KR102182889B1 - 당을 포함하는 양친매성 공중합체 - Google Patents

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리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 미네소타
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Abstract

약제학적 제형에 사용될 수 있는, 화학식 (V)의 단량체와 조합된 화학식 (I), (II), (III), 및 (IV)의 1개 이상의 단량체로부터 제조된 중합체가 본원 명세서에 개시된다. 이러한 중합체는, 탄화수소 주쇄를 포함하며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 단량체들로부터 제조된다. 이러한 중합체를 제조하는 방법 또한 개시된다.

Description

당을 포함하는 양친매성 공중합체{SUGAR CONTAINING, AMPHIPHILIC COPOLYMERS}
많은 약물은 낮은 수용해도를 가지며, 그 결과 낮은 생체이용률을 갖는다. 이러한 약물들의 생체이용률을 증가시키는 노력으로 다양한 제형 기술이 사용된다. 하나의 공지된 방법은, 이러한 약물과 약제학적으로 허용되는 수용성 중합체, 예를 들어 에스테르화 셀룰로오스 에테르를, 물과 임의로 블렌드 되는 유기 용매 중에서 배합하여 용액을 형성하는 단계, 및 이후 상기 용액을 분무-건조시키는 단계를 포함한다. 이러한 건조 제형은, 1) 상기 약물의 결정도를 감소시켜 이의 용해에 필요한 활성 에너지를 최소화시키며, 2) 상기 약물 분자 주변의 친수성 조건을 확립하며, 3) 상기 약물의 개선된 용해도 및 생체이용률, 즉, 개인의 복용 시 이의 개선된 생체 내 흡수를 야기한다. 일반적으로 사용되는 하나의 에스테르화 셀룰로오스 에테르는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 석시네이트이다. 애석하게도, 공지된 중합체들은 흔히 저조하게 가용성인 약물들의 용해도를 증가시키기에 원칙적으로 적절하지 않으며, 그 이유는 역사적으로 이들이 다른 적용, 예를 들어 코팅을 위해 설계되었기 때문이다.
본 발명은 약물의 용해도를 개선시키기에 적합한 신규한 중합체를 제공한다. 본 발명의 중합체는 목적하는 성질들 및 목표 가능한 분자간 회합의 길이 규모를 갖도록 제조될 수 있다. 본 발명의 중합체는 실질적으로 미리 결정된 다중성분 화학 조성 및 분자량도 갖는다.
따라서, 하나의 양태에서, 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체가 본원 명세서에 개시되며, 상기 중합체는 2개 이상의 단량체 단위를 포함하고, 여기서, 제1 단량체 단위가 다음 화학식 (I) 내지 (IV)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단량체로부터 유도되고, 제2 단량체 단위가 다음 화학식 (V)의 단량체로부터 유도되는 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체이다.
Figure 112015119153392-pct00001
상기 화학식 (I) 내지 (V)에서,
각각의 경우에, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 메틸이며;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R6은 C1-C6 알킬이며;
각각의 경우에, R10은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알카노일, C2-C5 알케노일, -C1-C4 알킬-아릴, 또는 -알카노일아릴이다.
또 다른 양태에서, 본원 발명은, 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체로서, 상기 중합체는 2개 이상의 단량체 단위를 포함하고, 여기서, 제1 단량체 단위가 다음 화학식 (I) 내지 (IV)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단량체로부터 유도되고, 제2 단량체 단위가 다음 화학식 (V)의 단량체로부터 유도되는 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체를 제공한다.
Figure 112015119153392-pct00002
상기 화학식 (I) 내지 (V)에서,
각각의 경우에, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 메틸이며;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R6은 C1-C6 알킬이며;
각각의 경우에, R10은 독립적으로 H, C2-C4 알카노일, C2-C5 알케노일, 또는 -알카노일아릴이며;
상기 C2-C6 하이드록시알킬 그룹은 1개 또는 2개의 OH 그룹을 갖는다.
또 다른 양태는 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체로서, 상기 중합체는 다음 화학식 (I) 내지 (V)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단량체로부터 유도되는 2, 3, 4, 또는 5개의 단량체 단위로 본질적으로 구성되고, 여기서 1개 이상의 단량체는 화학식 (V)의 단량체이며, 1개 이상의 단량체는 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 단량체인 중합체를 개시한다.
Figure 112015119153392-pct00003
상기 화학식 (I) 내지 (V)에서,
각각의 경우에, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 메틸이며;
R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
R6은 C1-C6 알킬이며;
각각의 경우에, R10은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알카노일, C2-C5 알케노일, -C1-C4 알킬-아릴, 또는 -알카노일아릴이다.
또 다른 양태에서, 상기 언급된 중합체를 포함하는 약제학적 제형이 본원 명세서에 개시된다.
또 다른 양태에서, 상기 언급된 중합체를 제조하는 방법이 본원 명세서에 개시된다.
도 1은, 프로부콜이 샘플 3의 중합체를 사용하여 제형화된 경우의 프로부콜의 농도 대 시간의 그래프이다.
도 2는, 프로부콜이 샘플 2의 중합체를 사용하여 제형화된 경우의 프로부콜의 농도 대 시간의 그래프이다.
도 3a는 실시예 10의 출발 물질의 300MHz 1H NMR 스펙트럼을 도시하며; 도 3b는 실시예 10의 생성물의 300MHz 1H NMR 스펙트럼을 도시한다.
도 4는 2개의 1H NMR 스펙트럼을 도시한다: 상단 스펙트럼은 실시예 11의 출발 물질에 관한 것이며, 하단 스펙트럼은 실시예 11의 생성물에 관한 것이다.
도 5a는 실시예 12의 아세테이트 보호된 출발 물질에 대한 300MHz 1H NMR 스펙트럼의 일부를 도시하며; 도 5b는 실시예 12의 탈보호된 생성물에 대한 300MHz 1H NMR 스펙트럼의 일부를 도시한다.
도 6은 2개의 300MHz 1H NMR 스펙트럼의 일부를 도시한다. 상단 스펙트럼은 아세테이트 보호된 (샘플 1에 상응하는) 5-성분 통계 공중합체(SCP: statistical copolymer)에 대한 것인 동시에, 하단 스펙트럼은 가수분해된 (아세테이트 그룹이 제거된) 5-성분 SCP에 대한 것이다.
도 7은, 프로부콜이 보호된 형태(하단 그래프) 및 탈보호된 형태(상단 그래프)의 샘플 3의 SCP를 사용하여 제형화된 경우의 프로부콜의 농도 대 시간의 비교를 도시한다.
본 발명의 하나의 양태는, 상기 개시된 화학식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단량체들로부터 유도되는 2개 이상의 단량체 단위를 포함하고, 여기서 1개 이상의 단량체는 화학식 (V)의 단량체이며, 1개 이상의 단량체는 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 단량체인, 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체를 제공한다. 하나의 양태에서, 화학식(V)의 단량체가 첨가되어 상기 중합체의 유리 전이 온도를 상승시킨다. 당업자가 이해할 수 있듯이, 본원 명세서의 중합체는 예를 들어, 사용된 개시제 및 반응 조건에 따른 상이한 말단 그룹들을 포함할 수 있다.
특정 양태들에서, 상기 개시된 중합체는 화학식 (I), (II), (III), (IV), 및/또는 (V)의 단량체들로부터 유도되는 단량체 단위들을 약 50몰 이상 포함한다. 다른 양태에서, 화학식 (I), (II), (III), (IV), 및/또는 (V)로부터 선택되는 단량체들로부터 유도되는 단량체 단위들은, 상기 중합체의 약 55몰% 이상, 또는 약 60몰% 이상, 또는 약 65몰% 이상, 또는 약 70몰% 이상, 또는 약 75몰% 이상, 또는 약 80몰% 이상, 또는 약 85몰% 이상, 또는 약 90몰% 이상, 또는 약 92몰% 이상, 또는 약 95몰% 이상, 또는 약 96몰% 이상, 또는 약 97몰% 이상, 또는 약 98몰% 이상, 또는 약 99몰% 이상을 구성한다. 나머지 단량체들은, 통상적인 라디칼 중합을 겪는 다양한 일반적인 알켄 단량체들로부터 선택될 수 있으며, 이들 단량체는 당업자에게 자명할 것이다.
다른 양태에서, 본원 발명은 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체로서, 상기 개시된 화학식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단량체들로부터 유도되는 2개 이상의 단량체 단위들로 본질적으로 구성되며, 여기서 1개 이상의 단량체는 화학식 (V)의 단량체이고, 1개 이상의 단량체는 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 단량체인 중합체를 제공한다.
다른 양태에서, 본원 발명은 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체로서, 상기 개시된 화학식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단량체들로부터 유도되는 2개 이상의 단량체 단위들로 구성되며, 여기서 1개 이상의 단량체는 화학식 (V)의 단량체이고, 1개 이상의 단량체는 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 단량체인 중합체를 제공한다.
상기 양태들 중 하나의 양태에서, 1개 이상의 R1은 H이며; 보다 바람직하게는 2개 이상의 R1은 H이며; 보다 바람직하게는 3개 이상의 R1은 H이다. 하나의 특히 바람직한 양태에서, 모든 R1은 H이다. 또 다른 양태에서, 모든 R1은 메틸이다.
상기 양태에서, 1개 이상의 R2는 H이며; 보다 바람직하게는 2개 이상의 R2는 H이며; 보다 바람직하게는 3개 이상의 R2는 H이다. 하나의 특히 바람직한 양태에서, 모든 R2는 H이다. 또 다른 양태에서, 모든 R2는 메틸이다.
상기 또 다른 양태에서, 1개 이상의 R3은 H이며; 보다 바람직하게는 2개 이상의 R3은 H이며; 보다 바람직하게는 3개 이상의 R3은 H이다. 하나의 특히 바람직한 양태에서, 모든 R3은 H이다. 또 다른 양태에서, 모든 R3은 메틸이다.
상기 또 다른 양태에서, 1개 이상의 R4는 H 또는 C1-C6 알킬이다. 바람직하게는 1개 이상의 R4는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 보다 바람직하게는 1개 이상의 R4는 H이다. 또 다른 양태에서, 모든 R4는 H이다. 다르게는, 1개 이상의 R4는 C1-C4 알킬, 또는 보다 바람직하게는 C1-C3 알킬, C1-C2 알킬, 또는 가장 바람직하게는 메틸이다. 특히 바람직한 양태에서, 1개의 R4는 메틸인 반면, 다른 R4는 H이다.
상기 또 다른 양태에서, R6은 C1-C6 알킬이다. 보다 바람직하게는 R6은 C1-C4 알킬이다. 보다 바람직하게는 R6은 C1-C2 알킬이다. 가장 바람직하게는 R6은 메틸이다.
또 다른 양태에서, R10은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알카노일, C2-C5 알케노일, -C1-C4 알킬-페닐, 또는 -C1-C4 알카노일페닐이다. 보다 바람직하게는, R10은 독립적으로 H, 메틸, 에틸, 아세틸, 아크릴일, 메타크릴일, 벤질 또는 벤조일이다. 다르게는, 각각의 R10은 H 또는 아세틸이다.
상기 또 다른 양태에서, 상기 개시된 중합체는 화학식 (I), (II), (III), (IV), 및 (V)로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 단량체들로부터 유도되는 4개 이상의 단량체 단위들을 포함하며, 여기서 1개 이상의 단량체는 화학식 (V)의 단량체이고, 3개 이상의 단량체는 화학식 (I), (II), (III), 또는 (IV)의 단량체이다. 상기 하나의 양태에서, 화학식 (I)의 단량체는 다음 화학식을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00004
상기 또 다른 양태에서, 화학식 (II)의 단량체 중 (C2-C6 알킬)은 직쇄 도는 분지쇄이다. 보다 바람직하게는, (C2-C6 알킬) 그룹은 (C2-C4 알킬) 그룹이다. 바람직한 양태에서, 화학식 (II)의 단량체는 다음 화학식을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00005
상기 또 다른 양태에서, 화학식 (III)의 단량체 중 (C2-C6 하이드록시알킬)은 직쇄 도는 분지쇄이다. 보다 바람직하게는, (C2-C6 하이드록시알킬) 그룹은 (C2-C4 하이드록시알킬) 그룹이다. 바람직한 양태에서, 화학식 (III)의 단량체는 각각의 다음 화학식 또는 이들의 조합을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00006
보다 바람직하게는, 화학식 (III)의 단량체는 각각의 다음 화학식 또는 이들의 조합을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00007
상기 또 다른 양태에서, 화학식 (IV)의 단량체 중 (C2-C6 알킬) 그룹은 직쇄 또는 분지쇄이다. 보다 바람직하게는, (C2-C6 알킬) 그룹은 (C2-C4 알킬) 그룹이다. 바람직한 양태에서, 화학식 (IV)의 단량체는 각각의 다음 화학식 또는 이들의 조합을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00008
보다 바람직하게는, 화학식 (IV)의 단량체는 각각의 다음 화학식 또는 이들의 조합을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00009
상기 또 다른 양태에서, 화학식 (V)의 단량체는 다음 화학식을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00010
상기 하나의 양태에서, 상기 중합체는 화학식 (I)과 (V); (II)와 (V); (III)과 (V); 또는 (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 (즉, 이들 단량체로 제조된) 단량체 단위를 포함한다. 다르게는, 중합체는 화학식 (I)과 (V); (II)와 (V); (III)과 (V); 또는 (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위로 구성된다.
상기 또 다른 양태에서, 상기 중합체는 화학식 (I), (II)와 (V); (I), (III)과 (IV); 또는 (I), (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위를 포함한다. 다르게는, 중합체는 화학식 (I), (II)와 (V); (I), (III)과 (IV); 또는 (I), (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위로 구성된다.
상기 또 다른 양태에서, 상기 중합체는 화학식 (II), (III)과 (V); 또는 (II), (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위를 포함한다. 다르게는, 중합체는 화학식 (II), (III)과 (V); 또는 (II), (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위로 구성된다.
상기 또 다른 양태에서, 중합 조성은 화학식 (III), (IV)와 (V)의 단량체를 포함한다. 다르게는, 중합 조성은 화학식 (III), (IV)와 (V)의 단량체로 구성된다.
상기 또 다른 양태에서, 상기 중합체는 화학식 (I), (II), (III)과 (V); 또는 (I), (II), (IV)와 (V); 또는 (I), (III), (IV)와 (V); 또는 (II), (III), (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위를 포함한다. 다르게는, 중합체는 화학식 (I), (II), (III)과 (V); 또는 (I), (II), (IV)와 (V); 또는 (I), (III), (IV)와 (V); 또는 (II), (III), (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위로 구성된다.
또 다른 양태에서, 상기 중합체는 화학식 (I), (II), (III), (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위를 포함한다. 다르게는, 중합체는 (I), (II), (III), (IV)와 (V)의 단량체로부터 유도된 단량체 단위로 구성된다.
특정 양태에서, 본원 명세서에 개시된 중합체는 약 500 내지 약 500,000g/mol 범위 내의 분자량을 갖는다. 다른 양태에서, 상기 분자량은 약 750 내지 약 500,000g/mol, 또는 약 1,000 내지 약 500,000, 또는 약 10,000 내지 약 500,000, 또는 약 15,000 내지 약 500,000, 또는 약 20,000 내지 약 500,000, 또는 약 500 내지 약 200,000g/mol, 또는 약 1,000 내지 약 200,000, 또는 약 10,000 내지 약 200,000, 또는 약 15,000 내지 약 200,000, 또는 약 20,000 내지 약 200,000, 또는 약 500 내지 약 100,000g/mol, 또는 약 1,000 내지 약 100,000, 또는 약 10,000 내지 약 100,000, 또는 약 15,000 내지 약 100,000, 또는 약 20,000 내지 약 100,000, 또는 약 1,000 내지 약 50,000, 또는 약 10,000 내지 약 50,000, 또는 약 15,000 내지 약 50,000, 또는 약 20,000 내지 약 50,000, 또는 약 10,000 내지 약 40,000, 또는 약 15,000 내지 약 40,000, 또는 약 20,000 내지 약 40,000, 또는 약 500,000 미만, 또는 약 250,000 미만, 또는 약 100,000 미만, 또는 약 75,000 미만, 또는 약 70,000 미만, 또는 약 60,000 미만, 또는 약 50,000 미만, 또는 약 40,000 미만, 또는 약 30,000g/mol 미만이다. 하나의 양태에서, 본원 명세서에 개시된 중합체는 약 10,000 내지 약 50,000g/mol의 분자량을 갖는다. 또 다른 양태에서, 본원 명세서에 개시된 중합체는 약 20,000 내지 약 40,000g/mol의 분자량을 갖는다. 당업자는, 본원 명세서에 개시된 방법을 고려하여 목적하는 분자량을 갖는 중합체를 제조한다.
본원 발명에 따라 제조된 중합체는 통계 공중합체(SCP)를 포함한다. SCP는 2개 이상의 단위로 구성되고 당해 통계 공중합체의 화학 조성이 상기 단위 성분들의 상대적 농도들 및 반응성들에 따라 결정되는 고분자 장쇄이다. SCP는 잘 규정된 모폴로지 및 물리적 성질을 발현시키기 위해 특정 조성에서 목적하는 관능기들을 갖는 단량체를 일반적으로 포함한다. 따라서, 본원 명세서에 사용되는 용어 "통계 중합체" 또는 "통계 공중합체"는, 일부 통계학 법칙, 예를 들어 베르누이(0차 마코프) 또는 1차 또는 2차 마코프를 따르는, 공중합체쇄를 따르는 단량체 단위들의 분포를 갖는 중합체를 의미한다. 일반적으로, 통계 공중합체는 1에 가까운 가교-반응성비(cross-reactivity ratio)를 갖는 단량체 단위들을 갖는다. 베르누이 과정을 통해 형성된 공중합체는 무작위로 분포된 2개의 상기 단량체 단위를 가지며, "랜덤 공중합체"로 나타낸다. 일부 양태들에서, 본원 발명의 중합체는 랜덤 공중합체일 수 있다.
상기 개시된 것과 같은 단량체는 자유 라디칼 중합 용액, 유화 중합, 벌크 중합, 및 이른바 제어 라디칼 중합, 예를 들어, 원자 이동 라디칼 중합, 니트록사이드 매개 중합, 및 가역적 부가-분절 연쇄 이동 중합을 포함하는 다양한 방법에 의해 중합될 수 있음이 당해 기술 분야의 숙련자들에게 공지되어있다.
또 다른 양태에서, 중합된 조성물을 제조하는 방법은, 연쇄 이동제의 존재하에 자유 라디칼 개시제를 사용하여 3개 이상의 단량체를 처리하는 단계를 포함한다. 이러한 방법의 예는 가역적 부가-분절 연쇄 이동(RAFT: reversible addition-fragmentation chain transfer)이다.
자유 라디칼 개시제는 당해 기술 분야에 널리 공지되어있으며, 아조 화합물, 할로겐, 및 유기 과산화물을 포함한다. 개시제의 바람직한 부류는 아조 화합물이다. 바람직한 자유 라디칼 개시제의 예는, 1,1'-아조비스(사이클로헥산카보니트릴)(ABCN으로 축약된다); 4,4'-아조비스(4-시아노펜탄산); 및 아조비스이소부티로니트릴(AIBN으로 축약된다)을 포함하며, 특히 AIBN이 바람직하다.
연쇄 전달제는 당해 기술 분야에 공지되어있으며, 티올, 할로카본, 크산틴산염, 디티오벤조에이트, 디티오카바메이트, 및 트리티오카보네이트를 포함한다. 연쇄 전달제의 예는 브로모트리클로로메탄, 이소옥틸 3-머캅토프로피오네이트, 3급-노닐 머캅탄(이성질체 혼합물), 펜타에리스리톨 테트라키스(3-머캅토프로피오네이트), 4,4'-티오비스벤젠티올, 트리메틸올프로판 트리스(3-머캅토프로피오네이트), 시아노메틸 메틸(페닐)카바모디티오에이트, 시아노메틸 도데실 트리티오카보네이트, 2-시아노-2-프로필 벤조디티오에이트, 4-시아노-4-(페닐카보노티오일티오)펜탄산, 2-시아노-2-프로필 도데실 트리티오카보네이트, 4-시아노-4-[(도데실설파닐티오카보닐)설파닐]펜탄산, 2-(도데실티오카보노티오일티오)-2-메틸프로피온산, 및 다음 화학식을 갖는 4-시아노-4-(프로필설파닐티오카보닐)설파닐펜탄산(CPP)를 포함한다.
Figure 112015119153392-pct00011
하나의 바람직한 연쇄 전달제는 CPP이다.
중합 반응을 완료하기 위해 필요한 시간은 사용되는 중합 방법에 따른다. RAFT를 사용하는 경우, 일반적인 반응 시간은 수 분 내지 1주일이다.
중합 반응을 완료하기 위해 사용되는 온도는 사용되는 반응물 및 중합 프로토콜에 따른다. 일반적인 중합 온도는 20℃ 내지 반응에 사용되는 용매/시약의 비점 이하이다. RAFT를 사용하는 경우, 일반적인 온도는 60 내지 80℃이며, 65 내지 75℃가 바람직하다. 니트록사이드 매개 중합이 사용되는 경우, 135℃ 이하의 온도가 사용될 수 있다.
중합 반응에서의 용매의 사용은 임의적이다. 청구된 중합된 조성물의 제조에서 사용될 수 있는 예는, 디메틸포름아미드(DMF), 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔, 크실렌, 1,4-디옥산, DMSO, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 물, 및 이들의 조합을 포함한다.
생성된 물질은 당해 기술 분야에 공지된 방법, 예를 들어 침강, 건조해질 때 까지의 휘발성 물질의 증발, 투석, 분별, 크로마토그래피 또는 연마를 사용하여 정제될 수 있다.
가수분해 반응은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 산 또는 염기 촉매를 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 산 촉매는 무기산, 예를 들어 HCl, HNO3, H2SO4, 및 유기산, 예를 들어 트리플산, 메탄설폰산 및 파라톨루엔 설폰산을 포함한다. 적합한 염기 촉매는 1족 및 2족 수산화물, 예를 들어 LiOH, NaOH 및 KOH, Ca(OH)2를 포함한다. 가수분해 반응을 수행하기 적합한 용매 또한 당해 기술 분야에 공지되어 있다. 적당한 용매는 C1-C3 알코올, 물, 디클로로메탄, 클로로포름, 및 이들 중 2개 이상의 조합을 포함한다.
하나의 양태에서, 생성된 중합체는 다음의 화학식을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00012
상기 화학식에서,
R1, R2, R3 및 R10은 앞에서 정의된 바와 같으며,
a, b, c 및 d는 0 또는 정수이며,
e는 정수이며,
n은 정수이다.
보다 바람직하게는, 생성된 중합체는 다음의 화학식을 갖는다.
Figure 112015119153392-pct00013
또 다른 양태에서, 본원 명세서에 개시된 중합된 조성물 및 1개 이상의 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 제형이 본원 명세서에 개시된다. 이러한 제형은 종종 소수성 약물(예를 들어, 프로부콜 페니토인, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 또는 다나졸)을 포함하는 고체 분산체이고, 여기서 상기 제형은 고체 상태에서의 약물 결정화를 효과적으로 제어(장기 보존 수명 및 저장)하며, 용액 상태에서의 급속한 용해 및 과포화의 유지(향상된 생체 이용률)를 촉진한다. 중합된 성분들이 수많은 약물에서 부형제로 사용될 수 있는 동시에, 예상되는 용도는 부형제 설계 및 제형을 최적화하기 위해 결정된 관계들의 사용에 초점을 맞춘다. 이러한 목적은, 농업, 코팅, 식품 기술, 개인 관리, 및 고에너지 재료를 포함하는, 약제학적 분야 이외의 다른 활성 운반 분야에 적용 가능할 수 있다. 다른 부형제, 활주제, 및 첨가제가 본원 명세서에 개시되는 제형에 존재할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본원 명세서에 개시되는 중합된 조성물을 사용하여 약물을 제형화하는 방법을 포함하는, (활성 약제학적 성분으로도 알려진) 약물의 용해도를 증가시키는 방법이 본원 명세서에 개시된다.
라세믹 혼합물 및 분할된 (그리고 부분적으로 분할된) 거울상 이성질체들이 본원 명세서에 개시된다. 거울상 이성질체의 분할은 당해 기술 분야에 공지되어 있으며, 키랄 크로마토그래피 및 분별 결정화와 같은 방법들을 망라한다.
본원 명세서에 개시된 화합물의 중수소화 유사체도 본원 발명에 의해 고려된다.
정의
본원 명세서를 통틀어, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, 용어 "포함하다("comprise" 및 "include")" 및 변형들(예를 들면, 포함하고("comprises", "comprising", "includes", "including")은 기재된 성분, 특징, 요소 또는 단계, 또는 성분들, 특징들, 요소들 또는 단계들의 그룹의 포함을 나타내지만, 다른 어떠한 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹의 배제를 나타내지는 않는 것으로 이해될 것이다.
본원 명세서 및 청구된 청구항에서 사용되는 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 다른 것을 분명하게 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상도 포함한다.
"알카노일"은 화학식 "-C(O)-알킬" 그룹이다.
"알케노일"은 화학식 "-C(O)-알케닐" 그룹이다.
"알카노일아릴"은 화학식 "-C(O)-알킬-아릴" 그룹이다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "알킬"은, 달리 특정되지 않는 한 탄소수 1 내지 20의 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 3-메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,3-디메틸펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다. 몇몇 경우에서, C1-C6 알킬과 같이 알킬 그룹의 탄소수는 식별된다. 이러한 경우에서, 상기 알킬 그룹은 1 내지 6개의 탄소를 갖는다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "알케닐"은, 탄소수 1 내지 20이며, 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합, 및 2개 이하의 탄소-탄소 이중 결합도 포함하는 탄화수소 직쇄 또는 분지쇄를 의미한다. 알케닐의 대표적인 예는 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 5-헥세닐, 2-헵테닐, 2-메틸-1-헵테닐, 3-데케닐, 및 3,7-디메틸옥타-2,6-디에닐을 포함하지만 이들로 한정되지는 않는다.
본원 명세서에서 사용되는 용어 "아릴"은 페닐(즉, 모노사이클릭 아릴), 또는 방향족 바이사이클릭환 시스템 중 1개 이상의 페닐환 또는 방향족 바이사이클릭환을 포함하는 바이사이클릭환 시스템, 또는 1개 이상의 페닐환을 포함하는 폴리사이클릭 환 시스템을 의미한다. 상기 환들은 예를 들어 나프틸 그룹에 융합될 수 있거나, 이들은 비페닐에서와 같이 펜던트일 수 있다. 바이사이클릭 아릴은 아줄레닐, 나프틸, 또는 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 헤테로사이클릴에 융합된 페닐일 수 있다. 바이사이클릭 아릴 또는 폴리사이클릭 아릴은, 바이사이클릭 또는 폴리사이클릭 시스템의 페닐 부분 내에 포함된 임의의 탄소 원자, 또는 나프틸, 아줄레닐, 안트라센, 또는 피렌환을 포함하는 임의의 탄소 원자를 통하여 모분자 모이어티에 부착된다. 보다 바람직하게는, 아릴 그룹은 2개 이하의 방향족환으로 구성된다. 바람직한 아릴 그룹의 예는 페닐, 나프틸, 비페닐, 인덴 및 안트라센을 포함한다. 페닐 및 니프틸이 보다 바람직하다. 가장 바람직한 아릴 그룹은 페닐이다.
"하이드록시알킬"은 1개 이상 3개 이하의 OH 그룹으로 치환된 알킬 그룹이다. 보다 바람직하게는, 하이드록시알킬 그룹은 2개 이하의 OH 그룹으로 치환된다.
실시예
본원 명세서의 중합체는, 특정 절차 및 화합물에 대한 범위 또는 의도의 개시를 제한하고자 하는 것으로 해석되지 아니하는 하기의 실시예들에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1: 일반적인 RAFT 방법론
RAFT 중합 과정을 적어도 부분적으로 제어하기 위한 노력에서, (DMF 중) 70℃에서의 단량체짝들 사이의 상대적 반응성들은, Walling-Briggs 모델을 통하여 잘-규정된 조성물을 합성하기 위해 필요한 공급비(feed ratio)를 예측하기 위해 측정했다. 또한, Skeist 모델의 도입으로, 확률적 과정에서의 고분자 화학 구조에 대한 제어를 행사하기 위한 단순한 패러다임을 제공하는 가능한 조성의 변화 추세를 처리하였다.
중합체 길이 및 화학 조성을 조정하여 핵심 부형제 파라미터, 예를 들어 소수성(hydrophobicity), 수소 결합, 이온화능, pH 반응, 열 반응, 및 분해도(degradability)를 동시에 조절할 수 있다.
7회 자유 라디칼 중합 시행이 0.10 내지 0.90의 공급 단량체 몰분율을 갖는 메틸 아크릴레이트(MA)와 (2-프로필아세틸 아세테이트 아크릴레이트 또는 PAA로도 나타내는) 2-아세톡시프로필 아크릴레이트에 대하여 수행되었다. AIBN 농도는 총 단량체 농도보다 1000배 낮게 유지되었다. 예를 들어, 시행 6에서 다음이 건조 NMR 튜브에 충전된다: MA(DMF-d7 중 3M 용액 250㎕, 0.75mmol), PAA(DMF-d7 중 3M 용액 83㎕, 0.25mmol), 및 AIBN(DMF-d7 중 0.1M 용액 10㎕, 0.001mmol). NMR 튜브를 고무 마개로 닫은 후, 무수 질소를 15분간 발포시켜 용해된 산소를 제거하였다. 이후, NMR 튜브를 폴리프로필렌 마개로 막은 후, 상승된 질소 흐름하에서 고온 테이프로 밀봉하였다.
샘플은 22℃의 Varian Inova 300 분광계에서 1H NMR로 분석되어 초기 단량체 공급을 측정하였다. 이후, 총 단량체 전환을 15% 미만으로 유지시키며 온도를 70℃로 상승시킴으로써 중합이 수행되었다. 총 단량체 전환 및 중합체 중 PAA에 대한 MA의 몰분율은, 공중합체(3.72ppm) 중 상응하는 메톡시 양성자에 대한 MA(3.77ppm) 중 3개의 메톡시 양성자(-OCH3)의 적분의 비교 및 공중합체(2.07 내지 2.12ppm) 중 상응하는 아세틸 양성자에 대한 PAA(2.01 내지 2.06ppm) 중 아세틸 양성자(-COCH3)의 적분의 비교에 의해 계산되었다. 비선형 피트(fit) F1=(r12f1 2+f1f2)/(r12f1 2+2f1f2+r21f2 2)를 조성 데이터에 적용시켜 생성된 반응도비 rMA-PAA=0.30, rPAA-MA=0.81을 측정하였다.
실시예 2: 2-하이드록시프로필 아크릴레이트(HPA)의 아세틸화에 의한 2-프로필아세틸 아크릴레이트(PAA)의 합성
Figure 112015119153392-pct00014
PAA를 생성하기 위한 HPA의 아세틸화 반응은, DMAP 및 디클로로메탄 중 아세틸 클로라이드를 사용하여, 당해 기술 분야에 공지된 방법을 사용하여 96% 수율로 수행되었다. 생성물은 투명 무색 액체였다.
Figure 112015119153392-pct00015
주: 시판 HPA는 2-하이드록시프로필 아크릴레이트 및 1-메틸-2-하이드록시에틸 아크릴레이트 구조 이성질체의 2:1 혼합물이다. 따라서, 아크릴화 생성물 또한 혼합물이지만, 우세한 이성질체인 2-프로필아세틸 아크릴레이트가 모든 추가의 실험에 대하여 상정된다.
Figure 112015119153392-pct00016
실시예 3: 폴리(MA-stat-CEA-stat-HPA-stat-PAA-stat-GATA)의 합성
4-시아노-4-(프로필설파닐티오카보닐)설파닐펜탄산(CPP)을 문헌[Macromolecules 2008, 41, 8429-8435]에 보고된 문헌적 절차에 따라 합성하였다.
Figure 112015119153392-pct00017
다음 모든 물질은 달리 나타내지 않는 한, Aldrich로부터 얻었다. 메틸 아크릴레이트(MA), 메틸 메타크릴레이트, 2-카복시에틸 아크릴레이트(CEA), 2-카복시에틸 메타크릴레이트, 2-하이드록시프로필 아크릴레이트(HPA), 2-하이드록시프로필 메타크릴레이트, 2-프로필아세틸 아크릴레이트(PAA, 인-하우스(in-house) 합성), 2-프로필아세틸 메타크릴레이트, 글루코스-6-아크릴레이트-1,2,3,4-테트라아세테이트(GATA, 내부 합성), 및 글루코스-6-메타크릴레이트-1,2,3,4-테트라아세테이트는 염기성 산화알루미늄 컬럽을 통해 통과시켜 항산화제 및 개시제를 제거하고, 장래 사용을 위해 -20℃에서 저장되었다.
이들 단량체들의 공중합은 가역적 부가-분절 연쇄 이동(RAFT) 중합을 사용하여 수행되어 균일한 통계 공중합체(SCP)를 합성하였다. 이들의 아크릴레이트와의 양립을 위하여 선택되는 개시제 및 연쇄 전달제는 2,2'-아조비스이소부티로니트릴(AIBN) 및 4-시아노-4-(프로필설파닐티오카보닐) 설파닐펜탄산(CPP, 인-하우스 합성)이었다. 측정된 MA, CEA, HPA, 및 PAA를 포함하는 건조된 50ml 둥근 바닥 플라스크에 DMF 중 AIBN 및 CPP를 충전하였다. 이후, 혼합물을 밀봉하고, 질소하에서 약 25분간 발포하였다. 탈기 후, 초기 샘플을 취하고, 반응 용기를 사전 가열된, 70℃로 유지되는 양호하게 혼합된 오일 배스에 침지시켰다. 질소 충전된 시린지를 사용하여 분취량이 주기적으로 채취되어 1H NMR 및 SEC를 통하여 반응 진전을 모니터하였다. 대략 3시간 후, 0℃로 급냉시키고, 플라스크를 공기에 대해 개봉하여 중합을 중단시켰다. 생성된 중합체를 최소한의 디클로로메탄을 함유하는 디에틸 에테르에 침강시켰다. 이러한 절차를 3회 반복하여 과량의 단량체 및 DMF를 제거하였다. 침강된 샘플을 여과하고, 세척하고, 진공하에서 건조하였다. 하기 샘플이 상기 개시된 방법에 따라 본질적으로 제조되었다(표 1).
Figure 112015119153392-pct00018
샘플 1, 2, 및 3에서, 신호는 1H NMR에 의해 구별되지 않으므로 HPA 및 PAA에 대한 값은 합산된다. 샘플 6 및 7에서, 개별 성분들은 배합되어, 규정된 2-성분 중합체를 생성한다. Mn 값은 35℃에서 THF를 용리제로 사용하여 SEC 상에서 폴리스티렌 표준물에 대해 측정되었다.
실시예 4: 프로부콜 및 페니토인의 용해
인산염 완충액 중 결정 프로부콜의 용해도는 4㎍/ml로 측정되었다. 페니토인 용해 조절은 표 2에 나타낸 바와 같이 측정되었다.
Figure 112015119153392-pct00019
실시예 5: 분무 건조 조건
분무 건조 분산체를, 미니 분무 건조기(Bend Research, Inc.)로 아세톤 중 2wt.% 고형 용액을 12.8 slpm N2 유량, 80℃ 유입 온도, 및 0.65ml/분 용액 유량으로 분무하여 제조하였다. 분산체를 여과지 상에 수집하였다. 약물 부하는, 아세톤 중 1.8wt.% 중합체와 0.2wt.% API 용액으로부터 생성된 고체, 예를 들어 최종 분무 건조 분산체 중의 10% 페니토인 부하를 기준으로 계산되었다.
Figure 112015119153392-pct00020
실시예 6: 폴리(글루코스-6-(메트)아크릴레이트)-1,2,3,4-테트라아세테이트)의 합성
다르게 나타내지 않는 한, 모든 재료는 Aldrich로부터 얻은 그대로 사용하였다. 건조된 2L 둥근 바닥 플라스크에 무수 글루코스(60g, 0.33mol), 트리틸 클로라이드(98g, 0.35mol), 및 무수 피리딘(252ml, 3.13mol)을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 사전 가열된, 양호하게 혼합된 90℃의 오일 배스에 15분간 위치시켰다. 글루코스가 완전히 용해되었을 때, 아세트산(252ml, 4.40mol)을 1 분취량 첨가하고, 실온에서 12시간 동안 교반되게 하였다. 그 후, 빙수(10L)와 아세트산(500ml)의 혼합물에 상기 용액을 조심스럽게 부었다. 침강된 혼합물을 약 2시간 동안 기계적으로 교반하였다. 생성된 백색 침강물을 여과하고, 냉수로 세척하고, 주위 조건하에서 건조시켰다. 디에틸 에테르를 사용하는 단순 침강은 순수 6-트리틸-β-d-글루코스-1,2,3,4-테트라아세테이트(TGTA, 44% 수율)를 산출하였다. 다음으로, TGTA(50g, 0.08mol) 및 아세트산(217ml, 3.79mol)을 500ml 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 일정한 교반하의 오일 배스 내에서 15분간 90℃로 가열하였다. 고체가 완전히 용해되었을 때, 적상(drop-wise) 방식으로 브롬화 수소(19.56ml, 0.80mol)를 조심스럽게 첨가하기 전에 반응 용기를 염빙(salt-ice) 배스(약 5℃)에 담갔다. 상기 반응은 동일한 온도에서 1분간 교반되었다. 생성된 트리틸 브로마이드는 여과 배출되고, 아세트산(4x50ml)을 사용하여 냉수(1L)로 세척하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3x200ml)를 사용하여 추출하고, 수집된 유기층을 물(3x300ml), 염수(300ml)를 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켰다. 무수 에테르 약 100ml를 점성 용액에 첨가하고, 유리막대로 교반하여 결정화를 초래하였다. 수득된 고체를 여과하여 β-d-글루코스-1,2,3,4-테트라아세테이트(GTA, 88% 수율)를 백색 고체로 산출하였다. 생성물을 실온에서 저장하고, 1H NMR을 사용하여 확인하였다. 마지막으로, 아크릴로일 클로라이드(7.24g, 0.08mol) 및 THF(250ml)를 포함하는, 교반중인 500ml 둥근 바닥 플라스크에 질소하 -5℃에서 24시간 동안 GTA(10g, 0.03mol) 및 트리에틸아민(8.66g, 0.09mol)을 첨가하였다. 상기 반응은 1H NMR에 의해 모니터되고, GTA의 완전한 소진 이후 반응 혼합물을 물(300ml)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(3x200ml)을 사용하여 추출하고, 수집된 유기층을 물(3x300ml), 염수(300ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 증발시켜 GATA를 수득하였다(97% 수율).
실시예 7: 프로부콜 및 페니토인을 사용하는 용해 시험에 대한 일반적인 절차
(분무 건조 분산체 또는 얻은 그대로의 결정 API) 샘플을 2.0ml 원뿔형 미량 원심 분리기 튜브에 2회 계량도입하였다. 37℃의 인산염 완충 용액(82mM 염화나트륨, 20mM 이염기성 인산 나트륨, 47mM 일염기성 인산 칼륨, 0.5wt.% 모의 장 유액(intestinal fluid) 분말, pH 6.5)을, 모든 물질이 완전히 용해되는 경우(예를 들어, 그리세오풀빈 1.8mg 및 중합체 5.4mg으로 구성되는 분무 건조 분산체 7.2mg을 완충 용액 1.8ml로 용해시키는 경우) 1000mg/L 최종 농도의 약물을 생성하는 양으로 첨가하였다. 샘플을 1분간 소용돌이 시키고 등온 알루미늄 샘플 홀더에 37℃에서 세팅하였다. 각 시점에서 샘플을 1분간 >13,000xg(g=지구 중력)에서 원심 분리하고, 50㎕ 분취량을 제거하고, 250㎕ 메탄올로 희석하였다. 샘플을 다시 30초간 소용돌이 시키고, 다음 시점까지 37℃로 유지하였다. 각 분취량에서의 약물 농도가 역상 HPLC에 의해 측정되었다.
실시예 8: 프로부콜 분무 건조 분산체(SDD): mDSC 결과
하기 데이터는 청구된 중합체가 분무 건조 분산체 중 프로부콜의 결정화도를 감소시킴을 보인다. 하기 값이 더 낮을 수록 프로부콜이 덜 결정성인 것이고 프로부콜이 더 비정질인 것이며, 이는 프로부콜의 용해도를 증가시킨다.
Figure 112015119153392-pct00021
실시예 9: 용해 데이터
프로부콜 및 페니토인 농도는 4차 HPLC가 장착된 Agilent 1260 Infinity를 사용하여 정량되었다. HPLC는 역상 EC-C18 컬럼(Poroshell 120, 4.6x50mm, 2.7㎛, Agilent, 미국)으로 구성된다. 이동상은 프로부콜에 대하여 아세토니트릴:물 96:4 및 페니토인에 대하여 아세토니트릴:물 40:60이며, 유량은 1.0ml/분이다. 샘플의 10㎕ 분취량이 주입되고, 컬럼 유출액은 UV 검출기(1260 Infinity 다중 파장 검출기, Agilent)를 사용하여 (2.90분에서 용리된) 프로부콜에 대하여 241nm에서 검출되고, (1.40분에서 용리된) 페니토인에 대하여 225nm에서 검출되었다. 표 5 내지 15가 용해 성능 결과를 나타낸다. 표준 곡선 선형성이 0.999 이상의 r2 값을 사용하여 0.1 내지 1000㎍/ml로 확인되었다.
Figure 112015119153392-pct00022
Figure 112015119153392-pct00023
Figure 112015119153392-pct00024
Figure 112015119153392-pct00025
Figure 112015119153392-pct00026
Figure 112015119153392-pct00027
Figure 112015119153392-pct00028
Figure 112015119153392-pct00029
Figure 112015119153392-pct00030
Figure 112015119153392-pct00031
Figure 112015119153392-pct00032
모든 5-성분 중합체들은 실온에서 아세톤, 디클로로메탄, THF, DMF, DMSO, 디옥산에 가용성이었다. 샘플 1(표 1 참조)은 pH 6.5 수성 완충액에서 가용성인 반면, 샘플 2 및 3(표 1 참조)은 pH 6.5 수성 완충액에서 비가용성이었다.
실시예 10: 아세테이트 제거
Figure 112015119153392-pct00033
상기 반응은 22℃에서 CHCl3/MeOH(1:1) 중 NaOMe를 사용하여 성공적으로 수행되었다. 출발 물질의 1H NMR 스펙트럼은 도 3a에서 확인할 수 있는 동시에, 생성물의 1H NMR 스펙트럼은 도 3b에서 확인할 수 있다.
실시예 11: 아세테이트 제거
Figure 112015119153392-pct00034
상기 반응은 22℃에서 CHCl3/MeOH(1:1) 중 NaOMe를 사용하여 성공적으로 수행되었다. 출발 물질의 1H NMR 스펙트럼은 도 4(상단 스펙트럼)에서 확인할 수 있는 동시에, 생성물의 1H NMR 스펙트럼은 도 4(하단 스펙트럼)에서 확인할 수 있다.
실시예 12: 아세테이트 제거
Figure 112015119153392-pct00035
22℃에서 CHCl3/MeOH(1:1) 중 NaOMe의 사용은 과도한 탈보호를 야기한다. 도 5a는 출발 물질의 1H NMR인 동시에, 도 5b는 탈보호된 생성물의 1H NMR이다. 출발 물질이 성공적으로 탈보호되었음을 보이는, 생성물의 대략 2ppm으로부터의 아세테이트 메틸 그룹의 부재를 주목하라.
실시예 13: 2 성분 중합체로부터의 아세테이트 제거
Figure 112015119153392-pct00036
상기 반응이 22℃에서 CHCl3/MeOH(1:1) 중 NaOMe를 사용하여 성공적으로 수행되는 동시에, 생성물은 THF, 메탄올, 아세톤 및 디클로로메탄에서 매우 제한적인 용해도를 갖는다. 프로부콜 또는 페니토인을 함유하는 이러한 탈보호된 중합체를 분무 건조하고자 하는 시도는 비성공적이었다.
실시예 14: 5 성분 중합체로부터의 아세테이트 제거
Figure 112015119153392-pct00037
Figure 112015119153392-pct00038
상기 반응은 22℃에서 CHCl3/MeOH(1:1) 중 NaOMe를 사용하여 성공적으로 수행되었다. 트리티오카보네이트 말단 그룹의 온전성은 반응동안 유지되었다. 출발 물질 및 생성물의 1H NMR은 도 6에서 확인할 수 있으며, 여기서 상단 스펙트럼은 출발물질에 대한 것이며, 대략 2ppm에서 (당 모이어티에) 아세테이트 그룹을 확연하게 포함하고 있는 반면, 하단 스펙트럼은 가수 분해된 생성물이며, 대략 2ppm에서 (당 모이어티에) 아세테이트 그룹을 포함하지 않는다.
실시예 15: 최적 중합체-용해 관계
5-성분 시스템으로부터의 선택적 아세테이트 제거는 보다 친수성인 중합체를 직접적으로 야기한다. 양친매성의 이러한 변화는 도 7에 도시하는 바와 같이 프로부콜의 용해 성능에서의 뚜렷한 차이로 이어지며, 도 7에는 보호 및 탈보호된 샘플 #3(표 1 참조)의 용해 프로파일이 도시되었으며, 상기 중합체의 친수성-소수성 균형이 소형 약물 분자를 용해하기에 최적화될 수 있음을 나타낸다.
실시예 16: 제형 성능
2개의 상이한 약물인 프로부콜 및 페니토인을 본원 명세서에 개시된 중합체(중합체 샘플 번호에 대하여는 표 1 참조)를 사용하여 상이한 중량비로 제형화하였다. 0 내지 360분의 곡선 하 농도-시간 면적(AUC)은 사다리꼴 방식을 사용하여 결정된다. 360분에서의 AUC 상승은 분무-건조 분산체 AUC 대 결정화 약물 AUC의 비율로 정의된다. 예를 들어, 1 AUC 상승은 결정화 약물에 대한 용해도 상승이 없음을 나타내는 반면, 100 AUC 상승은 약물 용해도가 100배 증가했음을 나타낸다. 결과는 표 16에 나타냈다.
Figure 112015119153392-pct00039
본원 명세서에 개시된 실시예들 및 양태들은 예시적인 목적일 뿐이며, 이들 실시예 및 양태의 견지에서의 다양한 변형 또는 변경은, 당업자에게 시사될 것이고, 본원 발명의 정신 및 범위 및 청구된 청구 범위의 범위 내에 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 본원 명세서에 인용된 모든 공보, 특허 및 특허 출원은 모든 목적에 대하여 인용에 의해 본원 명세서에 포함된다.

Claims (19)

  1. 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체로서,
    상기 중합체는 적어도 제1 단량체, 제2 단량체 및 제3 단량체로부터 유도되고, i) 상기 제1 단량체는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, ii) 상기 제2 단량체는 화학식 (IV)의 화합물이고, iii) 상기 제3 단량체는 화학식 (V)의 화합물인, 아크릴레이트-유도된 주쇄를 갖는 중합체.
    Figure 112020061288977-pct00040

    상기 화학식 (I) 내지 (V)에서,
    각각의 경우에, R1, R2 및 R3은 독립적으로 H 또는 메틸이며;
    R4는 H 또는 C1-C6 알킬이며;
    R6은 C1-C6 알킬이며;
    각각의 경우에, R10은 독립적으로 H, C1-C4 알킬, C2-C4 알카노일, C2-C5 알케노일, -C1-C4 알킬-아릴, 또는 -알카노일아릴이고,
    상기 C2-C6 하이드록시알킬 그룹은 1개 또는 2개의 OH 그룹을 갖는다.
  2. 제1항에 있어서, 1개 이상의 R1이 H인, 중합체.
  3. 제1항에 있어서, 1개 이상의 R2가 H인, 중합체.
  4. 제1항에 있어서, 1개 이상의 R3이 H인, 중합체.
  5. 제1항에 있어서, R10이 -C(O)CH3 또는 벤조일인, 중합체.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (V)의 화합물이 다음 화학식을 갖는, 중합체.
    Figure 112020061288977-pct00055

    상기 화학식에서,
    각각의 R10은 -C(O)CH3이다.
  7. 제1항의 중합체를 제조하는 방법으로서, 연쇄 전달제의 존재하에 자유 라디칼 개시제를 사용하여 상기 단량체들을 처리하는 단계를 포함하는, 제1항의 중합체를 제조하는 방법.
  8. 제1항의 중합체 1개 이상 및 활성 약제학적 성분을 포함하는 약제학적 제형.
  9. 약물의 용해도를 증가시키는 방법으로서, 상기 방법은 제1항의 중합체 1개 이상을 사용하여 상기 약물을 제형화하는 단계를 포함하는, 약물의 용해도를 증가시키는 방법.
  10. 제8항에 있어서, 상기 제형이 분무-건조 형태인, 약제학적 제형.
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