JP2016519194A - 糖を含有する両親媒性コポリマー - Google Patents

糖を含有する両親媒性コポリマー Download PDF

Info

Publication number
JP2016519194A
JP2016519194A JP2016513018A JP2016513018A JP2016519194A JP 2016519194 A JP2016519194 A JP 2016519194A JP 2016513018 A JP2016513018 A JP 2016513018A JP 2016513018 A JP2016513018 A JP 2016513018A JP 2016519194 A JP2016519194 A JP 2016519194A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
monomer
formula
polymer
alkyl
polymer according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2016513018A
Other languages
English (en)
Other versions
JP6389245B2 (ja
Inventor
エス．ナバレ トゥシャー
エス．ナバレ トゥシャー
エム．ティング ジェフリー
エム．ティング ジェフリー
エス．ベーツ フランク
エス．ベーツ フランク
エム．ライネク テレサ
エム．ライネク テレサ
Original Assignee
ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ
ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ, ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ filed Critical ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ミネソタ
Publication of JP2016519194A publication Critical patent/JP2016519194A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6389245B2 publication Critical patent/JP6389245B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/283—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing one or more carboxylic moiety in the chain, e.g. acetoacetoxyethyl(meth)acrylate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/282—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
    • C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
    • C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
    • C08F220/10—Esters
    • C08F220/26—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen
    • C08F220/28—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety
    • C08F220/285—Esters containing oxygen in addition to the carboxy oxygen containing no aromatic rings in the alcohol moiety and containing a polyether chain in the alcohol moiety

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

式（I）、（II）、（III）、および（IV）のモノマーのうち少なくとも１つを、（V）のモノマーと組み合わせて製造される医薬製剤に使用可能なポリマーを本明細書に開示する。これらのポリマーは、炭化水素主鎖を含み、かつ少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含むモノマーから製造される。これらのポリマーの製造方法も開示する。

Description

本発明は、薬剤の溶解度を向上させるのに適する新規のポリマーを提供する。
多くの薬剤は、水に対する溶解度が低いので、その結果として、生物学的利用能が低くなる。これらの薬剤の生物学的利用能を高めるための取り組みで様々な製剤技術が用いられている。既知の方法の１つとして、かかる薬剤をエステル化セルロースエーテルのような医薬的に許容される水溶性ポリマーと、場合により水と混合した有機溶媒中で組み合わせて溶液を形成し、次いでその溶液を噴霧乾燥することが挙げられる。このような乾燥製剤は、1）薬剤の結晶化度を低下させることにより、その溶解に必要な活性化エネルギーを最小にする、2）薬物分子の周囲の親水性条件を確立する、そして、3）薬剤の溶解度および生物学的利用能、すなわち、個人が摂取する場合の生体内吸収を改善する。一般的に使用されるエステル化セルロースエーテルの１つとして、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネートがある。残念ながら、公知のポリマーは、歴史的に、コーティングなど他の用途用に設計されているので、難溶性薬剤の溶解度を向上するのに理想的に適しているわけではないことが多い。
本発明は、薬剤の溶解度を向上させるのに適する新規のポリマーを提供する。本開示のポリマーは、所望の特性及び分子間結合の標的長さスケールを有するように製造できる。また、本開示のポリマーは、実質的に所定の多成分化学組成および分子量を有する。
従って、一の態様では、本明細書に開示するのは、アクリレートから誘導される主鎖を有するポリマーであって、該ポリマーは、少なくとも２つのモノマー単位を含み、
ここで、第１のモノマー単位は、式：
Figure 2016519194
からなる群から選択されるモノマーから誘導され、かつ、
第２のモノマー単位は、式：
Figure 2016519194
のモノマーから誘導される
（式中、
各場合において、R1、R2およびR3は、独立して、Hまたはメチルであり；
R4は、HまたはC1-C6アルキルであり；
R6は、C1-C6アルキルであり；そして、
各場合において、R10は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルカノイル、C2-C5アルケノイル、-C1-C4アルキル-アリール、または-アルカノイルアリールである）、ポリマーである。
別の態様で開示するのは、アクリレートから誘導される主鎖を有するポリマーであって、該ポリマーは、少なくとも２つのモノマー単位を含み、
ここで、第１のモノマー単位は、式：
Figure 2016519194
からなる群から選択されるモノマーから誘導され、かつ、
第２のモノマー単位は、式：
Figure 2016519194
のモノマーから誘導される
（式中、
各場合において、R1、R2およびR3は、独立して、Hまたはメチルであり；
R4は、HまたはC1-C6アルキルであり；
R6は、C1-C6アルキルであり；そして、
各場合において、R10は、独立して、H、C2-C4アルカノイル、C2-C5アルケノイル、または-アルカノイルアリールであり；
上記C2-C6ヒドロキシアルキル基は、１つまたは２つのOH基を有する）、ポリマーである。
他の態様では、開示するのは、アクリレートから誘導される主鎖を有するポリマーであって、該ポリマーは、式：
Figure 2016519194
からなる群から選択されるモノマーから誘導されるモノマー単位のうち２つ、３つ、４つ、または５つから本質的に成り、
ここで、少なくとも１つのモノマーは、式（V）由来であり、かつ、少なくとも１つのモノマーは、式（I）、（II）、（III）、または（IV）由来である、
（式中、
各場合において、R1、R2およびR3は、独立して、Hまたはメチルであり；
R4は、HまたはC1-C6アルキルであり；
R6は、C1-C6アルキルであり；そして、
各場合において、R10は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルカノイル、C2-C5アルケノイル、-C1-C4アルキル-アリール、または-アルカノイルアリールである）、ポリマーである。
別の態様では、本明細書に開示するのは、上述のポリマーを含む医薬製剤である。
別の態様では、本明細書に開示するのは、上述のポリマーの製造方法である。
図1は、プロブコールの濃度対時間のグラフであって、サンプル3のポリマーを用いてプロブコールを配合した場合を示す。
図2は、プロブコールの濃度対時間のグラフであって、サンプル2のポリマーを用いてプロブコールを配合した場合を示す。
図3Aは、実施例10の出発材料の300MHz 1H NMRスペクトルを示す。 図3Bは、実施例10の生成物の300MHz 1H NMRスペクトルを示す。
図4は、２つの1H NMRスペクトルを示す。上図は、実施例11の出発材料のスペクトルであり、下図は、実施例11の生成物のスペクトルである。
図5Aは、実施例12のアセテート保護された出発材料の300MHz 1H NMRスペクトルの一部を示し、図5Bは、実施例12の脱保護された生成物の300MHz 1H NMRスペクトルの一部を示す。
図6は、２つの300MHz 1H NMRスペクトルの一部を示す。上のスペクトルは、アセテート保護された５成分統計的コポリマー（SCP）（サンプル1に相当）であり、下のスペクトルは、加水分解された（アセテート基が除去された）５成分SCPである。
図7は、プロブコールの濃度対時間のグラフであって、サンプル3のSCPを用いてプロブコールを配合した場合を示す。下のグラフは保護形態、上のグラフは脱保護形態である。
本開示の一態様は、アクリレートから誘導される主鎖を有するポリマーであって、該ポリマーは、上述の式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）からなる群から選択されるモノマーから誘導される少なくとも２つのモノマー単位を含み、ここで、少なくとも１つのモノマーは、式（V）由来であり、かつ、少なくとも１つのモノマーは、式（I）、（II）、（III）、または（IV）由来である。一の実施形態では、ポリマーのガラス転移温度を上げるために、式（V）由来のモノマーを加える。本開示のポリマーは、例えば、使用する開始剤および反応条件によって異なる末端基を含んでもよいことを当業者は理解するであろう。
特定の実施形態では、上述のポリマーは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、および／または（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位を少なくとも約50mol%含む。別の実施形態では、式（I）、（II）、（III）、（IV）、および／または（V）から選択されるモノマーから誘導されるモノマー単位は、ポリマーのうち、少なくとも約55mol%、または少なくとも約60mol%、または少なくとも約65mol%、または少なくとも約70mol%、または少なくとも約75mol%、または少なくとも約80mol%、または少なくとも約85mol%、または少なくとも約90mol%、または少なくとも約92mol%、または少なくとも約95mol%、または少なくとも約96mol%、または少なくとも約97mol%、または少なくとも約98mol%、または少なくとも約99mol%含まれる。残りのモノマーは、従来のラジカル重合が起こる当業者に明らかな各種典型的なアルケンモノマーから選択できる。
別の実施形態では、開示するのは、アクリレートから誘導される主鎖を有するポリマーであって、上述の式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）からなる群から選択されるモノマーから誘導される少なくとも２つのモノマー単位から本質的に成るポリマーである。ここで、少なくとも１つのモノマーは、式（V）由来であり、かつ、少なくとも１つのモノマーは、式（I）、（II）、（III）、または（IV）由来である。
別の実施形態では、開示するのは、アクリレートから誘導される主鎖を有するポリマーであって、上述の式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）からなる群から選択されるモノマーから誘導される少なくとも２つのモノマー単位から成るポリマーである。ここで、少なくとも１つのモノマーは、式（V）由来であり、かつ、少なくとも１つのモノマーは、式（I）、（II）、（III）、または（IV）由来である。
上述の態様の一実施形態では、少なくとも１つの場合のR1がHであり；より好ましくは、少なくとも２つの場合のR1がHであり；更により好ましくは、少なくとも３つの場合のR1がHである。特に好ましい一実施形態では、全ての場合のR1がHである。別の実施形態では、全ての場合のR1がメチルである。
上述の実施形態の１つでは、少なくとも１つの場合のR2がHであり；より好ましくは、少なくとも２つの場合のR2がHであり；更により好ましくは、少なくとも３つの場合のR2がHである。特に好ましい一実施形態では、全ての場合のR2がHである。別の実施形態では、全ての場合のR2がメチルである。
上述の別の実施形態では、少なくとも１つの場合のR3がHであり；より好ましくは、少なくとも２つの場合のR3がHであり；更により好ましくは、少なくとも３つの場合のR3がHである。特に好ましい一実施形態では、全ての場合のR3がHである。別の実施形態では、全ての場合のR3がメチルである。
上述の別の実施形態では、少なくとも１つのR4は、HまたはC1-C6アルキルである。好ましくは、少なくとも１つのR4は、H、またはC1-C4アルキルである。更により好ましくは、少なくとも１つのR4はHである。別の実施形態では、全ての場合のR4がHである。あるいは、少なくとも１つのR4は、C1-C4アルキル、またはより好ましくはC1-C3アルキル、C1-C2アルキル、または最も好ましくはメチルである。特に好ましい一実施形態では、１つのR4はメチルであり、他のR4はHである。
上述の別の実施形態では、R6はC1-C6アルキルである。より好ましくは、R6はC1-C4アルキルである。更により好ましくは、R6はC1-C2アルキルである。最も好ましくは、R6はメチルである。
更に別の実施形態では、R10は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルカノイル、C2-C5アルケノイル、-C1-C4アルキル−フェニル、または-C1-C4アルカノイルフェニルである。より好ましくは、R10は、独立して、H、メチル、エチル、アセチル、アクリリル、メタクリリル、ベンジル、またはベンゾイルである。あるいは、各R10は、Hまたはアセチルである。
上述の別の実施形態では、上述のポリマーは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）からなる群から選択されるモノマーから誘導される少なくとも４つのモノマー単位を含み、ここで、少なくとも１つのモノマーは式（V）由来であり、かつ、少なくとも３つのモノマーは式（I）、（II）、（III）、または（IV）由来である。上述の一実施形態では、式（I）のモノマーは、式：
Figure 2016519194
を有する。
上述の別の実施形態では、式（II）のモノマーにおいて、上記（C2-C6アルキル）は、直鎖または分枝状である。より好ましくは、上記（C2-C6アルキル）基は、（C2-C4アルキル）基である。好ましい実施形態では、式（II）のモノマーは、式：
Figure 2016519194
を有する。
上述の更に別の実施形態では、式（III）のモノマーにおいて、上記（C2-C6ヒドロキシアルキル）は、直鎖または分枝状である。より好ましくは、上記（C2-C6ヒドロキシアルキル）基は、（C2-C4ヒドロキシアルキル）基である。好ましい実施形態では、式（III）のモノマーは、式：
Figure 2016519194
またはそれらの組み合わせを有する。
更により好ましくは、式（III）のモノマーは、式：
Figure 2016519194
またはそれらの組み合わせを有する。
上述のまた更に別の実施形態では、式（IV）のモノマーにおいて、上記（C2-C6アルキル）基は、直鎖または分枝状である。より好ましくは、上記（C2-C6アルキル）基は、（C2-C4アルキル）基である。好ましい実施形態では、式（IV）のモノマーは、式：
Figure 2016519194
またはそれらの組み合わせを有する。
更により好ましくは、式（IV）のモノマーは、式：
Figure 2016519194
またはそれらの組み合わせを有する。
上述の別の実施形態では、式（V）のモノマーは、式：
Figure 2016519194
を有する。
上述の一実施形態では、上記ポリマーは、式（I）および（V）、（II）および（V）、（III）および（V）、または（IV）および（V）のモノマーから誘導される（つまり、該モノマーから形成される）モノマー単位を含む。あるいは、上記ポリマーは、式（I）および（V）、（II）および（V）、（III）および（V）、または（IV）および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位から成る。
上述の別の実施形態では、上記ポリマーは、式（I）、（II）、および（V）、（I）、（III）および（IV）、または（I）、（IV）、および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位を含む。あるいは、上記ポリマーは、式（I）、（II）、および（V）、（I）、（III）および（IV）、または（I）、（IV）、および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位から成る。
上述の更に別の実施形態では、上記ポリマーは、式（II）、（III）、および（V）、または（II）、（IV）、および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位を含む。あるいは、上記ポリマーは、式（II）、（III）、および（V）、または（II）、（IV）、および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位から成る。
上述の更に別の実施形態では、上記重合組成物は、式（III）、（IV）、および（V）由来のモノマーを含む。あるいは、上記重合組成物は、式（III）、（IV）、および（V）由来のモノマーから成る。
上述のまた更に別の実施形態では、上記ポリマーは、式（I）、（II）、（III）、および（V）、または（I）、（II）、（IV）、および（V）、または（I）、（III）、（IV）、および（V）、または（II）、（III）、（IV）、および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位を含む。あるいは、上記ポリマーは、式（I）、（II）、（III）、および（V）、または（I）、（II）、（IV）、および（V）、または（I）、（III）、（IV）、および（V）、または（II）、（III）、（IV）、および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位から成る。
また更に別の実施形態では、上記ポリマーは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位を含む。あるいは、上記ポリマーは、式（I）、（II）、（III）、（IV）、および（V）のモノマーから誘導されるモノマー単位から成る。
特定の実施形態では、上述のポリマーは、約500〜約500,000g／molの範囲の分子量を有する。別の実施形態では、分子量は、約750〜約500,000g／mol、または約1,000〜約500,000、または約10,000〜約500,000、または約15,000〜約500,000、または約20,000〜約500,000、または約500〜約200,000g／mol、または約1,000〜約200,000、または約10,000〜約200,000、または約15,000〜約200,000、または約20,000〜約200,000、または約500〜約100,000g／mol、または約1,000〜約100,000、または約10,000〜約100,000、または約15,000〜約100,000、または約20,000〜約100,000、または約1,000〜約50,000、または約10,000〜約50,000、または約15,000〜約50,000、または約20,000〜約50,000、または約10,000〜約40,000、または約15,000〜約40,000、または約20,000〜約40,000、または約500,000未満、または約250,000未満、または約100,000未満、または約75,000未満、または約70,000未満、または約60,000未満、または約50,000未満、または約40,000未満、または約30,000g／mol未満である。一の実施形態では、上述のポリマーは、約10,000〜約50,000g／molの分子量を有する。別の実施形態では、上述のポリマーは、約20,000〜約40,000g／molの分子量を有する。当業者は、本明細書に記載の方法を参照して、所望の分子量を有するポリマーを調製できる。
本開示に従って製造されるポリマーとして、統計的コポリマー（Statistical copolymers；SCP）が挙げられる。SCPとは、２つ以上の単位から成る長い高分子鎖のことであり、その化学組成は、各成分の相対濃度および反応性に依存する。SCPは、典型的には、特定の形態および物理的特性を発揮させるために、特定の組成において望ましい官能性を有するモノマーを含む。したがって、本明細書中で使用される用語「統計的ポリマー」または「統計コポリマー」は、例えば、ベルヌーイ（ゼロ次マルコフ）または一次または二次マルコフ等のいくつかの統計的法則に従うコポリマー鎖に沿ったモノマー単位の分布を有するポリマーを意味する。一般に、統計的コポリマーは、１に近い交差反応性比を有するモノマー単位を有する。ベルヌーイ過程を経て形成されたコポリマーは、ランダムに分布した２つのモノマー単位を有し、これを「ランダムコポリマー」と称する。いくつかの実施形態では、本開示のポリマーは、ランダムコポリマーであってもよい。
上述したようなモノマーは、フリーラジカル重合溶液、乳化重合、塊状重合、およびいわゆる制御されたラジカル重合、例えば、原子移動ラジカル重合、ニトロキシド媒介重合、および可逆的付加−フラグメンテーション連鎖移動、を含む種々の方法によって重合し得ることが当業者に知られている。
別の実施形態では、重合組成物の製造方法は、少なくとも３つのモノマーを、連鎖移動剤の存在下においてフリーラジカル開始剤で処理することを含む。かかる方法の例として、可逆的付加フラグメンテーション連鎖移動（RAFT）がある。
フリーラジカル開始剤は、当該技術分野において周知であり、アゾ化合物、ハロゲン、及び有機過酸化物が挙げられる。開始剤の好ましいクラスは、アゾ化合物である。好ましいフリーラジカル開始剤の例として、1,1’−アゾビス（シクロヘキサンカルボニトリル）（ABCNと略す）；4,4’−アゾビス（4−シアノペンタン酸）；及びアゾビスイソブチロニトリル（AIBNと略す）が挙げられ；中でも、AIBNが特に好ましい。
連鎖移動剤は、当技術分野において公知であり、チオール、ハロカーボン、キサンテート、ジチオベンゾアート、ジチオカルバメート、トリチオカーボネートが挙げられる。連鎖移動剤の例として、ブロモトリクロロメタン、イソオクチル3−メルカプトプロピオネート、tert−ノニルメルカプタン（異性体の混合物）、ペンタエリスリトールテトラキス（3−メルカプトプロピオネート）、4,4’−チオビスベンゼンチオール、トリメチロールプロパントリス（3−メルカプトプロピオネート）、シアノメチルメチル（フェニルカルバモジチオアート、シアノメチルドデシルトリチオカーボネート、2−シアノ−2−プロピルベンゾジチオアート、4−シアノ−4−（フェニルカルボチオイルチオ）ペンタン酸、2−シアノ−2−プロピルドデシルトリチオカーボネート、4−シアノ−4−［（ドデシルスルファニルチオカルボニル）スルファニル］ペンタン酸、2−（ドデシルチオカルボチオイルチオ）−2−メチルプロピオン酸、および以下の式を有する4−シアノ−4−（プロピルスルファニルチオカルボニル）スルファニルペンタン酸（CPP）が挙げられる：
Figure 2016519194
好ましい連鎖移動剤は、CPPである。
重合反応を完了するために必要な時間は、用いられる重合方法に依存する。RAFTを使用する場合、典型的な反応時間は、数分から一週間である。
重合反応を完了させるために採用する温度は、使用する反応物および重合プロトコルに依存する。典型的な重合温度は、20℃から反応に使用する溶媒／試薬の沸点である。RAFTを用いる場合の典型的な温度は、60〜80℃であり、とりわけ65〜75℃が好ましい。ニトロキシド媒介重合を用いる場合、最大135℃の温度を採用し得る。
重合反応における溶媒の使用は任意である。特許請求の範囲に記載の重合組成物の調製に使用できるものとして、例えば、ジメチルホルムアミド（DMF）、テトラヒドロフラン（THF）、トルエン、キシレン、1,4−ジオキサン、DMSO、メタノール、エタノール、イソプロパノール、水、及びそれらの組み合わせが挙げられる。
得られた材料は、沈殿、揮発性物質を蒸発させて乾燥する、透析、分画、クロマトグラフィーまたは粉砕などの当技術分野で公知の方法を用いて精製してもよい。
加水分解反応は、当該分野で公知であり、酸または塩基触媒を用いて行い得る。適切な酸触媒は、例えば、HCl、HNO3、H2SO4等の無機酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸、メタンスルホン酸およびパラトルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられる。適当な塩基触媒として、LiOH、NaOH、およびKOH、Ca(OH)2などの第１族1および第２族の水酸化物が挙げられる。加水分解反応を行うのに適した溶媒は、当技術分野で公知である。適切な溶媒としては、C1-C3アルコール類、水、ジクロロメタン、クロロホルム、およびそれらの２以上の組み合わせが挙げられる。
一の実施形態では、得られるポリマーは、式：
Figure 2016519194
（式中、R1、R2、R3およびR10は、上記で定義した通りであり、a、b、c、およびdは0または整数であり、eは整数であり、そしてnは整数である）を有する。より好ましくは、得られるポリマーは、式：
Figure 2016519194
を有する。
別の実施形態では、本明細書に記載の重合組成物および少なくとも１つの活性医薬成分を含む医薬製剤を本明細書に開示する。かかる製剤は、多くの場合疎水性薬剤（例えば、プロブコールフェニトイン、グリセオフルビン、イトラコナゾール、ケトコナゾール、またはダナゾール）を含む固体分散体であり、ここで該製剤は、固体状態における薬剤の結晶化を効果的に阻害し（貯蔵寿命および保存の長期化）、迅速な溶解を促進し、固体状態における過飽和を維持する（生物学的利用能の向上）。重合された成分は、様々な薬剤の賦形剤として使用できるが、予想される用途は、賦形剤の設計および配合を最適化するために決定された関係に着目したものである。この目的は、農業、塗料、食品技術、パーソナルケア、および高エネルギー材料など、医薬品を超えて活性成分の送達を行う他の分野に適用できる。他の賦形剤、流動促進剤、及び添加剤を、本明細書に開示の製剤中に含めてもよい。
別の実施形態では、本明細書に開示するのは、薬剤（活性医薬成分（active pharmaceutical ingredient）としても知られる）の溶解度を増加させる方法であって、該薬剤を本明細書に開示の重合組成物と共に配合することを含む方法である。
ラセミ混合物ならびに分割（および部分的に分割）されたエナンチオマーも、本明細書に開示する。エナンチオマーの分割は、当技術分野において公知であり、例えば、キラルクロマトグラフィーおよび分別結晶などの方法も包含する。
本明細書中に開示する化合物の重水素化類似体もまた、本開示に含む意図である。
定義
特に断りのない限り、本明細書を通して、用語「含む（comprise）」および「含む（include）」ならびにその変形（例えば、「含む（comprises）」、「含む（comprising）」、「含む（includes）」、「含む（including）」）は、言及した成分、特徴、要素、または工程、あるいは成分、特徴、要素、または工程の群を包含するが、他の任意の整数の工程または任意の整数の工程群を除外しない意図として理解される。
明細書および添付の特許請求の範囲で使用される単数形「a」、「an」、および「the」は、文脈による明らかに別段の指示がない限り、複数の場合も含む。
「アルカノイル」は、式「-C(O)-アルキル」の基である。
「アルケノイル」は、式「-C(O)-アルケニル」の基である。
「アルカノイルアリール」は、式「-C(O)-アルキル-アリール」の基である。
特に断りのない限り、本明細書で使用される用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子を含む直鎖または分枝状の炭化水素を指す。アルキルの代表例として、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、n−ヘキシル、3−メチルヘキシル、2,2−ジメチルペンチル、2,3−ジメチルペンチル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、およびn−デシルが挙げられるがこれらに限定されない。いくつかの例では、アルキル基中の炭素原子の数が、例えば、C1-C6アルキル等と特定される。かかる場合、アルキル基は、1〜6個の炭素を有する。
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、1〜20個の炭素原子を含み、かつ、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合、最大2個の炭素−炭素二重結合を含む直鎖または分枝状の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例として、エテニル、2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、3−ブテニル、4−ペンテニル、5−ヘキセニル、2−ヘプテニル、2−メチル−1−ヘプテニル、3−デセニル、および3,7−ジメチルオクタ−2,6−ジエニルが挙げられるがこれらに限定されない。
本明細書で使用される用語「アリール」は、フェニル（つまり、単環式アリール）、または芳香族二環式環系内に少なくとも１つのフェニル環または芳香族二環式環を含む二環式環系、または少なくとも１つのフェニル環を含む多環式環系を意味する。環は、ナフチル基に見られるように縮合されていてもよいし、またはビフェニルに見られるようにペンダントであってもよい。二環式アリールは、アズレニル、ナフチル、あるいは、シクロアルキル、シクロアルケニル、またはヘテロシクリルに縮合したフェニルであり得る。二環式または多環式アリールは、二環または多環系のフェニル部分内に含まれる任意の炭素原子、あるいは、ナフチル、アズレニル、アントラセン、ピレン環の任意の炭素原子を介して親分子部分に結合している。より好ましくは、アリール基は、たった２つの芳香族環から成る。好ましいアリール基の例として、フェニル、ナフチル、ビフェニル、インデン、アントラセンが挙げられる。より好ましくは、フェニルおよびナフチルである。最も好ましいアリール基は、フェニルである。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つ、多くとも３つのOH基で置換されたアルキル基である。より好ましくは、ヒドロキシアルキル基は、たった２つのOH基で置換される。
本開示のポリマーを以下の実施例によりさらに例示するが、本開示の範囲又は精神は本実施例に記載の特定の手順及び化合物に限定されるものとして解釈すべきではない。
実施例1：一般的なRAFT方法
RAFT重合プロセスを少なくとも部分的に制御する目的で、70℃におけるモノマー対の間の相対的な反応性（DMF中）を測定して、ウォーリング・ブリッグス・モデルを介して特定の組成物を合成するのに必要な供給比を予測した。また、起こりうる組成ドリフトを考慮してSkeistモデルを組み込み推定プロセスで高分子化学構造を制御するための単純なパラダイムを設けた。
疎水性、水素結合、イオン化性、pH反応、熱反応、及び分解性などの重要な賦形剤パラメータを同時に制御するように、ポリマーの長さおよび化学組成を調整できる。
メチルアクリレート（MA）および2−アセトキシプロピルアクリレート（2−プロピルアセチルアセテートアクリレートまたはPAAとも呼ばれる）について、供給モノマーのモル分率を0.10〜0.90の範囲内にして、7回のフリーラジカル重合（seven free radical polymerization runs）を行った。AIBN濃度は全モノマー濃度の1000分の1未満に維持した。例えば、6回目に以下の物質を乾燥NMR管に投入した：MA（250μLの3M溶液、DMF-d7中、0.75mmol）、PAA（83μLの3M溶液、DMF-d7中、0.25mmol）、およびAIBN（10μLの0.1M溶液、DMF-d7中、0.001mmol）。ゴム隔膜でNMR管を閉めた後、溶存酸素を除去するために、乾燥窒素を15分間バブリングした。次にNMR管を、ポリプロピレンキャップで蓋をし、窒素流を上げながら、高温のテープで密閉した。
サンプルは22℃のVarian Inova 300分光計内で1H NMRにより分析し初期モノマー供給を決定した。その後重合を、70℃まで温度を上昇させることにより行った。総モノマー転化率は15％未満に維持された。ポリマーにおけるMAからPAAへの総モノマー転化率およびモル比を、MA（3.77ppm）における３つのメトキシプロトン（−OCH3）の組み込みを、コポリマー（3.72ppm）における対応するメトキシプロトンと比較すること、並びにPAA（2.01〜2.06ppm）におけるアセチルプロトンの組み込みを、コポリマー（2.07〜2.12ppm）における対応するアセチルプロトンと比較することにより算出した。非線形フィット関数F1=(r12f1 2 + f1f2) / ((r12f1 2 + 2f1f2 + r21f2 2)を組成物データに適用し、反応性比rMA-PAA= 0.30, rPAA-MA= 0.81を決定した。
実施例2： 2−ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）のアセチル化による2−プロピルアセチルアクリレート（PAA）の合成
Figure 2016519194
当技術分野で周知の方法により、DMAPおよび塩化アセチルを含むジクロロメタンを用い、HPAをアセチル化反応させPAAを形成したところ96％の収率であった。生成物は、無色透明の液体であった。
1H NMR (CDCl3): δ 1.26 (m, 3H, -CH-CH3);2.04 (s, 3H、CO-CH3);4.02-4.26 (m, 2H, O-CH2-), 5.08-5.24 (m, 1H, O-CH-CH3);5.78-5.87 (m,1H, =C-H), 6.02-6.17 (m, 1H, =C-H);6.34-6.44 (m, 1H, =C-H) ppm。
注：市販のHPAは、構造異性体2−ヒドロキシプロピルアクリレートおよび1−メチル−2−ヒドロキシエチルアクリレートの2：1混合物である。よって、得られるアセチル化生成物も混合物である。しかし、主要な異性体である2−プロピルアセチルアクリレートを全てのさらなる実験用として想定する。
Figure 2016519194
 ヒドロキシプロピルアクリレートおよびアセトキシプロピルアクリレートの構造異性体
実施例3： ポリ（MA−stat-CEA−stat−HPA−stat−PAA−stat−GATA）の合成
4−シアノ−4−（プロピルスルファニルチオカルボニル）スルファニルペンタン酸（CPP）を、Macromolecules 2008, 41, 8429-8435で報告された文献の手順に従って合成した。
Figure 2016519194
明記しない限り、以下の材料は全てAldrichから入手した。メチルアクリレート（MA）、メチルメタクリレート、2−カルボキシエチルアクリレート（CEA）、2−カルボキシエチルメタクリレート、2−ヒドロキシプロピルアクリレート（HPA）、2−ヒドロキシプロピルメタクリレート、2−プロピルアセチルアクリレート（PAA、当方で（in-house）合成）、2−プロピルアセチルメタクリレート、グルコース−6−アクリレート−1,2，3,4−テトラアセテート（GATA、当方で合成）、およびグルコース−6−メタクリレート−1,2，3,4−テトラアセテートは、塩基性酸化アルミニウムカラムに通し、酸化防止剤及び阻害剤を除去して、後の使用のために−20℃で保存した。
これらのモノマーの共重合を行い、可逆的付加フラグメンテーション連鎖移動（RAFT）重合により均一な統計的コポリマー（SCP）を合成した。アクリレートとの互換性により選択した開始剤及び連鎖移動剤は、2,2’−アゾビスイソブチロニトリル（AIBN）および4−シアノ−4−（プロピルスルファニルチオ−カルボニル）スルファニルペンタン酸（CPP、当方で合成）であった。測定されたMA、MA、CEA、HPA、およびPAA入りの50mLの乾燥丸底フラスコに、AIBNおよびCPPを含むDMFを投入した。次いで、混合物を密封し、約25分間、窒素下でバブリングした。脱気後、第１サンプルを採取し、反応容器をよく混ぜた油浴中（予熱し70℃に維持）に沈めた。1H NMRおよびSECにより反応の進行をモニターするために、窒素を充填したシリンジを用いてアリコートを定期的に採取した。重合は、0℃に急冷し、フラスコを開けて空気中にさらすことにより、約3時間後に停止した。得られたポリマーを、最小量のジクロロメタンを用いてジエチルエーテル中に沈殿させた。このプロセスを3回繰り返して、過剰のモノマーおよびDMFを除去した。沈殿したサンプルを濾過、洗浄し、真空下で乾燥させた。
以下のサンプル（表1）を、本質的に上述の方法に従って製造した。
Figure 2016519194
サンプル1、2、および3では、1H NMRによるシグナルが識別できなかったので、HPAおよびPAAの値を統合した。サンプル6および7では、個々の成分を組み合わせ、同定された２成分ポリマーを製造した。溶離液として35℃のTHFを用い、ポリスチレン基準に対するMn値をSECで測定した。
実施例4：プロブコールおよびフェニトインの溶出
リン酸緩衝液における結晶プロブコールの溶解度は、4μg／mLと決定された。フェニトインの溶出制御を決定したところ、表2に示すようになった。
Figure 2016519194
実施例5： 噴霧乾燥条件
ミニスプレードライヤー（Bend Researc）内で、入口温度を80℃，溶液流量を0.65mL／minにして、12.8slpmの流量のN2で2重量％固形分を含むアセトン溶液を噴霧することにより、噴霧乾燥した分散体を製造した。分散体を濾紙の上に収集した。薬剤の充填量は、固形分に基づいて算出した、例えば、最週的に噴霧乾燥した分散体における10％のフェニトインの充填量は、1.8重量％のポリマーと0.2重量％のAPIのアセトン溶液から求めた。
Figure 2016519194
実施例6：ポリ（グルコース−6−（メタ）アクリレート−1,2，3,4−テトラアセテート）の合成
別段の指示がない限り、原料は全てAldrichから入手した状態で使用した。乾燥した2リットルの丸底フラスコに、無水グルコース（60g、0.33mol）、トリチルクロリド（98g、0.35mol）、および無水ピリジン（252mL、3.13mol）を順次添加した。混合物を、90℃に予め熱しよく混ぜた油浴中に15分間置いた。グルコースが完全に溶解したら、酢酸（252mL、4.40mol）を一度に添加し、室温で12時間撹拌した。その後、溶液を注意深く氷水（10L）および酢酸（500mL）の混合物に注いだ。沈殿した混合物を、約2時間機械攪拌した。得られた白色沈殿を濾過し、冷水で洗浄し、周囲条件下で乾燥させた。ジエチルエーテルを用いた単純沈殿により、純粋な6−トリチル−β−d−グルコース−1,2，3,4−テトラアセテート（TGTA、44％の収率）を得た。次に、TGTA（50g、0.08mol）および酢酸（217mL、3.79mol）を500mLの丸底フラスコに加え、90℃に加熱し、一定的に攪拌している状態の油浴中に15分間置いた。固体が完全に溶解したら、反応容器を塩氷浴（約−5℃）に浸漬し、その後慎重に臭化水素（19.56mL、0.80mol）を滴下して添加した。反応物を同じ温度で1分間撹拌した。得られたトリチルブロマイドを濾過し、酢酸（4×50mL）および冷水（1L）で洗浄した。得られた混合物をジクロロメタン（3×200ml）で抽出し、回収した有機層を水（3×300mL）、ブライン（300mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させた。約100mLの無水エーテルをこの粘性溶液に添加し、ガラス棒で撹拌して結晶化させた。得られた固体を濾過し、白色の固体としてβ−d−グルコース−1,2，3,4−テトラアセテートを得た（GTA、88％の収率）。この生成物を室温で保存し、1H NMRで確認した。最後に、GTA（10g、0.03mol）およびトリエチルアミン（8.66g、0.09mol）を、塩化アクリロイル（7.24g、0.08mol）およびTHF（250mL）を含有する撹拌状態の500mLの丸底フラスコに添加し、−5℃で24時間窒素下に置いた。反応を1H NMRによりモニターし、GTAの完全な消費後に、反応混合物を水（300mL）で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン（3×200ml）で抽出し、回収した有機層を水（3×300mL）、ブライン（300mL）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空下で蒸発させてGATAを得た（97％の収率）。
実施例7： プロブコールおよびフェニトインを使用した溶解試験の一般手順
サンプル（噴霧乾燥分散体または入手した状態の結晶API）を、二重に2.0mLのコニカルマイクロ遠心チューブに秤量した。リン酸緩衝液（82mM塩化ナトリウム、20mM二塩基性リン酸ナトリウム、47mMリン酸二水素カリウム、0.5wt％の模擬腸液粉末（simulated intestinal fluid powder）、pH6.5）を37℃で、全ての材料が完全に溶解したら薬剤の最終濃度が1000mg／Lとなるように添加した（例えば、1.8mgのグリセオフルビンと5.4mgのポリマーからなる7.2mgの噴霧乾燥分散体を1.8mLの緩衝液で希釈した）。サンプルを1分間ボルテックスし、37℃に設定した恒温アルミニウムサンプルホルダーにセットした。各時点で、サンプルを＞13,000×gで1分間遠心分離し（g＝地球の重力）、50μlのアリコートを取り出し、250μlのメタノールで希釈した。サンプルは再び30秒ボルテックスし、次の時点まで37℃に保った。各アリコート中の薬剤濃度は、逆相HPLCにより決定した。
実施例8： プロブコール噴霧乾燥分散体（spray dried dispersions、SDDS）：mDSCの結果
以下のデータは、特許請求の範囲に記載のポリマーは噴霧乾燥分散体においてプロブコールの結晶化度を低下させること示す。値が低いほど、結晶プロブコールは少なく、より非晶質で、プロブコールの溶解度が高いということである。
Figure 2016519194
実施例9： 溶解データ
備えつけのAgilent 1260 Infinity Quaternary HPLCを用いてプロブコールおよびフェニトイン濃度を定量した。HPLCは、逆相EC-C18カラム（Poroshell 120, 4.6 × 50 mm, 2.7 μm, Agilent, USA）から構成した。移動相は、プロブコールについてはアセトニトリル：水＝96：4で、フェニトインについてはアセトニトリル：水＝40：60であり、流速は1.0mL／分であった。サンプルの10μLアリコートを注入し、UV検出器（1260 Infinity Multiple Wavelength Detector, Agilent）を用いて、プロブコールについては241nm（2.90分で溶出）、フェニトインについては225nm（1.40分で溶出）でカラム溶出液を検出した。表5〜15は、溶解性能（dissolution performance）の結果を示す。標準曲線の直線性は、0.1〜1000μg／mLで評価しr2値は少なくとも0.999であった。
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
Figure 2016519194
全５成分ポリマーは、室温で水溶性のアセトン、ジクロロメタン、THF、DMF、DMSO、ジオキサンであった。サンプル1（表1参照）はpH6.5の水性緩衝液に可溶であり、一方サンプル2および3（表1参照）はpH6.5の水性緩衝液に不溶であった。
実施例10： アセテートの除去
Figure 2016519194
22℃でNaOMeを含有するCHCl3／MeOH（1：1）を用いたところ、上図の反応の実施は成功した。出発材料の1H NMRスペクトルを図3Aに示し、生成物の1H NMRスペクトルを図3Bに示す。
実施例11： アセテートの除去
Figure 2016519194
22℃でNaOMeを含有するCHCl3／MeOH（1：1）を用いたところ、上図の反応の実施は成功した。出発材料の1H NMRスペクトルを図4の上に示し、生成物の1H NMRスペクトルを図4の下に示す。
実施例12： アセテートの除去
Figure 2016519194
22℃でNaOMeを含有するCHCl3／MeOH（1：1）の使用により、過剰な脱保護が起こった。出発材料の1H NMRスペクトルを図5Aに示し、脱保護による生成物の1H NMRスペクトルを図5Bに示す。該生成物には、約2ppmからアセテートメチル基が存在せず、出発材料の脱保護が成功したことに留意されたい。
実施例13： ２成分ポリマーからのアセテートの除去
Figure 2016519194
22℃でNaOMeを含有するCHCl3／MeOH（1：1）を用いたところ、上図の反応の実施は成功したが、この生成物は、THF、メタノール、アセトン、およびジクロロメタンにおける溶解度が非常に限られていた。この脱保護ポリマーをプロブコールまたはフェニトインと共に噴霧乾燥する試みは失敗した。
実施例14： ５成分ポリマーからのアセテートの除去
Figure 2016519194
22℃でNaOMeを含有するCHCl3／MeOH（1：1）を用いたところ、上図の反応の実施は成功した。トリチオカーボネート末端基の完全性は、反応の間維持されていた。出発材料および生成物の1H NMRスペクトルを図6に示す。上図は出発材料のスペクトルで、約2ppmにおいて明らかに（糖部分に）アセテート基を含んでいる。一方、下図は加水分解産物のスペクトルで、約2ppmにおいて明らかに（糖部分に）アセテート基を含んでいない。
実施例15： 最適なポリマーと溶解度との関係
５成分系からアセテートを選択的に除去することにより、直接より多くの親水性ポリマーが得られた。図7に見られるように、この両親媒性の変化により、プロブコールの溶出能が明らかに異なる結果となった。図7では、保護および脱保護されたサンプル番号3（表1参照）の溶出プロファイルを示し、ポリマーの親水性−疎水性のバランスを最適化して小さな薬剤分子を可溶化できることを示している。
実施例16： 製剤の性能
二つの異なる薬剤、プロブコールおよびフェニトインを、本明細書に開示のポリマー（ポリマーのサンプル番号については表1を参照）を使用して、異なる重量％で配合した。0〜360分にわたる濃度時間曲線下面積（AUC）を、台形法則を用いて決定した。360分時点におけるAUCの増加を、結晶薬剤AUCに対する噴霧乾燥分散体AUCの比として定義する。例えば、AUC増加が1だと、結晶薬剤の溶解度の増加は全くないことを示し、一方、AUC増加が100だと、薬剤の溶解度が100倍増加したことを示す。結果を表16に示す。
Figure 2016519194
本明細書に記載の実施例および実施形態は例示目的のみであって、当業者によりこれらを参照として種々の改変や変更し、本願明細書及び添付の特許請求の範囲の精神および範囲内で組み込まれることが予想される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許、および特許出願は、全ての目的において参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (18)

  1. アクリレートから誘導される主鎖を有するポリマーであって、
    該ポリマーは少なくとも２つのモノマー単位を含み、
    ここで、第１のモノマー単位は、式：
    Figure 2016519194
     からなる群から選択されるモノマーから誘導され、かつ、
    第２のモノマー単位は、式：
    Figure 2016519194
     のモノマーから誘導される
    （式中、
    各場合において、R1、R2およびR3は、独立して、Hまたはメチルであり；
    R4は、HまたはC1-C6アルキルであり；
    R6は、C1-C6アルキルであり；そして、
    各場合において、R10は、独立して、H、C1-C4アルキル、C2-C4アルカノイル、C2-C5アルケノイル、-C1-C4アルキル-アリール、または-アルカノイルアリールであり；
    上記C2-C6ヒドロキシアルキル基は、１つまたは２つのOH基を有する）、前記ポリマー。
  2. 少なくとも１つの場合のR1がHである、請求項１に記載のポリマー。
  3. 少なくとも１つの場合のR2がHである、請求項１または２に記載のポリマー。
  4. 少なくとも１つの場合のR3がHである、請求項１〜３のいずれか一項に記載のポリマー。
  5. R6はC1-C4アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載のポリマー。
  6. R10は-C（O）CH3またはベンゾイルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載のポリマー。
  7. 前記第１のモノマーは、式（I）、（II）、（III）、および（IV）のうち少なくとも２つのモノマーの組み合わせである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
  8. 前記第１のモノマーは、式（I）、（II）、（III）、および（IV）のうち少なくとも３つのモノマーの組み合わせである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
  9. 前記第１のモノマーは、式（I）、（II）、（III）、および（IV）のうち少なくとも４つのモノマーの組み合わせである、請求項１〜６のいずれか一項に記載のポリマー。
  10. 式（I）のモノマーは、式：
    Figure 2016519194
     を有する、請求項１〜９のいずれか一項に記載のポリマー。
  11. 式（II）のモノマーは、式：
    Figure 2016519194
     を有する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のポリマー。
  12. 式（III）のモノマーは、式：
    Figure 2016519194
     またはそれらの組み合わせを有する、請求項１〜１１のいずれか一項に記載のポリマー。
  13. 式（IV）のモノマーは、式：
    Figure 2016519194
     またはそれらの組み合わせを有する、請求項１〜１２のいずれか一項に記載のポリマー。
  14. 式（V）のモノマーは、式：
    Figure 2016519194
     （式中、各R10は-C（O）CH3である）
    を有する、請求項１〜１３のいずれか一項に記載のポリマー。
  15. 前記ポリマーは、統計的ポリマーである、請求項１〜１４のいずれか一項に記載のポリマー。
  16. 第１のモノマーおよび第２のモノマーを、連鎖移動剤の存在下においてフリーラジカル開始剤で処理することを含む、請求項１〜１５のいずれか一項に記載のポリマーを製造する方法。
  17. 請求項１〜１５のいずれか一項に記載の１つ以上のポリマーおよび活性医薬成分を含む医薬製剤。
  18. 薬剤の溶解度を向上させる方法であって、
    該薬剤を請求項１〜１５のいずれか一項に記載の１つ以上のポリマーと配合することを含む方法。
JP2016513018A 2013-05-06 2014-05-06 糖を含有する両親媒性コポリマー Expired - Fee Related JP6389245B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361819923P 2013-05-06 2013-05-06
US61/819,923 2013-05-06
PCT/US2014/036988 WO2014182710A1 (en) 2013-05-06 2014-05-06 Sugar containing, amphiphilic copolymers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2016519194A true JP2016519194A (ja) 2016-06-30
JP6389245B2 JP6389245B2 (ja) 2018-09-12

Family

ID=50942845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016513018A Expired - Fee Related JP6389245B2 (ja) 2013-05-06 2014-05-06 糖を含有する両親媒性コポリマー

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9944740B2 (ja)
EP (1) EP2994493B1 (ja)
JP (1) JP6389245B2 (ja)
KR (1) KR102182889B1 (ja)
CN (1) CN105308081B (ja)
BR (1) BR112015028040A2 (ja)
WO (1) WO2014182710A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017039107A1 (ko) * 2015-09-03 2017-03-09 한양대학교 에리카산학협력단 새로운 자일렌 기반의 양친매성 화합물 및 이의 활용
KR101781929B1 (ko) 2015-09-03 2017-09-27 한양대학교 에리카산학협력단 새로운 자일렌 기반의 양친매성 화합물 및 이의 활용
EP3500245A1 (en) 2016-03-30 2019-06-26 Summit (Oxford) Limited Composition for the treatment of duchenne muscular dystrophy
WO2018031373A1 (en) * 2016-08-12 2018-02-15 Iowa State University Research Foundation, Inc. Acrylated and acylated or acetalized polyol as a biobased substitute for hard, rigid thermoplastic and thermoplastic and thermoset materials
JP7322028B2 (ja) 2017-12-20 2023-08-07 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピア 新規ターポリマー及び医薬剤形におけるそれらの使用
WO2020061129A1 (en) * 2018-09-19 2020-03-26 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for labeling and modulation of cells in vitro and in vivo
CN115776994A (zh) 2020-07-09 2023-03-10 巴斯夫欧洲公司 新型共聚物及其在药物剂型中的应用
WO2022073950A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Basf Se Novel polyurethanes and their use in pharmaceutical dosage forms
KR102555589B1 (ko) * 2021-09-24 2023-07-13 컨템포러리 엠퍼렉스 테크놀로지 씨오., 리미티드 바인더 화합물, 도전성 바인더 및 이를 포함하는 이차 전지

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5590507A (en) * 1978-12-29 1980-07-09 Kureha Chem Ind Co Ltd High molecular substance having sugar in side chain and preparation thereof
US4465827A (en) * 1978-12-29 1984-08-14 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing high polymeric substance having saccharide side chains
JPH05139961A (ja) * 1991-11-12 1993-06-08 Nitto Denko Corp 医療用感圧性接着剤及びこれを用いた医療用製剤
JPH08325545A (ja) * 1995-03-31 1996-12-10 Kowa Co 粘着性基剤
US5646221A (en) * 1995-03-31 1997-07-08 Kowa Co., Ltd. Adhesive base material
JPH09202803A (ja) * 1996-01-29 1997-08-05 Toyo Ink Mfg Co Ltd 糖含有水性樹脂分散体とその製造方法
JPH1135592A (ja) * 1997-05-20 1999-02-09 Dainippon Ink & Chem Inc アルキルグリコシル（メタ）アクリレート及びその製造方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE205240T1 (de) * 1995-07-04 2001-09-15 Kowa Co Hydrophiles klebemittel
GB9900315D0 (en) * 1999-01-07 1999-02-24 Ici Plc Coating compositions
CN1318463C (zh) * 2003-09-24 2007-05-30 天津工业大学 一种环境响应型共聚水凝胶及其制备方法
WO2008081829A1 (ja) * 2006-12-27 2008-07-10 Astellas Pharma Inc. 難水溶性薬物の溶解性維持用アミノアルキルメタアクリレートコポリマーｅ
CN103214619B (zh) * 2012-12-27 2015-09-23 南通斯恩特纺织科技有限公司 一种氨基糖基超分散剂及其制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5590507A (en) * 1978-12-29 1980-07-09 Kureha Chem Ind Co Ltd High molecular substance having sugar in side chain and preparation thereof
US4465827A (en) * 1978-12-29 1984-08-14 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha Process for preparing high polymeric substance having saccharide side chains
JPH05139961A (ja) * 1991-11-12 1993-06-08 Nitto Denko Corp 医療用感圧性接着剤及びこれを用いた医療用製剤
JPH08325545A (ja) * 1995-03-31 1996-12-10 Kowa Co 粘着性基剤
US5646221A (en) * 1995-03-31 1997-07-08 Kowa Co., Ltd. Adhesive base material
JPH09202803A (ja) * 1996-01-29 1997-08-05 Toyo Ink Mfg Co Ltd 糖含有水性樹脂分散体とその製造方法
JPH1135592A (ja) * 1997-05-20 1999-02-09 Dainippon Ink & Chem Inc アルキルグリコシル（メタ）アクリレート及びその製造方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
L. ALBERTIN ET.AL.: "Well-Defined Glycopolymers from RAFT Polymerization: Poly(methyl 6-O-methacryloyl-α-D-glucoside) an", MACROMOLECULES, vol. vol37, 7530-7537, JPN7018000600, 2004, ISSN: 0003748155 *
M. MAHKAM: "New terpolymers as hydrogels for oral protein delivery application", JOURNAL OF DRUG TARGETING, vol. vol17, 29-35, JPN7018000601, 2009, ISSN: 0003748156 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20160120984A1 (en) 2016-05-05
EP2994493A1 (en) 2016-03-16
WO2014182710A1 (en) 2014-11-13
BR112015028040A2 (pt) 2018-04-24
WO2014182710A9 (en) 2015-11-26
KR20160009620A (ko) 2016-01-26
CN105308081A (zh) 2016-02-03
KR102182889B1 (ko) 2020-11-25
CN105308081B (zh) 2017-10-27
EP2994493B1 (en) 2017-07-19
JP6389245B2 (ja) 2018-09-12
US9944740B2 (en) 2018-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6389245B2 (ja) 糖を含有する両親媒性コポリマー
KR101000839B1 (ko) 중합체 입자의 수성 분산액
EP0219344B1 (en) Vinyl monomers and derived liquid crystalline polymers
CN107108797A (zh) 新型的含溴聚合物和其制造方法
KR20140012941A (ko) 연속적 흐름 중합 방법
KR20110118686A (ko) Ｒａｆｔ 중합
KR20170067841A (ko) 다목적 raft 제제
JP6389246B2 (ja) 少なくとも３つのモノマーから作製される無糖の統計的コポリマー
ES2432347T3 (es) Un proceso para la preparación de polialilaminas entrecruzadas o sales farmacéuticamente aceptables de las mismas
EP2202248B1 (en) Method for producing hyperbranched polymer
JP4977099B2 (ja) ラジカル重合性基含有環状ポリスルフィドおよびその製造方法並びにその重合体
Paris et al. Synthesis and characterization of a new acrylic polymeric ibuprofen prodrug
JPH04279609A (ja) １−置換エチルメタクリレート類の製造法
JP5550568B2 (ja) ジチオカルバミン酸エステルの変換によるチオ化合物の製造方法
US4793949A (en) New vinyl monomers capable of forming side-chain liquid crystalline polymers and the resulting polymers
JP2018024818A (ja) Ｎ−ビニルイミダゾリジン−２−オン化合物とビニルエステル類とのランダム共重合体およびそれを用いた細胞培養用材料
WO2020254638A1 (en) Polymerization process for production of polydisulfide
JPH0859586A (ja) Ｎ−（メタ）アクリロイル−ロイシンアルキルエステル、その製法およびその重合体
JPH03275682A (ja) 新規なビニル化合物
KR20090040012A (ko) 사이클로덱스트린 유도체 및 이를 포함하는 저굴절률 소재

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170424

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20180206

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180306

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180606

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180717

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180816

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6389245

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees