KR102036302B1 - 셀라지넬라 로씨 추출물, 이의 분획물을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents
셀라지넬라 로씨 추출물, 이의 분획물을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii Warb.) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 다이페닐펩티데이즈-4 (DPP-4) 활성을 강하게 억제하고, 췌장 베타세포에서 인슐린의 분비 증가를 유도하며, GLP-1의 분비 증가를 촉진시키며, 지방세포에서 지방축적을 억제하고, 저밀도지질단백질 (LDL)의 산화를 효과적으로 억제하며, 고지방식이에 의한 체중 증가, 고혈당 및 내당능을 개선시키고, 혈중 중성지방 수준을 낮추고, 간보호 효능도 나타내어 대사증후군의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 뿐만 아니라 항산화 활성이 우수하여 항산화용 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다이페닐펩티데이즈-4 (DPP-4) 활성을 강하게 억제하고, 췌장 베타세포에서 인슐린의 분비 증가를 유도하며, GLP-1의 분비 증가를 촉진시키며, 지방세포에서 지방축적을 억제하고, 저밀도지질단백질 (LDL)의 산화를 효과적으로 억제하며, 고지방식이에 의한 체중 증가, 고혈당 및 내당능을 개선시키고, 혈중 중성지방 수준을 낮추고, 간보호 효능도 나타내어 대사증후군의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 뿐만 아니라 항산화 활성이 우수하여 항산화용 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
Description
본 발명은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii Warb.) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
인체 장내 L 세포에서 분비되는 인크레틴(incretin)인 글루카곤-유사 펩타이드-1 (glucagon like peptide-1, GLP-1)은 인체 많은 조직에 그 수용체를 갖고 있다. GLP-1은 소장으로 섭취된 영양물에 반응하여 식후 혈당량 조절에 대한 인슐린 작용에 강력한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다(Diabetes Care, 19: 580-586, 1996). 또한 췌장조직에서는 베타(β)세포의 인슐린 분비 및 세포성장을 촉진하고, 알파세포에서 글루카곤의 분비를 억제하여 체내 혈당을 조절하는 작용을 한다. 따라서 GLP-1은 혈당 저하, 췌장 베타세포의 민감성 유지, 식욕 감소 등과 연관되어 있으며, GLP-1 수용체 agonist는 지금까지 개발된 당뇨 치료제들 중 유일하게 체중 감소 효능을 나타낸다고 알려져 있다 (Diabetologia. 55: 1577-1596, 2012).
다이펩티딜 펩티다아제-4(Dipeptidyl peptidase-4; DPP-4; EC 3.4.14.5)는 기능적으로는 세린 프로테아제에 속하며(Barrett A. J. 등, Arch. Biochem. Biophys., 318: 247-250, 1995), DPP-4는 소장에서 GLP-1을 분해하여 활성 상태의 GLP-1을 불활성 상태의 GLP-1(9-36)으로 전환시킨다(Eur. J. Biochem., 214: 829-835, 1993). 따라서 DPP-4 저해제는 제2형 당뇨병 및 손상된 글루코스 내성 등의 치료를 위한 매우 유력한 약제로써 이용되고 있다. 또한, 제1형 당뇨병(인슐린 의존성 당뇨병), 관절염, 비만 또는 골다공증 등이 DPP-IV의 활성에 의해 매개된다는 사실이 알려져 있기 때문에, 상기 DPP-IV에 대한 억제 작용 효과를 가지는 약물들은 위 질환의 치료를 위한 후보 약물로써 매우 중요한 역할을 할 수 있다.
생체 내외에서 생성되는 산화적 스트레스(oxidative stress)로 인한 저밀도 지질단백질(low-density lipoprotein: LDL)의 산화는 동맥경화 초기 병변인 지방선조(fatty streak)를 생성하여 동맥경화를 비롯한 다양한 합병증을 유발한다 (Circulation, 91: 2488-2496, 1995; Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 17: 3338-3346, 1997).
위와 같은 GLP-1 (glucagon-like peptide-1) 분비 기능 조절, DDP-4 발현 억제, 항산화 작용, 지질 단백질(low-density lipoprotein: LDL)의 산화 억제 및 지방 축적 억제 등은 대사증후군의 치료에 상당히 중요한 인자들이다.
대사증후군이란 당뇨, 비만, 인슐린 저항성, 지방간, 고지혈증, 동맥경화 또는 이들의 합병증 등 사망의 위험인자들이 함께 존재하는 상태를 말한다. 이러한 대사증후군은 최근 우리나라에서도 발병률이 급증하고 있으며, 선진국인 미국과 서유럽 국가 수준 또는 그 이상으로 그 발병률이 크게 증가한 것으로 알려지고 있다.
위 인자들과의 관련성을 살펴보면, 예컨대 혈중 지질성분이 동맥경화 위험 요인으로 밝혀짐으로서 총 콜레스테롤 (T-CHL)과 저밀도 지단백 콜레스테롤 (LDL-C)이 위 대사증후군과 관련된 주요 인자로 알려져 있다. 또한, 대사증후군의 공통적인 증상은 비만과도 밀접한 관련이 있는 내당 장애이며, 이로 인한 고혈압, 고지혈, 심혈관계질환 등이 수반되는 것으로 파악되고 있다.
대사증후군 치료를 위한 약물은 아직까지 개발되지 못하고 있는 실정이며, 단지 당뇨병, 고지혈증 및 고혈압의 치료 약물을 이용한 대사증후군의 치료를 시도하고 있는 상황이다. 현재 대사증후군 치료 약물로 사용가능한 약제로는 당뇨병치료제로 사용되는 메트포르민 (metformin), TZD (thiazolidinediones)계열의 약물, 클루코시다아제 (glucosidase) 저해제, DDP (dipeptidyl peptidase)-IV 저해제가 기대를 모으고 있으며, 이와 함께 혈압 치료제와 고지혈증 치료제 등이 주목받고 있다. 하지만, 이들 약물로 대사증후군을 개선하는 데는 한계가 있다.
대사증후군의 원인 및 치료와 관련되어 알려진 인자들을 보면, 운동, 식이습관, 체중, 혈당, 중성지방, 콜레스테롤, 인슐린저항성, 아디포넥틴 (adiponectin), 렙틴 (leptin), AMP-activated protein kinase(AMPK) 활성, 에스트로겐과 같은 성호르몬, 유전적 인자, malonyl-CoA 생체내 농도 등이 직간접적으로 관여한다.
이에, 복합적 증상이 있는 대사증후군의 효과적인 관리 또는 치료를 위하여, 정상혈당의 유지를 위한 혈당 강하 효과와 동시에 고지혈증, 고혈압 등을 동시에 치료할 수 있는 소재의 개발이 이상적이나, 아직까지 이러한 치료제에 대한 연구 개발이 부족한 실정이다.
셀라지넬라 로씨(Selaginella rossii Warb.)는 부처손과(Selaginellaceae) 식물로 구실사리 또는 지백으로 불린다. 셀라지넬라 로씨는 줄기가 땅위를 기며 불규칙하게 가지를 치고 포자낭이 붙는 줄기가 직립하지 않으며 측면의 잎의 하부에 톱니가 있는 형태학적 특징을 가지는 것으로 타 부처손 속의 종들과 대비하여 다른 형태학적 특징을 가진다. 이러한, 셀라지넬라 로씨 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두의 효능 및 기능성에 대한 연구는 보고된 것이 없다.
본 발명자들은 위 선행기술들이 가지는 문제점을 해결하고자, 셀라지넬라 로씨(Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 이용하여 대사증후군의 예방, 개선 및 치료 효과를 확인하였다. 그 결과, 셀라지넬라 로씨(Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두가 DPP-4 활성을 현저히 억제하고, 췌장 베타세포에서 인슐린의 분비 증가를 유도하며, 내장 L세포에서 GLP-1 합성 및 분비 관련 유전자들의 발현을 조절하여 GLP-1의 분비 증가를 촉진시키며, 3T3-L1 지방세포에서 지방축적을 억제하고, LDL의 산화를 효과적으로 억제함을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 유효성분으로 함유하는 항산화용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 있어서, 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii)는 줄기, 잎, 뿌리, 포자 등을 제한 없이 사용할 수 있다. 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii)는 국내 전역, 중국 북부, 러시아, 우수리 등에 널리 분포하고 있어 저비용으로 원료확보가 용이하며 구입하거나 직접 채취한 것을 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 추출 방법은 열수 추출, 침지 추출, 환류 냉각 추출 및 초음파 추출 등의 추출 방법을 사용할 수 있다. 추출 회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하다. 추출 용매는 물, 알코올 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 물, C1 내지 C4의 저급 알코올 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등), 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합 용매로부터 선택된 용매를 사용하는 것이 바람직하나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 추출 용매의 양은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii)의 중량의 1 내지 15 배로 한다. 본 발명에 따른 일 실시양태에 따르면, 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 에탄올 수용액 추출물의 경우 실온에서 24 내지 72 시간, 바람직하게 약 48시간 동안 추출한다. 본 발명에 따른 다른 실시양태에 따르면, 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 메탄올 수용액 추출물의 경우 실온에서 24 내지 72 시간, 바람직하게 약 48시간 동안 추출한다.
본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물은 바람직하게 에탄올 추출물, 에탄올 수용액 추출물, 메탄올 추출물, 메탄올 수용액 추출물 및 에틸아세테이트 추출물로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다.
본 발명에서는 또한 상기 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물을 추가로 분리하여 얻어진 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 분획물을 제공한다. 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물의 분획분리는 당해 분야에 알려진 분리법에 의해 수행된다. 바람직하게는 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물을 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 저가 알코올에 현탁한 후, 헥산, 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올, 물 등의 용매를 이용하여 추출하여 분획물을 수득할 수 있다. 본 발명의 실시양태에 따르면, 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 에탄올 수용액 추출물을 메탄올에 현탁시킨 후, 헥산을 첨가하여 헥산 분획층을 분리하고, 헥산을 분리하고 남은 수층에 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올을 순차적으로 첨가함으로써 각각의 분획물을 제조한다.
본 발명에 있어서, 상기 분획물은 바람직하게 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii)의 에틸아세테이트 또는 부탄올 분획물일 수 있다.
대사증후군은 당뇨병(예컨대, 제1형, 제2형 당뇨병), 비만, 지방간, 고지혈증, 동맥경화 및 이들의 합병증으로부터 선택되는 어느 하나일 수 있다. 위 합병증은 예컨대 관상 동맥 질환, 협심증, 경동맥 질환, 뇌졸중, 뇌동맥경화증, 고콜레스테롤증, 콜레스테롤 결석, 고중성지방혈증, 고혈압, 백내장, 신장질환 등을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물 또는 이의 분획물은 DPP-4 활성을 현저히 억제하고, 췌장 베타세포에서 인슐린의 분비 증가를 유도하며, 내장 L세포에서 GLP-1 합성 및 분비 관련 유전자들의 발현을 조절하여 GLP-1의 분비 증가를 촉진시키며, 3T3-L1 지방세포에서 지방축적을 억제하고, LDL의 산화를 효과적으로 억제함으로써 대사증후군의 예방 또는 치료에 현저히 우수한 효과를 가진다.
본 발명의 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물 또는 이의 분획물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 95 중량%로 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물 또는 이의 분획물을 포함하는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물은 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 수 있으며, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제제화될 수 있다.
상기 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에서 통상적으로 사용되는 것들, 예컨대 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제, 기타 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 포함한다.
본 발명의 약학 조성물이 경구용 고형 제제로 제제화된 경우 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등을 포함하며, 이러한 고형제제는 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토즈, 젤라틴 등을 포함할 수 있으며, 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물이 경구용 액상 제제화된 경우 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등을 포함하며, 물, 리퀴드 파라핀 등의 희석제, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물이 비경구용 제제화된 경우 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제를 포함하며, 비수성 용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르류 등을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있으나 이에 국한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물에 함유되는 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물 또는 이의 분획물의 투여량은 환자의 상태 및 체중, 연령, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 기간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다. 예를 들면, 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물 또는 이의 분획물은 1일 0.0001 내지 100 mg/kg의, 바람직하게는 0.001 내지 10 mg/kg의 용량으로 투여할 수 있으며, 상기 투여는 하루에 한번 또는 수회 나누어 투여할 수도 있다.
본 발명의 약학 조성물은 랫트, 마우스, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로, 예를 들면, 경구, 복강 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁 내 경막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 유효성분으로 함유하는 대사증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 식품 조성물은 건강기능식품으로서 사용될 수 있다. 상기 "건강기능식품"이라 함은 건강기능식품에 관한 법률에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
본 발명의 식품 조성물은 통상의 식품 첨가물을 포함할 수 있으며, 상기 "식품 첨가물"로서의 적합 여부는 다른 규정이 없는 한, 식품의약품안전처에 승인된 식품 첨가물 공전의 총칙 및 일반시험법 등에 따라 해당 품목에 관한 규격 및 기준에 의하여 판정한다.
상기 "식품 첨가물 공전"에 수재된 품목으로는 예를 들어, 케톤류, 글리신, 구연산칼륨, 니코틴산, 계피산 등의 화학적 합성물, 감색소, 감초추출물, 결정셀룰로오스, 고량색소, 구아검 등의 천연첨가물, L-글루타민산나트륨 제제, 면류첨가알칼리제, 보존료제제, 타르색소제제 등의 혼합제제류들을 들 수 있다.
본 발명의 식품 조성물은 조성물 총 중량에 대하여 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 0.01 내지 95 중량%, 바람직하게는 1 내지 80 중량%로 포함할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물에 함유되는 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두는 상기 약학 조성물의 제조에서 언급된 추출방법과 동일한 방법으로 얻어질 수 있다.
또한, 본 발명의 식품 조성물은 대사증후군의 예방 및/또는 개선을 목적으로, 정제, 캡슐, 분말, 과립, 액상, 환 등의 형태로 제조 및 가공할 수 있다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두, 부형제, 결합제, 붕해제, 및 다른 첨가제와의 혼합물을 통상의 방법으로 과립화한 다음, 활택제 등을 넣어 압축성형하거나, 상기 혼합물을 직접 압축성형할 수 있다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 필요에 따라 교미제 등을 함유할 수 있으며, 필요에 따라 적당한 제피제로 제피할 수도 있다.
캡슐 형태의 건강기능식품 중 경질캡슐제는 통상의 경질캡슐에 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두, 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물 또는 그의 입상물 또는 제피한 입상물을 충진하여 제조할 수 있으며, 연질캡슐제는 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두 및 부형제 등의 첨가제와의 혼합물을 젤라틴 등 캡슐기제에 충진하여 제조할 수 있다. 상기 연질캡슐제는 필요에 따라 글리세린 또는 소르비톨 등의 가소제, 착색제, 보존제 등을 함유할 수 있다.
환 형태의 건강기능식품은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 성형하여 조제할 수 있으며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립형태의 건강기능식품은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두, 부형제, 결합제, 붕해제 등의 혼합물을 적당한 방법으로 입상으로 제조할 수 있으며, 필요에 따라 착향제, 교미제 등을 함유할 수 있다. 과립형태의 건강기능식품은 12호 (1680 μm), 14호 (1410 μm) 및 45호 (350 μm) 체를 써서 다음 입도시험을 할 때에 12호체를 전량 통과하고 14호체에 남는 것이 전체량의 5.0 %이하이고 또 45호체를 통과하는 것은 전체량의 15.0 %이하일 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향제 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
상기 식품의 종류에는 특별한 제한이 없다. 본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 음료, 껌, 비타민 복합제, 드링크제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 건강기능식품을 모두 포함한다.
또한 상기 목적을 달성하기 위하여 본 발명은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 포함하는 항산화용 조성물을 제공한다.
"항산화"란, 좁은 범위로는 체내에서 생성되는 자유라디칼, 상기 자유라디칼로부터 생성되는 과산화수소 또는 과산화물, 상기 과산화수소로부터 생성되는 하이드록시 라디칼의 생성 또는 반응을 억제, 감소 또는 제어하는 작용을 의미하고, 넓은 범위로는 자연계에서 발생하는 산화반응의 생성을 억제, 감소 또는 제어하는 작용을 의미한다. 본 발명의 목적상, 상기 항산화는 좁은 범위의 항산화로서 이해되고, 주로 세포 수준에서 발생되는 자유라디칼 또는 과산화수소의 생성 또는 반응을 억제, 감소 또는 제어하는 작용으로서 이해될 수 있으나, 특별히 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두는 항산화 효소의 활성을 증가시키거나 항산화 효소의 단백질 발현을 증가시킬 수 있다. 특히, LDL의 산화를 효과적으로 억제하는 측면에서 우수한 효과를 가진다. 위 항산화용 조성물은 약학 조성물, 식품 조성물, 화장료 조성물 등에서 이용가능하다.
본 발명은 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 대사증후군의 치료방법을 제공한다.
본 발명에 "셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두", "대사증후군" 및 "투여" 등의 용어는 상기에서 설명한 바와 동일하다.
상기 대상체는 동물을 말하며, 전형적으로 본 발명의 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 이용한 치료로 유익한 효과를 나타낼 수 있는 포유동물일 수 있다. 이러한 대상체의 바람직한 예로 인간과 같은 영장류가 포함될 수 있다. 또한 이와 같은 대상체들에는 대사증후군의 증상을 갖거나 이와 같은 증상을 가질 위험이 있는 대상체들이 모두 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 대사증후군의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 대사증후군의 치료에 사용하기 위한 상기 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 포함하는 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 대사증후군의 치료를 위한 상기 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두의 용도를 제공한다.
본 발명의 셀라지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두는 다이페닐펩티데이즈-4 (DPP-4) 활성을 강하게 억제하고, 췌장 베타세포에서 인슐린의 분비 증가를 유도하며, GLP-1의 분비 증가를 촉진시키며, 지방세포에서 지방축적을 억제하고, 저밀도지질단백질 (LDL)의 산화를 효과적으로 억제하며, 고지방식이에 의한 체중 증가, 고혈당 및 내당능을 개선시키고, 혈중 중성지방 수준을 낮추어, 대사증후군의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있을 뿐만 아니라 항산화 활성이 우수하여 항산화용 조성물로 유용하게 이용할 수 있다.
도 1은 고농도 글루코스(30 mM)로 유도된 췌장베타세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리에 따른 인슐린 분비량의 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 2는 내장 L세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 GLP-1 분비량의 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 내장 L세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 GLP-1의 합성 관련 유전자들인 proglucagon, PCSK1/3, GPR119, PPARβ/δ의 발현 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 내장 L세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 GLP-1의 분비 조절 작용을 하는 metabolic clock 유전자들인 ARNTL, PER2, NR1D1 및 GLP-1에 의한 lipolysis 과정에 관여하는 PLIN2의 발현 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5는 3T3-L1 분화된 지방세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 지방 축적이 억제된 현미경 관찰 사진을 나타낸다.
도 6은 3T3-L1 분화된 지방세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 지방 축적 억제를 확인한 결과를 나타낸다.
도 7은 고지방식이로 체중 증가된 마우스 모델에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 추출물의 투여로 체중증가 억제를 나타낸 도이다.
도 8은 고지방식이로 고혈당이 유도된 마우스 모델에서 모델에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 추출물의 투여로 혈당감소를 나타낸 도이다.
도 9는 고지방식이로 유도된 마우스 모델에서 글루코스 투여에 의한 내당능이 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물군 또는 에틸아세테이트 추출물군에서 유의적으로 개선되는 결과를 나타낸다.
도 10은 고지방식이로 내당능을 유도한 마우스 모델의 혈당농도 곡선하면적이 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 추출물의 투여로 개선되는 결과를 나타낸다.
도 11은 고지방식이로 내당능을 유도한 마우스 모델에서 글루코스 투여 전후 혈중 인슐린 농도 변화를 나타낸 도이다.
도 2는 내장 L세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 GLP-1 분비량의 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 3은 내장 L세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 GLP-1의 합성 관련 유전자들인 proglucagon, PCSK1/3, GPR119, PPARβ/δ의 발현 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 4는 내장 L세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 GLP-1의 분비 조절 작용을 하는 metabolic clock 유전자들인 ARNTL, PER2, NR1D1 및 GLP-1에 의한 lipolysis 과정에 관여하는 PLIN2의 발현 증가를 확인한 결과를 나타낸다.
도 5는 3T3-L1 분화된 지방세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 지방 축적이 억제된 현미경 관찰 사진을 나타낸다.
도 6은 3T3-L1 분화된 지방세포에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 분획물의 처리로 지방 축적 억제를 확인한 결과를 나타낸다.
도 7은 고지방식이로 체중 증가된 마우스 모델에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 추출물의 투여로 체중증가 억제를 나타낸 도이다.
도 8은 고지방식이로 고혈당이 유도된 마우스 모델에서 모델에서 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 추출물의 투여로 혈당감소를 나타낸 도이다.
도 9는 고지방식이로 유도된 마우스 모델에서 글루코스 투여에 의한 내당능이 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물군 또는 에틸아세테이트 추출물군에서 유의적으로 개선되는 결과를 나타낸다.
도 10은 고지방식이로 내당능을 유도한 마우스 모델의 혈당농도 곡선하면적이 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 또는 에틸아세테이트 추출물의 투여로 개선되는 결과를 나타낸다.
도 11은 고지방식이로 내당능을 유도한 마우스 모델에서 글루코스 투여 전후 혈중 인슐린 농도 변화를 나타낸 도이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
실시예 1. 셀라지넬라 로씨 추출물의 제조
셀라지넬라 로씨(Selaginella rossii Warb.)를 채취(원산지: 중국, 연변)하여 상온에서 건조하였다. 건조물은 적당한 크기로 절단하여 블렌더(blender mixer)를 이용하여 분쇄하여 분쇄물을 확보하였다.
셀라지넬라 로씨 분쇄물 10 g 당 70%, 95% (v/v) 메탄올, 50%, 70%, 95% (v/v) 에탄올, 에틸아세테이트를 각각 100 mL씩 가하고 교반하면서 48 시간 동안 실온에서 추출한 후, 여과지(Whatman, No. 2)를 사용하여 용매 가용부만을 회수하였다. 추출액은 감압 하에서 농축하여 셀라지넬라 로씨 메탄올 수용액 추출물, 에탄올 수용액 추출물 및 에틸아세테이트 추출물을 수득하였다.
실시예 2. 셀라지넬라 로씨 분획물의 제조
상기 <실시예 1>의 셀라지넬라 로씨 95% 에탄올 추출물을 10% 메탄올에 현탁시킨 후, 동량의 n-헥산을 첨가하여 진탕한 후, 방치하여 헥산으로 이루어지는 상층과 그 아래의 수층으로 분리되면 상층만을 분리해내는 분액과정을 3회 반복하여 헥산 분획물을 제조하였다. 계속적으로 같은 방법으로 수층에 동량의 클로로포름, 에틸아세테이트, 부탄올을 순차적으로 첨가하여 진탕한 후, 방치하여 클로로포름 분획물, 에틸아세테이트 분획물, 부탄올 분획물 및 물분획물을 제조하였으며, 이 분획물을 감압 하에 농축하여 에틸아세테이트 분획물 152 mg 및 부탄올 분획물 190 mg을 수득하였다.
실시예 3. 셀라지넬라 로씨 추출물 및 이의 분획물의 DPP-4 저해 효과
실시예 1과 실시예 2의 셀라지넬라 추출물과 이의 분획물들의 DPP-4 저해활성을 평가하기 위하여, 50 mM TrisHCl buffer (pH 7.5), human recombinant DPP-4 (ENZ375, Prospec사), H-Ala-Pro-7-amino-4-rifluoromethylcoumarin (AFC) (24126, AnaSpec사)을 사용하여 DPP-4 저해활성을 측정하였다. 96-블랙 웰 플레이트(black well plate)에 시료 2 μl, 50 mM Tris-HCl buffer 78 μl, 1 μg/ml DPP-4 10 μl를 첨가하고 상온에서 10분간 전반응시켰다. 모든 웰에 기질인 0.4 mM H-Ala-Pro-AFC를 10 μl를 첨가하고 실온에서 1 시간 동안 반응시킨 후 Fluorometer (Victor 2, Perkin Elmer, excitation 355 nm, emission 510 nm)를 사용하여 DPP-4에 의해 dipeptide로부터 분해된 AFC의 형광값을 측정하여 DPP-4 활성을 계산하였다. 대조군으로는 DMSO를 사용하였고, 양성대조군은 DPP-4 저해제인 시타글립틴 (Sitagliptin, Sigma사)을 이용하였다.
| 구분 | 시료농도 (㎍/㎖) |
DPP-4 저해활성 (%) |
IC50 (㎍/㎖) |
| 셀라지넬라 로씨 95% 메탄올추출물 | 50 | 81.1±0.2 | 18.0 |
| 셀라지넬라 로씨 70% 에탄올추출물 | 50 | 79.7±0.4 | 18.2 |
| 셀라지넬라 로씨 95% 에탄올추출물 | 50 | 75.2±1.8 | 18.8 |
| 셀라지넬라 로씨 에틸아세테이트추출물 | 50 | 94.5±1.0 | 7.9 |
| 셀라지넬라 로씨 에틸아세테이트 분획 | 10 | 91.5±1.1 | 4.6 |
상기 표 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 95% 메탄올 추출물, 70%, 95% 에탄올 추출물, 에틸아세테이트 추출물 및 에틸아세테이트 분획물은 매우 높은 DPP-4 저해활성을 보였다. 또한 95% 메탄올 추출물, 70%, 95% 에탄올 추출물, 에틸아세테이트 추출물의 IC50 농도는 각각 18.0, 18.2, 18.8, 7.9 ㎍/ml 이었고, 특히 에틸아세테이트 분획물의 IC50 농도는 4.6 μg/ml로 매우 높은 DPP-4 저해활성을 나타냈다. 이 결과들로부터 셀라지넬라 로씨 추출물 및 이의 분획물의 우수한 효과를 확인하였다.
실시예 4. 셀라지넬라 추출물 및 분획물의 인슐린 분비 촉진 활성
(1) 세포배양
마우스 췌장 β 세포주인 MIN6 세포는 15% fetal bovine serum (FBS, Gibco사), 100 units/㎖ penicillin, 그리고 100 μg/㎖ streptomycin이 함유된 Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM, Hyclone사) 배지를 이용하여 37℃ 습윤한 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
(2) MIN6 베타세포에서 인슐린 분비능 측정
24-웰 플레이트에 웰 당 세포를 1 × 105개씩 넣고 37 ℃, 습윤한 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 48 시간 후, 먼저 클루코스(glucose)를 함유하지 않은 DMEM 배지로 교체하고 60분간 방치한 다음, 고농도 글루코스(30 mM)를 포함한 DMEM 배지에 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 추출물 및 분획물 시료를 일정한 농도로 처리하여 30분간 반응하였다. 대조군은 동일 조건에서 시료를 첨가하지 않은 것을 사용하였고, 배지로 분비된 인슐린을 ELISA 인슐린 키트 (Alpco diagnostics사)를 사용하여 측정하였다.
도 1에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물은 50 μg/㎖의 농도에서 대조군에 비해 55.8% 인슐린 분비 증가를 유도하는 것으로 나타났다. 또한, 에틸아세테이트 분획물(50 μg/㎖)의 처리로 같은 조건에서 대조군에 비해 92.7%의 우수한 인슐린 분비 증가(추출물의 약 1.7배)를 유도하는 것으로부터 확인되었다. 이 결과들로부터 셀라지넬라 로씨 추출물 및 이의 분획물의 우수한 효과를 확인하였다.
실시예 5. 셀라지넬라 추출물 및 분획물의 GLP-1 분비 촉진 활성
(1) 세포배양
사람 장내 L 세포주인 NCI-H716 세포는 10 mM hydroxyethyl piperazine ethane sulfonic acid (HEPES, Hyclone사), 100 units/㎖ penicillin, 그리고 100 μg/㎖ streptomycin이 함유된 Roswell Park Memorial Institute medium 1640 (RPMI 1640, Hyclone사) 배지를 이용하여 37℃ 습윤한 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
(2) NCI-H716세포에서 GLP-1 분비능 측정
24-웰 플레이트에 웰 당 세포를 5 × 105개씩 넣고 37 ℃, 습윤한 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 48 시간 후, 먼저 글루코스를 함유하지 않은 Krebs-Ringer Buffer (KRB)로 교체하고 60분간 방치한 다음, KRB에 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 추출물 및 분획물 시료를 일정한 농도로 처리하여 60분간 반응하였다. 대조군은 동일 조건에서 시료를 첨가하지 않은 것을 사용하였고, buffer에 분비된 GLP-1을 GLP-1 enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) 키트 (Millipore사)를 사용하여 측정하였다.
도 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물(50 μg/㎖)은 NCI-H716 L세포에서 GLP-1의 분비를 대조군에 비해 37.9% 증가시켰다. 또한, 에틸아세테이트 분획물(50 μg/㎖)의 처리로 같은 조건에서 대조군에 비해 114.4%(추출물의 약 3배)의 우수한 GLP-1 분비 증가를 유도하는 것으로부터 확인되었다. 이 결과들로부터 셀라지넬라 로씨 추출물 및 이의 분획물의 우수한 효과를 확인하였다.
(3) NCI-H716 세포에서 GLP-1관련 유전자 발현 측정
본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 시료를 24시간 처리한 세포군에서 TRI reagent (Ambion사)을 이용하여 총 RNA를 분리한 다음, High-capacity cDNA Reverse Transcription kit (Applied Biosystems사)를 사용하여 cDNA를 합성하였다. 각각의 유전자를 증폭시킬 수 있도록 합성된 oligo들과 함께 double strand deoxyribonucleic acid (dsDNA)에 끼어들어가는 SYBR Green의 특성을 이용한 SYBR Green Master (Roche사)를 사용하여 7500-Real-Time PCR system (Applied Biosystems, Foster City, CA)에서 실시간으로 cDNA의 증폭과정을 확인하였다. 결과는 GAPDH의 발현으로 정량화하여 표시하였다. 사용된 프라이머들은 PCR 증폭과정에서 150~200 bp 정도의 단일 앰플리콘(single amplicon)을 형성함을 확인하였고, 이들의 염기서열은 하기 표 2 와 같다.
| 유전자 명칭 | 센스 (sense) | 안티-센스 (anti-sense) |
| Actin | GGCACCACACCTTCTACAAT (서열번호 1) |
GCCTGGATAGCAACGTACAT (서열번호 2) |
| ARNTL | GAGCGGCTCATAGATGCAAAA (서열번호 3) |
GTCGTGCTCCAGAACATAATCG (서열번호 4) |
| GPR119 | CCATGGCTGGAGGTTATCGAT (서열번호 5) |
AGACACAGTACGGAGAGCTTTGAA (서열번호 6) |
| NR1D1 | CGGAGCATCCAGCAGAACAT (서열번호 7) |
GCGATTGATGCGGACGAT (서열번호 8) |
| PCSK1/3 | GAGTGGGTCCTAGAGATTGAAAACA (서열번호 9) |
GCCATAGAGTACGAGGGTGAACTT (서열번호 10) |
| PER2 | AGCGTTACCTCTGAGCACATTG (서열번호 11) |
CATCGCTGAAGGCATCTCTTT (서열번호 12) |
| PLIN2 | CCTCATGTCCTCAGCCTATCTCA (서열번호 13) |
ACCGTTCTCTGCCATCTCACA (서열번호 14) |
| proglucagon | TGCTGATGGTTCTTTCTCTGATG (서열번호 15) |
TCCCTGGCGGCAAGATTA (서열번호 16) |
| PPARβ/δ | ATTCAGAAGAAGAACCGCAACAA (서열번호 17) |
CCGGCATCCGACCAAAA (서열번호 18) |
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 및 에틸아세테이트 분획물의 처리로 GLP-1의 precursor인 proglucagon 및 GLP-1의 생성과정 중 proteolytic cleavage를 조절하는 proprotein convertase subtilisin/kexin type 1/3 (PCSK1/3)의 발현이 대조군에 비해 유의적으로 증가되었다. 또한 음식물 중 지질(lipid)의 수용체로 GLP-1 분비를 매개하는 G protein-coupled receptor 119 (GPR119) 및 β-catenin/TCF-4 pathway를 간섭하여 proglucagon을 발현함으로써 GLP-1의 생성을 조절하는 것으로 알려진 peroxisome proliferator-activated receptor beta or delta (PPARβ/δ)의 발현(Gastroenterology. 2011; 140: 1564-1574)이 셀라지넬라 로씨 추출물 및 분획물의 처리에 의해 유의적으로 증가되었다.
도 4에 나타난 바와 같이, GLP-1의 분비에 대한 조절작용을 하는 metabolic clock gene 중 aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator-like protein (ARNTL) 유전자 및 그 하위 유전자인 period circadian clock 2 (PER2)와 nuclear receptor subfamily 1 group D member 1 (NR1D1)의 발현이 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 추출물 또는 분획물의 처리에 의해 유의적으로 증가하였고, GLP-1에 의한 lipolysis 과정에서 발현이 증가되는 perilipin 2 (PLIN2)의 발현도 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 추출물 또는 분획물의 처리에 의해 유의적으로 증가하였다.
이로부터, 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 추출물 및 이의 분획물의 우수한 GLP-1 분비 증가 유도능은 L세포에서 GLP-1 합성 및 분비 관련 유전자인 proglucagon, PCKS1/3, GPR119, PPARβ/δ, PER2, ARNTL, NR1D1, PLIN2들의 발현을 조절함을 확인하였으며, 셀라지넬라 로씨 추출물 및 이의 분획물의 우수한 효과를 확인하였다.
실시예 6. 셀라지넬라 추출물 및 분획물의 지방축적 저해 활성
(1) 세포배양
마우스 지방전구세포인 3T3-L1 세포는 10% calf serum (Gibco사), 2 mM L-glutamin, 100 units/㎖ penicillin, 그리고 100 ㎍/㎖ streptomycin이 함유된 DMEM (Hyclone사) 배지를 이용하여 37℃ 습윤한 5% CO2 배양기에서 배양하였다.
(2) 3T3-L1세포에서 지방축적 저해능 측정
48-웰 플레이트에 웰 당 세포를 2 × 104개씩 넣고 37℃, 습윤한 5% CO2 배양기에서 배양한다. 이틀간 배양 후 세포가 100% confluent한 상태가 되면 FBS (Hyclone사)로 serum이 교환된 DMEM 배지에 시료와 0.25 μM dexamethasone (DEX), 5 μg/㎖ insulin, 0.5 mM 1-methyl-3-isobutylxanthine (IBMX)을 첨가하여 2 일간 지방세포로의 분화를 촉진하였다. 이후에는 IBMX와 DEX를 제외하고 Insulin만을 첨가하여 위와 같은 배지 조건으로 이틀 간격으로 배지를 갈아주면서 지방이 축적될 수 있도록 8일에서 10일까지 더 배양하였다. 이후 Oil red O로 염색하여 세포 내에 생성된 중성지방을 현미경으로 관찰하고 촬영하였다. 다음 세포에 중성지방에 염색된 Oil red O 색소를 100 μl의 isopropanol로 추출하여 Microplate Reader (Bio-red사)를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하여 지방축적의 정도를 정량화하였다.
도 5와 도 6에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물(80 μg/㎖)은 분화된 지방세포에서 지방축적 억제 효능을 나타내었다. 특히 에틸아세테이트 분획물(20, 40 μg/㎖)은 분화된 지방세포에서 각각 44.8%, 100.0%의 현저한 지방축적 억제 효능을 나타내었다. 따라서, 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 추출물 및 분획물은 우수한 항비만 활성을 나타낼 수 있음을 확인하였다.
실시예 7. 셀라지넬라 추출물 및 분획물의 LDL 항산화 활성
본 발명에 따른 상기 셀라지넬라 로씨 추출물 및 분획물의 LDL 산화 억제활성을 확인하기 위하여, LDL은 사람 혈장으로부터 초원심분리기를 이용하여 분리하였으며, Cu2+를 이용하여 LDL의 산화를 유도하고 생성된 불포화 지방산의 산화산물인 디알데하이드(dialdehyde)를 측정하는 TBARS(thiobarbituric acid-reactive substances)법을 사용하였으며(Packer, L. Ed.(1994) Methods in Enzymology Vol. 234, Oxygen radicals in biological systems Part D. Academic press, San Diego), 생성된 말론디알데하이드의 양을 표준곡선을 이용하여 정량하였으며(Jeong T. S. 등, Bioorg. Med. Chem. Lett. 14: 2719-2723, 2004), 양성 대조군으로는 프로부콜(probucol)을 사용하였다.
그 결과를 하기 표 3에 나타내었다.
| 구분 | 시료농도 (㎍/㎖) |
LDL 산화 저해활성 (%) |
| 셀레지넬라-70% 메탄올추출물 | 20 | 65.5±2.5 |
| 셀레지넬라-95% 메탄올추출물 | 20 | 69.4±0.5 |
| 셀레지넬라-70% 에탄올추출물 | 20 | 65.6±0.5 |
| 셀레지넬라-95% 에탄올추출물 | 20 | 69.9±0.5 |
| 셀레지넬라-에틸아세테이트추출물 | 20 | 73.3±0.3 |
| 셀레지넬라-에틸아세테이트 분획 | 10 | 79.5±0.3 |
| 셀레지넬라-부탄올 분획 | 10 | 72.0±1.1 |
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 셀라지넬라 로씨 메탄올 및 에탄올 추출물은 모두 우수한 LDL 항산화 활성을 나타내며, 특히 95% 에탄올 추출물과 에틸아세테이트 추출물이 20 μg/ml 농도에서 69.9%와 73.3%의 가장 우수한 LDL 항산화 활성을 나타냈고, 에틸아세테이트 분획물과 부탄올 분획물이 각각 10 μg/ml 농도에서 79.5%와 72.0%의 우수한 LDL 산화 억제 활성을 나타내었다. 이 결과들로부터 셀라지넬라 로씨 추출물 및 이의 분획물의 우수한 효과를 확인하였다.
실시예 8. 셀라지넬라 추출물의 in vivo 동물모델에서의 대사증후군 예방 효능
본 발명에 따른 상기 셀라지넬라 로씨 추출물의 대사증후군, 특히 당뇨, 제2형 당뇨, 비만, 지방간, 고지혈증에 미치는 영향을 알아보기 위하여 하기와 같은 방법으로 실험을 수행하였다.
(1) 동물의 사육
실험동물은 수컷 C57BL/6J마우스를 한국생명공학연구원 의생명마우스센터에서 구입하여 사용하였다. 분양 받은 실험동물은 3주간 기본사료 (10 kcal% fat, D12450B)와 물을 자유롭게 공급하면서 실험실 환경에 적응시킨 후, 건강상태가 양호한 7주령의 마우스를 실험에 사용하였다. 실험군은 하기와 같이 분류하였다:
① 기본 정상식이 (10 kcal% fat, D12450B)를 섭취하는 음성대조군;
② 고지방식이 (60 kcal% fat, D12492)를 섭취하는 대조군;
③ 고지방식이에 본 발명의 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물 (100 mg/kg·day)을 구강투여 한 시험군;
④ 고지방식이에 본 발명의 셀라지넬라 로씨 에틸아세테이트 추출물 (50 mg/kg·day)을 구강투여한 시험군.
상기 실험군을 10주간 실험하면서 체중, 혈당 및 내당능에 대한 항당뇨 및 항비만 효능을 관찰하였다.
동물 사육실의 환경은 항온 (22 ± 2 ℃), 항습(50 ± 5%) 및 12시간 간격의 광주기(점등 07:00 ~ 19:00)로 일정한 조건을 유지하였고, 실험동물은 5마리씩 분리하여 사육하였으며, 식이와 식수는 자유롭게 섭취하도록 하였다. 식이 섭취량 및 체중은 매주 일정한 시간에 측정하여 기록하였으며, 2주 간격으로 12시간동안 절식 후 꼬리 채혈 후 Accu-check active test strips (Roche)을 사용하여 혈당을 측정하였다. 사육이 끝난 실험동물은 희생 전 12시간 동안 절식시킨 후 후안와 정맥총으로부터 모세관(capillary tube)를 사용하여 채혈 시 heparin을 이용하여 응고를 방지하였고, 혈액생화학적 검사를 위하여 채혈 후 30분이내에 800 g, 4 ℃에서 15분간 원심분리하여 혈장(plasma)를 분리하여 -70 ℃에 보관하였다가 분석하였다. 각 실험동물의 장기조직(췌장, 간 및 지방조직)은 혈액 채취 후 즉시 적출하여 칭량하였다.
(2) 동물실험 결과의 통계처리 및 유효성 평가
음성대조군, 대조군과 시험군 간의 결과는 평균치 ± 표준편차로 나타내었으며, 각 군 간의 차에 대해 one-way ANOVA 후에 Turkey's post hoc test (JMP® software, SAS Institute Inc., 미국)를 실시하여 유의차가 5% 미만 (P<0.05)일 때 통계적 유의성이 있는 것으로 판정하였다. 즉 위첨자로 표시된 a, b, c가 다른 군간에는 통계적 유의성이 있음을 의미한다.
(3) 체중 및 장기 무게 변화 측정
상기 실시예 8-1의 각 실험동물의 체중 변화를 1주일 간격으로 체중 변화를 측정한 결과 도 7에서 나타낸 바와 같이, 고지방식이를 섭취한 대조군의 체중은 1주차부터 음성대조군에 비해 유의적인 체중 증가를 나타낸 반면, 고지방식이와 함께 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물과 아세테이트 추출물을 섭취한 시험군의 체중은 대조군에 비해 3주차부터 감소하여 10주차에는 각각 4.1%, 12.9%씩 감소하였다.
| 구분 | 간 무게 (g) | 췌장 무게 (g) | 지방조직 무게 (g) |
| 음성대조군 | 0.83 ± 0.05c | 0.13 ± 0.01b | 1.22 ± 0.17b |
| 대조군 | 1.24 ± 0.13a | 0.18 ± 0.01a | 5.33 ± 0.31a |
| 에탄올 추출물군 | 1.16 ± 0.08ab | 0.16 ± 0.02ab | 5.10 ± 0.46a |
| 에틸아세테이트 추출물군 | 0.98 ± 0.06bc | 0.15 ± 0.01ab | 4.62 ± 0.39ab |
a,b,c: 윗첨자로 표시된 a,b,c가 서로 다른 군 간에는 통계적 유의성(P<0.05)이 있음을 의미함.
또한, 표 4에 나타난 바와 같이, 10주 후 음성대조군의 간 무게는 0.83 g이었고, 대조군의 간 무게는 1.24 g인 반면, 에탄올 추출물군과 에틸아세테이트 추출물군의 간 무게는 각각 1.16 g과 0.98 g으로 셀라지넬라 로씨 추출물의 섭취로 인해 간 조직 무게의 증가가 억제되었다.
10주 후, 음성대조군의 췌장 무게는 0.13 g이였고, 대조군의 췌장 무게가 0.18 g으로 증가한 반면, 에탄올 추출물군과 에틸아세테이트 추출물군의 췌장 무게는 각각 0.16 g, 0.15 g으로 대조군에 비해 감소하는 경향을 나타내었다.
10주 후, 각 실험군의 복부지방조직, 부고환지방조직 및 사타구니지방조직을 합친 지방조직의 무게를 측정한 결과, 음성대조군의 지방조직의 무게는 1.22 g이었고, 대조군의 지방조직의 무게는 5.33 g인 반면, 에탄올 추출물군과 에틸아세테이트 추출물군의 지방조직 무게는 각각 5.10 g, 4.62 g으로 고지방식이에 의한 체지방 증가를 억제하였다.
(4) 혈당 변화 분석
도 8에 나타낸 바와 같이, 고지방식이를 섭취한 대조군의 공복혈당은 6주차부터 음성대조군에 비해 유의적인 혈당 증가를 나타낸 반면, 셀라지넬라 로씨 추출물의 투여는 혈당의 증가를 억제하였고, 특히 에틸아세테이트 추출물군의 10주차 공복혈당은 대조군에 비해 26.8% 유의적으로 감소하였다.
실험 8주차에 내당능 실험을 수행한 결과 도 9에 나타낸 바와 같이, 셀라지넬라 로씨 추출물의 60, 90, 120분에서의 혈당수준이 대조군에 비해 현저히 감소되었다. 이에 따른 도 10의 혈당농도 곡선하면적(area under the curve, AUC) 또한 대조군에 비해 감소하는 경향을 나타내었다. 또한 도 11에서 나타난 바와 같이, 글루코스 투여하기 전과 글루코스 투여 후 30분에서 모두 음성대조군에 비해 대조군의 혈중 인슐린 농도가 현저히 증가하였으며 이에 비해 에탄올 추출물군의 인슐린 농도는 감소하는 경향을 나타내었고, 에틸아세테이트 추출물물군의 인슐린 농도는 유의적으로 감소하였다. 이는 글루코스 투여에 의한 인슐린 분비의 민감성이 증가되었음을 나타낸다. 이상의 결과로부터 셀라지넬라 로씨 추출물의 우수한 혈당조절 효능을 in vivo 동물실험에서 확인하였다.
(5) 혈액 생화학적 지표 분석
상기 실시예 8-1의 10주차 절식 후 각 실험동물로부터 혈당을 측정하였고, 혈액을 채취한 후 분리한 혈장으로 당화혈색소(HbA1c), 인슐린, 인슐린저항성 지수(HOMA-IR index)를 측정하였고, 지질 함량의 지표인 총콜레스테롤(TC) 및 중성지방(triglyceride) 수치를 측정하였으며, 간 기능의 지표인 AST 및 ALT를 측정하였다.
당화혈색소는 이지에이원씨 당화혈색소 카트리지[㈜인포피아]를 사용하여 측정하였고, 인슐린 농도는 Insulin ELISA kit (Alpco diagnostics)를 사용하여 측정하였으며, 인슐린저항성 지수는 참고문헌(Biochem. Biophys. Res. Commun. 341: 507-514, 2006)에 따른 계산식 [인슐린농도(ng/mL)×24.8×포도당농도(mg/dL)÷을 이용하여 계산하였다. 지질조성 지표인 총콜레스테롤, 중성지방 농도 및 간 기능의 지표인 AST와 ALT 농도는 모두 아산제약에서 구입한 개별 측정 kit를 사용하여 정량하였다. 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
| 혈액 생화학 지표 | 음성대조군 | 대조군 | 에탄올추출물군 | 에틸아세테이트추출물군 |
| 공복혈당 (mg/dL) | 84.1 ± 3.8c | 182.3 ± 16.1a | 166.3 ± 18.1ab | 133.5 ± 7.7b |
| 당화혈색소 (%) | 5.1 ± 0.1b | 7.5 ± 0.6a | 6.6 ± 0.3a | 6.4 ± 0.3a |
| 인슐린 (ng/mL) | 0.46 ± 0.08b | 2.15 ± 0.57a | 2.09 ± 0.38a | 1.05 ± 0.18b |
| 인슐린저항성 지수 | 2.4 ± 0.4c | 27.8 ± 8.8a | 22.6 ± 5.5ab | 9.1 ± 1.9bc |
| 총콜레스테롤 (mg/dL) | 110.0 ± 6.3b | 192.4 ± 4.2a | 199.6 ± 10.7a | 188.3 ± 3.4a |
| 중성지방 (mg/dL) | 122.4 ± 7.9b | 159.2 ± 12.2a | 132.7 ± 9.3ab | 130.7 ± 3.3ab |
| AST (IU/L) | 31.7 ± 2.1ab | 38.2 ± 4.3a | 32.6 ± 2.2ab | 28.3 ± 0.9b |
| ALT (IU/L) | 16.6 ± 1.6b | 23.7 ± 1.8a | 23.9 ± 2.7a | 16.1 ± 1.9b |
a,b,c: 윗첨자로 표시된 a,b,c가 서로 다른 군 간에는 통계적 유의성(P<0.05)이 있음을 의미함.
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 대조군은 음성대조군에 비해 유의적으로 높은 수준의 공복혈당, 당화혈색소, 인슐린, 인슐린저항성 지수, 총콜레스테롤, 중성지방을 나타낸 반면, 셀라지넬라 로씨 에탄올 추출물과 에틸아세테이트 추출물의 투여는 고지방식이로 유도된 고혈당이 감소되었다. 혈당농도 외에도 에탄올 추출물군, 에틸아세테이트 추출물군의 당화혈색소는 대조군에 비해 각각 12.0%, 14.7%씩 감소하였고, 인슐린 농도는 대조군에 비해 에틸아세테이트 추출물군에서 유의적으로 51.1% 감소하였다. 인슐린저항성 지수는 에탄올 추출물군, 에틸아세테이트 추출물군은 대조군에 비해 각각 21.3%, 67.3%씩 현저히 감소하였다. 혈중 중성지방 농도는 대조군에 비해 에탄올 추출물군, 에틸아세테이트 추출물군에서 각각 16.7%, 17.9%씩 감소하였다. 또한 간 기능 지표인 AST와 ALT 농도는 모든 군에서 40 IU/L 이하로 정상수치 범위에 있었으나, 음성대조군에 비해 대조군에서 다소 증가하였다. 반면, 대조군에 비해 에틸아세테이트 추출물군의 AST와 ALT 모두 유의적으로 감소하였다. 이상의 결과로부터 셀라지넬라 로씨 추출물의 혈당조절 효능 외에도 지질 강하 및 간 보호 효능을 나타냄을 in vivo 동물실험에서 확인하였다.
<제제예 1> 정제의 제조
상기 실시예 1 또는 2에서 제조된 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 및/또는 이의 분획물을 결정 셀룰로오스 유당, 전분 등과 균일하게 혼합 한 후 함께 과립화 후 스테아린산마그네슘, 자당지방산 에스테르 등과 혼합한 후 압착하여 정제를 제조하였다. 정제에 사용된 구성성분과 그 사용량은 표 6과 같다.
| 실시예 1 또는 2의 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 및/또는 분획물 245mg |
| 결정셀룰로오스 (KP) 225mg |
| 유당 (KP) 12.5mg |
| 전분 (KP) 12.5mg |
| 스테아린산마그네슘 (KP) 10mg |
| 자당지방산에스테르 (KP) 5mg |
<제제예 2> 캡슐의 제조
상기 실시예 1 또는 2에 따라 제조된 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 및/또는 이의 분획물을 패각칼슘, 결정셀룰로오스 등과 균일하게 혼합 한 후 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐을 제조하였다.
캡슐 제조에 사용된 구성성분과 그 사용량은 표 7과 같다.
| 실시예 1 또는 2의 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 및/또는 분획물 250mg |
| 패각칼슘 (KP) 125mg |
| 결정셀룰로오스 (KP) 65mg |
<제제예 3> 액제의 제조
상기 실시예 1 또는 2에 따라 제조된 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 및/또는 이의 분획물 0.15중량%, 액상과당 10 중량%, 벌꿀 2 중량%, 사과농축과즙(60bx) 2 중량%, 과라나추출물분말 0.5 중량%, 함수 구연산 0.5중량%, 구연산나트륨 0.1 중량%, 타우린 0.1 중량%의 조성물을 제조한 다음 정제수를 첨가하여 액제를 제조하였다.
<제제예 4> 건강 음료의 제조
상기 실시예 1 또는 2에 따라 제조된 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 및/또는 이의 분획물을 구연산, 올리고당, 모과농축액, 매실농축액, 타우린 등과 균일하게 혼합 한 후 정제수를 가하여 약 1시간 동안 85°C에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관하여 음료를 제조하였다.
건강 음료 제조에 사용된 구성성분과 그 사용량은 표 8과 같다.
| 실시예 1 또는 2의 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 및/또는 분획물 1000mg |
| 구연산 1000mg |
| 올리고당 100g |
| 모과농축액 2g |
| 매실농충액 2g |
| 타우린 1g |
| 정제수 900㎖ |
<110> Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology
<120> Composition for preventing or treating metabolic syndrome
comprising extracts of Selaginella rossii Warb., a fraction
thereof
<130> PN180269-P1
<150> KR 10-2017-0174342
<151> 2017-12-18
<160> 18
<170> KoPatentIn 3.0
<210> 1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> Actin_forward
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ccggcatccg accaaaa 17
Claims (11)
- 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 유효성분으로 포함하는 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 대사증후군은 당뇨병, 비만, 지방간, 고지혈증, 동맥경화 및 이들의 합병증으로부터 선택되는 것인, 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii.) 추출물은 물, 저급 C1-C4의 알코올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매 추출물인, 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제3항에 있어서, 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii.) 추출물은 에탄올 추출물, 에탄올 수용액 추출물, 메탄올 추출물, 메탄올 수용액 추출물 및 에틸아세테이트 추출물로부터 선택되는 어느 하나의 추출물인, 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 분획물은 에틸아세테이트 또는 부탄올 분획물인, 대사 증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
- 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물, 이의 분획물 또는 이들 모두를 포함하는 대사 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 대사증후군은 당뇨병, 비만, 지방간, 고지혈증, 동맥경화 및 이들의 합병증으로부터 선택되는 것인, 대사 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물은 물, C1-C4의 저급 알코올, 에틸아세테이트 또는 이들의 혼합용매 추출물인, 대사 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제8항에 있어서, 셀레지넬라 로씨 (Selaginella rossii) 추출물은 에탄올 추출물, 에탄올 수용액 추출물, 메탄올 추출물, 메탄올 수용액 추출물 및 에틸아세테이트 추출물로부터 선택되는 어느 하나의 추출물인, 대사 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
- 제6항에 있어서, 상기 분획물은 에틸아세테이트 또는 부탄올 분획물인, 대사 증후군의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
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