CN105308081B - 含有两亲性共聚物的糖 - Google Patents
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Abstract
本文披露由至少一种式(I)、(II)、(III)和(IV)的单体，与式(V)的单体组合制备的聚合物，其可以用于药物制剂。这些聚合物包含烃主链，并且由包含至少一个碳碳双键的单体制备。也披露制备这些聚合物的方法。
Description
背景技术
许多药物在水中的溶解度低，结果生物利用率低。为了提高这些药物的生物利用率，使用多种制剂技术。一种已知方法包括，将这种药物在任选与水共混的有机溶剂中与药学上可接受的水溶性聚合物(例如酯化纤维素醚)组合，形成溶液，然后喷雾干燥所述溶液。这种干燥制剂1)降低药物的结晶度，从而使其溶出所需要的活化能最小化，2)在药物分子周围建立亲水性条件，3)导致改善药物的溶解度和生物利用率，即，改善其在个体摄入时的体内吸收。一种通用的酯化纤维素醚为羟丙基甲基纤维素醋酸酯琥珀酸酯。不幸的是，当将已知聚合物在往常经历中设计为其他应用例如包衣时，它们往往不适于理想地提高溶解性差的药物的溶解度。
发明内容
本发明提供新的聚合物，其适于提高药物的溶解度。可将本申请的聚合物制备为具有所需要的性质和目标的分子间缔合长度程度。本申请的聚合物也基本上具有预定的多组分化学组成和分子量。
因此，一方面，本文披露聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中所述聚合物包含至少两种单体单元，其中第一单体单元源自选自以下的单体：
第二单体单元源自下式的单体：
其中
在每次出现时，R1、R2和R3独立地为H或甲基；
R4为H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；
在每次出现时，R10独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C2-C5烯酰基、-C1-C4烷基-芳基、或-烷酰基芳基。
另一方面，本申请提供聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合物包含至少两种单体单元，其中第一单体单元源自选自以下的单体：
第二单体单元源自下式的单体：
其中
在每次出现时，R1、R2和R3独立地为H或甲基；
R4为H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；和
在每次出现时，R10独立地为H、C2-C4烷酰基、C2-C5烯酰基、或-烷酰基芳基；
其中C2-C6羟基烷基基团具有一个或两个OH基团。
另一方面，披露聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合物基本上由两种、三种、四种或五种单体单元组成，所述两种、三种、四种或五种单体单元源自选自以下的单体：
其中至少一种单体为式(V)，至少一种单体为式(I)、(II)、(III)、或(IV)，其中
在每次出现时，R1、R2和R3独立地为H或甲基；
R4为H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；和
在每次出现时，R10独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C2-C5烯酰基、-C1-C4烷基-芳基、或-烷酰基芳基。
另一方面，本文披露包含上述聚合物的药物制剂。
另一方面，本文披露制备上述聚合物的方法。
附图说明
图1为当普罗布考(probucol)用样品3的聚合物配制时，普罗布考的浓度随时间变化的图示。
图2为当普罗布考用样品2的聚合物配制时，普罗布考的浓度随时间变化的图示。
图3A显示对于实施例10的起始原料的300MHz 1H NMR光谱；图3B显示对于实施例10的产品的300MHz 1H NMR光谱。
图4显示两个1H NMR光谱：上部光谱为对于实施例11的起始原料，下部光谱为对于实施例11的产品。
图5A显示实施例12乙酸酯保护的起始原料的300MHz 1H NMR光谱的一部分；图5B显示对于实施例12脱保护产品的300MHz 1H NMR光谱的一部分。
图6显示两个300MHz 1H NMR光谱的一部分。上部光谱为乙酸酯保护的5-组分统计共聚物(SCP)(其对应于样品1)，而下部光谱为水解的(除去乙酸酯基团)5-组分SCP。
图7显示当普罗布考用保护形式(下部图示)和脱保护形式(上部图示)的样品3的SCP配制时，对普罗布考的浓度随时间变化的比较。
具体实施方式
本申请的一方面提供聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合物包含至少两种单体单元，其源自单体选自如上所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)，其中至少一种单体为式(V)，至少一种单体为式(I)、(II)、(III)、或(IV)。在一个实施方式中，加入式(V)的单体，提高聚合物的玻璃化转变温度。正如本领域技术人员会理解到的那样，本申请的聚合物可以含有不同的末端基团，这例如取决于所用的引发剂和反应条件。
在某些实施方式中，如上所述的聚合物包含至少约50mol％的单体单元，所述单体单元源自式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的单体。在其他实施方式中，单体单元源自选自式(I)、(II)、(III)、(IV)和/或(V)的那些单体的单体，所述单体单元占聚合物的至少约55mol％、或至少约60mol％、或至少约65mol％、或至少约70mol％、或至少约75mol％、或至少约80mol％、或至少约85mol％、或至少约90mol％、或至少约92mol％、或至少约95mol％、或至少约96mol％、或至少约97mol％、或至少约98mol％、或至少约99mol％。剩余单体可以选自各种常见的烯烃单体，其经受常规的自由基聚合，并且对于本领域技术人员来说是明显的。
在其他实施方式中，本申请提供聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合物基本上由至少两种单体单元组成，所述至少两种单体单元源自选自如上所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的单体，其中至少一种单体为式(V)，至少一种单体为式(I)、(II)、(III)、或(IV)。
在其他实施方式中，本申请提供聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中聚合物由至少两种单体单元组成，所述至少两种单体单元源自选自如上所述的式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的单体，其中至少一种单体为式(V)，至少一种单体为式(I)、(II)、(III)、或(IV)。
在上述方面的一个实施方式中，至少一次出现的R1为H；更优选地，至少两次出现的R1为H；还更优选地，至少三次出现的R1为H。在一个特别优选的实施方式中，所有出现的R1为H。在另一个实施方式中，所有出现的R1为甲基。
在上述的一个实施方式中，至少一次出现的R2为H；更优选地，至少两次出现的R2为H；还更优选地，至少三次出现的R2为H。在一个特别优选的实施方式中，所有出现的R2为H。在另一个实施方式中，所有出现的R2为甲基。
在上述的另一个实施方式中，至少一次出现的R3为H；更优选地，至少两次出现的R3为H；还更优选地，至少三次出现的R3为H。在一个特别优选的实施方式中，所有出现的R3为H。在另一个实施方式中，所有出现的R3为甲基。
在上述的另一个实施方式中，至少一个R4为H或C1-C6烷基。优选地，至少一个R4为H或C1-C4烷基。还更优选地，至少一个R4为H。在另一个实施方式中，所有出现的R4为H。或者，至少一个R4为C1-C4烷基或更优选地，C1-C3烷基、C1-C2烷基，或最优选地，甲基。在一个特别优选的实施方式中，一个R4为甲基，而另一个为H。
在上述的另一个实施方式中，R6为C1-C6烷基。更优选地，R6为C1-C4烷基。还更优选地，R6为C1-C2烷基。最优选地，R6为甲基。
在又一实施方式中，R10独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C2-C5烯酰基、-C1-C4烷基-苯基、或-C1-C4烷酰基苯基。更优选地，R10独立地为H、甲基、乙基、乙酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、苄基或苯甲酰基。或者，每个R10为H或乙酰基。
在上述的另一个实施方式中，如上所述的聚合物由至少四种单体单元组成，所述至少四种单体单元源自选自式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的单体，其中至少一种单体为式(V)，至少三种单体为式(I)、(II)、(III)、或(IV)。在上述的一个实施方式中，式(I)的单体具有下式：
在上述的另一个实施方式中，在式(II)的单体中，(C2-C6烷基)为直链或支链。更优选地，(C2-C6烷基)基团为(C2-C4烷基)基团。在一个优选的实施方式中，式(II)的单体具有下式：
在上述的又一实施方式中，在式(III)的单体中，(C2-C6羟基烷基)为直链或支链。更优选地，(C2-C6羟基烷基)基团为(C2-C4羟基烷基)基团。在一个优选的实施方式中，所述式(III)的单体具有下式：
或其组合。
还更优选地，所述式(III)的单体具有下式：
或其组合。
在上述的再一实施方式中，在式(IV)的单体中，(C2-C6烷基)基团为直链或支链。更优选地，(C2-C6烷基)基团为(C2-C4烷基)基团。在一个优选的实施方式中，所述式(IV)的单体具有下式：
或其组合。
还更优选地，所述式(IV)的单体具有下式：
或其组合。
在上述的另一个实施方式中，所述式(V)的单体具有下式：
在上述的一个实施方式中，聚合物包含源自式(I)和(V)、(II)和(V)、(III)和(V)、或(IV)和(V)的单体的单体单元(即，聚合物由式(I)和(V)、(II)和(V)、(III)和(V)、或(IV)和(V)的单体制备)。或者，聚合物由源自式(I)和(V)、(II)和(V)、(III)和(V)、或(IV)和(V)的单体的单体单元组成。
在上述的另一个实施方式中，聚合物包含源自式(I)、(II)和(V)，(I)、(III)和(IV)，或(I)、(IV)和(V)的单体的单体单元。或者，聚合物由源自式(I)、(II)和(V)，(I)、(III)和(IV)，或(I)、(IV)和(V)的单体的单体单元组成。
在上述的又一实施方式中，聚合物包含源自式(II)、(III)和(V)或(II)、(IV)和(V)的单体的单体单元。或者，聚合物由源自式(II)、(III)和(V)或(II)、(IV)和(V)的单体的单体单元组成。
在上述的又一实施方式中，聚合的组合物包含式(III)、(IV)和(V)的单体。或者，聚合的组合物由式(III)、(IV)和(V)的单体组成。
在上述的又一实施方式中，聚合物包含源自式(I)、(II)、(III)和(V)，或(I)、(II)、(IV)和(V)，或(I)、(III)、(IV)和(V)，或(II)、(III)、(IV)和(V)的单体的单体单元。或者，聚合物由源自式(I)、(II)、(III)和(V)、或(I)、(II)、(IV)和(V)、或(I)、(III)、(IV)和(V)、或(II)、(III)、(IV)和(V)的单体的单体单元组成。
在再一实施方式中，聚合物包含源自式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的单体的单体单元。或者，聚合物由源自式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的单体的单体单元组成。
在某些实施方式中，如本文所述的聚合物的分子量为约500至约500,000g/mol。在其他实施方式中，分子量为约750至约500,000g/mol、或约1,000至约500,000、或约10,000至约500,000、或约15,000至约500,000、或约20,000至约500,000、或约500至约200,000g/mol、或约1,000至约200,000、或约10,000至约200,000、或约15,000至约200,000、或约20,000至约200,000、或约500至约100,000g/mol、或约1,000至约100,000、或约10,000至约100,000、或约15,000至约100,000、或约20,000至约100,000、或约1,000至约50,000、或约10,000至约50,000、或约15,000至约50,000、或约20,000至约50,000、或约10,000至约40,000、或约15,000至约40,000、或约20,000至约40,000、或小于约500,000、或小于约250,000、或小于约100,000、或小于约75,000、或小于约70,000、或小于约60,000、或小于约50,000、或小于约40,000、或小于约30,000g/mol。在一个实施方式中，如本文所述的聚合物的分子量为约10,000至约50,000g/mol。在另一个实施方式中，如本文所述的聚合物的分子量为约20,000至约40,000g/mol。考虑到本文所述的方法，本领域技术人员可制备具有所需要的分子量的聚合物。
根据本申请制备的聚合物包括统计共聚物(SCP)。SCP为由两种或更多种单元组成的长的大分子链，所述两种或更多种单元的化学组成取决于其成分的相对浓度和反应性。SCP通常包括具有所需要的官能度和特定组成的单体，从而形成明确的结构形态和物理性质。因此，如本文所用的术语“统计聚合物”或如本文所用的“统计共聚物”，是指沿着共聚物链具有单体单元的分布的聚合物，所述分布遵循一些统计规律，例如伯努利(Bernoullian)(零阶马尔可夫(zero-order Markov))或一阶或二阶马尔可夫。一般地，统计共聚物具有交叉反应性之比接近1的单体单元。经由伯努利过程形成的共聚物具有两种无规分布的单体单元，称之为“无规共聚物”。在一些实施方式中，本申请的聚合物可以为无规共聚物。
本领域技术人员已知，单体(例如上述那些单体)可通过包括以下的各种方法聚合：自由基聚合溶液、乳液聚合、本体聚合和所谓的控制自由基聚合，所述所谓的控制自由基聚合例如原子转移自由基聚合、硝基氧调介聚合、和可逆加成-断裂链转移聚合。
在另一个实施方式中，制备聚合的组合物的方法包括在存在链转移剂时用自由基引发剂处理至少三种单体。此类方法的实例为可逆加成-断裂链转移(RAFT)。
自由基引发剂为本领域所公知，其包括偶氮化合物、卤素和有机过氧化物。优选类型的引发剂为偶氮化合物。优选的自由基引发剂实例包括1,1'-偶氮双(环己烷甲腈)(缩写为ABCN)；4,4'-偶氮双(4-氰基戊酸；和偶氮二异丁腈(缩写为AIBN)，其中特别优选AIBN。
链转移剂为本领域所公知，其包括硫醇、卤碳、黄原酸酯、二硫代苯甲酸酯/盐、二硫代氨基甲酸酯和三硫代碳酸酯。链转移剂的实例包括溴代三氯甲烷、3-巯基丙酸异辛酯、叔壬基硫醇(同分异构体的混合物)、四(3-巯基丙酸)季戊四醇酯、4,4’-硫代二苯硫酚、三羟甲基丙烷三(3-巯基丙酸酯)、氰甲基甲基(苯基)二硫代氨基甲酸酯(Cyanomethylmethyl(phenyl)carbamodithioate)、氰甲基十二烷基三硫代碳酸酯(Cyanomethyldodecyl trithiocarbonate)、二硫代苯甲酸2-氰基-2-丙基酯(2-Cyano-2-propylbenzodithioate)、4-氰基-4-(硫代苯甲酰)戊酸(4-Cyano-4-(phenylcarbonothioylthio)pentanoic acid)、2-氰基-2-丙基十二烷基三硫代碳酸酯(2-Cyano-2-propyl dodecyltrithiocarbonate)、4-氰基-4-(十二烷基硫烷基硫代羰基)硫烷基戊酸(4-Cyano-4-[(dodecylsulfanylthiocarbonyl)sulfanyl]pentanoic acid)、2-(十二烷基三硫代碳酸酯基)-2-甲基丙酸(2-(Dodecylthiocarbonothioylthio)-2-methylpropionic acid)、和4-氰基-4-(丙基硫烷基硫代羰基)硫烷基戊酸(4-cyano-4-(propylsulfanylthiocarbonyl)sulfanylpentanoic acid)(CPP)，所述CPP具有下式：
一种优选的链转移剂为CPP。
完成聚合反应所需要的时间取决于所使用的聚合方法。当使用RAFT时，常见的反应时间为几分钟至一周。
用于完成聚合反应的温度取决于所用的反应物和聚合方案。常见的聚合温度为20℃直至用于反应的溶剂/试剂的沸点。当使用RAFT时，常见的温度为60-80℃，其中优选65-75℃。如果使用硝基氧调介聚合，则可以使用高达135℃的温度。
在聚合反应中使用溶剂是任选的。可用于制备所要求的聚合的组合物的实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、1,4-二氧六环、DMSO、甲醇、乙醇、异丙醇、水、及其组合。
所得物质可以使用本领域中已知的方法纯化，所述方法例如沉淀、使挥发物蒸发至干、渗析、分馏、色谱法或研磨。
水解反应在本领域是已知的，可以使用酸或碱催化剂进行。适宜的酸催化剂包括无机酸例如HCl、HNO3、H2SO4，和有机酸例如三氟甲磺酸、甲磺酸和对甲苯磺酸。适宜的碱催化剂包括第1族和第2族的氢氧化物，例如LiOH、NaOH和KOH、Ca(OH)2。适于进行水解反应的溶剂在本领域中也是已知的。适宜的溶剂包括C1-C3醇、水、二氯甲烷、氯仿及其两种或更多种的组合。
在一个实施方式中，所得聚合物具有下式：
其中R1、R2、R3和R10如上述定义，a、b、c和d为0或整数，e为整数，n为整数。更优选地，所得聚合物具有下式：
在另一个实施方式中，本文披露药物制剂，其包含本文所述的聚合的组合物和至少一种活性药物成分。这种制剂为固体分散体，固体分散体经常含有疏水性药物(例如，普罗布考、苯妥英(phenytoin)、灰黄霉素(griseofulvin)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、或达那唑(danazol))，其中所述制剂有效抑制药物以固态结晶(长期保质期和储存期)，促进快速溶出和保持溶液状态的过饱和状态(提高生物利用率)。虽然聚合的组分可用作一系列药物的赋形剂，但所预期的用途集中在使用预定关系以使赋形剂的设计和配方最优化。该目的可应用于药物以外的其他主动递送领域，包括农业、包衣、食品技术、个人护理、和高能量物质。其他赋形剂、助流剂和添加剂也可以存在于本文披露的制剂中。
在另一个实施方式中，本文披露提高药物(也已知为活性药物成分)溶解度的方法，所述方法包括将所述药物与本文披露的聚合的组合物一起配制。
本文披露消旋混合物以及拆分的(和部分拆分的)对映异构体。对映异构体的拆分在本领域中是已知的，涵盖例如手性色谱法和分步结晶等方法。
本申请也考虑到本文披露的化合物的氘代类似物。
定义
整个该说明书中，除非上下文另有需求，否则术语“包含”和“包括”及变型(例如，“包含”、“含有”、“包括”、“涵盖”)将理解为隐含包括组分、特征、要素或步骤的所述组分、特征、要素或步骤或组，但不排除整数或步骤的任何其他整数或步骤或组。
至于说明书和所附权利要求书，除非上下文另外明确指明，否则单数形式“一个”、“一种”和“这种”包括复数形式。
"烷酰基"为式"-C(O)-烷基"的基团。
"烯酰基"为式"-C(O)-烯基"的基团。
"烷酰基芳基"为式"-C(O)-烷基-芳基"的基团。
除非另有说明，否则如本文所用的术语"烷基"是指含有1至20碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。在一些情况下，烷基基团的碳原子数为确定的，例如，C1-C6烷基。在这种情况下，烷基基团具有一个至六个碳。
如本文所用的术语"烯基"，是指含有1至20碳原子而且含有至少一个碳碳双键和多至两个碳碳双键的直链或支链烃。烯基的代表性实例包括但不限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基、3-癸烯基和3,7-二甲基辛-2,6-二烯基。
如本文所用的术语"芳基"，是指苯基(即，单环芳基)、或芳族双环体系中含有至少一个苯环或芳族双环的双环体系、或含有至少一个苯环的多环体系。所述环可以稠合，例如处于萘基中，或它们可以悬垂，正如处于联苯中那样。双环芳基可为薁基(azulenyl)、萘基，或稠合为环烷基、环烯基、或杂环基的苯基。将双环或多环芳基通过包含在双环或多环体系的苯基部分内的任何碳原子、或萘基、薁基、蒽、或芘环中的任何碳原子连接至分子母核基团。更优选地，芳基基团由不多于两个芳环组成。优选的芳基基团实例包括苯基、萘基、联苯、茚和蒽。更优选苯基和萘基。最优选的芳基基团为苯基。
"羟基烷基"为由至少一个OH基团和多至三个OH基团取代的烷基基团。更优选地，羟基烷基基团由不多于两个OH基团取代。
实施例
进一步通过以下实施例说明本申请的聚合物，其并不解释为将本申请的范围或精神限制为其中所述的具体步骤和化合物。
实施例1：一般的RAFT方法
为了至少部分控制RAFT聚合过程，测量单体对之间在70℃(在DMF中)的相对反应性，预测由Walling-Briggs模式合成明确组成所需要的进料比。此外，并入Skeist模式寻求的可能组成漂移，提供施加对随机过程中的大分子化学结构控制的简单示例。
可将聚合物的长度和化学组成调节为同时控制关键的赋形剂参数，例如疏水性、氢键键合、电离度、pH响应、热响应和降解度。
对丙烯酸甲酯(MA)和丙烯酸2-乙酰氧基丙酯(也称为2-丙基乙酰基乙酸酯丙烯酸酯或PAA)进行七个自由基聚合操作，其中供给的单体摩尔分数为0.10至0.90。AIBN浓度保持在比总的单体浓度小1000倍。例如，在操作6时，将以下装入干燥的NMR管：MA(250μL 3M在DMF-d7中的溶液，0.75mmol)、PAA(83μL 3M在DMF-d7中的溶液，0.25mmol)和AIBN(10μL 0.1M在DMF-d7中的溶液，0.001mmol)。用橡胶隔片封闭NMR管之后，将干燥的氮气鼓泡15分钟，除去溶解的氧。然后将NMR管用聚丙烯盖盖住，并且在增加的氮气流下用高温带密封。
将样品在22℃的Varian Inova 300光谱计中进行1H NMR分析，确定原始单体供料。然后通过升温至70℃进行聚合，其中总的单体转化率保持低于15％。总的单体转化率和聚合物中MA与PAA的摩尔比通过如下计算：比较MA中的三个甲氧基质子(-OCH3)(3.77ppm)与共聚物中相应的甲氧基质子(3.72ppm)的积分，以及PAA中的乙酰基质子(-COCH3)(2.01-2.06ppm)与共聚物中相应的乙酰基质子(2.07-2.12ppm)的积分。将非线性拟合F1＝(r12f1 2+f1f2)/((r12f1 2+2f1f2+r21f2 2)应用于组成数据，确定所得反应性之比rMA-PAA＝0.30，rPAA-MA＝0.81。
实施例2：通过使丙烯酸2-羟丙酯(HPA)乙酰化来合成丙烯酸2-丙基乙酰基酯(PAA)
使用DMAP和在二氯甲烷中的乙酰氯，使用本领域中公知的方法，进行HPA乙酰化反应形成PAA，收率为96％。产物为澄清无色液体，1H NMR(CDCl3)：δ1.26(m,3H,-CH-CH3)；2.04(s,3H、CO-CH3)；4.02-4.26(m,2H,O-CH2-),5.08-5.24(m,1H,O-CH-CH3)；5.78-5.87(m,1H,＝C-H),6.02-6.17(m,1H,＝C-H)；6.34-6.44(m,1H,＝C-H)ppm。
注意：商业HPA为组成的同分异构体丙烯酸2-羟丙酯与丙烯酸1-甲基-2-羟乙酯的2:1混合物。因此，乙酰化产物也是混合物，但假定主要的同分异构体丙烯酸2-丙基乙酰基酯用于所有的进一步实验。
结构上的同分异构体丙烯酸羟丙酯和丙烯酸乙酰氧基丙酯。
实施例3：合成聚(MA-统计-CEA-统计-HPA-统计-PAA-统计-GATA)。
4-氰基-4-(丙基硫烷基硫代羰基)硫烷基戊酸(CPP)根据Macromolecules2008,41,8429-8435中报道的文献步骤合成。
除非另有注明，否则所有的以下物质得自Aldrich。将以下物质经过碱性氧化铝柱，除去抗氧化剂和抑制剂并且在-20℃储存以备用：丙烯酸甲酯(MA)、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸2-羧乙酯(CEA)、甲基丙烯酸2-羧乙酯、丙烯酸2-羟丙酯(HPA)、甲基丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸2-丙基乙酰基酯(PAA，室内合成)、甲基丙烯酸2-丙基乙酰基酯，葡萄糖-6-丙烯酸酯-1,2,3,4-四乙酸酯(GATA,室内合成)、和葡萄糖-6-甲基丙烯酸酯-1,2,3,4-四乙酸酯。
使用可逆加成-断裂链转移(RAFT)聚合进行这些单体的共聚，合成均匀的统计共聚物(SCP)。选择为可与丙烯酸酯相容的引发剂和链转移剂为2,2′-偶氮二异丁腈(AIBN)和4-氰基-4-(丙基硫烷基硫代羰基)硫烷基戊酸(CPP，室内合成)。具有测量的MA、CEA、HPA和PAA的干燥的50mL圆底烧瓶装入在DMF中的AIBN和CPP。然后将混合物密封并且在氮气下鼓泡约25min。除气之后，取出起始样品，将反应容器浸入预热、混合均匀的保持在70℃的油浴中。用填充氮气的注射器定期等份取样，经由1H NMR和SEC监控反应进程。通过淬灭至0℃和使烧瓶敞口于大气，在约三个小时之后停止聚合。将所得聚合物用最少的二氯甲烷在乙醚中沉淀。该过程重复三次，除去过量的单体和DMF。将析出的样品过滤、洗涤和在真空下干燥。
基本上根据上述方法制备以下样品(表1)。
表1
*为多分散性指数。
在样品1、2和3中，合并HPA和PAA的值，因为信号不可由1H NMR识别。在样品6和7中，合并单个组分，得到确定的双组份聚合物。Mn值根据SEC使用THF作为洗脱剂在35℃和相对于苯乙烯标准物测量。
实施例4：普罗布考和苯妥英的溶出。
结晶普罗布考在磷酸盐缓冲液中的溶解度确定为4μg/mL。苯妥英的溶出对照如表2中所示确定：
表2
| 时间(s) | 浓度(μg/mL) | 标准偏差(μg/mL) |
| 0 | 0 | 0 |
| 4 | 38 | 5 |
| 10 | 46 | 2 |
| 20 | 45 | 3 |
| 40 | 48 | 1 |
| 90 | 51 | 1 |
| 180 | 45 | 1 |
| 360 | 48 | 5 |
实施例5：喷雾干燥条件
喷雾干燥的分散体通过将2wt％于丙酮中的固溶体在12.8slpm N2流速、80℃入口温度和0.65mL/min溶液流量的微型喷雾干燥机(Bend Research,Inc.)中喷雾制备。将分散体收集于滤纸上。载药量基于固体计算，例如10％的负载于最终喷雾干燥的分散体内的苯妥英由1.8wt％聚合物和0.2wt％API在丙酮中的溶液制备。
表3
| 样品# | 喷雾干燥能力 | Tg(℃) |
| 1 | 优异 | 69.5 |
| 2 | 优异 | 67.6 |
| 3 | 优异 | 61.5 |
| 4 | 优异 | 58.4 |
| 5 | 优异 | 35.0 |
| 6 | 优异 | 56.8，87.7* |
| 7 | 差 | -** |
*对应于两种结构上的同分异构体单体丙烯酸2-羟丙酯和丙烯酸1-甲基-2-羟乙酯。**PAA均聚物的Tg＝-5.2℃。
实施例6：合成聚(葡萄糖-6-(甲基)丙烯酸酯-1,2,3,4-四乙酸酯)
除非另有注明，否则原样使用所有得自Aldrich的物质。向干燥的2L圆底烧瓶，顺序加入无水葡萄糖(60g,0.33mol)、三苯甲基氯(98g,0.35mol)和无水吡啶(252mL,3.13mol)。将混合物放置在预热、混合均匀的90℃油浴中15min。当葡萄糖充分溶解时，将乙酸(252mL,4.40mol)一次性加入并且使得在室温搅拌12h。之后，将溶液小心倒入冰水(10L)和乙酸(500mL)的混合物中。将析出的混合物机械搅拌约2h。将所得白色沉淀物过滤、用冷水洗涤并且在环境条件下干燥。使用乙醚的简单沉淀提供纯的6-三苯甲基-β-d-葡萄糖-1,2,3,4-四乙酸酯(TGTA，收率44％)。接下来，将TGTA(50g,0.08mol)和乙酸(217mL,3.79mol)加入到500mL圆底烧瓶中，在90℃的油浴中在恒定搅拌下加热15min。当固体充分溶解时，在以逐滴方式小心加入溴化氢(19.56mL,0.80mol)之前，将反应容器浸入冰盐浴(约-5℃)中。将反应在相同温度下搅拌1min。将所得三苯甲基溴过滤出，用乙酸(4×50mL)在冷水(1L)中洗涤。将所得混合物用二氯甲烷(3×200mL)提取，将所收集的有机层用水(3×300mL)、盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，并且在真空下蒸发。将约100mL无水乙醚加入至粘性的溶液，用玻璃棒搅拌，进行结晶。将所得固体过滤，提供β-d-葡萄糖-1,2,3,4-四乙酸酯，为白色固体(GTA，收率88％)。将产物储存于室温，通过1H NMR证实。最后，将GTA(10g,0.03mol)和三乙胺(8.66g,0.09mol)在氮气下在-5℃加入至搅拌的含有烯丙酰氯(7.24g,0.08mol)和THF(250mL)的500mL圆底烧瓶24h。反应通过1H NMR监控，完全耗尽GTA之后，将反应混合物用水(300mL)稀释。将所得混合物用二氯甲烷(3×200mL)提取，将所收集的有机层用水(3×300mL)、盐水(300mL)洗涤，经MgSO4干燥，在真空下蒸发，取得GATA(收率97％)。
实施例7：使用普罗布考和苯妥英进行溶出研究的一般步骤
将样品(喷雾干燥的分散体或原样的结晶API)一式两份称入2.0mL锥形离心管中。在37℃将磷酸盐缓冲溶液(82mM氯化钠，20mM磷酸二氢钠，47mM磷酸二氢钾，0.5wt％模拟肠液粉末，pH 6.5)以如果所有物质充分溶解则会得到药物的最终浓度为1000mg/L的量加入(例如，将由1.8mg灰黄霉素和5.4mg聚合物组成的7.2mg喷雾干燥的分散体用1.8mL缓冲溶液稀释)。将样品涡旋1min，并且固定在设定为37℃的等温铝样品架。在每个时间点，将样品以>13,000×g(g＝地球引力)进行离心1min，将50μl等份试样除去，用250μl甲醇稀释。将样品再次涡旋30s，保持在37℃直到下一个时间点。每个等份试样中的药物浓度通过反相HPLC确定。
实施例8：普罗布考喷雾干燥的分散体(SDD)：mDSC结果
下面数据显示所要求的聚合物降低普罗布考在喷雾干燥的分散体中的结晶度。所述值越低，普罗布考结晶越少，它的非结晶成分越多，这提高普罗布考的溶解度。
表4
a＝低Tg的聚合物，其不能喷雾干燥。
实施例9：溶出数据
将普罗布考和苯妥英的浓度使用配置的Agilent 1260 Infinity QuaternaryHPLC量化。所述HPLC由反相EC-C18柱(Poroshell 120,4.6×50mm,2.7μm,Agilent,USA)组成。流动相对于普罗布考为乙腈:水96:4和对于苯妥英为乙腈:水40:60，流速为1.0mL/min。将10μL等份样品注入，将柱流出液用UV检测器(1260Infinity Multiple Wavelength检测器，Agilent)对于普罗布考在241nm(2.90min时洗脱)和对于苯妥英在225nm(1.40min时洗脱)进行检测。表5-15说明溶出性能结果。标准曲线的线性确认为0.1至1000μg/mL，其中r2值为至少0.999。
表5：样品1的苯妥英溶出性能。
表6：样品2的苯妥英溶出性能。
表7：样品3的苯妥英溶出性能。
表8：样品4的普罗布考溶出性能。
表9：样品4的苯妥英溶出性能。
表10：样品5的普罗布考溶出性能。
表11：样品5的苯妥英溶出性能。
表12：样品6的普罗布考溶出性能。
表13：样品6的苯妥英溶出性能。
表14：样品8的普罗布考溶出性能。
表15：样品8的苯妥英溶出性能。
所有的5-组分聚合物在室温可溶于丙酮、二氯甲烷、THF、DMF、DMSO、二氧六环。样品1(参见表1)可溶于pH 6.5的含水缓冲剂，而样品2和3(参见表1)不溶于pH 6.5的含水缓冲剂。
实施例10：除去乙酸酯
上述反应使用在CHCl3/MeOH(1:1)中的NaOMe在22℃成功进行。起始原料的1H NMR光谱可见图3A，而产物的1H NMR光谱可见图3B。
实施例11：除去乙酸酯
上述反应使用在CHCl3/MeOH(1:1)中的NaOMe在22℃成功进行。起始原料的1H NMR光谱可见图4(上部光谱)，而产物的1H NMR光谱也可见图4(下部光谱)。
实施例12：除去乙酸酯
在22℃使用在CHCl3/MeOH(1:1)中的NaOMe导致脱保护。图5A为起始原料的1H NMR，而图5B为脱保护产物的1H NMR。注意产物中不存在来自约2ppm的乙酸酯甲基基团，这显示起始原料成功脱保护。
实施例13：从双组分聚合物除去乙酸酯
虽然上述反应使用在CHCl3/MeOH(1:1)中的NaOMe在22℃成功进行，但产物在THF、甲醇、丙酮和二氯甲烷中具有非常有限的溶解度。尝试喷雾干燥该脱保护的聚合物与普罗布考或苯妥英是不成功的。
实施例14：从五组分聚合物除去乙酸酯
上述反应使用在CHCl3/MeOH(1:1)中的NaOMe在22℃成功进行。反应期间保持三硫代碳酸酯末端基团的完整性。起始原料和产物的1H NMR光谱可见图6，其中上部光谱为起始原料的1H NMR光谱，明确含有在约2ppm的乙酸酯基团(在糖基团上)，而下部光谱为水解产物的1H NMR光谱，不含有在约2ppm的乙酸酯基团(在糖基团上)。
实施例15：最佳的聚合物-溶出关系
从五-组分体系选择性除去乙酸酯直接导致更多的亲水性聚合物。该两亲性变化导致普罗布考溶出性能的显著差异，正如图7中可见，其中显示保护和脱保护样品#3的溶出曲线(参见表1)，说明可以最优化聚合物的亲水性-疏水性平衡，使小分子药物增溶。
实施例16：制剂性能
将两种不同的药物普罗布考和苯妥英使用本文披露的聚合物(参见表1的聚合物样品号)以不同的重量百分比配制。从0至360min，使用梯形法则确定浓度-时间的曲线下面积(AUC)。在360min时的AUC增强定义为喷雾干燥的分散体AUC与结晶药物AUC之比。例如，AUC增强为1表示结晶药物的溶解度不增加，而AUC增强为100显示药物溶解度增加100倍。结果示于表16中。
表16
*AUC360min为360min期间的曲线下面积(AUC)。
要理解，本文所述的实施例和实施方式仅用于说明性的目的，本领域技术人员据此将有动机进行各种修改或变化，这些修改或变化要并入本申请的精神和界限和所附权利要求的范围内。出于所有目的，本文所述的所有公开物、专利和专利申请通过引用的方式并入本文中。
Claims (15)
1.聚合物，其具有源自丙烯酸酯的主链，其中所述聚合物包含至少两种单体单元，其中第一单体单元源自选自以下的单体：
第二单体单元源自下式的单体：
其中
在每次出现时，R1、R2和R3独立地为H或甲基；
R4为H或C1-C6烷基；
R6为C1-C6烷基；和
在每次出现时，R10独立地为H、C1-C4烷基、C2-C4烷酰基、C2-C5烯酰基、-C1-C4烷基-芳基、或-烷酰基芳基；
其中C2-C6羟基烷基基团具有一个或两个OH基团。
2.根据权利要求1的聚合物，其中至少一次出现的R1为H。
3.根据权利要求1的聚合物，其中至少一次出现的R2为H。
4.根据权利要求1的聚合物，其中至少一次出现的R3为H。
5.根据权利要求1的聚合物，其中R10为-C(O)CH3或苯甲酰基。
6.根据权利要求1的聚合物，其中所述式(I)的单体具有下式：
7.根据权利要求1的聚合物，其中所述式(II)的单体具有下式：
8.根据权利要求1的聚合物，其中所述式(III)的单体具有下式：
或其组合。
9.根据权利要求1的聚合物，其中所述式(IV)的单体具有下式：
或其组合。
10.根据权利要求1的聚合物，其中所述式(V)的单体具有下式：
其中每个R10为-C(O)CH3。
11.根据权利要求1的聚合物，其中所述聚合物为统计聚合物。
12.制备权利要求1的聚合物的方法，包括在存在链转移剂时用自由基引发剂处理第一单体和第二单体。
13.药物制剂，其包含一种或多种权利要求1的聚合物、和活性药物成分。
14.增加药物溶解度的方法，所述方法包括将所述药物与一种或多种权利要求1的聚合物一起配制。
15.根据权利要求13的制剂，其中所述制剂为喷雾干燥形式。
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