에 기초하여 재구성 담배의 알칼로이드 함량을 조정함으로써 제조될 수 있다. 60% 황색종 담배, 20% 버얼리종 담배, 및 20% 재구성 담배로 이루어진 궐련의 필러의 경우, 황색종 및 버얼리종 담배의 알칼로이드 함량에 기초하여 재구성 담배의 니코틴, 아나타빈 및 아나바신 함량이 조정된다. 0.4 mg/g의 니코틴 함량, 0.02 mg/g의 아나타빈 함량, 및 0.05 mg/g의 아나바신 함량을 갖는 황색종 담배, 및 1.8 mg/g의 니코틴 함량, 5 mg/g의 아나타빈 함량, 및 0.10 mg/g의 아나바신 함량을 갖는 버얼리종 담배를 이용해 2 mg/g 니코틴, 4.94 mg/g 아나타빈 및 4.75 mg/g 아나바신을 가진 재구성 담배를 제조한다. 60% 황색종 담배, 20%의 버얼리종 담배, 및 20%의 증분식으로 조정된 재구성 담배를 배합함으로써, 최종 필러는 각각 1 mg/g, 2 mg/g, 및 1/mg/g의 니코틴, 아나타빈 및 아나바신 함량을 가져, 알칼로이드 목표를 정확하게 달성한다. 케이싱의 중량 및 필러의 첫 향미 성분은 예시적인 목적을 위해 본 실시예에서 고려되지 않았지만, 이는 이러한 비-담배 성분의 중량을 보충하기 위한 양만큼 재구성 담배 내의 니코틴, 아나타빈 및 아나바신 수준을 증가시킴으로써 용이하게 조정된다.
이렇게 구할 수 있는 재구성 담배 품종의 알칼로이드 함량에 기초하여 재구성 담배의 니코틴, 아나타빈 및 아나바신 수준을 블렌딩하고 조정하는 이런 방법을 사용하면, 실질적으로 임의의 원하는 니코틴, 아나타빈 및 아나바신 수준이 궐련에서 달성될 수 있다. 담배 중 니코틴, 아나타빈 및 아나바신 수준은 수확된 담배 및 구할 수 있는 담배의 연간 변동성으로 인해 이를 기초로 더 이상 변하지 않을 것이다. 이 방법으로부터 정확하게 블렌딩된 필러는 아나타빈-강화 매우 낮은 니코틴 궐련, 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련, 또는 아나타빈-강화 및 아나바신-강화 매우 낮은 니코틴 궐련에 혼입될 수 있고, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하거나 담배를 완전히 끊는 것을 돕기 위한 담배 제품의 전환 키트에 포함될 수 있다. 이러한 유형의 매우 낮은 니코틴 궐련은, 극도로 낮은 아나타빈 수준 및 극도로 낮은 아나바신 수준을 갖는 통상적인 매우 낮은 니코틴 궐련보다 더 효과적으로 종래 궐련의 금단 및 갈망을 감소시킨다.
8. 실시예 5
카나비노이드 또는 THC-무함유 대마초를 포함하는 매우 낮은 니코틴 궐련
본 발명의 또 다른 예시적인 구현예는 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환시키거나 흡연자가 담배 제품을 완전히 끊는 것을 용이하게 하는 임의의 방법에 사용될 수 있는 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러에 매우 낮은 THC 대마(Cannabis sativa)를 포함시키는 것이다. 매우 낮은 THC 대마초(아래에 정의됨)는 유의한 수준의 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC)을 함유하지 않는다. 대마(Cannabis sativa) 종은 마리화나와 대마 둘 다를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이 "대마(Cannabis)"는 C. 인디카 및 C. 루더랄리스를 포함하는데, 이들은 때때로 C. sativa의 별종으로 간주되지만, 본원에서는 C. sativa의 유형으로 간주되고 별종으로 간주되지 않는다. 대마(hemp)는 사티바 계통보다 인디카 유형의 마리화나와 유전적으로 더 유사하다. 카나비노이드는 대마 식물의 암꽃(싹(buds)으로 알려짐)에 주로 축적되는 100개가 넘는 천연 화학 화합물의 군이다. 이들은 뇌에서 신경전달물질의 방출을 변경시키는 세포 내 대마초 수용체에 대해 작용한다. THC는 대마 식물에 존재하는 수십 가지 카나비노이드 중 하나이다. 매우 낮은 THC 대마초를 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련은 임의의 유의한 양의 THC를 함유하지는 않지만, 불안 및 우울증을 치료하는 데 이점을 나타내는 카나비디올(CBD)을 포함하는 다른 카나비노이드를 함유한다. 흡연자가 종래 궐련을 금연하는 경우, 불안 및 우울증의 수준이 일반적으로 증가하며; 따라서, 매우 낮은 THC 대마초를 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련은 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하거나 담배를 완전히 끊도록 돕는 데 유익하다. 비-THC 카나비노이드를 또한 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련의 연기는 대마초가 없는 매우 낮은 니코틴 궐련의 연기에 비해 개선된다. 본원에서의 방법의 전환 기간 도중 시점 0 이후에 흡연자가 (어떠한 종래 궐련도 흡연하지 않으면서) 매우 낮은 니코틴 궐련을 배타적으로 흡연할 수 있는 기간이 길어질수록, e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하거나 모든 담배를 끊을 확률이 높아진다.
THC의 정신활성 효과는 전신에 분포된 카나비노이드 수용체의 활성화에 의해 주로 매개되는데, 카나비노이드 수용체는 기분 및 식욕과 같은 다양한 생리학적 과정에 관여하는 엔도카나비노이드 시스템의 일부이다. 마리화나 계통(높은 수준의 THC를 함유함) 또는 대마 계통 또는 품종(대마는 THC가 아니라 종자와 바이오매스 수확을 위해 재배되었으므로, 낮은 THC 수준을 함유함) 여부와 상관 없이 대마초를 사용해, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하는 것을 돕거나 흡연자가 모든 담배를 끊는 것을 돕기 위한 매우 낮은 니코틴 궐련에 THC를 포함시키는 것은 문제가 있는데, 이는 THC의 정신활성 효과가 흡연자들의 육체적 및 정신적 통제력을 감퇴시킬 것이라는 점에서 이들의 일상 생활에 지장을 주게 될 것이기 때문이다. 예를 들어, e-담배 또는 담배 가열 장치로의 전환을 시도하는 흡연자는, 중독된 상태가 아니고서는 일하는 도중 점심 시간 동안에 상당한 수준의 THC를 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연할 수 없을 것이고, 따라서 업무로 복귀할 때 정상적으로 기능하지 못할 수 있고, 이는 동료들에게 위험이 될 수 있다. 또한, 직원들이 피우는 매우 낮은 니코틴 궐련이 THC를 함유하는 대마초를 포함하는 경우, 직원들은 약물 테스트에서 문제가 생길 수 있다. 따라서, 다른 카나비노이드의 이점을 유지하면서 THC의 유의한 정신활성 효과를 방지하는 매우 낮은 THC 대마초를 (흡연 모집단의 하위 집합을 위한) 매우 낮은 니코틴 궐련에 포함시키는 것이 (통상적인 대마초는 포함시키지 않음) 유용하고 유리할 뿐만 아니라, 필수적이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "매우 낮은 THC 대마초"는 (i) 유전적으로 조작되었는지 여부와 상관없이, 집합적으로 대략 1.25 mg/g 이하의 Δ9-테트라하이드로카나비놀산(THCA) 및 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC)을 함유하는 암컷 대마 식물의 꽃, (ii) 집합적으로 대략 1.25 mg/g 이하의 Δ9-테트라하이드로카나비놀산(THCA) 및 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC)을 함유하는 암컷 대마 식물의 다른 부분 (꽃 이외의 부분), 및/또는 (iii) 집합적으로 대략 1.25 mg/g 이하의 Δ9-테트라하이드로카나비놀산(THCA) 및 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC)을 함유하는 수컷 대마 식물의 모든 부분을 의미한다. 고성능 액체 크로마토그래피 탠덤 질량 분광분석법(HPLC-MS/MS)을 사용하여 THCA 및 THC 함량을 측정할 수 있다. Aizpurua-Olaizola 등의 문헌[2014, Anal Bioanal Chem (2014) 406:7549-7560] 참조. 전술한 니코틴 함량 측정 방법이 THCA 및 THC 함량을 측정하는 데 사용될 수도 있다. 예를 들어, 가스 크로마토그래피 및 고성능 액체 크로마토그래피 둘 다가 THCA 및 THC 함량을 측정하기 위해 당업계에서 일상적으로 사용된다. 예를 들어, Mudge E. 등의 문헌[2017, Analytical and Bioanalytical Chemistry, 409(12) 3153-3163]; Patel 등의 문헌[2017, J. Pharm Biomed Anal. Nov 30: 146:15-23] 참조. THC는 그 자체로 명백한 중독 효과를 갖는 것으로 알려진 유일한 식물 카나비노이드이다. THCV는 대마초 계통 및 품종에 매우 적은 양으로 존재하고 저 투여량으로는 중독되지 않는 것으로 여겨지지만, 이 또한 중독 효과를 가질 수 있다. 유전자 조작에 의해 카나비노이드 생합성 경로에서 효소의 생산을 담당하는 유전자의 발현을 하향 조절하면 THC 및 THCV가 감소된다.
대마(Cannabis sativa)에서의 카나비노이드 생합성 경로를 이해하고 있으므로, 유전자 조작은 THC가 없거나 미량 수준의 THC를 갖는 대마 식물을 생산하는 효율적인 방법이다. 카나비게롤산(Cannabigerolic acid, CBGA)은 3개의 주요 카나비노이드 계통, 즉 테트라하이드로카나비놀산(THCA), 카나비디올산(CBDA) 및 카나바이크로메닉산(CBCA)에 대한 전구체이다. 사용 전에 식물 재료를 건조하고 경화하는 동안 발생하고/하거나 카나비노이드산에 열을 가할 때(예를 들어, 흡연할 때) 발생하는 탈카르복실화 도중에, 하기 8가지 카나비노이드산, 즉 CBGA(카나비게롤산), THCA(Δ9-테트라하이드로카나비놀산), CBDA(카나비디올산), CBCA(카나비크로메닉산), CBGVA(카나비게로바린산), THCVA(테트라하이드로카나비바린산), CBDVA(카나비디바린산) 및 CBCVA(카나바이크로메바린산)의 각각은 하기 8가지 카나비노이드 화합물로 변환되어, 이를 수득할 수 있게 한다: CBG(카나비게롤), THC(Δ9-테트라하이드로카나비놀), CBD(카나비디올), CBC(카나비크로멘), CBGV(카나비게리바린), THCV(테트라하이드로카나비바린), CBDV(카나비디바린) 및 CBCV(카나바이크로메바린). 대마초가 경화되어 수분이 감소함에 따라, 산성 형태의 카나비노이드 화합물이 성숙하여 관련 화합물로 (예를 들어, THCA에서 THC로) 서서히 변환된다. 오랜 시간에 걸쳐 대마초를 경화하면 부분적인 탈카르복실화만이 발생하는데, 대마초 꽃이 검사에서, 예를 들어 THCA 및 THC(본원에서 THCA/THC로 표시됨) 둘 다에 대해 대부분 양성인 이유가 이 때문이다. 대마초를 흡연하거나 기화시키면, 고온으로 인해 카나비노이드가 즉시 탈카르복실화되어 이를 흡입을 통해 즉시 흡수될 수 있게 한다.
매우 낮은 THC 대마 식물을 생산하기 위해 유전자 조작을 활용하는 것은 핵산 또는 특이적 돌연변이를 숙주 유기체 내로 도입하여, 관심 유전자 산물(즉, 표적 유전자 산물)의 발현 또는 기능을 감소시키거나 증가시키는 임의의 방법을 포함한다. 예를 들어, 식물이, 표적 유전자의 발현이 대조군 식물 대비 감소되도록 표적 유전자의 발현을 억제하는 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 형질전환되는 경우에, 이는 유전적으로 조작된 것이다. 카나비노이드 생합성 경로에 관여하는 임의의 효소 또는 효소의 조합은 매우 낮은 THC 대마 식물의 생산을 위해 THCA를 감소시키기 위한 표적이 될 수 있다. 예를 들어, 아실 활성화 효소(서열번호 13에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 14에 제시된 아미노산 서열), 올리브톨 합성효소(서열번호 15에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 16에 제시된 아미노산 서열), 올리브톨산 시클라아제(서열번호 17에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 18에 제시된 아미노산 서열), 방향족 프리닐트랜스퍼라아제(서열번호 19에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 20에 제시된 아미노산 서열), 카나비게롤산 합성효소(CBGAS), 테트라하이드로카나비놀산 합성효소(THCAS)(서열번호 21에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 22에 제시된 아미노산 서열), 카나비디올산 합성효소(CBDAS) (서열번호 23에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 24에 제시된 아미노산 서열), 카나바이크로메닉산 합성효소(CBCAS) (서열번호 25에 제시된 뉴클레오티드 서열 및 서열번호 26에 제시된 아미노산 서열)로 이루어진 군으로부터 선택된 산물을 암호화하는 하나 이상의 유전자의 발현 또는 활성을 하향 조절하는 것이 매우 낮은 THC 대마초에 사용될 수 있다. 대조군 식물 대비 감소된 THCA를 특징으로 하는 유전적으로 조작된 식물은 본원에서 THCA 감소 대마 식물로서 지칭된다. 이들 식물은 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환시키거나 흡연자가 담배를 완전히 끊는 것을 돕기 위한 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한 매우 낮은 THC 대마 꽃을 제공하는 데 사용될 수 있다.
센스 억제, 센스 공동 억제, 안티센스 억제, RNAi 억제, 이중 가닥 RNA(dsRNA) 간섭, 헤어핀 RNA 간섭 및 인트론 함유 헤어핀 RNA 간섭, 리보자임, 앰플리콘 매개 간섭, 작은 간섭 RNA, 인공 트랜스 작용 siRNA, 인공 또는 합성 마이크로RNA, 녹아웃 접근법, 무작위 돌연변이 유발 및 표적화 돌연변이 유발 접근법을 포함하여, 당업계에 공지된 임의의 적합한 유전자 조작 방법을 매우 낮은 THC 대마 식물의 생산에 사용할 수 있다. 매우 낮은 THC 대마 식물을 제공하는 비-유전자이식 접근법이 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기에 바람직하며, 비-유전자이식 접근법은 무작위 돌연변이 유발 접근법을 이용하는 것을 포함하거나, 전사 활성화제-유사 작용제 뉴클레아제(TALEN), 메가뉴클레아제, 징크 핑거 뉴클레아제, 및 CRISPR-cas9 시스템과 같은 정밀한 유전체 조작 기술을 이용한다. 예를 들어, Gaj 등의 문헌[2013, Trends in Biotechnology, 31(7): 397-405 and Bomgardner Melody M, 2017 Chemical & Engineering News, Vol. 95, Issue 24: 30-34] 참조.
카나비노이드 생합성 경로에 관여하는 임의의 효소는 대마 식물에서 THC를 감소시키기 위한 표적이 될 수 있다. 대마초 생합성 경로에서 하나 이상의 효소를 암호화하는 하나 이상의 핵산은 다음의 카나비노이드 생합성 효소(폴리펩티드)를 포함한다: 헥사노일-CoA 합성 효소 (미국 특허 제9,546,362호 참조), 아실 활성화 효소(서열번호 14, Stout 등의 문헌[2012, Plant J; 71:353-65] 참조), 올리브톨 합성 효소(서열번호 16, Taura 등의 문헌[2009, FEBS Lett; 583: 2061-6] 참조), 올리브톨산 시클라아제 (서열번호 18, Gagne 등의 문헌[2012, P Natl Acad Sci USA; 109: 12811-6] 참조), 방향족 프레닐트랜스퍼라아제 (서열번호 20, 미국 특허 제 8,884,100호 참조), 카나비게롤산 합성 효소 (Fellermeier 및 Zenk의 문헌[1998, FEBS Lett; 427:283-5] 참조), 테트라하이드로카나비놀산 합성 효소 (서열번호 22, Sirikantaramas 등의 문헌[2004, J Biol Chem; 279:39767-74] 참조), 카나비놀산 합성 효소 (서열번호 24, Taura 등의 문헌[2007, FEBS Lett; 581: 2929-34] 참조), 카나바이크로메닉산 합성 효소 (서열번호 26, 국제 특허 공개 제WO/2015/196275호 참조). 'the polynucleotides and their sequences and polypeptides and their amino acid sequences'를 포함하는 전술한 특허, 특허 출원 및 다른 참조 문헌은 그 전체가 참조로서 본원에 통합된다. Carvalho 등의 문헌[2017. FEMS Yeast Research, Vol. 17, No. 4, 1-12] 참조.
대마초 계통 및 품종에 걸쳐 THC와 CBD 사이에는 일반적으로 역관계가 있고; THCA/THC 함량이 높을수록, CBDA/CBD 함량이 낮아지고, CBDA/CBD 함량이 높을수록, THCA/THC 함량이 낮아진다. CBDA/CBD는 대마 계통 또는 품종에서 일반적으로 가장 풍부한 카나비노이드 조합이다. 대부분의 마리화나 계통에서 가장 풍부한 카나비노이드 조합은 THCA/THC이며, 이들 중 어느 하나는 평균적으로 대마초 꽃의 중량의 대략 10 내지 20%일 수 있다. 탈카르복실화되지 않은 대마초 꽃에 대한 보다 정확한 표지는 THCA이지만, 어떤 방식으로 꽃을 흡연하거나, 기화시키거나 가열할 경우 THCA 또는 THC는 본질적으로 동일한 의미를 갖는데, 이는 열로 인해 남아 있는 THCA가 THC로 추가로 변환되기 때문이다.
본원에서 사용되는 바와 같이 및 대마초와 관련하여, "하향 조절" 또는 "억제"는 동의어이고, 대마 식물(이로부터 유래된 모든 자손 식물을 포함함)에서 특정 유전자 서열 또는 이의 변이체 또는 유전자 서열의 적어도 15개의 뉴클레오티드로 이루어진 뉴클레오티드 단편의 발현이, 유사한 성장 조건에서 성장했을 때의 대조군 식물에 비해 감소되었음을 의미하며, 여기서 대조군 식물은, 대마 식물에서의 THCV/THC 변화 및 임의의 관련 부수적 효과를 제외하고는, 대마 식물과 본질적으로 동일한 유전적 배경을 공유한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "재구성 대마초 시트"는 재구성 담배 시트와 동일한 방식으로 생산되는 대마초 시트를 의미하는데, 이는 미리 미세하게 분쇄된 대마 꽃, 잎, 가루, 주맥 및/또는 부산물을 롤링 또는 캐스팅하고, 응집제 또는 결합제와 혼합한 것으로서, 습윤제, 향미제, 보존제 및/또는 추가의 카나비노이드 또는 추가의 테르펜을 포함할 수 있다. 재구성된 대마초 시트는 담배 부분(담배 및 니코틴이 없음)을 포함할 필요가 없으며, 재구성된 담배와 같은 재구성된 시트로 쉽게 제조된다. 재구성된 대마초 시트의 대마초 부분은 약 70% 내지 약 90%가 대마초에서 유래될 수 있고, 나머지는 응집제 또는 결합제, 습윤제, 향미제, 보존제, 및/또는 추가의 카나비노이드 또는 추가의 테르펜일 수 있다. 제조된 후, 재구성 대마초 시트는 전체 잎담배와 유사한 방식으로 절단되고, "재구성 대마초"가 궐련의 필러에 포함될 수 있다. 대안적으로, 그 자체를 상업적으로 이용할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "재구성 담배 및 대마초 시트"는 재구성 담배 시트와 동일한 방식으로 생산되는 시트를 의미하는데, 이는 가루 담배, 주맥 및/또는 부산물 및 대마 꽃, 잎, 가루, 주맥 및/또는 부산물(둘 다 미리 미세하게 분쇄한 것임)을 롤링 또는 캐스팅하고, 응집제 또는 결합제와 함께 혼합한 것으로서, 습윤제, 향미제, 보존제 및/또는 추가의 카나비노이드 또는 추가의 테르펜을 포함할 수 있다. 제조된 후, 재구성 담배 및 대마초 시트는 전체 잎담배와 유사한 방식으로 절단되고, "재구성 담배 및 대마초"가 궐련의 필러에 포함될 수 있다. 대안적으로, 그 자체를 상업적으로 이용할 수 있다. 재구성 담배 및 대마초 시트의 담배 부분과 대마초 부분은 누계 기준으로 약 70% 내지 약 90%가 담배 및 대마초에서 유래될 수 있고, 나머지 10 내지 30%는 응집제 또는 결합제, 습윤제, 향미제, 보존제, 및/또는 추가의 카나비노이드 또는 추가의 테르펜일 수 있다. 재구성 담배 및 대마초 시트는 임의의 담배 대 대마초 비율, 예컨대 담배 99% 대 대마초 1% 및 대마초 99% 대 담배 1% 사이의 모든 비율을 가질 수 있다.
매우 낮은 니코틴 궐련은 목표 수준의 니코틴 및 목표 수준의 매우 낮은 THC 대마초로 구체적으로 설계될 수 있다. 예를 들어, 매우 낮은 니코틴 궐련 내의 필러는 정밀하게 블렌딩될 수 있고 82%의 낮은 니코틴 담배 및 18%의 매우 낮은 THC 대마초를 포함할 수 있다. 매우 낮은 니코틴 궐련의 대마초 부분은 필러에 직접 첨가되거나, 재구성 대마초 시트 또는 재구성 담배 및 대마초 시트에 포함될 수 있다. 재구성 시트 중 어느 하나에 대마초를 포함하면, 정확하게 원하는 대마초 대 저 니코틴 담배의 비율로 및/또는 정확하게 원하는 니코틴 대 하나 이상의 카나보노이드(예: CBD)의 비율로 궐련을 정확하게 블렌딩하는 것이 용이해진다. 또한, 이 방법은 궐련 제조 공정도 개선하는데, 이는 대마 꽃 또는 잎이 (전체 잎이거나, 절단 또는 분쇄되었는지 상관 없음) 자동화된 궐련 롤링 기계의 일부 교체 없이는 이러한 기계를 효율적으로 통과할 수 있는 (및 궐련을 충진할 수 있는) 형상과 형태를 갖지 않기 때문이다. 매우 낮은 THC 대마초 또는 임의의 유형의 대마초를 포함할 수 있는 재구성 대마초 시트 또는 재구성 담배 및 대마초 시트는 큰 시트(종이와 유사함)로 만들어진 다음, 담배 절단-래그의 크기 또는 이와 유사한 크기 및 세장형 형상으로 절단될 수 있고, 이제 이런 이유로, 자동화된 궐련 롤링 기계에 의해 궐련에 쉽게 포함된다.
재구성 대마초는 필러의 3가지 별도 분획으로서 저 니코틴 재구성 담배 및 저 니코틴 절단-래그 담배와 쉽게 블렌딩된다. 매우 낮은 THC인지 여부와 상관없이, (담배 및 니코틴이 없는) 재구성 대마초를 별도로 생산하는 것은 담배 부분과 대마초 부분을 동일한 재구성된 시트로 혼합하는 것에 비해 뚜렷한 이점을 갖는다. 이러한 이점에는: 시트 내에 담배 부분이 없기 때문에, 재구성 시트의 대마초 비율이 훨씬 높을 수 있다는 것; 및 재구성 대마초가(매우 낮은 THC인지 여부는 상관 없음) 절대적으로 0의 니코틴을 함유하기 때문에, 재구성 대마초가 매우 낮은 니코틴 궐련 유형의 니코틴 함량을 희석하는 기능을 할 수도 있다는 것 등이 포함된다. 예를 들어, 매우 낮은 니코틴 궐련 유형을 위한 필러의 목표가 0.3 mg/g 니코틴인데 0.4 mg/g 니코틴 담배만이 이용 가능한 경우, 니코틴이 없는 대마초를 저 니코틴 절단-래그 담배와 25% 대 75%의 비율로 블렌딩하면 0.30 mg/g 니코틴의 니코틴 함량을 갖는 필러를 얻게 될 것이다. 대마초는 가장 초기에 재배된 식물 중 하나이고 인간이 수천 년 동안 소비한 것이기 때문에, 잘 알려진 안전성 프로파일을 가지고 있다. 비-THC 카나비노이드를 함유한다는 이점 외에도, 매우 낮은 THC 대마초는, 매우 낮은 THC 대마초가 시트로 재구성되거나 궐련의 필러에 직접 사용되는지 여부와 상관없이, 담배와 블렌딩하여 흡연하기에 이상적인 비-담배/비-니코틴 식물이다.
대마 꽃(버드)이 암형 대마 식물에서 카나비노이드의 거의 대부분을 함유하지만, 대마 잎 및/또는 주맥도 재구성 대마초 시트 및 재구성 담배 및 대마초 시트에 사용될 수 있다. 엽록소가 충분히 줄어들 때까지 잎을 건조시킬 수 있다. 식물 재료를 대략 100 메시 내지 대략 400 메시의 분말 농도로 먼저 분쇄한 후, 재구성 시트 공정에 도입하게 되는데, 이러한 공정 중 많은 부분이 당업계에 공지되어 있다. 재구성 대마초 또는 재구성 담배 및 대마초는 궐련의 필러에 혼입될 수 있고, 재구성 대마초 또는 재구성 담배 및 대마초 중 어느 하나는 매우 낮은 THC 대마초이거나 높은 수준의 THC를 가진 대마초일 수 있다. 종래 궐련 또는 매우 낮은 니코틴 궐련의 필러는 임의의 백분율의 재구성 대마초 또는 재구성 담배 및 대마초를 함유할 수 있으며, 이에는 다음의 예시적인 백분율의 재구성 대마초 또는 재구성 담배 및 대마초가 포함된다: 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%(백분율은 중량% 기준임).
또 다른 예시적인 구현예에서, 추출된 외인성 카나비노이드 또는 대마 식물의 밖에서 생산된 카나비노이드(예를 들어, CBD/CBDA)가 재구성 담배, 재구성 담배/대마초, 또는 재구성 대마초에 포함될 수 있다. 이는 임의의 재구성 시트가 개별 카나비노이드의 정확한 카나비노이드 함량 및 프로파일(즉, 2가지 개별 카나비노이드 간의 비율 또는 3가지 이상의 개별 카나비노이드 간의 비율)을 가질 수 있게 한다. 예를 들어, 저 니코틴 재구성 담배는 CBD/CBDA 및 CBC/CBCA를 포함할 수 있고, 10/1의 (CBD/CBDA)/(CBC/CBCA) 비율을 가질 수 있고, 이들 카나비노이드의 공급원은 대마초로부터 추출된 것이거나 합성된 것일 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제9,587,212호를 참조한다. 낮은 니코틴 궐련, 담배 스틱, 재생 담배, 및 e-담배는 적어도 1.0 mg, 1.1 mg, 1.2 mg, 1.3 mg, 1.4 mg, 1.5 mg, 1.6 mg, 1.7 mg 1.8 mg, 1.9 mg, 2.0 mg, 2.1 mg, 2.2 mg, 2.3 mg, 2.4 mg, 2.5 mg, 2.6 mg, 2.7 mg, 2.8 mg, 2.9 mg, 3.0 mg, 3.1 mg, 3.2 mg, 3.3 mg, 3.4 mg, 3.5 mg, 3.6 mg, 3.7 mg, 3.8 mg, 3.9 mg, 4.0 mg, 4.1 mg, 4.2 mg, 4.3 mg, 4.4 mg, 4.5 mg, 4.6 mg, 4.7 mg, 4.8 mg, 4.9 mg, 5.0 mg, 5.1 mg, 5.2 mg, 5.3 mg, 5.4 mg, 5.5 mg, 5.6 mg, 5.7 mg, 5.8 mg, 5.9 mg, 6.0 mg 6.1 mg, 6.2 mg, 6.3 mg, 6.4 mg, 6.5 mg, 6.6 mg, 6.7 mg, 6.8 mg, 6.9 mg, 7.0 mg, 7.1 mg, 7.2 mg, 7.3 mg, 7.4 mg, 7.5 mg, 7.6 mg, 7.7 mg, 7.8 mg, 7.9 mg, 8.0 mg, 8.1 mg, 8.2 mg, 8.3 mg, 8.4 mg, 8.5 mg, 8.6 mg, 8.7 mg, 8.8 mg, 8.9 mg 또는 9.0 mg의 카나비노이드를 포함할 수 있다.
테트라하이드로카나비놀산 합성 효소(THCAS)의 발현을 하향 조절하여 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용하기 위한 매우 낮은 THC 대마초를 제공한다. 전술한 바와 같이 CRISPR-cas9 시스템을 사용하면, 다량의 CBDA 및 소량의 THCA를 함유하는 암 꽃인 대마 품종(예: 체리 와인) 상에서 THCAS가 억제된다. THCAS의 억제가 유전적으로 조작되고 THCA/THC의 함량이 감소된 대마 식물은 흡연자를 종래 궐련으로부터 전환시키는데 도움을 주기 위한 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배 및 담배 가열 제품에 사용될 수 있다. Sirikantaramas 등의 문헌[2004, J. Biol. Chem. 279 (38), 39767-39774] 참조. 유전자 발현을 억제하기 위한 임의의 공지된 시스템이 사용될 수 있지만, 당업자는 유전자 발현을 억제하기 위해 본원에 기술된 바와 같은 CRISPR/CAS9 시스템을 사용할 수 있다. 대마 품종인 체리 와인(Cherry Wine)과 같은 수용자 형질전환된 대마 식물에서, 식물 U6 프로모터 또는 식물 U3 프로모터와 같은 적절한 식물 프로모터를 사용해 THCAS를 녹아웃하는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터를 제조할 수 있다.
교배 방법 또는 유전자 조작 방법에 상관없이, 대마 또는 그의 일부가 제공되며, 여기서 대마 중 THCA/THC의 수준은 유사한 생육 조건에서 생육한 경우, 대조군 식물의 THCA/THC의 1% 미만, 2% 미만, 5% 미만, 8% 미만, 10% 미만, 12% 미만, 15% 미만, 20% 미만, 25% 미만, 30% 미만, 40% 미만, 50% 미만, 60% 미만, 70% 미만, 또는75% 미만이며, 대조군 식물은 감소된 THCA/THC 변경 및 임의의 관련 부수적 효과를 제외하고는 대마와 본질적으로 동일한 유전적 배경을 공유한다. 유전적으로 조작된 식물은 본원에서 THCA/THC-감소 대마 식물로서 지칭된다.
또 다른 구현예에서, 본 개시는 대마 식물에서 Δ9-테트라하이드로카나비놀산(THCA/THC)을 감소시키고, 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환하거나 담배 사용을 완전히 끊는 것을 돕기 위한 매우 낮은 니코틴 궐련에 상기 식물을 이용하는 방법을 제공한다. 또한, THCA/THC 감소 대마 식물은 임의 유형의 담배 또는 대마초 제형에 사용되거나, e-담배, 종래 궐련, 및 담배 스틱 또는 담배 가열 로드와 같은 제품에 사용될 수도 있다. 당업계에 알려진 바와 같이, 유전자 발현을 억제하기 위한 임의의 방법이 사용될 수 있으며, 이에는 안티센스 기술, RNA 간섭(RNAi), 리보자임, CRISPR 기술, 및 마이크로RNA(miRNA)를 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
임의의 매우 낮은 니코틴 궐련, 종래 궐련, e-담배, 담배 스틱 또는 담배 가열 로드는 각각 적어도 다음의 매우 낮은-THC 대마초 양을 함유할 수 있다: 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 120 mg, 140 mg, 160 mg, 180 mg, 200 mg, 220 mg, 240 mg, 260 mg, 280 mg, 300 mg, 320 mg, 340 mg, 360 mg 380 mg, 400 mg, 420 mg, 440 mg, 460 mg, 480 mg, 500 mg, 520 mg, 540 mg, 560 mg, 580 mg, 600 mg, 620 mg, 640 mg, 660 mg, 680 mg, 700 mg, 720 mg, 740 mg, 760 mg, 780 mg, 800 mg, 820 mg, 840 mg, 860 mg, 880 mg, 900 mg, 920 mg, 940 mg, 960 mg, 980 mg, 1000 mg, 1.020 g, 1.040 g, 1.060 g, 1.080 g, 1.100 g, 1.120 g 또는 1.140 g. 2 mg 초과의 니코틴(예를 들어, 3 mg의 니코틴)을 함유하는 종래 궐련을 포함하여, 이들 담배 제품은 도 2에 있는 것들과 같은 일반적인 니코틴 함량의 종래 궐련으로부터 흡연자를 전환시키는 데 사용될 수 있다. 꽃 또는 잎과 같은 임의의 대마 식물 부분이 이들 담배 제품 및 다른 담배 제품에 포함될 수 있다. 2 mg 내지 1.140 g의 상기 대마초의 양이 재구성 대마초(임의의 재구성 대마초 공정의 비-대마초 분획을 포함함) 또는 재구성 담배 및 대마초(임의의 재구성된 담배 및 대마초의 비-대마초 및 비-담배 분획을 포함함)의 형태로 존재할 수도 있다. 재구성 담배, 재구성 대마초, 또는 재구성 담배 및 대마초는 추출된 카나비노이드 또는 대마 식물의 외부에서 생산된 합성 카나비노이드(예: CBD)를 포함할 수 있다.
Δ9-테트라하이드로카나비놀산(THCA)은, 식물에서 테트라하이드로카나비놀산 합성 효소(THCAS)의 발현을 억제하는 것뿐만 아니라, 적어도 하나의 추가 카나비노이드 생합성 효소를 억제하는 것에 의해서도 대마 식물에서 감소될 수 있다. 서열번호 21에 제시된 THCAS 및 하나 이상의 카나비노이드 생합성 유전자(서열번호 13, 15, 17, 19, 21, 23, 25)가 단일 식물 계통에서 동시에 억제하여 THCA/THC가 감소된 대마초를 생산할 수 있다. 또한, THCAS 및 카나비게롤산 합성 효소(CBGAS)는 다음의 군으로부터 선택된 적어도 하나의 추가 카나비노이드 생합성 효소의 억제와 함께, 대마 식물에서 동시에 억제될 수 있다: 아실 활성화 효소, 올리브톨 합성효소, 올리브톨산 시클라아제, 방향족 프레닐트랜스퍼라아제, 테트라하이드로카나비놀산 합성 효소, 카나비디올산 합성 효소(CBDAS) 및 카나바이크로메닉산 합성 효소(CBCAS). 당업계에 공지된 바와 같이, 임의의 적절한 식물 유전자 조작 방법이 사용될 수 있다.
적합한 대마 식물은 임의의 우량한 대마(Cannabis sativa) 계통 또는 품종일 수 있으며, 이들 각각은 당업계에 공지된 기술을 사용하여 유전적으로 조작될 수 있다. 예를 들어 그리고 어떤 방식으로도 제한하지 않고, 단일 수용자 형질전환된 대마(Cannabis sativa) 식물에서, THCAS 및 다른 카나비노이드 생합성 유전자를 녹아웃하는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터가 제조될 수 있다. (대조군 식물 대비) THCA/THC가 감소된 대마 식물로서, 담배 또는 니코틴 제품, 예컨대 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 제품으로 전환시키거나, 흡연자의 니코틴 노출을 감소시키거나, 흡연자가 담배 제품을 끊게 하는데 사용되는 매우 낮은 니코틴 궐련 제품에 사용하기 위한 대마 식물이 선택된다. 매우 낮은 THCA/THC 대마 식물 부분(예: 카나비노이드)이 e-담배의 e-액체 또는 담배 가열 제품의 담배 스틱 중의 담배에 혼입될 수도 있다.
유사하게, THCAS 및 다른 카나비노이드 생합성 유전자의 발현은 독립적인 식물 계통에서 별도로 억제될 수 있고, 그런 다음 생성된 대마초가 담배 제품에 사용하기 위해 함께 블렌딩될 수 있다. 예를 들어, 하나의 식물 계통에서, 수용자 형질전환된 대마(Cannabis sativa) 식물에서, THCAS를 녹아웃하는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터가 제조될 수 있다. 별도의 식물 계통에서, 전술한 카나비노이드 생합성 유전자 중 어느 하나를 포함하는 또 다른 카나비노이드 생합성 유전자가, 예를 들어, 이러한 유전자를 녹아웃하는 데 특이적인 gRNA를 갖는 아그로박테리움 형질전환 벡터를 사용해 억제될 수 있다. 억제된 THCAS를 갖는 제1 식물 계통(대조군 식물 대비 감소된 THCA/THC를 특징으로 함)을 선택하고 억제된 활성을 갖는 제2 식물 계통(대조군 식물 대비 낮은 THCA/THC를 특징으로 함)을 선택한 다음, 각 식물 계통으로부터의 대마 버드를 함께 블렌딩하여 담배 제품, 예컨대 흡연자를 담배 가열 제품으로 전환시키거나, 니코틴 노출을 감소시키거나, 담배 제품을 끊게 하는 데 사용되는 매우 낮은 니코틴 궐련에 사용할 수 있다. 다른 식물 부분의 이들 버드는 재구성 대마초 또는 재구성 담배 및 대마초에 혼입될 수 있다.
9. 실시예 6
IQOS® 가열 시스템 또는 JUUL® e-담배로의 전환을 용이하게 하기 위한, 매우 낮은 THC 대마초를 포함하거나 포함하지 않는 매우 낮은 니코틴 궐련을 평가하는 방법 A의 임상 시험 프로토콜
도 6은 방법 A에 따라 궐련 흡연자를 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환시키는 임상 시험 프로토콜을 도시하는 타임라인의 도해이다. 4-아암 연구에 동원되는 기준에는 담배를 끊는 데 관심이 없는 흡연자 및 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배, 또는 담배 가열 장치를 폭넓게 사용해 본 적이 없는 흡연자가 포함된다. 인기 있는 e-담배와는 달리, 현재 전 세계 흡연자의 약 99.95%는 매우 낮은 니코틴 궐련을 흡연한 적이 없으며, 현재 전 세계 흡연자의 약 97%는 담배 가열 장치를 사용한 적이 없다.
이러한 고려된 임상시험에서, 임상시험의 4개의 군(arm)에 속한 모든 대상체를 대상으로 6주의 전환 기간(28)이 고정되고, 연구에서 담배 스틱을 사용하는 모든 대상체에 대해 담배 스틱의 니코틴 함량은 동일하며, 연구에서 e-담배를 사용하는 모든 대상체에 대해 e-담배의 니코틴 수준은 동일하다. 대상체의 총 수는 적어도 1200명의 흡연자일 것으로 예상된다. 전환 기간까지 이어지는 기간에는, 대상체의 모집, 스크리닝 및 4개의 군(arm)으로의 무작위 배정(29)이 포함된다. 무작위 배정이 완료된 후, 대상체가 앱을 다운로드한 다음(30), 정보, 권장사항 및 지침(31)이 흡연자의 스마트폰으로 전송되고, 흡연자에게 전환 키트(32)가 각각 지급된다. 400명의 대상체가 연구의 제1 아암에 속하게 되어, 궐련 당 대략 0.67 mg의 니코틴을 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련을 사용할 것이고, 이들 대상체의 절반은 IQOS® 가열 시스템을 사용하고 나머지 절반은 JUUL® e-담배를 사용하게 된다. 4백 명의 대상체는 제2 아암에 속하게 되어, 80%의 낮은 니코틴 담배(제1 군의 궐련과 동일한 필러) 및 20%의 재구성 대마초를 함유하는 매우 낮은 니코틴 궐련을 사용하되, 매우 낮은 니코틴 궐련은 75%의 매우 낮은 THC 대마초 및 25%의 재구성 대마초 공정의 비-대마초 비-담배로 이루어지며, 이들 대상체의 절반은 IQOS® 가열 시스템을 사용하고 나머지 절반은 JUUL® e-담배를 사용하게 된다. 따라서, 제2 군에서의 매우 낮은 니코틴 궐련은 궐련 당 약 0.54 mg의 니코틴을 함유한다. 제3 군에 속한 200명의 대상체와 제4 군에 속한 200명의 대상체는 매우 낮은 니코틴 궐련을 사용하지 않을 것이므로, 이들에게 지급된 임상시험 물품에는 아무 것도 포함되지 않는다.
도 6에 도시된 바와 같이, 6주의 치료 기간(전환 기간)(28)에는 4주의 측정 기간(33) 및 1주의 추적관찰 측정 기간(34) 이어져, 연구의 4개의 군에 걸쳐 담배 및 담배 스틱 사용을 결정한다. 시점 0(35)으로부터 6개월 후에 1주의 추적관찰 측정 기간(34)이 시작되어 이 7일의 기간에 걸쳐 담배 사용을 추가로 평가한다. 제1 및 제2 군에 속한 대상체는 도 1의 방법 A의 예시적인 구현예와 동일한 일반 지침 및 권장사항을 따른다. 대상체는 시점 0(35)에 종래 궐련의 흡연을 중단하고 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 시작한다. 이들은 (압도적인 갈망을 겪을 때) 시점 1(36)에 IQOS® 가열 시스템 또는 JUUL® e-담배 중 하나를 사용하기 시작하고, 시점 2(37)에 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 중단하고, 전환 기간 이후에 IQOS® 또는 JUUL®을 계속 사용한다.
제3 군에 속한 대상체는 시점 0(35)(제1 및 제2 군에 속한 대상체가 종래 궐련의 흡연을 중단하고 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 시작하는 동일한 시점)에 IQOS® 가열 시스템을 사용하되 임의 유형의 궐련은 흡연하지 않도록 지시된다. 이들 대상체는 또한, 6주의 전환 기간 및 4주의 측정 기간 내내 IQOS®를 계속 사용하도록 지시된다. 제4 군에 속한 대상체는 시점 0(35)에 JUUL® e-담배를 사용하기 시작하되, 임의 유형의 궐련은 흡연하지 않도록 지시된다. 이들 대상체는 6주의 전환 기간 및 4주의 측정 기간 내내 JUUL®을 계속 사용하도록 지시된다.
4개의 군에 걸친 본 방법 A 임상시험의 일차 평가변수는, 예를 들어, 도 6에 도시된 4주 및 1주의 측정 기간에 걸쳐 담배 스틱 또는 e-담배(≥90% 및 ≤100%의 담배 스틱 또는 e-담배 사용, 및 ≥0 내지 ≤10%의 궐련 사용)를 독점적으로 또는 압도적으로 사용하는 것이다. 담배 스틱과 궐련 및 e-담배와 궐련의 사용 비율을 포함하여, 전환 비율을 전환 기간 및 측정 기간 동안 평가하고, 연구의 4개 군에 걸쳐 비교한다. 전환 기간, 4주의 측정 기간 및 1주의 추적관찰 측정 기간 동안의 일일 궐련 사용(매우 낮은 니코틴 궐련 및 종래 궐련, 해당 시), 일일 담배 스틱 사용, 및 일일 e-담배 사용이 각 대상체에 의해 카운트되고, 추적되고 앱에 입력된다.
SEQUENCE LISTING <110> JOSEPH PANDOLFINO <120> METHODS AND PRODUCTS TO FACILITATE SMOKERS SWITCHING TO A TOBACCO HEATING PRODUCT OR E-CIGARETTES <130> A240439 <160> 26 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1399 <212> DNA <213> Nicotiana tabacum <220> <223> quinolate phosphoribosyl transferase <400> 1 caaaaactat tttccacaaa attcatttca caaccccccc aaaaaaaaac catgtttaga 60 gctattcctt tcactgctac agtgcatcct tatgcaatta cagctccaag gttggtggtg 120 aaaatgtcag caatagccac caagaataca agagtggagt cattagaggt gaaaccacca 180 gcacacccaa cttatgattt aaaggaagtt atgaaacttg cactctctga agatgctggg 240 aatttaggag atgtgacttg taaggcgaca attcctcttg atatggaatc cgatgctcat 300 tttctagcaa aggaagacgg gatcatagca ggaattgcac ttgctgagat gatattcgcg 360 gaagttgatc cttcattaaa ggtggagtgg tatgtaaatg atggcgataa agttcataaa 420 ggcttgaaat ttggcaaagt acaaggaaac gcttacaaca ttgttatagc tgagagggtt 480 gttctcaatt ttatgcaaag aatgagtgga atagctacac taactaagga aatggcagat 540 gctgcacacc ctgcttacat cttggagact aggaaaactg ctcctggatt acgtttggtg 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<220> <223> quinolate phosphoribosyl transferase <400> 2 Met Phe Arg Ala Ile Pro Phe Thr Ala Thr Val His Pro Tyr Ala Ile 1 5 10 15 Thr Ala Pro Arg Leu Val Val Lys Met Ser Ala Ile Ala Thr Lys Asn 20 25 30 Thr Arg Val Glu Ser Leu Glu Val Lys Pro Pro Ala His Pro Thr Tyr 35 40 45 Asp Leu Lys Glu Val Met Lys Leu Ala Leu Ser Glu Asp Ala Gly Asn 50 55 60 Leu Gly Asp Val Thr Cys Lys Ala Thr Ile Pro Leu Asp Met Glu Ser 65 70 75 80 Asp Ala His Phe Leu Ala Lys Glu Asp Gly Ile Ile Ala Gly Ile Ala 85 90 95 Leu Ala Glu Met Ile Phe Ala Glu Val Asp Pro Ser Leu Lys Val Glu 100 105 110 Trp Tyr Val Asn Asp Gly Asp Lys Val His Lys Gly Leu Lys Phe Gly 115 120 125 Lys Val Gln Gly Asn Ala Tyr Asn Ile Val Ile Ala Glu Arg Val Val 130 135 140 Leu Asn Phe Met Gln Arg Met Ser Gly Ile Ala Thr Leu Thr Lys Glu 145 150 155 160 Met Ala Asp Ala Ala His Pro Ala Tyr Ile Leu Glu Thr Arg Lys Thr 165 170 175 Ala Pro Gly Leu Arg Leu Val Asp Lys Trp Ala Val Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Gly Lys Asn His Arg Met Gly Leu Phe Asp 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agctaactgt cgtcaagtct ttaagggctc tgtcaactat 1020 gcttggacta ctgttccaac atatcccact ggtgtaattg gttatatgct ctgctctact 1080 gaagggccag aagttgactt caaaaaccca ataaatccaa ttgacaaaga gacaactcaa 1140 gtcaagtcca aattagcacc actgaagttc tacaactttg atattcacaa agcagcattc 1200 attttgccat ctttcgccag aagtatgatc gagtcttaat caagtgaata atgaaccctg 1260 gtggtataat cattggacca agatcgagtc ttaatcaagt gaataaataa gtgaaatgca 1320 acgtattgta tgagaattct gcagtaatta tcataatttc caattcacca attattgtaa 1380 aattctttct ctgtggtgtt tggtacttta atataaattt tcctgctgaa gttttgaatc 1440 gacgtttcaa ctcaatcctc gcaaatcatt tcattgccct tcattcagtg tactaaagta 1500 aacaaatctc atagtgacga tggtgttgta cttttttgac tatgggattt tcgatctgta 1560 ttaaggtttt ggtctatgtt ttggattcat atttgtaact tgctctgtat ctaaatcgtt 1620 ggtctctctt tttaataaat agggtcatcg tcgttgtaat ttgttctctc agtaatattt 1680 tatcagcagt taccatttgt ttgctc 1706 <210> 4 <211> 388 <212> PRT <213> Nicotiana attenuata <220> <223> putrescine N-methyltransferase AF280402.1 <400> 4 Met Glu Val Ile Ser 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aagataatag aggtgggtgg 60 aatctataac caaagcagct ggttgagtga ctgtgcgagt tgcagaaaca attgaagggt 120 catttgtgga atttggggcc atttcaaagg aaaaagaaaa gatgacttag cattaataaa 180 tcaaattaaa ataaggctta gcgttaaaat caaaggaaat ggcaagcctg gctcctggag 240 caatgcttct gaggacagta gtaaaaacaa tatcagacaa aaagtaaagt tgtattattt 300 agcttgagga taaagtatgt cattagtttt gtgagagatt tggtgtcctc tacaatgatt 360 gttgaagtcc ctatttatag ctatacacag gaaacaaaat cctaggatca agcccctctt 420 aaatgacaat aatggggtta atgatgaata tgtagcggca tgacatgaat gccaaaattc 480 tccgcaacga ctatttattt aatattgagg aatatttttt attaaatact atctggtgac 540 aagcattcgt ttgcttccgt tgattacgtt gattttggga tctactctat accaaccgaa 600 gccgttgtcc ttgatcttcg ctttcattta attcatcttc cgtctgcctc cgatttcaca 660 agtcatgcac ccattcaatt atttaatgga aaccaatttt accctataca aatggtacat 720 cattcgtcaa atactttact tggatataaa caattttgcc cgaggagtaa acagatgcga 780 agaaagaaag cagacgatta aagaaatttt taaaaaagga gagagaaatg aacacacaca 840 tgtactaata aaattagggt actactttac taataattgg acagagacta aattcatatt 900 ttagttccaa aatgtctcgg gcagtccaac catgcacgtt gtaatgattt tttaactcta 960 ttatatcgag ttgcgccctc cactcctcgg tgtccaaatt gtatataaat gcatatgtgt 1020 ctattgggag tgtacatcaa gctttcataa agtacaaatc gtaatacttg ttgaaacata 1080 atactttctc ttctccaatt tgtttagttt aattttgaaa atggaagtca tatctaccaa 1140 cacaaatggc tctaccatct tcaagagtgg tgccattccc atgaatggcc accataatgg 1200 cacttccaaa caccaaaacg gccacaagaa tgggacttcc gaacaacaga acgggacaat 1260 cagccttgat aatggcaacg agctactggg aaactccaat tgtattaagc ctggttggtt 1320 ttcagagttt agcgcattat ggccaggtta gtactgagaa agaaactcaa atgcatattt 1380 aaagttaaaa ttgttaggct aatataagga gttgatattc ttttagtgat taattaaaaa 1440 ggaaaaagta tcaaataaat tcaaaaaatg gatagtaact tcgcatatta ctctacacat 1500 taatttgaaa taaatcgaat tttgcaggtg aagcattctc acttaaggtt gagaagttac 1560 tgttccaggg gaagtctgac taccaagatg tcatgctctt tgaggtaaat aatattttaa 1620 tacacatgct tccatttaaa ttgatacttt taatttactt ttactttatt gcatgtgtac 1680 gtacagtcag caacttatgg gaaggttctg actttggatg gagcaattca acacacagag 1740 aatggtggat ttccatacac tgaaatgatt gttcatcttc cacttggttc catcccaaac 1800 ccaaaaaagg ttttgatcat cggcggagga attggtttta cattattcga aatgcttcgt 1860 tatcctacaa tcgaaaaaat tgacattgtt gagatcgatg acgtggtagt tgatgtaagt 1920 caaacttctt ttactcacat aaaaaaatgg tttagattgc ttcttgttat ttttctaaaa 1980 gaatactatt tttttaaaac aaaattttct tttttacagg tatctagaaa atttttccct 2040 tatctcgctg ctaattttaa cgatcctcgt gtaaccctag tccttggaga tggtgcgtat 2100 ttgataatct cgcttttgtt ttatctttta tttttattgc atttaatttt taccttttgg 2160 tgtgtggtta attcacctgc cattggttct ctttcatttc aggggctgca tttgtaaagg 2220 ctgcacaagc agaatattat gatgctatta tagtggactc ttctgatccc attggtactc 2280 tattacttct taataccaag actaatctta ttgaataagc tactaataaa cggtaattga 2340 tttctaaaac aatataattt caggtccagc aaaagatttg tttgagaggc cattctttga 2400 ggcagtagct aaagccctaa ggccaggagg agttgtatgc acacaggctg aaagcatttg 2460 gcttcatatg catattatta agcaaatcat tgctaactgt cgtcaagtct ttaagggctc 2520 tgtcaactat gcttggacta ctgttccaac atatccaacg tatttttctc tctctctctc 2580 ttcctataaa attggaagtt ttgattctat aattgtcaag aaatggagaa tcagttccaa 2640 gaaaaaccaa cttcttttct tttactcttc aaggtattgt gtttaatttt ttttcaactg 2700 atatgatcaa ttattttgat ttcagcggtg tgattggtta tatgctctgc tctactgaag 2760 gaccagaaat tgacttcaag aatccagtaa atccaattga caaagagaca gctcaagtca 2820 agtccaaatt agcacctctc aagttctaca actctgatgt aacttcatat ctcacaattt 2880 cttttttcct attgtacttt atgttcttcg tcaaatttta taattaactc ttttcaaatt 2940 gtcttttttt ttttcagatt cacaaagcag cattcatttt gccatctttc gccagaagta 3000 tgatcgagtc ttaatcaact gattaatgaa tactggtggt acaatcattg gaccaagatc 3060 aataagtgaa agacgtattg tatgagaatt c 3091 <210> 6 <211> 353 <212> PRT <213> Nicotiana tabacum <220> <223> cultivar Xanthi putrescine N-methyltransferase AF126809.1 <400> 6 Met Glu Val Ile Ser Thr Asn Thr Asn Gly Ser Thr Ile Phe Lys Ser 1 5 10 15 Gly Ala Ile Pro Met Asn Gly His His Asn Gly Thr Ser Lys His Gln 20 25 30 Asn Gly His Lys Asn Gly Thr Ser Glu Gln Gln Asn Gly Thr Ile Ser 35 40 45 Leu Asp Asn Gly Asn Glu Leu Leu Gly Asn 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gaaacacctg aggtcagaga tgggatgcga 420 tttattgagg tggttctggt agaaccagat aaaagtgtag ttgcattggc agatgcatat 480 ttcttcccac cttttcagtc atcattgatg ccgagaacca aaggaggatc tcagattcct 540 actaagcttc ctccaaggag agctaggctt attgtttaca ataagaaaac aaatgagaca 600 agcatttgga ttgttgagct aaacgaagta catgctgctg ctcgaggtgg acatcacagg 660 ggaaaagtca tcgcatccaa tgttgtccct gatgttcagc cacccataga tgctcaagag 720 tatgctgaat gtgaagctgt ggtgaaaagt tatcctccct ttcgagacgc aatgaggaga 780 aggggtattg atgacttgga tcttgtgatg gttgaccctt ggtgtgttgg ttatcatagt 840 gaggctgatg ctcctagccg caggctcgcg aaaccacttg tattctgcag gacagagagt 900 gactgcccaa tggaaaatgg atatgcaaga ccagttgaag gaatatatgt gcttgttgat 960 gtacaaaaca tgaagattat agaatttgaa gaccgaaaac ttgtaccatt acctccagtt 1020 gacccactga ggaactacac tgctggtgag acaagaggag gggttgatcg aagtgatgtg 1080 aaacccctac atattattca gcctgagggt ccaagctttc gtatcagtgg aaactacgta 1140 gagtggcaga agtggaactt tcggattggt ttcaccccta gagagggttt agttatacac 1200 tctgtggcgt atcttgatgg tagcagaggt cgtagaccaa tagcacatag gttgagtttt 1260 gtagagatgg ttgtccccta tggagatcca aatgatccac attataggaa gaatgcattt 1320 gatgcaggag aagatggcct tggaaagaat gctcattcac tgaagagggg atgtgattgt 1380 ttagggtaca taaagtactt tgatgcccat ttcacaaact ttaccggagg agttgaaacg 1440 actgaaaatt gtgtatgctt gcatgaagaa gatcacggaa tgctttggaa gcatcaagat 1500 tggagaactg gccttgctga agttagacgg tctaggcgac taacagtgtc ttttgtttgt 1560 acagtggcca attatgaata tgcattctac tggcatttct accaggatgg aaaaattgaa 1620 gcggaagtca aactcactgg aattcttagt ttgggagcat tgcaacctgg agaatatcgc 1680 aaatatggta ccacaatttt accaggtttg tatgcaccag ttcatcaaca cttctttgtt 1740 gcacgaatga atatggcagt tgattgtaag ccaggagaag cacacaatca ggttgttgaa 1800 gtaaatgtca aagttgaaga acctggcaag gaaaatgttc ataataatgc attctatgct 1860 gaagaaacat tgcttaggtc tgaattgcaa gcaatgcgtg attgtgatcc attctctgct 1920 cgtcattgga ttgttaggaa cacaagaaca gtaaatagaa caggacagct aacagggtac 1980 aagctggtac ctggtccaaa ctgtttgcca ctggctggtc ctgaggcgaa atttttgaga 2040 agagctgcat ttctgaagca caatctatgg gttacacaat 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tcaaattttg attgtgctag ccgagctgaa attgagtatg 480 ttttatctct tggcatttca cctgaccgta ttgttttcgc aaatccatgc aaaccggaat 540 ccgatattat ttttgcagca aaagttgggg tgaatcttac aacctatgat tctgaagacg 600 aggtttacaa gatccgaaag catcacccga aatccgaact cttgctccgc atcaagccca 660 tgctcgacgg caacgcgaga tgcccaatgg gcccgaaata cggcgcgctt ccagaagaag 720 tcgacccgct gctccgggca gctcaagccg cccgtctcac cgtatccggc gtctcattcc 780 acatcggtag cggagatgcc gattcaaacg cttatctcgg cgccatagcc gcggctaagg 840 aagtgtttga aacagctgct aaactcggga tgtcgaaaat gactgttcta gacgtcggcg 900 gcgggtttac atccggccac cagttcacaa ccgccgccgt cgccgttaaa tcagctttaa 960 aacaacactt cgatgacgaa ccggagttga caatcatagc tgaaccgggt cggttttttg 1020 cagagacggc gtttactttg gcaacgacga ttatagggaa aagagtgagg ggtgaattga 1080 gggagtattg gattaacgac gggctgtacg gttcgatgaa ctgtgtactt tacgaccatg 1140 cgacggtgaa tgcaacgccg ttagctgttc tgtcgaatcg tagtaacgtt acctgcggcg 1200 ggtcgaaaac gtttccgacg actgtgtttg ggcccacttg tgatgctctt gatactgttt 1260 taagggatta ccagttaccg gagctgcagg ttaatgattg gctggttttt cctaatatgg 1320 gtgcttatac taaagctgct gggtccaatt ttaatggatt taatacttcc gccattgtta 1380 ctcacctcgc ttattcttat ccaagctgat gaaccacctg tattaggaat tactaccgtg 1440 gttttgatgg ttttttcctt ttttgggtat ctttttttta attttgttgt ttttggtagt 1500 aatttatatt ccaaatcagc ttgtaattct cttgtatgcc ataagaatgc aaggatttgc 1560 taattgtgat tttctctaaa aaaaaaaaaa aaaaaa 1596 <210> 10 <211> 433 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ornithine Decarboxylase (ODC) Locus AF127242 <400> 10 Met Ala Gly Gln Thr Ile Ile Val Ser Gly Leu Asn Pro Ala Ala Ile 1 5 10 15 Leu Gln Ser Thr Ile Gly Gly Gly Ala Ser Pro Thr Ala Ala Ala Ala 20 25 30 Ala Glu Asn Gly Thr Arg Lys Val Ile Pro Leu Ser Arg Asp Ala Leu 35 40 45 Gln Asp Phe Met Leu Ser Ile Ile Thr Gln Lys Leu Gln Asp Glu Lys 50 55 60 Gln Pro Phe Tyr Val Leu Asp Leu Gly Glu Val Val Ser Leu Met Asp 65 70 75 80 Gln Trp Lys Ser Ala Leu Pro Asn Ile Arg Pro Phe Tyr Ala Val Lys 85 90 95 Cys Asn Pro Glu Pro Ser Phe Leu Ser Ile Leu Ser Ala Met Gly Ser 100 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agccagtttc aatggatggg atgctaacat 1200 ttcttgtgga actcgagaaa aacccgaagg gatatcttgt ctttgatcct tatggcggag 1260 ccatggacaa gattagtgat caagctattg ctttccctca tagaaaaggt aaccttttcg 1320 cgattcagta tctagcacag tggaatgaag aggacgatta catgagcgac gtttacatgg 1380 agtggataag aggattttac aatacaatga cgccctttgt ttcaagctcg ccaaggggag 1440 cttatatcaa ctacttggat atggatcttg gagtgaatat ggtcgacgac tacttattgc 1500 gaaatgctag tagcagtagt ccttcttcct ctgttgatgc tgtggagaga gctagagcgt 1560 ggggtgagat gtatttcttg cataactatg ataggttggt taaagctaag acacaaattg 1620 atccactaaa tgtttttcga catgaacaga gtattcctcc tatgcttggt tcaacgcaag 1680 agcacaagta tagcagtgaa tgagatttaa aatgtactac cttgagagag attccgttgt 1740 tagttttcc 1749 <210> 12 <211> 559 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> NBBI <400> 12 Met Phe Pro Leu Ile Ile Leu Ile Ser Phe Ser Leu Ala Ser Leu Ser 1 5 10 15 Glu Thr Ala Thr Gly Ala Val Thr Asn Leu Ser Ala Cys Leu Ile Asn 20 25 30 His Asn Val His Asn Phe Ser Ile Tyr Pro Thr Ser Arg Asn Tyr Phe 35 40 45 Asn Leu 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aggaaaagag tttttgggag 420 tcaagtataa ggatcccatt tcaagctttt ctcatttcca agaattttct gtaagaaacc 480 ctgaggtgta ttggagaaca gtactaatgg atgagatgaa gataagtttt tcaaaggatc 540 cagaatgtat attgcgtaga gatgatatta ataatccagg gggtagtgaa tggcttccag 600 gaggttatct taactcagca aagaattgct tgaatgtaaa tagtaacaag aaattgaatg 660 atacaatgat tgtatggcgt gatgaaggaa atgatgattt gcctctaaac aaattgacac 720 ttgaccaatt gcgtaaacgt gtttggttag ttggttatgc acttgaagaa atgggtttgg 780 agaagggttg tgcaattgca attgatatgc caatgcatgt ggatgctgtg gttatctatc 840 tagctattgt tcttgcggga tatgtagttg tttctattgc tgatagtttt tctgctcctg 900 aaatatcaac aagacttcga ctatcaaaag caaaagccat ttttacacag gatcatatta 960 ttcgtgggaa gaagcgtatt cccttataca gtagagttgt ggaagccaag tctcccatgg 1020 ccattgttat tccttgtagt ggctctaata ttggtgcaga attgcgtgat ggcgatattt 1080 cttgggatta ctttctagaa agagcaaaag agtttaaaaa ttgtgaattt actgctagag 1140 aacaaccagt tgatgcctat acaaacatcc tcttctcatc tggaacaaca ggggagccaa 1200 aggcaattcc atggactcaa gcaactcctt taaaagcagc tgcagatggg tggagccatt 1260 tggacattag gaaaggtgat gtcattgttt ggcccactaa tcttggttgg atgatgggtc 1320 cttggctggt ctatgcttca ctccttaatg gggcttctat tgccttgtat aatggatcac 1380 cacttgtttc tggctttgcc aaatttgtgc aggatgctaa agtaacaatg ctaggtgtgg 1440 tccctagtat tgttcgatca tggaaaagta ccaattgtgt tagtggctat gattggtcca 1500 ccatccgttg cttttcctct tctggtgaag catctaatgt agatgaatac ctatggttga 1560 tggggagagc aaactacaag cctgttatcg aaatgtgtgg tggcacagaa attggtggtg 1620 cattttctgc tggctctttc ttacaagctc aatcattatc ttcatttagt tcacaatgta 1680 tgggttgcac tttatacata cttgacaaga atggttatcc aatgcctaaa aacaaaccag 1740 gaattggtga attagcgctt ggtccagtca tgtttggagc atcgaagact ctgttgaatg 1800 gtaatcacca tgatgtttat tttaagggaa tgcctacatt gaatggagag gttttaagga 1860 ggcatgggga catttttgag cttacatcta atggttatta tcatgcacat ggtcgtgcag 1920 atgatacaat gaatattgga ggcatcaaga ttagttccat agagattgaa cgagtttgta 1980 atgaagttga tgacagagtt ttcgagacaa ctgctattgg agtgccacct ttgggcggtg 2040 gacctgagca attagtaatt ttctttgtat taaaagattc aaatgataca 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caagctgcct tcatcttcat cttctcaaat aatatatcta atatctaatt atataataat 420 aactacttaa taaaagactg tgtttataac attaaataat aataataata aagtcttttg 480 tagct 485 <210> 18 <211> 101 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Olivetolic acid cyclase (AFN42527.1) <400> 18 Met Ala Val Lys His Leu Ile Val Leu Lys Phe Lys Asp Glu Ile Thr 1 5 10 15 Glu Ala Gln Lys Glu Glu Phe Phe Lys Thr Tyr Val Asn Leu Val Asn 20 25 30 Ile Ile Pro Ala Met Lys Asp Val Tyr Trp Gly Lys Asp Val Thr Gln 35 40 45 Lys Asn Lys Glu Glu Gly Tyr Thr His Ile Val Glu Val Thr Phe Glu 50 55 60 Ser Val Glu Thr Ile Gln Asp Tyr Ile Ile His Pro Ala His Val Gly 65 70 75 80 Phe Gly Asp Val Tyr Arg Ser Phe Trp Glu Lys Leu Leu Ile Phe Asp 85 90 95 Tyr Thr Pro Arg Lys 100 <210> 19 <211> 1188 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Aromatic prenyltransferase <400> 19 atgggactct catcagtttg taccttttca tttcaaacta attaccatac tttattaaat 60 cctcacaata ataatcccaa aacctcatta ttatgttatc gacaccccaa aacaccaatt 120 aaatactctt acaataattt tccctctaaa cattgctcca ccaagagttt tcatctacaa 180 aacaaatgct cagaatcatt atcaatcgca aaaaattcca ttagggcagc tactacaaat 240 caaactgagc ctccagaatc tgataatcat tcagtagcaa ctaaaatttt aaactttggg 300 aaggcatgtt ggaaacttca aagaccatat acaatcatag catttacttc atgcgcttgt 360 ggattgtttg ggaaagagtt gttgcataac acaaatttaa taagttggtc tctgatgttc 420 aaggcattct tttttttggt ggctatatta tgcattgctt cttttacaac taccatcaat 480 cagatttacg atcttcacat tgacagaata aacaagcctg atctaccact agcttcaggg 540 gaaatatcag taaacacagc ttggattatg agcataattg tggcactgtt tggattgata 600 ataactataa aaatgaaggg tggaccactc tatatatttg gctactgttt tggtattttt 660 ggtgggattg tctattctgt tccaccattt agatggaagc aaaatccttc cactgcattt 720 cttctcaatt tcctggccca tattattaca aatttcacat tttattatgc cagcagagca 780 gctcttggcc taccatttga gttgaggcct tcttttactt tcctgctagc atttatgaaa 840 tcaatgggtt cagctttggc tttaatcaaa gatgcttcag acgttgaagg cgacactaaa 900 tttggcatat caaccttggc aagtaaatat ggttccagaa acttgacatt attttgttct 960 ggaattgttc tcctatccta tgtggctgct atacttgctg ggattatctg gccccaggct 1020 ttcaacagta acgtaatgtt actttctcat gcaatcttag cattttggtt aatcctccag 1080 actcgagatt ttgcgttaac aaattacgac ccggaagcag gcagaagatt ttacgagttc 1140 atgtggaagc tttattatgc tgaatattta gtatatgttt tcatataa 1188 <210> 20 <211> 395 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Aromatic prenyltransferase <400> 20 Met Gly Leu Ser Ser Val Cys Thr Phe Ser Phe Gln Thr Asn Tyr His 1 5 10 15 Thr Leu Leu Asn Pro His Asn Asn Asn Pro Lys Thr Ser Leu Leu Cys 20 25 30 Tyr Arg His Pro Lys Thr Pro Ile Lys Tyr Ser Tyr Asn Asn Phe Pro 35 40 45 Ser Lys His Cys Ser Thr Lys Ser Phe His Leu Gln Asn Lys Cys Ser 50 55 60 Glu Ser Leu Ser Ile Ala Lys Asn Ser Ile Arg Ala Ala Thr Thr Asn 65 70 75 80 Gln Thr Glu Pro Pro Glu Ser Asp Asn His Ser Val Ala Thr Lys Ile 85 90 95 Leu Asn Phe Gly Lys Ala Cys Trp Lys Leu Gln Arg Pro Tyr Thr Ile 100 105 110 Ile Ala Phe Thr Ser Cys Ala Cys Gly Leu Phe Gly Lys Glu Leu Leu 115 120 125 His Asn Thr Asn Leu Ile Ser Trp Ser Leu Met Phe Lys Ala Phe Phe 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ttgccctact gttggcgtag gtggacactt tagtggagga ggctatggag 600 cattgatgcg aaattatggc cttgcggctg ataatattat tgatgcacac ttagtcaatg 660 ttgatggaaa agttctagat cgaaaatcca tgggagaaga tctgttttgg gctatacgtg 720 gtggtggagg agaaaacttt ggaatcattg cagcatggaa aatcaaactg gttgctgtcc 780 catcaaagtc tactatattc agtgttaaaa agaacatgga gatacatggg cttgtcaagt 840 tatttaacaa atggcaaaat attgcttaca agtatgacaa agatttagta ctcatgactc 900 acttcataac aaagaatatt acagataatc atgggaagaa taagactaca gtacatggtt 960 acttctcttc aatttttcat ggtggagtgg atagtctagt cgacttgatg aacaagagct 1020 ttcctgagtt gggtattaaa aaaactgatt gcaaagaatt tagctggatt gatacaacca 1080 tcttctacag tggtgttgta aattttaaca ctgctaattt taaaaaggaa attttgcttg 1140 atagatcagc tgggaagaag acggctttct caattaagtt agactatgtt aagaaaccaa 1200 ttccagaaac tgcaatggtc aaaattttgg aaaaattata tgaagaagat gtaggagctg 1260 ggatgtatgt gttgtaccct tacggtggta taatggagga gatttcagaa tcagcaattc 1320 cattccctca tcgagctgga ataatgtatg aactttggta cactgcttcc tgggagaagc 1380 aagaagataa tgaaaagcat ataaactggg ttcgaagtgt ttataatttt acgactcctt 1440 atgtgtccca aaatccaaga ttggcgtatc tcaattatag ggaccttgat ttaggaaaaa 1500 ctaatcatgc gagtcctaat aattacacac aagcacgtat ttggggtgaa aagtattttg 1560 gtaaaaattt taacaggtta gttaaggtga aaactaaagt tgatcccaat aattttttta 1620 gaaacgaaca aagtatccca cctcttccac cgcatcatca ttaattatct ttaaatagat 1680 atatttccct tatcaattag ttaatcatta taccatacat acatttattg tatatagttt 1740 atctactcat attatgtatg ctcccaagta tgaaaatcta cattagaact gtgtagacaa 1800 tcataagata tatttaataa aataaattgt ctttcttatt tcaatagcaa ataaaataat 1860 attattttaa aaaaaaaaaa aaaaa 1885 <210> 22 <211> 545 <212> PRT <213> Cannabis sativa <220> <223> tetrahydrocannabinolic acid synthase precursor AB057805.1 <400> 22 Met Asn Cys Ser Ala Phe Ser Phe Trp Phe Val Cys Lys Ile Ile Phe 1 5 10 15 Phe Phe Leu Ser Phe His Ile Gln Ile Ser Ile Ala Asn Pro Arg Glu 20 25 30 Asn Phe Leu Lys Cys Phe Ser Lys His Ile Pro Asn Asn Val Ala Asn 35 40 45 Pro Lys Leu Val Tyr Thr Gln His Asp Gln Leu Tyr Met Ser Ile Leu 50 55 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ctttggaatc 720 attgcagcat gtaaaatcaa acttgttgtt gtcccatcaa aggctactat attcagtgtt 780 aaaaagaaca tggagataca tgggcttgtc aagttattta acaaatggca aaatattgct 840 tacaagtatg acaaagattt aatgctcacg actcacttca gaactaggaa tattacagat 900 aatcatggga agaataagac tacagtacat ggttacttct cttccatttt tcttggtgga 960 gtggatagtc tagttgactt gatgaacaag agctttcctg agttgggtat taaaaaaact 1020 gattgcaaag aattgagctg gattgataca accatcttct acagtggtgt tgtaaattac 1080 aacactgcta attttaaaaa ggaaattttg cttgatagat cagctgggaa gaagacggct 1140 ttctcaatta agttagacta tgttaagaaa ctaatacctg aaactgcaat ggtcaaaatt 1200 ttggaaaaat tatatgaaga agaggtagga gttgggatgt atgtgttgta cccttacggt 1260 ggtataatgg atgagatttc agaatcagca attccattcc ctcatcgagc tggaataatg 1320 tatgaacttt ggtacactgc tacctgggag aagcaagaag ataacgaaaa gcatataaac 1380 tgggttcgaa gtgtttataa tttcacaact ccttatgtgt cccaaaatcc aagattggcg 1440 tatctcaatt atagggacct tgatttagga aaaactaatc ctgagagtcc taataattac 1500 acacaagcac gtatttgggg tgaaaagtat tttggtaaaa attttaacag gttagttaag 1560 gtgaaaacca aagctgatcc caataatttt tttagaaacg aacaaagtat cccacctctt 1620 ccaccgcgtc atcat 1635 <210> 26 <211> 545 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Cannabichromenic acid synthase <400> 26 Met Asn Cys Ser Thr Phe Ser Phe Trp Phe Val Cys Lys Ile Ile Phe 1 5 10 15 Phe Phe Leu Ser Phe Asn Ile Gln Ile Ser Ile Ala Asn Pro Gln Glu 20 25 30 Asn Phe Leu Lys Cys Phe Ser Glu Tyr Ile Pro Asn Asn Pro Ala Asn 35 40 45 Pro Lys Phe Ile Tyr Thr Gln His Asp Gln Leu Tyr Met Ser Val Leu 50 55 60 Asn Ser Thr Ile Gln Asn Leu Arg Phe Thr Ser Asp Thr Thr Pro Lys 65 70 75 80 Pro Leu Val Ile Val Thr Pro Ser Asn Val Ser His Ile Gln Ala Ser 85 90 95 Ile Leu Cys Ser Lys Lys Val Gly Leu Gln Ile Arg Thr Arg Ser Gly 100 105 110 Gly His Asp Ala Glu Gly Leu Ser Tyr Ile Ser Gln Val Pro Phe Ala 115 120 125 Ile Val Asp Leu Arg Asn Met His Thr Val Lys Val Asp Ile His Ser 130 135 140 Gln Thr Ala Trp Val Glu Ala Gly Ala Thr Leu Gly Glu Val Tyr Tyr 145 150 155 160 Trp Ile Asn Glu Met Asn Glu Asn Phe Ser Phe Pro Gly Gly Tyr Cys 165 170 175 Pro Thr Val Gly Val Gly Gly His Phe Ser Gly Gly Gly Tyr Gly Ala 180 185 190 Leu Met Arg Asn Tyr Gly Leu Ala Ala Asp Asn Ile Ile Asp Ala His 195 200 205 Leu Val Asn Val Asp Gly Lys Val Leu Asp Arg Lys Ser Met Gly Glu 210 215 220 Asp Leu Phe Trp Ala Ile Arg Gly Gly Gly Gly Glu Asn Phe Gly Ile 225 230 235 240 Ile Ala Ala Cys Lys Ile Lys Leu Val Val Val Pro Ser Lys Ala Thr 245 250 255 Ile Phe Ser Val Lys Lys Asn Met Glu Ile His Gly Leu Val Lys Leu 260 265 270 Phe Asn Lys Trp Gln Asn Ile Ala Tyr Lys Tyr Asp Lys Asp Leu Met 275 280 285 Leu Thr Thr His Phe Arg Thr Arg Asn Ile Thr Asp Asn His Gly Lys 290 295 300 Asn Lys Thr Thr Val His Gly Tyr Phe Ser Ser Ile Phe Leu Gly Gly 305 310 315 320 Val Asp Ser Leu Val Asp Leu Met Asn Lys Ser Phe Pro Glu Leu Gly 325 330 335 Ile Lys Lys Thr Asp Cys Lys Glu Leu Ser Trp Ile Asp Thr Thr Ile 340 345 350 Phe Tyr Ser Gly Val Val Asn Tyr Asn Thr Ala Asn Phe Lys Lys Glu 355 360 365 Ile Leu Leu Asp Arg Ser Ala Gly Lys Lys Thr Ala Phe Ser Ile Lys 370 375 380 Leu Asp Tyr Val Lys Lys Leu Ile Pro Glu Thr Ala Met Val Lys Ile 385 390 395 400 Leu Glu Lys Leu Tyr Glu Glu Glu Val Gly Val Gly Met Tyr Val Leu 405 410 415 Tyr Pro Tyr Gly Gly Ile Met Asp Glu Ile Ser Glu Ser Ala Ile Pro 420 425 430 Phe Pro His Arg Ala Gly Ile Met Tyr Glu Leu Trp Tyr Thr Ala Thr 435 440 445 Trp Glu Lys Gln Glu Asp Asn Glu Lys His Ile Asn Trp Val Arg Ser 450 455 460 Val Tyr Asn Phe Thr Thr Pro Tyr Val Ser Gln Asn Pro Arg Leu Ala 465 470 475 480 Tyr Leu Asn Tyr Arg Asp Leu Asp Leu Gly Lys Thr Asn Pro Glu Ser 485 490 495 Pro Asn Asn Tyr Thr Gln Ala Arg Ile Trp Gly Glu Lys Tyr Phe Gly 500 505 510 Lys Asn Phe Asn Arg Leu Val Lys Val Lys Thr Lys Ala Asp Pro Asn 515 520 525 Asn Phe Phe Arg Asn Glu Gln Ser Ile Pro Pro Leu Pro Pro Arg His 530 535 540 His 545

Claims (45)

  1. 종래 궐련 흡연자가 e-담배 또는 담배 가열 장치로 전환하거나 담배 제품을 완전히 끊는 것을 돕기 위한 매우 낮은 니코틴 궐련으로서,
    상기 매우 낮은 니코틴 궐련은 저니코틴 담배 및 매우 낮은 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC) 대마초(Cannabis sativa)의 블렌딩된 필러를 포함하되,
    상기 매우 낮은 THC 대마초는:
    대마의 꽃;
    대마의 잎; 및
    대마의 꽃, 잎 또는 줄기를 포함하는 재구성 대마초 중 어느 하나를 포함하고,
    상기 매우 낮은 니코틴 궐련의 매우 낮은 THC 대마초의 함량은 적어도 2 mg이고,
    상기 매우 낮은 니코틴 궐련의 니코틴 함량은 2.0 mg 이하이며,
    상기 매우 낮은 니코틴 궐련 중 매우 낮은 THC 대마초의 Δ9-테트라하이드로카나비놀산(THCA) 및 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC)의 총 함량은 1.25 mg/g 이하인 것을 특징으로 하는 매우 낮은 니코틴 궐련.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 매우 낮은 THC 대마초는,
    서열번호 21의 핵산 서열을 포함하는 테트라하이드로카나비놀산 합성효소의 발현을 하향 조절함으로써 대조군 대마 대비 Δ9-테트라하이드로카나비놀산이 감소된 대마에서 유래되는 것을 특징으로 하는 매우 낮은 니코틴 궐련.
  3. 종래 궐련의 흡연자를 담배 가열 장치를 사용하는 것으로 전환하기 위한 키트로서,
    상기 키트는,
    제1항에 따른 복수의 매우 낮은 니코틴 궐련, 담배 가열 장치, 담배 스틱, 및 흡연자를 종래 궐련에서 담배 가열 장치를 사용하는 것으로 전환하기 위한 정보 및 권장사항을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  4. 종래 궐련의 흡연자를 e-담배를 사용하는 것으로 전환하기 위한 키트로서,
    상기 키트는,
    제1항에 따른 복수의 매우 낮은 니코틴 궐련, e-담배, 담배 스틱, 및 흡연자를 종래 궐련에서 e-담배를 사용하는 것으로 전환하기 위한 정보 및 권장사항을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  5. 종래 궐련의 흡연자를 에어로졸 장치로 전환하는 방법으로서,
    매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부, 에어로졸 장치, 및 상기 매우 낮은 니코틴 궐련과 에어로졸 장치를 전환 기간 동안 사용하기 위한 정보 및 권장사항을 포함하는 전환 키트를 흡연자에게 제공하는 과정을 포함하되,
    상기 매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부에 있는 매우 낮은 니코틴 궐련의 수는, 흡연자가 매일 흡연하는 종래 궐련의 수에 전환 기간의 일 수를 곱한 수의 적어도 20 %와 같고,
    상기 매우 낮은 니코틴 궐련은 궐련 당 2.0 mg 이하의 니코틴 및 적어도 5 mg의 매우 낮은 THC 대마초을 함유하고,
    상기 매우 낮은 THC 대마초는 1.25 mg/g 이하의 Δ9-테트라히드로카나비놀산(THCA) 및 Δ9-테트라히드로카나비놀(THC)의 총량을 함유하고;
    상기 매우 낮은 THC 대마초는,
    대마의 꽃;
    대마의 잎; 및
    대마의 꽃, 잎 또는 줄기를 포함하는 재구성 대마초 시트 중 어느 하나를 포함하고,
    상기 전환 기간은 85일 미만이며;
    상기 정보 및 권장사항은,
    흡연자가 전환 기간을 개시하는 제1 시점에 상기 종래 궐련의 흡연을 중단하고, 제1 시점 이후에 상기 매우 낮은 니코틴 궐련의 공급부에 있는 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 개시하되, 상기 전환 기간 동안 제한없이 흡연하게 하는 지침;
    흡연자가 상기 종래 궐련에 대한 압도적인 갈망을 경험하는 경우, 제2 시점에 상기 에어로졸 장치를 제한없이 사용하게 하는 권장사항 또는 지침;
    제2 시점 이후 상기 전환 기간의 종료 시점까지, 흡연자가 상기 매우 낮은 니코틴 궐련도 제한없이 흡연할 수 있다는 권장사항 또는 지침; 및
    전환 기간 종료 시, 흡연자가 상기 매우 낮은 니코틴 궐련의 흡연을 중단하고 상기 에어로졸 장치를 계속 흡연하게 하는 권장사항 또는 지침을 포함하는 것을 특징으로 하는 전환하는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 에어로졸 장치는 담배 가열 장치를 포함하는 것을 특징으로 하는 전환하는 방법.
  7. 제5항에 있어서,
    상기 에어로졸 장치는 e-담배를 포함하는 것을 특징으로 하는 전환하는 방법.
  8. 저니코틴 담배 및 매우 낮은 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC) 대마초(Cannabis sativa)의 블렌딩된 필러를 포함하는 매우 낮은 니코틴 궐련으로서,
    상기 매우 낮은 THC 대마초는:
    대마의 꽃;
    대마의 잎;
    대마의 꽃, 잎, 또는 줄기를 포함하는 재구성 대마초; 및
    대마초와 재구성 담배를 포함하고, 상기 대마초와 재구성 담배는:
    담배; 및
    대마의 꽃, 잎, 또는 줄기를 포함하며,
    매우 낮은 니코틴 궐련의 매우 낮은 THC 대마초의 함량은 적어도 5 mg이고,
    매우 낮은 니코틴 궐련의 니코틴 함량은 2.0 mg 이하이며,
    상기 매우 낮은 니코틴 궐련 중 매우 낮은 THC 대마초의 Δ9-테트라하이드로카나비놀산(THCA) 및 Δ9-테트라하이드로카나비놀(THC)의 총 함량은 1.25 mg/g 이하인 것을 특징으로 하는 매우 낮은 니코틴 궐련.
  9. 종래 궐련의 흡연자를 담배 가열 장치를 사용하는 것으로 전환하기 위한 키트로서,
    상기 키트는,
    제8항에 따른 복수의 매우 낮은 니코틴 궐련;
    담배 가열 장치;
    담배 스틱; 및
    흡연자를 종래 궐련에서 담배 가열 장치를 사용하는 것으로 전환하기 위한 정보 및 권장사항을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  10. 종래 궐련의 흡연자를 e-담배를 사용하는 것으로 전환하기 위한 키트로서,
    상기 키트는,
    제8항에 따른 복수의 매우 낮은 니코틴 궐련;
    e-담배; 및
    흡연자를 종래 궐련에서 e-담배를 사용하는 것으로 전환하기 위한 정보 및 권장사항을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
  11. 제8항에 있어서,
    적어도 0.25 mg의 아나타빈(anatabine)을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 매우 낮은 니코틴 궐련.
  12. 제8항에 있어서,
    적어도 0.10 mg의 아나타빈을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 매우 낮은 니코틴 궐련.
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