KR100796457B1 - 생약복합제 추출물을 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 - Google Patents
생약복합제 추출물을 함유하는 당뇨병 예방 및 치료용 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 혈당강하 효과가 있는 상엽(Mori folium), 화살나무(Euonymus alatus) 및 인삼(Ginseng Radix)을 포함하는 MEG 생약복합제 추출물을 함유한 조성물에 관한 것으로, 구체적으로 본 발명의 MEG 생약복합제 추출물은 인슐린분비 촉진 활성 및 인슐린 저항성 개선 활성이 우수하여 당뇨병 및 당뇨성 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
MEG 생약복합제 추출물, 상엽, 화살나무, 인삼, 당뇨병, 약학 조성물
Description
도 1은 MEG 생약복합제 추출물 및 각 구성생약(MF, EA, GR)의 α-글루코시다아제(α-glucosidase) 억제 활성을 나타낸 도이고,
도 2는 MEG 생약복합제 추출물 및 각 구성생약(MF, EA, GR)이 분화된 3T3-L1 지방세포에서 인슐린에 의해 유도되는 글루코즈 흡수력(glucose uptake) 기전에 미치는 영향을 나타낸 도이고,
도 3은 MEG 생약복합제 추출물 및 각 구성생약(MF, EA, GR)이 3T3-L1 전지방세포(preadipocyte)의 분화 활성에 미치는 영향을 중성지방(triglyceride) 축적(A)과 오일 레드 O(oil red O) 염색(B)으로 분화정도를비교하여 나타낸 도이고,
도 4는 db/db 마우스에서 MEG 생약복합제 추출물이 간, 근육, 지방조직에서 글리코겐(glycogen) 및 중성지방(triglyceride) 함량에 미치는 영향을 그래프로 나타낸 도이고,
도 5는 db/db 마우스에서 췌장의 형태를 그룹간 비교한 도로서, (A)는 당뇨 대조군, (B)는 MEG 투여군, (C)는 MT 투여군이고,
도 6은 db/db 마우스의 간, 근육, 지방조직에서 MEG 생약복합제 추출물이 글루코즈 흡수력(glucose uptake) 및 당대사 지표 유전자의 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다.
본 발명은 현저한 혈당강하 효과를 갖는 MEG 생약복합제 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨성 질환의 예방 및 치료용 약학조성물에 관한 것이다.
당뇨병은 대표적인 만성 성인병의 하나로, 우리나라의 당뇨병 환자는 전체 인구의 약 5 % 정도, 최소 250만 명으로 추정되고 있다. 선진국의 경우에 당뇨병 환자 수가 매년 격증하고 있으며, 우리나라도 생활수준의 향상과 더불어 생활양식이 서구화되면서 점차 환자의 수가 증가 될 것으로 생각된다. 당뇨병은 신체 세포들이 글루코즈(glucose)를 정상적으로 사용할 수 있는 능력에 장애가 생겨 혈당치가 증가하여, 글루코즈(glucose)가 혈액 속에 점점 많이 쌓이게 됨에 따라 과량의 당분이 소변으로 배설되는 대사성 질환이다. 당뇨병은 인슐린의 부족으로 인하며 인슐린의 부족은 인슐린의 절대량이 부족하거나, 인슐린 이외의 다른 호르몬이 많이 분비되어 상대적으로 부족되었을 때 발병한다. 폴리펩티드성 호르몬인 인슐린은 췌장에 있는 랑게르한스섬의 베타세포에서 만들어지며, 췌장 호르몬인 인슐린이 뇌 하수체, 부신, 갑상선 등에서 분비되는 인슐린에 대항 작용을 하는 호르몬과 체내에서 균형이 이루어졌을 때 당조절 기능이 정상으로 유지된다.
진성 당뇨병(Diabetes mellitus)은 두 가지 유형으로 특징 지워지는데, 인슐린 의존형인 제 1형 당뇨병(type 1 diabetes mellitus)은 혈액 내의 글루코스 조절 호르몬인 인슐린(Insulin)의 분비 결핍으로 야기되며, 주로 10 내지 20대의 젊은 연령층에서 발병되기 때문에 소아당뇨병(juvenile diabetes)이라 불리기도 한다. 제 2형 당뇨병(type 2 diabetes mellitus)은 주로 40대 이후에 발병되며, 우리나라 당뇨병 환자의 대부분을 차지한다. 제 1형과는 달리 성인형 당뇨병이라 불리며 발병 원인은 아직 명확히 밝혀져 있지 않으나, 유전적인 요인과 환경적 요소가 함께 관여되어 발생하는 것으로 알려졌다. 제 2형 당뇨병의 병인으로 췌장베타세포에서 인슐린 분비의 장애와 표적세포에서 인슐린 작용의 결함(인슐린 저항성)이 모두 관찰되는데, 이중 어떠한 변화가 일차적 중요성을 갖는지는 아직 확실하지 않다.
현재 제 2형 당뇨병 치료에 사용되는 제제로는 5 종류의 화합물군, 즉 비구아니드(biguanides), 티아졸리딘디온(thiazolidinediones), 설포닐우레아(sulfonylureas), 벤조산(benzoic acid) 유도체 화합물 및 α-글루코시다제 저해제(α-glucosidase inhibitor) 등이 사용되고 있으며, 이중 메트포민(metformin)과 같은 비구아니드 화합물은 과도한 혈액내 당신생(gluconeogenesis)를 예방하는 것으로 알려져 있다. 티아졸리딘디온 화합물은 말초 조직에서 글루코즈 유입을 증가시키는 작용을 하는 것으로 생각되며, 톨부타미드(tolbutamide) 및 글리부리드(glyburide)와 같은 설포닐우레아, 레파글리니드(repaglinide) 화합물과 같은 벤조 산 유도체들은 인슐린 분비를 자극하고 한편 아카보스(acarbose)와 같은 α-글루코시다아제 저해제는 소장에서 탄수화물의 소화를 억제하여 혈장 글루코즈를 낮추는 작용을 한다.
상기의 설포닐우레아 화합물은 제 1형 당뇨병 환자에게는 투여할 수 없으며, 제 2형 당뇨병 환자에서는 인슐린 분비를 증가시키며, 여성 환자에게 비정상적인 태아 출생, 유산(abortion) 및 사산(stillbirth)과 같은 부작용을 야기할 수 있다. 추가적으로, 대부분의 설포닐우레아 화합물은 설포닐우레아의 대사작용으로 인해 간 및 신장 기능에 장애가 있는 환자에게는 조심스럽게 투여해야 한다.
메트포르민과 같은 비구아니드 함유 제제의 작용기전은 확실하게 규명되지는 않았으나, 비구아니드 화합물은 췌장의 인슐린 분비를 증가시킬 수 없음에도 불구하고 설포닐우레아보다 더 효과적으로 혈당을 강하하고 저혈당 유발의 빈도도 낮다. 그러나 투여 초기에 구역질, 구토, 설사 및 발진 등을 야기할 수 있으며, 드물게는 치명적인 젖산증(lactic acidosis)과 같은 부작용을 야기할 수 있다.
설포닐우레아 및 비구아니드 함유 제제들은 상기와 같은 결점 및 부작용을 가지고 있으므로, 낮은 부작용 및 높은 안전성을 갖는 탁월한 혈당강하제가 필요한 실정이다. 현재까지 당뇨병의 완치법은 확립되어 있지 않고, 약물치료의 부작용 때문에 약물사용에 제한점이 많아 천연물로부터 당뇨병치료제를 탐색하려는 연구가 활발히 진행되고 있으며, 1990년 세계보건기구(WHO)에서도 당뇨병에 효과가 있으며 부작용이 적은 천연물의 이용을 적극 추천하였다(Grover J.K. et al., J. Ethnopharmacol., 73, pp 461-470, 2000).
이를 위하여, 본 발명은 MEG 생약복합제 추출물, 즉 상엽(Mori folium), 화살나무(Euonymus alatus) 및 인삼(Ginseng Radix)의 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨성 질환의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명에 사용된 상엽(Mori folium)은 뽕나무 및 동속 근록식물의 잎으로, 잎에는 루틴(rutin), 퀘르세틴(quercetin), 이소퀘르세틴(isoquercetin), 모라세틴(moracetin), 수량의 β-시토스테롤(β-sitosterol), 캄페스테롤(campesterol), β-시토스테롤-β-d-글루코즈(β-sitosterol-β-d-glucose), 루페올(lupeol) 등이 포함되어져 있는 것으로 알려져 있다(신민교, 정길섭, 도해향약대사전, 영림당, pp545~546, 1998).
본 발명에 사용된 화살나무(참빗나무, Euonymus alatus (THUNB.) SIEB.)는 노박 덩굴과의 낙엽활엽수 관목으로 산야에서 흔히 자란다. 줄기에 붙어 있는 날개의 생김새가 특이하여 귀신을 쏘는 화살이란 뜻의 귀전우(鬼箭羽), 또는 신전목(神箭木)이라고도 부른다. 민간에서는 화살나무의 줄기나 날개를 구충제, 진통제, 지혈제로 사용하였으며, 잎은 이른 봄에 된장국이나 무침을 해 먹었는데 나물 이름은 훗잎이라고 한다. 한방에서도 화살나무는 혈액 순환을 좋게 하며, 염증을 없애 주는 효과가 있어 고약을 만들어 피부병 치료제로 썼으며, 정신을 안정시키는 효과가 있어 정신불안 치료제로, 월경불순 및 산후에 어혈로 인한 복통 등에 치료효과가 있어 여성의 자궁 출혈을 치료하는 약으로 사용하였으며, 위암, 식도암 등 갖가지 암에 효과가 있다고 알려져 있다(하대유 외, 화살나무의 항종양 작용과 그 기전, 대한면역학회지, 1993).
본 발명에 사용된 인삼(Ginseng Radix)은 다년생 초본으로 대량으로 재배되고 있으며 뿌리에는 인삼 사포닌(ginsenoside)이 약 5.22% 함유되어 있다. 최근에 또 단백질합성촉진인자 프로스티솔(prostisol)이라고 하는 유효성분이 검출되었다. 그 인자는 리보(ribo) 핵산, 단백질 및 지질의 생합성을 촉진하는 작용이 있고 유기체의 면역기능을 높여서 암치료의 보조효과가 있다(신민교, 정길섭, 도해향약대사전, 영림당, pp439~441, 1998).
그러나 상기 문헌 어디에도 본 발명의 MEG 생약복합제 추출물이 당뇨병에 대한 억제 활성을 가지고 있음이 교시되거나 개시된 바 없다.
이에 본 발명자들은 기초 생약 중에서 생체에 부작용이 없으면서 혈당 상승을 억제하는 작용이 우수한 물질을 찾고자 인슐린 저항성에 탁월한 효과가 있는 생약들을 선별하여 배합한 MEG 생약복합제 추출물이 α-글루코시다아제(α-glucosidase) 효소 활성을 억제하여 혈당강하 효과를 나타내고, 유리지방산(NEFA, Nonesterified fatty acid), 중성지방(triglyceride), 총 콜레스테롤, 고밀도(HDL) 콜레스테롤의 수치를 개선시켜 저밀도(LDL) 콜레스테롤의 수치를 감소시키는 등 인슐린저항성개선제로서 당뇨병에 대한 억제 효능을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 α-글루코시다아제(α-glucosidase) 효소 활성을 억제함으로서 현저한 혈당강하 효과를 갖는 MEG 생약복합제 추출물을 유효성분으로 함유하 는 당뇨병 및 당뇨성 질환의 예방 및 치료를 위한 약학조성물 및 건강기능식품을 제공하는 것이다.
상기 목적에 따라, 본 발명은 상엽(Mori folium), 화살나무(Euonymus alatus) 및 인삼(Ginseng Radix)을 포함하는 MEG 생약복합제 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증의 예방 및 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 당뇨 합병증은 당뇨병성신경증(neuropathy), 당뇨병성망막증(retinopathy), 백내장(cataract), 당뇨병성신장병증(nephropathy)인 질환을 포함한다.
본 발명의 당뇨병 예방 및 치료를 위한 조성물은, 조성물 총 중량에 대하여 MEG 생약복합제 추출물을 0.5~50 중량%로 포함한다.
본 발명의 각 생약은 개개의 동속 식물로부터 유래된 생약들을 모두 포함하며, 개개 조성물들의 조성비는, 이에 한정되는 것은 아니나, 바람직하게는 상엽, 화살나무 및 인삼의 개개 중량 조성비가 약 1~10 : 1~10 : 1, 더욱 바람직하게는 약 1~5 : 1~5 : 1, 가장 바람직하게는 1~3 : 1~3 : 1 이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 MEG 생약복합제 추출물은 하기와 같이 수득될 수 있다.
본 발명의 상엽, 화살나무 및 인삼의 MEG 생약복합제 추출물은 상엽, 화살나무 및 인삼을 모두 건조시킨 후, 종자인 경우는 파쇄하고 뿌리나 근경인 경우는 세 절한 후 생약 부피의 약 1~20배, 바람직하게는 약 10~15배의 물, 저급알콜 또는 이들의 약 1:0.1~1:10, 바람직하게는 1:1~1:3의 혼합비를 갖는 혼합용매로 20~100℃, 바람직하게는 70~100℃ 추출 온도에서 약 1시간~2일, 바람직하게는 약 2시간~1일 정도에서 초음파 추출, 환류추출 등의 추출방법에 의하여 수득할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 제조방법으로 수득되는 본 발명의 MEG 생약복합제의 물 추출물, 메탄올, 에탄올 등의 저급알콜 추출물 및 이들의 혼합용매에 따른 가용 추출물들을 포함하는 당뇨병 및 당뇨 합병증의 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
본 발명의 MEG 생약복합제 추출물을 제 2형 당뇨 모델인 db/db 마우스에 투여하면 낮은 혈당을 유지하면서 용량 의존적인 혈당 강하효과를 보일 뿐만 아니라 용량 의존적으로 인슐린 수치를 저하시켜 db/db 마우스의 고인슐린 혈증과 인슐린 저항성을 개선시킨다. MEG 생약복합제 추출물은 또한 db/db 마우스에서 총 콜레스테롤, 고밀도(HDL) 콜레스테롤, 저밀도(LDL) 콜레스테롤, 유리지방산, 중성지방 등의 수치를 유의적으로 감소시켜 지질 대사를 조절, 인슐린 저항성을 개선시키는 효과를 나타낸다.
상기에서 확인된 바와 같이, 우수한 항당뇨 활성을 나타내면서도 간 독성을 나타내지 않아 인체 안전성이 매우 높은 것으로 입증된 MEG 생약복합제 추출물을 유효성분으로 하는 조성물은 당뇨병 및 이로 인한 각종 합병증 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 여기서, 이에 한정되는 것은 아니나, 당뇨병에 의한 합병증은 중성지질, 콜레스테롤, 고밀도 지질의 혈중농도 상승에 기인한 질병일 수 있다.
MEG 생약복합제 추출물을 유효성분으로 함유하는 본 발명의 조성물은 임상 투여시에 경구 또는 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품 대체 치료의 형태로 사용될 수 있다.
즉, 상기 추출물은 실제 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트 (Calcium carbonate), 수크로스 (Sucrose) 또는 락토오스 (Lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘, 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조대체 치료, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (Propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔 (witepsol), 마크로골, 트윈 (tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용 될 수 있다.
본 발명의 추출물의 통상적인 1일 투여량은 100 내지 1,000 ㎎/㎏ 체중, 바 람직하게는 200 내지 500 ㎎/㎏ 체중의 범위이고, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 환자의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 추출물은 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관 내 (intra-cerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
또한 본 발명은 상엽(Mori folium), 화살나무(Euonymus alatus) 및 인삼(Ginseng Radix)을 포함하는 MEG 생약복합제 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증의 예방 및 개선용 건강기능식품을 제공한다.
본 발명의 추출물을 첨가할 수 있는 식품으로는, 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강 기능성 식품류 등이 있다.
본원에서 정의되는 "건강기능식품"은 건강기능식품에 관한 법률 제6727호에 따른 인체에 유용한 기능성을 가진 원료나 성분을 사용하여 제조 및 가공한 식품을 의미하며, "기능성"이라 함은 인체의 구조 및 기능에 대하여 영양소를 조절하거나 생리학적 작용 등과 같은 보건 용도에 유용한 효과를 얻을 목적으로 섭취하는 것을 의미한다.
또한, 당뇨병 및 당뇨 합병증의 예방 및 개선 효과를 목적으로 식품 또는 음 료에 첨가될 수 있다. 이 때, 식품 또는 음료 중의 상기 추출물의 양은 전체 식품 중량의 0.01 내지 15 중량%로 가할 수 있으며, 건강 음료 조성물은 100 ㎖를 기준으로 0.02 내지 5 g, 바람직하게는 0.3 내지 1 g의 비율로 가할 수 있다.
본 발명의 건강기능식품은 정제, 캡슐제, 환제, 액제 등의 형태를 포함한다.
예를 들어, 상기 정제 형태의 건강기능식품은 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것을 적당한 방법으로 과립상으로 한 다음 활택제 등을 넣어 압축성형하여 조제하거나 정제 형태의 건강기능식품을 그대로 또는 부형제, 결합제, 붕해제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 것을 직접 압축성형하여 만들거나 또는 미리 만든 과립에 건강기능식품을 그대로 혹은 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 다음 압축성형하여 조제하거나 건강기능식품에 부형제, 결합제 또는 다른 적당한 첨가제를 넣어 고르게 섞은 분말을 용매로 습윤시키고, 습윤된 분말을 저압으로 틀에 넣어서 성형한 후, 적당한 방법으로 건조하여 조제한다. 또한, 상기 정제 형태의 건강기능식품에 필요에 따라 교미제 등을 넣을 수 있으며, 적당한 제피제로 제피 가능하다.
상기 캅셀 형태의 건강기능식품 중 경질캅셀제는 보통 캅셀에 건강기능식품 또는 건강기능식품에 적당한 부형제 등을 고르게 섞은 것 또는 적당한 방법으로 입상으로 한 것 또는 입상으로 한 것에 적당한 제피제로 제피한 것을 그대로 또는 가볍게 성형하여 충전하여 조제하며, 연질캅셀제는 보통 캅셀에 건강기능식품 또는 건강기능식품에 적당한 부형제 등을 넣은 것을 젤라틴 등 적당한 캅셀기제에 글리세린 또는 소르비톨 등을 넣어 소성을 높인 캅셀기제로 피포하여 일정한 형상으로 성형하 여 조제하며, 필요에 따라 상기 캅셀기제에 착색료 보존료 등을 첨가할 수 있다.
환형태의 건강기능식품은 보통 건강기능식품에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 고르게 섞은 다음 적당한 방법으로 구상으로 성형하여 조제하며, 필요에 따라 백당이나 다른 적당한 제피제로 제피를, 또는 전분, 탈크 또는 적당한 물질로 환의를 입힐 수도 있다.
과립형태의 건강기능식품은 보통 건강기능식품을 그대로 또는 건강기능식품에 부형제, 결합제, 붕해제 등을 넣어 고르게 섞은 다음 적당한 방법으로 입상으로 만들고 될 수 있는 대로 입자를 고르게 한 것이며, 필요에 따라 착향료, 교미제 등을 넣을 수 있다. 과립형태의 건강기능식품은 12호 (1680 ㎛), 14호 (1410 ㎛) 및 45호 (350 ㎛) 체를 써서 다음 입도시험을 할 때에 12호체를 전량 통과하고 14호체에 남는 것은 전체량의 5.0 %이하이고 또 45호체를 통과하는 것은 전체량의 15.0 %이하이어야 한다.
본원 발명의 상기 부형제, 결합제, 붕해제, 활택제, 교미제, 착향료 등에 대한 용어 정의는 당업계에 공지된 문헌에 기재된 것으로 그 기능 등이 동일 내지 유사한 것들을 포함한다 (대한약전 해설편, 문성사, 한국약학대학협의회, 제 5 개정판, p33-48, 1989).
본 발명의 건강 기능성 음료 조성물은 지시된 비율로 필수 성분으로서 상기 추출물을 함유하는 외에는 다른 성분에는 특별한 제한이 없으며 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물의 예는 모노사카라이드, 예를 들어, 포도당, 과당 등; 디사 카라이드, 예를 들어 말토스, 슈크로스 등; 및 폴리사카라이드, 예를 들어 덱스트린, 시클로덱스트린 등과 같은 통상적인 당, 및 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 상술한 것 이외의 향미제로서 천연 향미제(타우마틴, 스테비아 추출물(예를 들어 레바우디오시드 A, 글리시르히진등) 및 합성 향미제(사카린, 아스파르탐 등)를 유리하게 사용할 수 있다. 상기 천연 탄수화물의 비율은 본 발명의 조성물 100㎖당 일반적으로 약 1 내지 20g, 바람직하게는 약 5 내지 12g이다.
상기 외에 본 발명의 추출물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그밖에 본 발명의 화합물들은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 화합물 100 중량부 당 0 내지 약 20 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명의 추출물은 독성 및 부작용이 거의 없으므로 예방 목적으로 장기간 복용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 시료의 준비 및 제조
1-1.
상엽
(
단미제
) 추출물의 제조
상엽은 덕현당한약국에서 구입하여 단미제의 실험재료로 사용하였다.
준비한 상엽 50 g을 적당한 크기로 잘라 물을 시료무게의 10배 분량을 넣고 85 ℃에서 3시간 동안 2번을 끓인 후, 여과(filter)를 하여 감압회전증발기(N-1000, EYELA, Japan)에서 감압증발을 시킨 후, 추출물을 동결 건조하여 12.51g을 수득하였다. (이하, MF라 명명함)
1-2. 화살나무(
단미제
) 추출물의 제조
화살나무는 덕현당한약국에서 구입하여 단미제의 실험재료로 사용하였다. 준비한 화살나무 50 g을 적당한 크기로 잘라 물을 시료무게의 10배 분량을 넣고 85 ℃에서 3시간 동안 2번을 끓인 후, 여과(filter)를 하여 감압회전증발기에서(N-1000, EYELA, Japan) 감압증발을 시킨 후, 추출물을 동결 건조하여 5.05g을 수득하였다. (이하, EA라 명명함)
1-3. 인삼(
단미제
) 추출물의 제조
인삼은 덕현당한약국에서 구입하여 단미제의 실험재료로 사용하였다.
준비한 인삼 50 g을 적당한 크기로 잘라 물을 시료무게의 10배 분량을 넣고 85 ℃에서 3시간 동안 2번을 끓인 후, 여과(filter)를 하여 감압회전증발기에서(N-1000, EYELA, Japan) 감압증발을 시킨 후, 추출물을 동결 건조하여 12.00g을 수득하였다. (이하, GR이라 명명함)
1-4. MEG 생약복합제 추출물의 제조
상기 상엽, 화살나무, 인삼을 각각 적당한 크기로 잘라 1 : 1 : 1 의 비율로 혼합하여 준비한 복합물 150 g을 물을 시료무게의 10배 분량을 넣고 85 ℃에서 3시간 동안 2번을 끓인 후, 여과(filter)를 하여 감압회전증발기에서(N-1000, EYELA, Japan) 감압증발을 시킨 후, 추출물을 동결 건조하여 30.29g을 수득하였다. (이하, MEG라 명명함)
참고예
1. 실험동물
C57BL/6J db/db 8주령의 마우스(웅성)를 일본 SLC사로부터 구입하였으며 2주 동안 적응 기간 후 각 군마다 5마리씩 분주하였으며 그룹은 다음과 같다. 1차 증류수를 투여받은 군(Diabetic control, DC)을 대조군으로 하였으며, MEG 생약복합제 추출물을 투여받은 군(MEG)은 300 mg/kg를 5주 동안 매일 동일량을 반복하여 경구 투여하였다. 또한 양성 대조군(positive control)으로서는 메트포르민(metformin, MT)을 300 mg/kg로 매일 동일량을 반복하여 경구 투여하였다. 체중과 혈당은 매주 측정하였다.
실험예
1. MEG 생약복합제
추출물와
구성생약(MF, EA, GR)의
α-글루코시다아제(α -glucosidase) 억제 효과 측정
10ml의 α-글루코시다아제(α-glucosidase) 효소용액(I-1630, Sigma, U.S.A)을 MF, EA, GA 또는 MEG 생약복합제 추출물과 섞어 5분 동안 미리 배양하였다. 기질로서 20mM 말토즈(maltose) 10ml를 첨가함으로써 반응을 시작하여 30분 후에 95℃~110℃에서 가열시켜 반응을 종결시켰다. 글루코즈(Glucose)의 형성은 글루코즈 옥시다아제 방법(Glucose oxidase method)을 이용한 트린더(Trinder)법으로 측정하였다(Daryl K. Granner, J Biological Chemistry, 227, No. 38, pp34933-34940, 2002). 상기 실험결과, 도 1에 나타낸 바와 같이, 약물을 처리하지 않은 대조군(vehicle)에 비해 MF와 MEG는 각각 80%, 70% 이상의 억제효과를 나타냈고, EA와 GR은 억제효과가 없는 것으로 나타났다. 상기의 결과로 본 발명의 MEG 생약복합제 추출물 및 MF가 탄수화물 소화를 촉진하는 α-글루코시다아제(α-glucosidase) 활성을 억제함으로 식후혈당 개선제로서의 개발가능성이 있음을 확인하였다.
실험예
2. MEG 생약복합제
추출물와
구성생약(MF, EA, GR)의
3
T3
-
L1
전지방세포(adipocytes)에서
글루코즈
흡수력(Glucose Uptake) 유도 확인 및 3
T3
-
L1
전지방세포(adipocytes)에서 분화 억제 활성 효과 측정
3T3-L1 전지방세포(preadipocyte; American Type Culture Collection, ATCC No. CL-173)는 100cm2 플레이트(plate)에 3x106 개씩 분주하고, 항생제인 100 U/㎖ 페니실린 A(penicillin A, GIBCO, U.S.A)와 스트렙토마이신(streptomycin)을 첨가 하고 10 % 열-불활성화 송아지혈청(heat-inactivated calf serum)을 포함한 DMEM(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium) 배지에서 5% CO2, 37℃ 조건하에 배양을 하였다. 3T3-L1 전지방세포(preadipocyte)의 분화를 유도하기 위해서, 3T3-L1 전지방세포(preadipocyte)가 배양 용기의 80% 정도를 채우면 분화 유도 배지[5% 우태아 혈청(fetal bovine serum, FBS), 0.5 mM 이소부틸메틸크산틴(isobutylmethylxanthine, IBMX), 1 mM 덱사메타손(dexamethasone) 그리고 10 ㎍/㎖ 인슐린(insulin)이 포함된 DMEM]으로 교환하여 2일 간격으로 교환하여 총 4일 동안 배양한 후, 10 ㎍/㎖ 인슐린(insulin)이 포함된 DMEM으로 교환하여 2일을 더 배양하였다. 이후 5% 우태아 혈청(fetal bovine serum, FBS)만 포함된 DMEM으로 교환 후, 2일간 배양하여 총 8일 동안 분화를 유도하였다.
상기의 분화 유도된 3T3-L1 전지방세포(adipocytes)는 6 웰 플레이트(well plate)에 5x104개당 웰 세포를 분주하여 실험을 시작하였고, 처음 2일 동안 100 ㎍/㎖의 MF, EA, GR을 첨가시켜 분화를 유도시켰으며, 분화 후, 총 8일 동안 배양한 세포를 인산완충용액(PBS)으로 두 번 세척한 후, 10% 포르말린을 포함한 인산완충용액을 1시간 동안 처리하여 실온에서 세포를 고정시켰다. 그 후, 0.3% 오일 레드 O(Oil red O, O-0625, Sigma, U.S.A)가 포함된 60% 이소프로판올을 2 시간 동안 처리하여 실온에서 착색시켰다. 착색 후 3차 증류수를 처리하여 남은 오일 레드 O 용액을 제거한 후, 37℃에서 20분 방치하여 동안 남아 있는 물기를 제거 한 후, 100% 이소프로판올로 탈염색하여 540 nm에서 UV(ELISA, RS-232C, Merck, U.S.A)를 이용 하여 트리아실글리세라이드(triacylglyceride)를 측정하였다.
상기의 분화 유도된 3T3-L1 전지방세포(adipocytes)는 12 웰 플레이트(well plate)에 3X105/웰의 개수로 분주(seeding)한 후, 37℃에서 24시간 동안 5% CO2, 37℃ 조건하에 배양을 하였다. 저포도당(low glucose) DMEM 배지로 바꿔주었다. 37℃에서 16시간을 배양하고 인슐린(insulin) 10ng/ml와 MEG가 포함된 KRP 완충용액(KRP buffer; Krebs Ringer Hepes buffer, 25mM HEPES, 120mM NaCl, 5mM KCl, 1.2mM MgSO4,1.3mM CaCl2, 1.3mM KH2PO4, pH 7.4)에서 20분간 배양한 후, 2-데옥시-D-[3H]-글루코즈(2-deoxy-D-[3H]-glucose)를 1 mCi(용량) 넣어주었다. 10분 후, 차가운 인산완충용액(PBS)으로 반응을 종결시키고 용해 완충액(lysis buffer)으로 세포를 모은 후 섬광계수관(scintillation counter, 1409-001, WALLAC, Finland)을 이용하여 글루코즈(glucose)를 측정하였다.
상기 실험결과, 도 2에 나타낸 바와 같이, 인슐린 10 ng/ml에 의해 촉진되는 글루코즈 흡수력(glucose uptake)양에 비해 MEG와 구성생약(MF, EA, GR)은 글루코즈 흡수력(glucose uptake)을 증가시키는 것으로 나타났다. 인슐린 250 ng/ml을 처리한 대조군에는 미치지 못하지만 GR의 경우는 가장 많은 글루코즈 흡수력(glucose uptake)을 유도 하였다. 상기 실험결과, 도 3에 나타낸 바와 같이, 중성지방(Triglyceride) 축적(A)을 비교했을때 MF와 MEG는 혼합(mix) 대조군에 비해 각각 40%, 43%의 분화 촉진 활성을 보인 반면에 EA와 GR은 각각 28%, 30%의 분화 억제 활성을 나타냈으며 오일 레드 O(oil red O) 염색(B) 도에서도 각 약물 처리군에서 분화 활성의 차이를 보였다. 이러한 결과는 인슐린(insulin)의 작용으로 발현이 증가하는 PPAR-γ의 활성에 의해 분화가 촉진된 것으로 추측된다. 상기 결과로부터 본원 발명의 MEG 생약복합제 추출물이 인슐린(insulin)에 의해 유도되는 글루코즈 흡수력(glucose uptake)을 증가시키고 분화를 촉진하는 인슐린 저항성개선제(insulin sensitizer)로서의 역할을 확인할 수 있다.
실험예
3. 혈액지표 분석
혈액지표 분석을 위한 혈액 채취는, 상기 참고예 1의 각 실험군의 마우스를 12시간(overnight, 전날 21:00-다음날 오전 9:00)이상 절식(fasting)시킨 후, 안와정맥으로부터 혈액을 채취하여 5000rpm에서 5분간 원심 분리한 후, 혈장을 분석에 사용하였다. 혈중 글루코즈 농도는 글루코즈 옥시다아제 방법(glucose oxidase method, Daryl K. Granner, J Biological Chemistry, 227, No. 38, pp34933-34940, 2002)을 이용한 트린더 키트(Trinder-kit, AM 201-K, ASAN PHARM CO., Korea)를 사용하여 측정하고 중성지질과 콜레스테롤 함량도 중성지질(Triglyceride; AM 157S-K, ASAN PHARM CO., Korea), 총 콜레스테롤(total cholesterol; AM 202-K, ASAN PHARM CO., Korea), 고밀도 콜레스테롤 분석 키트(HDL-cholesterol assay kit; AM 203-K, ASAN PHARM CO., Korea)를 이용하여 반응시킨 후, 분광광도계(UV Spectrophotometer, U-3210, Hitachi, Japan)를 이용하여 흡광도를 측정한 후, 수치적으로 계산하여 하기 표 2에 나타내었다. 혈장 인슐린 농도는 항-래트 인슐린 항체(anti-rat insulin antibody)를 사용한 인슐린 효소 면역에세이 키트(insulin enzyme immunoassay kit, AKRIN-010T, Shibayagi Co., Japan)를 이용하여 측정하여 하기 표 1에 나타내었다.
| 군 | 혈장 글루코즈(mmol/ℓ) | 인슐린 (㎖U/㎖) | IRI | |
| 최초 | 최종 | |||
| DC | 10.0± 0.6 | 14.5± 1.1 | 254.5± 5.1 | 163.6± 10.5 |
| MEG | 9.5± 1.2 | 9.0± 1.1 | 205.1± 21.2 | 64.5± 20.0** |
| MT | 10.1± 1.3 | 8.2± 0.7 | 235.8± 6.8 | 86.3± 18.6** |
| IRI: 면역반응성 인슐린(immunoreactive insulin) | ||||
상기 표 1에 나타낸 바와 같이, 당뇨 대조군(Diabetic control, DC)은 약물투여 전인 최초(initial) 혈당에 비해 5주 후인 최종(final) 혈당은 약 4.5mmol/l 상승한 반면, MEG 투여군은 혈당의 변화가 거의 없었으며 MT(metformin) 투여군은 오히려 혈당이 감소되었다. 5주 후의 각 투여군의공복시 혈당수치를 비교한 결과 MEG 투여군과 MT 투여군은 당뇨대조군에 비해 혈당수치가 현저히 감소하였다. 5주 후의 인슐린 분비량은 당뇨 대조군에서는 고혈당에 의해 높은 인슐린 분비량을 보였으나 MEG 투여군과 MT 투여군에서는 당뇨 대조군에 비해 인슐린 분비량이 적게 나타났다. 이와 함께 인슐린 저항성 지표인 면역반응성 인슐린(IRI, immunoreactive insulin) 수치를 비교한 결과 MEG 투여군과 MT 투여군은 5주 동안 유의성 있게 인슐린 저항성이 개선되었다. MEG 생약복합제 추출물의 5주 동안의 혈액지표 개선 효과를 각 투여군 별로 정리하여 하기 표 2에 나타내었다.
| 군 | NEFA | 중성지방 | 총콜레스테롤 | HDL 콜레스테롤 | LDL 콜레스테롤 |
| ( ㎎ / dl ) | |||||
| DC | 1816.5± 416.4 | 115.3± 11.9 | 174.2± 28.1 | 69.9± 4.3 | 81.3± 7.1 |
| MEG | 1578.0± 71.2 | 100.0± 10.1 | 160.5± 7.5 | 78.5± 8.0 | 62.0± 4.8* |
| MT | 1499.3± 224.3 | 87.3± 10.6 | 171.9± 13.9 | 76.3± 5.7 | 78.2± 9.4 |
| NEFA: 유리지방산(Nonesterified fatty acid) | |||||
상기 표 2에 나타낸 바와 같이, MEG 투여군은 유의적이지는 않으나 유리지방산(NEFA, Nonesterified fatty acid), 중성지방(triglyceride), 총 콜레스테롤, 고밀도(HDL) 콜레스테롤의 수치가 당뇨 대조군에 비해 개선되었으며 특히 저밀도(LDL) 콜레스테롤의 수치는 유의성있게 감소하였다. 이러한 결과는 MEG가 고혈당을 효과적으로 차단함으로서 혈당강하제와 인슐린 저항성 개선제로서의 개발물질로 가능성이 있음을 나타낸다.
실험예
4.
간에서 글리코겐 함량 측정 및 간, 근육 지방조직에서 중성지질 함량 측정
상기 참고예 1의 각 실험군의 마우스의 간을 적출하여, 간 50 mg에 30% KOH 1 ml을 첨가하여 100℃에서 30 분 동안 포화시켰다. 포화액의 500 ㎕에 20% Na2SO4 100 ㎕와 에탄올 1.2 ml를 첨가하여 -20℃에서 12 시간 동안 침전시킨 후, 5,000 rpm에서 10분 동안 원심 분리시키고 상층액을 제거하였다. 상기 침전물에 70% 에탄올 250 ㎕를 적용하여 수세과정을 거친 후 1시간 동안 상온에서 건조시켰다. 여기에 4 N H2SO4 200 ㎕를 첨가하고 100℃에서 10분 동안 끓여준 후 4 N NaOH 200 ㎕를 가하여 중화시킨 후, 글루코즈(glucose) 측정 키트(Trinder kit, AM 201-K, ASAN PHARM CO., Korea)를 이용하여 500 nm에서 UV(UV Spectrophotometer, U3210, Hitachi, Japan)를 이용하여 흡광도를 측정하였다.
상기 참고예 1의 각 실험군의 마우스의 간, 근육, 지방조직에서의 중성지질 함량은 다음과 같은 방법으로 측정하였다. 조직 50mg을 CHCl3와 MeOH 2:1 혼합 용매 4ml에 담그고 분쇄한 후, 50mM NaCl 0.8ml을 첨가하고 혼합하여 4℃에서 12시간 동안 방치한다. 1,300g에서 5분 동안 원심분리시키고 유기층에서 200 ㎕를 취하여 질소가스로 4시간 동안 건조시킨다. 트리톤 X 100(Triton X 100)이 포함된 인산완충용액(PBS)으로 녹여 영동제약에서 구매한 중성지방(Triglyceride) 측정시약을 이용하여 550 nm에서 UV(UV Spectrophotometer, U3210, Hitachi, Japan)를 이용하여 흡광도를 측정하였다.
상기 실험결과, 도 4에 나타낸 바와 같이, 간에서의 글리코겐(glycogen) 함량(A)은 당뇨 대조군과 약물 투여군(MEG, MT)에서 거의 변화가 없었으나 간에서의 중성지방(triglyceride) 함량(B)은 당뇨 대조군에 비해 약물 투여군에서 오히려 증가하였다. 반면에 근육에서의 중성지방(triglyceride) 함량(C)은 MEG 투여군과 MT 투여군에서 75mg/g, 80mg/g씩 유의성있게 감소하였으며 지방조직에서의 중성지방(triglyceride) 함량(D) 역시 당뇨대조군에 비해 감소하였다. 이러한 결과는 MEG 생약복합제 추출물이 간 조직에는 영향을 주지 않지만 근육이나 지방조직에서 중성지방의 지질대사에 관여하고 있음을 나타낸다.
실험예
5. 췌장의 형태학적 관찰
조직학적 관찰을 위해 상기 참고예 1의 각 실험군의 마우스에서 췌장을 0.1M 인산완충용액(PBS)으로 세척하여 혈액을 제거하였다. 10% 포르말린(formalin)에 실온에서 12시간 고정시키고 수세하여 알코올 농도 차이에 따라 탈수시킨 후 자일렌(xylene)으로 치환하고, 파라플라스트 파라핀(paraplast paraffin, REF 501006, Tycohealthcare, U.S.A)을 처리하여 60℃로 침투시켜 포매한다. 포매된 조직을 마이크로톰(microtome)을 이용하여 5 mm의 두께로 절편을 제작한 후 디파라핀(deparaffin) 과정을 거쳐 헤마톡실린(hematoxylin)과 에오신(eosin)으로 염색한다. 도 5는 db/db 마우스에서 췌장의 형태를 그룹간 비교한 도이다. 당뇨 대조군(A)에서는 췌장섬세포(islet)의 염증정도를 나타내는 많은 침윤 단핵세포가 관찰된 반면 MEG 투여군(B)과 MT 투여군(C)에서는 당뇨 대조군에 비해 침윤단핵세포가 현저히 줄어들었으며 췌장섬세포(islet)의 형태가 그대로 유지되고 있음을 알 수 있다. 그러므로 MEG 생약복합제 추출물이 췌장섬세포(islet)의 파괴를 회복시킴으로서 인슐린 분비능과 관련된 기전에도 효과가 있음을 확인할 수 있었다.
실험예
6. RNA 분리 및
역전사
-중합효소 연쇄반응(RT-
PCR
) 및 조직에서의
역전사
-중합효소 연쇄반응(RT-
PCR
)
상기 실험예 2의 방법으로 분화 유도한 3T3-L1 전지방세포(preadipocyte)는 처음 2일 100 ㎍/㎖의 MF, EA, GR를 첨가시켜 분화 후 총 RNA는 구아니딘 티오시아네이트-수포화 페놀/클로로포름(guanidine thiocyanate-water saturated phenol/chroloform) 분리 방법을 이용하였다(Chomczynski and Sacchi, Analytical Biochemistry, 162, pp156-159, 1987). 프라이머(Primer)는 하기 표 3에 기재한 바와 같다. 각 프라이머는 20 mM Tris-HCl pH 8.4, 50 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 0.5 mM dNTP, 5 ㎕ cDNA 및 2.5 유니트(unit)의 Taq DNA 중합효소(polymerase, TAKARA, RR001, Japan)가 포함되어 있는 25 ㎕의 반응 용액에 최종 농도가 0.5 uM이 되도록 첨가하였다. PCR 조건은 95 ℃에서 1분간 변성, 57.5 ℃에서 1분간 결합 및 72 ℃에서 1분간 연장을 1회로 하여 총 30회 실시하였다. PCR 반응산물의 확인은 0.5 ㎍/㎖ 불화 에티디움(ethidium bromide)으로 염색된 1% 아가로즈 겔(agarose gel)을 이용하여 100V에서 전기영동 수행하였다. 베타-액틴(β-actin)은 증폭된 유전자들의 대조군으로써 사용되었다. 반응 산물은 GS-700 이미지 농도계(Bio-Rad, 16B9325, U.S.A)를 이용하여 발현 정도를 수치화하여 베타-액틴(β-actin)과의 비로 표현하였다.
| PPAR-γ | sense | CCC TGG CAA ACG ATT TGT AT (서열번호 1) |
| antisense | AAT CCT TGG CCC TCT GAG AT (서열번호 2) | |
| 베타-액틴 (β-actin) | sense | GTC GTA CCA CTG GCA TTG TG (서열번호 3) |
| antisense | GCC ATC TCC TGC TCA AAG TC (서열번호 4) | |
| PPAR-γ: peroxisome proliferators-activated receptor γ | ||
상기 참고예 1의 마우스의 간, 지방, 근육 조직에서 총 RNA(total RNA)는 구아니딘 티오시아네이트-수포화 페놀/클로로포름(guanidine thiocyanate-water saturated phenol/chroloform) 분리 방법을 이용하였다(Chomczynski and Sacchi, Analytical Biochemistry, 162, pp156-159, 1987). 수층에 있는 총 RNA는 이소프로판올을 이용하여 침전시켜 분리하였으며, 260nm와 280nm의 파장에서 UV(UV Spectrophotometer, U3210, hitachi, Japan)를 이용하여 흡광도를 측정하여 정량하였다. 총 RNA 1㎍을 역전사 효소(Moloney murine leukemia virus transcrptase , Promega, M531A, U.S.A)와 랜덤 헥사머(random hexamer, Promega, C118A, U.S.A)를 이용하여 하기의 방법으로 역전사하였다. 프라이머(primer) 종류는 하기 표 4에 나타낸 바와 같다. 각 프라이머는 20 mM Tris-HCl pH 8.4, 50 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 0.5 mM dNTP, 5 ㎕ cDNA 및 2.5 유니트(unit)의 Taq DNA 중합효소(polymerase, TAKARA, RR001, Japan)가 포함되어 있는 25 ㎕의 반응 용액에 최종 농도가 0.5 uM이 되도록 첨가하였다. PCR 조건은 95 ℃에서 1분 간 변성, 55℃에서 1분간 결합 및 72 ℃에서 2분간 연장을 1회로 하여 총 30회 실시하였다. PCR 반응산물의 확인은 0.5 ㎍/㎖ 불화 에티디움(ethidium bromide)으로 염색된 1% 아가로즈 겔(agarose gel)을 이용하여 100V에서 전기영동 수행하였다. 사이클로필린(CPN, Cyclophilin)과 베타-액틴(β-actin)은 증폭된 유전자들의 대조군으로써 사용되었다. 반응 산물은 GS-700 이미지 농도계(BIO-RAD, 16B9325, U.S.A)를 이용하여 발현 정도를 수치화하여 하우스 키핑 유전자(house keeping gene)와의 비로 표현하였다.
| GLUT4 | sense | CAA CGT GGC TGG GTA GGC A (서열번호 5) |
| antisense | ACA CAT CAG CCC AGC CGG T (서열번호 6) | |
| PEPCK | sense | ATG CCT CCT CAG CTG CAT A (서열번호 7) |
| antisense | TTA CAT CTG GCT GAT TCT CTG TT (서열번호 8) | |
| G6Pase | sense | ACC CTG GTA GCC CTG TCT TT (서열번호 9) |
| antisense | GGG CTT TCT CTT CTG TGT CG (서열번호 10) | |
| CPN(Cyclophilin) | sense | ATG GTC AAC CCC ACC GTG (서열번호 11) |
| antisense | TTA GAG TTG TCC ACA GTC GGA GA (서열번호 12) | |
| PEPCK: phosphoenolpyruvate carboxykinase | ||
도 6은 상기 참고예 1의 각 실험군의 마우스의 간, 근육, 지방조직에서 MEG 생약복합제 추출물이 글루코즈 흡수력(glucose uptake) 및 당대사 지표 유전자의 발현에 미치는 영향을 나타낸 도이다. (A)는 근육조직에서 글루코즈 흡수력(glucose uptake)에 관여하는 글루트4(Glut4) 유전자의 발현을 나타낸 것이다. 당뇨 대조군(DC)에서는 글루트4(Glut4) 유전자의 발현이 거의 되지 않았으나 MEG 투여군은 글루트4(Glut4) 유전자의 발현이 뚜렷하게 확인되었다. (B)는 지방조직에서 글루코즈 흡수력(glucose uptake)에 관여하는 글루트4(Glut4) 유전자와 PPAR-γ 유전자의 발현을 나타낸 것이다. 근육조직에서와 마찬가지로 당뇨 대조군에서는 글루트4(Glut4) 유전자의 발현을 확인할 수 없으나 MEG 투여군에서는 글루트4(Glut4) 유전자의 발현이 확인되었으며 PPAR-γ에서는 이와 반대로 MEG 투여군에서 발현이 감소하였다. 반면에 간에서의 당대사에서 당신생에 관련하는 PEPCK, G6Pase 효소 유전자의 발현에는 거의 영향을 미치지 않은 것으로 나타났다. 이로서 상기 실험의 결과가 본 발명의 MEG 생약복합제 추출물에 대한 혈당강하와 인슐린 저항성 개선제로서의 기대효과를 뒷받침하는 근거자료가 될 것임을 확인할 수 있다.
하기에 본 발명의 추출물을 함유하는 약학조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예
1.
산제의
제조
MEG 생약복합제 추출물 300 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예
2. 정제의 제조
MEG 생약복합제 추출물 300 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예
3. 캅셀제의 제조
MEG 생약복합제 추출물 300 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조한다.
제제예
4. 주사제의 제조
MEG 생약복합제 추출물 300 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO412H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예
5.
액제의
제조
MEG 생약복합제 추출물 300 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ㎖로 조절한 후 갈색 병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
제제예
6. 건강 식품의 제조
MEG 생약복합제 추출물 1000 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
제제예
7. 건강 음료의 제조
MEG 생약복합제 추출물 300 ㎎
비타민 C 15 g
비타민 E(분말) 100 g
젖산철 19.75 g
산화아연 3.5 g
니코틴산아미드 3.5 g
비타민 A 0.2 g
비타민 B1 0.25 g
비타민 B2 0.3g
물 정량
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 2L 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만 수요계층이나, 수요국가, 사용용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명의 MEG 생약복합제 추출물은 α-글루코시다아제(α-glucosidase) 효소 활성을 억제하며, 글루코즈 흡수, 당뇨병에 의한 혈당상승을 억제시키고 총 콜레스테롤, 고밀도(HDL) 콜레스테롤, 중성지방의 상승된 수치를 강하시켜 우수한 항당뇨 활성을 나타내므로 당뇨병 및 당뇨 합병증의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
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Claims (7)
- 중량 조성비가 상엽(Mori folium) 1~10 : 화살나무(Euonymus alatus) 1~10 : 인삼(Ginseng Radix) 1인 복합 생약의 물 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증의 예방 및 치료용 약학조성물.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 당뇨 합병증은 당뇨병성신경증(neuropathy), 당뇨병성망막증(retinopathy), 백내장(cataract) 또는 당뇨병성신장병증(nephropathy)인 약학조성물.
- 삭제
- 삭제
- 중량 조성비가 상엽(Mori folium) 1~10 : 화살나무(Euonymus alatus) 1~10 : 인삼(Ginseng Radix) 1인 복합 생약의 물 추출물을 유효성분으로 함유하는 당뇨병 및 당뇨 합병증의 예방 및 개선용 건강기능식품.
- 삭제
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Non-Patent Citations (1)
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