KR102095889B1 - 홍국균을 이용한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

홍국균을 이용한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 홍국균을 이용한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에서는 홍국균을 이용하여 감초 발효물 제조 시, 감초의 리퀴리틴과 이소리퀴리틴이 생리활성이 더 우수한 리퀴리티제닌과 이소리퀴리티제닌으로 전환되어 에스트로겐 수용체 β(ERβ)에 선택적 결합하고, 심혈관계 질환 치료제로 사용되는 모나콜린 케이를 부수적으로 생산하는 것을 확인한 바, 상기와 같은 효과를 나타내는 감초 발효물은 부작용이 없는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.

Description

홍국균을 이용한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 조성물{Composition for preventing or treating climacteric disorder comprising Monascus sp.-fermented Glycyrrhiza uralensis}
본 발명은 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 조성물에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 홍국균 발효를 통해 제조된 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물, 및 상기 감초 발효물의 제조방법에 관한 것이다.
갱년기(climacterium) 질환은 개인적 차이가 존재하나 대개 중년 이후 45~55세 여성에게서 에스트로겐(estrogen) 감소에 의해 급격한 생리적 변화가 나타나는 질환이다. 에스트로겐은 난소의 여포와 황체에서 주로 분비되는 호르몬으로 여성의 2차 성징에 매우 중요한 역할을 하기 때문에 여성 성호르몬 중에서도 가장 중요하게 여겨진다. 에스트로겐의 분비는 규칙적인 월경을 촉진하는데 갱년기에는 난소 기능의 점진적인 감소로 인하여 에스트로겐의 분비가 줄어들면서 생리의 영구적인 정지 상태인 폐경(menopause)이 발생하게 된다. 갱년기의 대표적인 증상으로 홍조, 우울감, 수면장애, 질 건조 등이 있으며, 내장 지방의 축적을 방지하는 에스트로겐의 감소로 인하여 콜레스테롤 수치가 증가하면서 심혈관 질환의 위험도 증가한다. 따라서 이러한 증상들을 동반하는 폐경 여성의 삶의 질을 향상시키기 위해 갱년기 치료제의 개발이 필요한 실정이다.
폐경 여성의 치료는 감소된 에스트로겐을 대체하는 방식으로 이루어진다. 가장 대표적인 방법은 여성호르몬 대체 요법(hormone replacement therapy; HRT)으로 감소한 에스트로겐만큼 인위적으로 합성한 에스트로겐을 투여하는 방식이다. 그러나 WHI(Women's Health Initiative) 실험 결과에 의하면 호르몬 대체 요법은 효과적인 여성 갱년기 증상 완화와 함께 유방암 및 심장마비를 일으키는 부작용이 밝혀져 HRT 치료법은 최소한의 용량으로 폐경기 증상을 치료하는 것으로 제한되고 있다.
따라서 에스트로겐과 같은 활성을 나타내면서 부작용이 없는 식물 유래의 천연 에스트로겐을 이용한 연구가 활발히 진행되고 있다. 일반적으로 파이토에스트로겐(phytoestrogen)이라고 불리는 식물성 에스트로겐은 에스트로겐과 매우 유사한 구조 및 기능을 가지는 물질로 대두의 이소플라본(isoflavone)과 아마종자의 리그난(lignan) 등이 알려져 있다. 그러나 갱년기 증상 완화에 있어서 이러한 식물성 에스트로겐의 직접적인 효과가 아직까지 명확하게 밝혀지지 않았으며, 식물성 에스트로겐 역시 장기간 복용 시 뇌졸중, 심장병, 유방암 발생에 대한 가능성이 보고된 바 있다.
에스트로겐의 활성은 핵 내부의 에스트로겐 수용체(estrogen receptor; ER)에 에스트로겐이 결합하면서 이루어진다. 인간은 ERα와 ERβ 두 개의 에스트로겐 수용체를 가지고 있으며 이는 구조적으로 매우 유사하다. 그러나 두 수용체의 리간드 결합 도메인(ligand-binding domain)은 리간드(ligands)에 대한 선택성이 존재할 정도로 상이하다. 최근 연구에 따르면 ERα와 ERβ는 서로 다른 기능을 나타내며, 일반적으로 ERβ에 선택적으로 결합할 경우 종양 억제 인자로 간주되어 여성 갱년기 치료제의 부작용으로 알려진 유방암 등 부작용은 피하면서 갱년기 치료가 가능한 것으로 보고된 바 있다.
한편, 감초(Glycyrrhiza uralensis)는 콩과에 속하는 다년생 초본식물로 중요한 식물 치료제(herbal medicines) 중 하나로 거의 모든 한방 처방에 빠짐없이 사용된다. 감초는 특유의 향이 있고 단맛이 나는 특징이 있으며, 약의 독성을 중화시켜 약효가 잘 나타나게 도와주며, 간염, 피부염, 습진 등에 도움을 주는 것으로 알려져 있다. 감초에는 글리시리진(glycyrrhizin), 리퀴리틴(liquiritin), 리퀴리틴 아피오사이드(liquiritign apioside), 이소리퀴리틴(isoliquiritin), 이소리퀴리틴 아피오사이드(isoliquiritin apioside), 리퀴리티제닌(liquiritigenin)의 6가지 주요성분과 감초에 소량 존재하지만 생리활성을 나타내는 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin) 등이 포함되어 있다. 이에, 본 발명에서는 식물 유래 천연 에스트로겐으로서 감초 발효물을 이용하여 부작용은 감소시키면서 우수한 에스트로겐 활성을 갖는 갱년기 질환의 치료제로 개발하고자 한다.
대한민국 등록특허 제10-1887157호 (2018.08.03 등록)
본 발명의 목적은 신규한 홍국균 균주를 제공하는 데에 있다.
본 발명의 다른 목적은 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공하는 데에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 감초 발효물의 제조방법을 제공하는 데에 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 모나스커스 알비듈러스 KMU 110(Monascus albidulus KMU 110) 균주를 제공한다.
또한, 본 발명은 홍국균으로 발효한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 홍국균으로 발효한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
또한, 본 발명은 감초에 물을 첨가하고 열수 추출하여 감초 추출물을 제조하는 제 1단계; 상기 감초 추출물을 여과 및 농축하여 고형분으로 제조하는 제 2단계; 및 상기 감초 추출물의 고형분 및 포도당이 함유된 배지에 홍국균을 접종하고 배양하는 제 3단계;를 포함하는 감초 발효물의 제조방법을 제공한다.
본 발명에서는 홍국균을 이용하여 감초 발효물 제조 시, 감초의 리퀴리틴과 이소리퀴리틴이 생리활성이 더 우수한 리퀴리티제닌과 이소리퀴리티제닌으로 전환되어 에스트로겐 수용체 β(ERβ)에 선택적 결합하고, 심혈관계 질환 치료제로 사용되는 모나콜린 케이(monacolin K)를 부수적으로 생산하는 것을 확인한 바, 상기와 같은 효과를 나타내는 감초 발효물은 부작용이 없는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물, 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물 등으로 유용하게 활용될 수 있다.
도 1은 감초 발효에 적합한 홍국균을 선정하기 위해 균주 스크리닝을 수행한 결과이다.
도 2는 감초 발효물의 홍국균 균체량, 발효물의 pH 및 효소 활성(β-글리코시다아제)을 확인한 결과이다.
도 3은 감초 발효물에서 리퀴리티제닌 및 이소리퀴리티제닌의 생성을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석으로 확인한 결과이다.
도 4는 감초 발효물의 리퀴리틴, 이소리퀴리틴, 리퀴리티제닌 및 이소리퀴리티제닌의 함량 변화를 확인한 결과이다.
도 5는 감초 발효물에서 모나콜린 케이의 생성을 확인한 결과이다.
도 6은 감초 발효물에서 리퀴리티제닌 및 이소리퀴리티제닌의 생성을 박층 크로마토그래피(TLC) 분석으로 확인한 결과이다.
도 7은 재조합 효모를 이용하여 감초 발효물의 에스트로겐 수용체 결합능을 확인한 결과이다.
본 발명의 발명자들은 여성 갱년기 질환에 대한 치료, 개선 또는 예방 효과를 갖는 리퀴리티제닌과 이소리퀴리티제닌의 함량이 높은 감초 발효물을 제조하기 위해 홍국균(Monascus)을 이용한 생물전환(bioconversion)을 수행하였다. 홍국균을 이용한 발효 과정 동안 감초의 리퀴리틴과 이소리퀴리틴이 리퀴리티제닌과 이소리퀴리티제닌으로 성공적으로 전환되었으며, 에스트로겐 수용체 β(ERβ)에 선택적으로 결합하는 것을 확인하였다. 또한, 상기 발효 과정 동안 심혈관계 질환 치료제로 사용되는 모나콜린 케이가 생산되었으며, 이는 여성 갱년기 질환의 증상으로 나타나는 심혈관계 질환 치료에 적용될 수 있다. 이로써 홍국균을 이용하여 제조된 감초 발효물이 부작용이 없으면서 여성 갱년기 질환의 치료제로 적합함을 확인하며 본 발명을 완성하였다.
홍국균은 동아시아 발효식품에 많이 사용되는 사상성 진균으로 붉은색, 주황색, 노란색의 색소를 생산하며, 중국에서는 주로 찐쌀에 배양하여 홍국미로 섭취하는 것으로 알려져 있다. 홍국균으로 배양된 홍국미에는 강한 콜레스테롤 합성 억제 활성을 가지는 모나콜린 케이가 다량 존재한다. 미국의 의약품 제조회사인 머크(Merck)사에서 아스퍼질러스 테리우스(Aspergillus terreus) 발효액에서 모나콜린 케이를 분리하여 메비놀린(mevinolin)이라 명명하고 콜레스테롤 개선제로 상업화한 바 있다. 홍국균 발효물은 한국, 중국, 일본 등지에서 기능성 식품, 색소 등의 식품첨가물로 사용되고 있으며, 그 안전성이 다수의 논문으로 보고되어 있으나 동아시아 지역을 제외하고는 널리 사용되지 않고 있다.
따라서 본 발명에서는 당화력과 단백질 분해력이 높아 곡류 발효에 이점을 가지는 홍국균을 사용하여 생물전환기술을 통해 리퀴리티제닌과 이소리퀴리티제닌이 다량 함유되어 있는 감초 발효물을 제조하였으며, 부수적으로 모나콜린 케이를 생산하는 것을 확인함으로써, 상기 감초 발효물을 갱년기 질환 및 상기 질환의 이차적인 증상(심혈관 질환 등) 완화의 소재로 사용하고자 한다. 상기 발효물을 산업적으로 이용하기 위해 액상 배양기술을 확보하였으며, 홍국균의 다양한 효소로 인한 감초의 생물전환기술을 확보하였다.
이에, 본 발명은 모나스커스 알비듈러스 KMU 110(Monascus albidulus KMU 110) 균주(KACC 83019BP)를 제공한다.
상기 균주는 리퀴리티제닌(liquiritigenin), 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin) 및 모나콜린 케이(monacolin K)의 생성능이 우수한 특징이 있다.
또한, 본 발명은 홍국균으로 발효한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 홍국균은 모나스커스 알비듈러스(Monascus albidulus), 모나스커스 필로서스(Monascus pilosus) 및 모나스커스 퍼푸레우스(Monasucs purpureus)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게 상기 모나스커스 알비듈러스는 모나스커스 알비듈러스 KMU 110일 수 있다.
상기 감초 발효물은 리퀴리티제닌(liquiritigenin), 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin) 및 모나콜린 케이(monacolin K)를 포함한다.
상기 리퀴리티제닌 및 이소리퀴리티제닌은 에스트로겐 수용체와 결합하여 에스트로겐 활성을 나타낼 수 있다.
상기 갱년기 질환의 증상은 안면홍조, 발한, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 집중장애, 단기 기억장애, 불안, 신경과민, 기억력 감퇴, 근육통, 관절통 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아님을 명시한다.
본 발명의 조성물이 약학 조성물인 경우, 투여를 위하여, 상기 기재한 유효성분 이외에 약학적으로 허용 가능한 담체, 부형제 또는 희석제를 포함할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로는 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 또는 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용할 수 있다. 상세하게는 제형화할 경우 통상 사용하는 충진제, 중량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제로는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이러한 고형 제제는 상기 유효성분 외에 적어도 하나 이상의 부형제, 예를 들면, 전분, 칼슘 카보네이트, 수크로오스, 락토오스, 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 첨가하여 조제될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제 및 과제를 포함한다. 비수성 용제 및 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔, 마크로솔, 트윈 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물의 적합한 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 시간에 따라 다르지만, 당 업자에 의해 적절하게 선택될 수 있는 바, 상기 조성물의 일일 투여량은 바람직하게는 0.001 mg/kg 내지 50 mg/kg이며, 필요에 따라 일일 1회 내지 수회로 나누어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 홍국균으로 발효한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물을 제공한다.
상기 홍국균은 모나스커스 알비듈러스(Monascus albidulus), 모나스커스 필로서스(Monascus pilosus) 및 모나스커스 퍼푸레우스(Monasucs purpureus)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게 상기 모나스커스 알비듈러스는 모나스커스 알비듈러스 KMU 110일 수 있다.
본 발명의 조성물이 건강식품 조성물인 경우, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 합성 과일 주스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 건강식품 조성물은 육류, 소세지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 껌류, 아이스크림류, 스프, 음료수, 차, 기능수, 드링크제, 알코올 및 비타민 복합제 중 어느 하나의 형태일 수 있다.
또한, 상기 건강식품 조성물은 식품첨가물을 추가로 포함할 수 있으며, 식품첨가물로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한 식품의약품안전처에 승인된 식품첨가물공전의 총칙 및 일반 시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 식품첨가물공전에 수재된 품목으로 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산 칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성품, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고랭색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류 첨가 알칼리제, 보존료제제, 타르색소 제제 등의 혼합 제제류 등을 들 수 있다.
이때, 건강식품 조성물을 제조하는 과정에서 식품에 첨가되는 본 발명에 따른 조성물은 필요에 따라 그 함량을 적절히 가감할 수 있다.
또한, 본 발명은 감초에 물을 첨가하고 열수 추출하여 감초 추출물을 제조하는 제 1단계; 상기 감초 추출물을 여과 및 농축하여 고형분으로 제조하는 제 2단계; 및 상기 감초 추출물의 고형분 및 포도당이 함유된 배지에 홍국균을 접종하고 배양하는 제 3단계;를 포함하는 감초 발효물의 제조방법을 제공한다.
상기 홍국균은 모나스커스 알비듈러스(Monascus albidulus), 모나스커스 필로서스(Monascus pilosus) 및 모나스커스 퍼푸레우스(Monasucs purpureus)로 이루어진 군에서 선택될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 바람직하게 상기 모나스커스 알비듈러스는 모나스커스 알비듈러스 KMU 110일 수 있다.
이하에서는 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 감초 추출물 제조
시중에서 구입한 국내산 감초(국내산 단맛이 나는 약방의 감초, 이마트) 1.5 kg에 상업용수 5,000 ml을 첨가하고, 100℃에서 9시간 동안 열수 추출하였다. 이후 감초 추출물을 여과 및 농축하여 고형분으로 제조하였다.
실시예 2: 홍국균 균주 스크리닝
감초 추출물(고형분 2~5%)에 홍국균 균주 17종을 각각 1 X 107 spores/ml 농도로 접종하고, 30℃에서 150시간 동안 배양한 후, 리퀴리티제닌, 이소리퀴리티제닌, 모나콜린 케이의 생성능을 확인하였다.
리퀴리티제닌 및 이소리퀴리티제닌은 하기 표 3 및 4의 분석 조건으로 HPLC를 수행하여 분석하였다.
모나콜린 케이는 1 g의 감초 고형분에 10 ml의 혼합액[30% 아세토니트릴(acetonitrile), 30% 메탄올, 40% 물(0.1% 인산(phosphoric acid) 포함)]을 첨가하고 70℃에서 4시간 동안 진탕추출하여 획득하였다. 시트리닌(citrinin)은 1 g의 감초 고형분에 10 ml의 혼합액[50% 아세토니트릴, 50% 에틸 아세테이트(ethyl acetate)]을 첨가하고 40℃에서 2시간 동안 진탕추출하여 획득하였다.
모나콜린 케이의 HPLC 분석을 위해, 이동상으로 65% 아세토니트릴 및 35% 물(1% 인산 포함)을 사용하였으며, 시트리닌의 HPLC 분석을 위해, 이동상으로 30% 아세토니트릴, 30% 메탄올 및 40% 물(0.1% 인산 포함)을 사용하였다.
그 결과, 도 1을 참조하여 보면, 모나스커스 알비듈러스(Monascus albidulus KMU 110)에서 3744.11 mg/kg의 모나콜린 케이가 생성되는 것을 확인하였으며, 리퀴리티제닌(3.22 mg/g) 및 이소리퀴리티제닌(0.40 mg/g) 역시 다른 균주에 비하여 다량 생성되는 것을 확인하였다. 시트리닌의 경우 모든 균주에서 검출되지 않았다. 상기 결과로부터 홍국균 17종 중 감초 배양에 가장 적합한 균주로 모나스커스 알비듈러스(Monascus albidulus KMU 110)를 선정하였다.
실시예 3: 홍국균을 이용한 감초 발효물 제조
상기 실시예 2를 통해 스크리닝 된 M. albidulus KMU 110을 PDA 배지에서 120시간 동안 배양한 후 0.85% 식염(saline) 시약으로 포자를 회수하고, 감초 추출물(고형분 2~5%), 포도당 2~5%가 함유된 감초 배지에 접종하여 1일차부터 25일차까지 발효를 수행하였다. 일차 별로 발효물을 회수한 후 여과 및 동결건조 하여 감초 발효물을 획득하였다.
실시예 4: 감초 발효물의 홍국균 균체량, 발효물의 pH 및 β-글루코시다아제 분석
상기 실시예 3에서 1일차부터 25일차까지 일차 별로 배양된 감초 발효물의 홍국균 균체량, 발효물의 pH 및 β-글리코시다아제의 변화를 분석하였다.
홍국균의 균체량은 액상 배양이 완료된 배양물을 필터(Whatman filter paper no 1)로 여과하고, 여과된 균체를 85℃에서 48시간 동안 건조시킨 후 무게를 측정하였다.
pH는 배양 직후, pH 측정기(8157BNUMD, Thermo Scientific)를 사용하여 측정하였다.
β-글리코시다아제의 활성을 측정하기 위해, 기질용액으로 p-니트로페닐-β-D-글루코피라노시드(p-nitrophenyl-β-D-glucopyranoside)를 50 mM 인산칼륨(potassium phosphate) 용액에 용해하여 사용하였다. 효소 조추출액은 원심분리 후 얻은 발효액을 사용하였으며, 30℃에서 30분 반응 후 생성되는 p-니트로페놀의 양을 405 nm의 흡광도에서 측정하여 분석하였다.
그 결과, 도 2를 참조하여 보면, 홍국균 균체량, pH 및 효소 활성의 증가를 통해 발효가 잘 진행되는 것을 간접적으로 확인하였다.
실시예 5: 고성능 액체 크로마토그래피를 이용한 감초 발효물의 전환량 분석
상기 실시예 1 및 실시예 3에서 제조된 감초 추출물 및 감초 발효물에 함유된 (이소)리퀴리틴, (이소)리퀴리티제닌, (이소)리퀴리틴 아피오사이드의 함량을 측정하기 위해, 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography; HPLC, Agilent 1260)를 수행하였다.
간략하게, 상기 감초 추출물 및 감초 발효물을 비교하기 위해 표준액(100% (이소)리퀴리틴 (이소)리퀴리티제닌 및 (이소)리퀴리틴 아피오사이드)으로 희석액을 제조하여 표준곡선을 얻었으며, 감초 추출물 및 감초 발효물(1일차~25일차)은 동결건조 후, 고형분이 10%가 되도록 메탄올에 용해하여 분석에 사용하였다. 그 외 분석 조건은 하기 표 1 내지 4에 나타내었다.
(리퀴리틴(아피오사이드))
기기 HPLC
이동상 용매 A : 아세토니트릴, 용매 B : 0.2% 아세트산이 포함된 물
유속 0.5 ml/분
구배 조건 시간(min) 용매 A 용매 B
0 20 80
10 20 80
12 40 60
25 40 60
27 20 80
30 20 80
50 20 80
컬럼 HiQ sil C18W, 250 X 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 기공 크기: 120 Å
파장 254 nm
시료 주입량 20 μl
분석 시간 50분
온도 25℃
(이소리퀴리틴(아피오사이드))
기기 HPLC
이동상 용매 A : 아세토니트릴,
용매 B : 0.1% 트리플루오로 아세트산(TFA)이 포함된 물
유속 1 ml/분
구배 조건 시간(min) 용매 A 용매 B
0 10 90
10 30 70
45 50 50
55 70 30
65 75 25
75 10 90
85 10 90
컬럼 HiQ sil C18W, 250 X 4.6 mm, 입자크기: 5 μm, 기공 크기: 120Å
파장 274 nm
시료 주입량 20 μl
분석 시간 85분
온도 25℃
(리퀴리티제닌)
기기 HPLC
이동상 용매 A : 아세토니트릴, 용매 B : 0.2% 아세트산이 포함된 물
유속 0.5 ml/분
구배 조건 시간(min) 용매 A 용매 B
0 20 80
10 20 80
12 40 60
25 40 60
27 20 80
30 20 80
50 20 80
컬럼 HiQ sil C18W, 250 X 4.6 mm, 입자 크기: 5 μm, 기공 크기: 120 Å
파장 370 nm
시료 주입량 20 μl
분석 시간 55분
온도 25℃
(이소리퀴리티제닌)
기기 HPLC
이동상 용매 A : 아세토니트릴,
용매 B : 0.1% 트리플루오로 아세트산(TFA)이 포함된 물
유속 1 ml/분
구배 조건 시간(min) 용매 A 용매 B
0 10 90
10 30 70
45 50 50
55 70 30
65 75 25
75 10 90
85 10 90
컬럼 HiQ sil C18W, 250 X 4.6 mm, 입자크기: 5 μm, 기공 크기: 120Å
파장 370 nm
시료 주입량 20 μl
분석 시간 85분
온도 25℃
그 결과, 도 3을 참조하여 보면, 발효 3일차에 리퀴리틴의 피크(17.2분)가 발효 전(빨간색 크로마토그램)에 관찰되었다가 발효 후(파란색 크로마토그램) 사라지는 것을 확인하였고, 리퀴리티제닌의 피크(15.8분) 발효 전 보다 발효 후에 증가하는 것을 확인하였다. 이소리퀴리틴의 경우도 분석 20.9분에 피크가 사라지고 24.8분에 이소리퀴리티제닌의 피크가 관찰됨으로써 성공적으로 생물전환이 이루어진 것을 확인하였다.
또한, 도 4를 참조하여 보면, 감초 추출물을 홍국균으로 발효 시, 이소리퀴리틴 및 리퀴리틴이 감소하고, 이소리퀴리티제닌 및 리퀴리티제닌이 증가하는 것을 확인하였으며, 도 5를 참조하여 보면, 감초 추출물에서는 없었던 모나콜린 케이가 홍국균 발효 동안 생성되는 것을 확인하였다.
실시예 6: 박층 크로마토그래피를 이용한 감초 발효물의 전환량 분석
박층 크로마토그래피 분석을 위해, 감초 고형분 200 mg에 메탄올 3 ml을 첨가한 후 교반기에서 교반 추출하여 분석에 사용하였다. 이동상으로는 클로로포름(chloroform) 및 메탄올을 5:1의 부피비로 사용하였다. 274 nm의 파장에서 확인 후 발색 반응을 위해 10% 황산(sulfuric acid)를 뿌려주었다. 최종적으로 알코올 램프로 가열하여 발색 반응을 종료하였다.
그 결과, 도 6을 참조하여 보면, 감초 추출물을 홍국균으로 발효 시, 이소리퀴리티제닌 및 리퀴리티제닌이 증가하는 것을 확인하였다.
실시예 7 : 재조합 효모를 이용한 감초 발효물의 에스트로겐 수용체(ERα, ERβ) 결합능 평가
재조합 효모를 이용한 감초 발효물의 ERα 및 ERβ 결합능을 평가하기 위해 인간 ERα, ER 유전자가 포함된 플라스미드(PRR 5Z #23061, #23062)를 Addgene으로 구입하여 사카로미세스 세레비시아(Saccaromyces cerevisiae W303a)에 형질전환하여 사용하였다. 양성 대조군으로 에스트로겐의 대체 화합물로 사용되는 강력한 에스트로겐인 17β-에스트라디올을 사용하였다.
간략하게, ERα, β 플라스미드가 삽입된 S. cerevisiae 형질전환체를 전 배양한 후 신선한 배지에 계대배양 하였다. 이후 대조군을 비롯한 각 배양물을 농도 별로 처리하였다. 이후 lacZ 분석을 통해 흡광도를 측정하여 ER 결합능을 평가하였다.
그 결과, 도 7을 참조하여 보면, 감초 배양물에 대한 에스트로겐 활성을 평가한 결과, ERβ에 선택적 결합능이 유의하게 증가하는 것을 확인하였다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술한 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
본 발명의 범위는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.
농업생명공학연구원 KACC83019BP 20180827

Claims (12)

  1. 리퀴리틴(liquiritin) 및 이소리퀴리틴(isoriquiritin)의 리퀴리티제닌(liquiritigenin) 및 이소리퀴리티제닌(isoriquiritgenin)으로의 생물전환능이 우수한 모나스커스 알비듈러스 KMU 110(Monascus albidulus KMU 110) 균주(KACC 83019BP).
  2. 삭제
  3. 모나스커스 알비듈러스 KMU 110으로 발효한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 3항에 있어서, 상기 감초 발효물은 리퀴리티제닌(liquiritigenin), 이소리퀴리티제닌(isoliquiritigenin) 및 모나콜린 케이(monacolin K)를 포함하는 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 리퀴리티제닌 및 이소리퀴리티제닌은 에스트로겐 수용체와 결합하는 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제 3항에 있어서, 상기 갱년기 질환의 증상은 안면홍조, 발한, 피부건조, 질건조증, 질위축, 하부 요도 위축, 질염, 방광염, 배뇨통, 급뇨, 집중장애, 단기 기억장애, 불안, 신경과민, 기억력 감퇴, 근육통, 관절통 및 골다공증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  9. 모나스커스 알비듈러스 KMU 110으로 발효한 감초 발효물을 유효성분으로 포함하는 여성 갱년기 질환 예방 또는 개선용 건강식품 조성물.
  10. 삭제
  11. 감초에 물을 첨가하고 열수 추출하여 감초 추출물을 제조하는 제 1단계;
    상기 감초 추출물을 여과 및 농축하여 고형분으로 제조하는 제 2단계; 및
    상기 감초 추출물의 고형분 및 포도당이 함유된 배지에 모나스커스 알비듈러스 KMU 110을 접종하고 배양하는 제 3단계;를 포함하는 감초 발효물의 제조방법.
  12. 삭제
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