KR101891860B1

KR101891860B1 - 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조 방법

Info

Publication number: KR101891860B1
Application number: KR1020147013860A
Authority: KR
Inventors: 카스텐 베르그; 디디어 하울레메어; 상지타 싱
Original assignee: 티탄 케미컬스 리미티드
Priority date: 2011-10-26
Filing date: 2012-10-25
Publication date: 2018-08-24
Also published as: BR112014009976B1; DK2771328T3; MX345678B; RU2014116875A; BR112014009976A2; ES2566376T3; CN103073518B; PL2771328T3; EP2771328B1; HUE028160T2; US8476452B2; EP2771328A1; US20130109864A1; MX2014004957A; IN2014KN00834A; JP5955972B2; RU2614424C2; WO2013060766A1; JP2015501312A; CN103073518A

Abstract

황화 나트륨 수화물은 N-메틸 2-피롤리돈과의 가열에 의해 적어도 부분적으로 탈수된다. 2-클로로벤즈아미드를 혼합물에 부가하고 추가로 가열한다. 상기 혼합물을 냉각시키고 과산화수소 수용액로 처리하여 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 나트륨 염을 우수한 수율로 얻는다. 원한다면 산성화하여 유리 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 생성시킨다.

Description

1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조 방법{PROCESS FOR PREPARING 1,2-BENZISOTHIAZOLIN-3-ONE}

본 발명은 때로는 "BIT"로도 불리고 CAS# 2634-33-5인 l,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조 방법에 관한 것이다. BIT는 시판되는 중요한 살생물제이다.

CA 1 269 985 및 US 4 727 188은 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 제조 방법을 개시한다. US 4 727 188에서 개시된 바와 같이 제1 단계에서 안트라닐아미드가 아질산염과 반응하여 니트로소화되고(즉 질산염 III) 이후 이산화황과 반응하여 2,2'-디티오디벤즈아미드를 생성한다. 니트로소화(nitrosation)는 건강을 해칠 수 있는 니트로소아민의 형성과 연관되어 있고, 이 반응은 어떤 경우에도 산업 규모로 실시하기는 어렵다는 것이 잘 알려져 있다. 이 반응에 대한 대안으로서 2,2'-디티오디벤즈아미드는 대응하는 염화 아실로부터 제조될 수 있으나, US 4 727 188에 따르면 이 반응은 실시하기 어렵다.

다음으로 2,2' 디티오디벤즈아미드는 이후 산화적 고리 닫힘반응을 거친다. 이 반응은 CA 1 269 985에 개시된 바와 같이 산소 또는 과산과 같은 산소 공여체의 존재하에서 알칼리 환경에서 실시된다.

따라서 본 발명은 l,2-벤즈이소티아졸린-3-온 및 이의 염의 생산을 위한 대안적인 공정을 제공하고자 한다. 이제 놀랍게도 대응하는 2-머캅토벤즈아미드의 알칼리 금속 염 또는 암모늄 염(모노-, 디-, 트리- 및 테트라-알킬암모늄 염 포함) 또는 유리 2-머캅토벤즈아미드와 산화제, 예컨대 과산화수소 수용액과의 반응에 의해 BIT 및 이의 염이 우수한 수율로 생산될 수 있음을 발견하였다.

본 발명에 따르면 2-머캅토벤즈아미드 또는 이의 염을 산화적 고리화시키는 단계를 포함하는 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온 또는 이의 염의 제조 방법이 제공된다. 일부 구현예에서 2-머캅토벤즈아미드의 염은 나트륨 염이다. 상기 2-머캅토벤즈아미드 또는 이의 염은 과산화수소 수용액와 반응시켜 산화적 고리화시킬 수 있다. 상기 과산화수소 수용액은 8 내지 30중량% 범위의 농도를 가질 수 있다. 본 발명은 또한 다음의 단계를 포함하는 l,2-벤즈이소티아졸린-3-온 또는 이의 나트륨 염의 제조 방법을 제공한다:

i) 황화 나트륨 수화물 및 N-메틸 2-피롤리돈의 혼합물을 가열하는 단계

ii) 상기 혼합물로부터 물 및 선택적으로 적어도 일부분의 N-메틸 2-피롤리돈을 증류시켜 수분-감소된 황화 나트륨과 선택적으로 물 및/또는 N-메틸 2 피롤리돈을 남기는 단계,

iii) 상기 수분-감소된 황화 나트륨에, 2-클로로벤즈아미드, 2-플루오로벤즈아미드, 2-니트로벤즈아미드, 2-시아노벤즈아미드 및 2-C_1-6 측쇄 또는 직쇄 알콕시벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 2-위치에 치환된 적어도 하나의 벤즈아미드를 부가하여, 2-머캅토벤즈아미드 또는 이의 나트륨 염을 포함하는 조성물을 얻는 단계 및

iv) 상기 2-머캅토벤즈아미드 또는 이의 염을 포함하는 조성물을 산화적 고리화 시키는 단계.

2-머캅토벤즈아미드는 공지된 물질이다. 이것은 예를 들면 JP06345723에 개시되어 있다. 그 문헌에 따르면 2-머캅토벤즈아미드는 2-할로벤즈아미드와 60% 황화 나트륨과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그 문헌의 저자는 2-클로로벤즈아미드가 출발 물질로 사용될 때 2-머캅토벤즈아미드의 수율이 85%라고 주장했다. 2-머캅토벤즈아미드의 순도에 관해서는 어떤 정보도 제공되지 않았다. 본 발명자들은 JP06345723의 실시예 1에 제시된 과정을 반복하였다. 그 결과를 본 명세서에 제시하였고, 이는 순수한 2-머캅토벤즈아미드의 수율이 낮다는 것을 보여준다. 수득된 2-머캅토벤즈아미드의 순도는 56%였고 2-클로로벤즈아미드를 기초로 한 수율은 43%였다. 본 발명은 다량의 부산물 분획이 60% 황화 나트륨의 사용 때문이라는 본 발명자들의 인식에서부터 나왔다. 미정제 황화 나트륨의 잔여 구성물질은 벤즈아미드의 아미드 관능기를 가수분해하는 물이다.

시판되는 황화 나트륨은 수화물로만 이용가능하고 상당한 물을 함유한다. 무수물 형태로는 산업적으로 유용한 양으로 이용 가능하지 않다. 실험실에서 액체 암모니아 내에서 나트륨과 황의 반응에 의해 무수 황화 나트륨을 생성할 수는 있으나, 이 기법은 산업적 규모로 사용하기 위해서는 너무 비용이 많이 든다.

본 발명의 일 양태에 따라, 초기 단계에서 일반적으로 덩어리, 플레이크(flake) 또는 분말의 형태로 수득되는 황화 나트륨 수화물을 N-메틸-2-피롤리돈(이후 때로는 "NMP"로 불림)과 함께 슬러리화시키고, 건조 대기에서 예를 들면 건조 질소 하에서 적어도 일부의 물이 선택적으로 일부의 N-메틸-2-피롤리돈과 함께 증발될 때까지 가열시켰다. 전형적인 가열 온도는 변환이 일어나는 압력에서 물의 끓는점과 N-메틸-2-피롤리돈의 끓는점 사이이다. 주위 압력에서 이는 약 100 내지 약 200℃ 범위의 온도를 의미하고 바람직하게 상기 온도는 약 150, 160 또는 170 내지 약 190 또는 200℃이다. 공정은 주위 압력으로 제한되지 않으며 그보다 높거나 낮은 다른 압력도 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서 상기 공정은 감압에서, 예컨대 50 내지 850 hPa(mbar), 특히 100 내지 400 hPa, 바람직하게는 150 내지 350 hPa에서 실시되는데, 이는 대기 압력보다 적은 에너지가 요구되기 때문이다.

황화 나트륨과 호환되는 다른 물질 예컨대 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥산, 헥사메틸포스포로트리아미드, 2-메틸테트라히드로푸란, 설포란, 아세트아미드, 에틸렌 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 에탄올, 아세토니트릴, 부탄올, 특히 n-부탄올, 시클로헥산올, l,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(lH)-피리미돈("DMPU"), 디메틸아세트아미드 또는 2-피롤리돈 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있다. 이들 물질은 황화 나트륨과 호환되고 물보다 끓는점이 높고/거나 물과 공비혼합물을 형성한다. 일반적으로 가장 좋은 결과는 N-메틸-2-피롤리돈을 사용하여 수득된다. 몇몇 물질은 딘-스타크(Dean-Stark)형 장치를 사용할 수 있는데, 상기 장치 내에서 물은 폐기처리를 위해 수집되고 다른 물질은 재활용된다. 건조된 황화 나트륨은 회수될 수 있으나 바람직하게는 다음 반응에 직접적으로 사용된다.

건조된 황화 나트륨은 다음으로 2-클로로벤즈아미드와 반응한다. 처리되지 않은 황화 나트륨이 사용될 때와 비교할 때 훨씬 적은 2-클로로벤조산이 형성되는 것으로 발견되었다. 부가적으로 이후 반응되지 않은 출발 물질이 남지 않았다. 부가적으로 2-머캅토벤즈아미드와 더불어 소량의 2,2'-디티오디벤즈아미드가 형성된다. 이는 문제되지 않는데, 왜냐하면 2,2'-디티오디벤즈아미드는 스스로 산화적 고리화를 거쳐 BIT를 형성하기 때문이다. 다른 2-할로벤즈아미드, 예컨대 2-브로모벤즈아미드, 특히 2-플루오로벤즈아미드를 사용하여 유사한 결과가 수득된다.

황화 나트륨 대신, 다른 황화물(SH^-)이 사용될 수 있고 특히 칼륨, 리튬 및 암모늄의 황화물이 사용될 수 있다. 이들 물질은 일반적으로 무수물이고 따라서 건조 단계를 실시할 필요가 없다.

이론상으로 머캅토벤즈아미드는 유리(free) 형태로 또는 염으로 단리되고 정제될 수 있으나 실제로는 생성물을 순수한 형태로 단리하는 것은 종종 불필요하다. 상기 2-머캅토벤즈아미드 또는 이의 염은 이후 예를 들면 과산화수소를 사용하여 산화적으로 고리화되어 l,2-벤즈이소티아졸린-3-온 또는 이의 염을 생성할 수 있다. 산화적 고리화에 적절한 다른 시약으로는 산소 분자 예를 들면 공기, 오존, 염소산 나트륨(I), 과붕산 나트륨, 과탄산 나트륨, 과인산 나트륨, 과망간산 칼륨, 루테늄 사산화물, 오스뮴 사산화물 및 유기 과산화물 예컨대 MCPBA, 과초산, 과벤조산, 및 과프탈산을 포함할 수 있다. 하지만 바람직한 산화적 고리화 시약은 과산화수소 수용액이다. 바람직하게는 과산화수소 수용액은 안정상의 이유로 약 68중량% 미만의 과산화수소를 함유한다. 적절한 농도는 약 3중량% 내지 약 68중량%의 범위, 예를 들면 약 6중량% 내지 약 30중량%, 예컨대 약 10 내지 20중량%, 예를 들면 약 14중량%일 수 있다.

일부 구현예에서 상기 산화적 고리화는 N-메틸-2-피롤리돈에서 실시된다. 다른 용매, 예컨대 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥산, 헥사메틸포스포로트리아미드, 테트라히드로푸란, 물, 알코올, 예컨대 메탄올 또는 에탄올, 케톤, 예컨대 아세톤 및 메틸 에틸 케톤, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 설포란, 2-피롤리돈, 1,2-디메틸 이미다졸, 1,3-디메틸이미다졸리딘, 디메틸 설폰, l,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(lH)-피리미돈("DMPU"), 디메틸아세트아미드 및 아세트아미드가 사용될 수 있다.

상기 과산화수소 용액은 용매로서 작용할 수 있고 일부 구현예에서는 추가적인 용매의 부가가 불필요하다. 그러나 특히 우수한 결과는 디메틸 설폭사이드를 사용할 때에 달성되었으나, N-메틸-2-피롤리돈 또한 좋은 결과를 가져왔다.

전형적으로 적어도 부분적으로 건조된 황화 나트륨을 함유하는 반응 혼합물은 약 130℃, 예를 들면 약 120 내지 약 160℃의 범위에서 냉각되고 이후 치환된 벤즈아미드 화합물, 예컨대 클로로벤즈아미드가 부가된다. 그러면 상기 혼합물은 반응하게 된다. 반응 속도를 높이기 위해 혼합물을 예를 들면 약 150 내지 약 190℃ 범위의 온도로 가열하는 것이 바람직할 수 있다. 원하는 경우 예를 들면 HPLC에 의해 반응의 진행을 모니터링할 수 있다. 당업계의 숙련자들은 적절한 분석 기법을 선택하는 것에 거의 어려움이 없을 것이다.

반응이 충분히 진행되면 혼합물을 냉각시키게 된다.

일부 구현예에서 무기산, 예컨대 염산을 부가하고 황화 수소 발생이 그칠 때까지 끓임으로써 임의의 과량의 황화 나트륨을 분해시킬 수 있다.

그러나 이는 바람직하지 못한데, 왜냐하면 발생된 높은 독성의 황화 수소는 처리되어야 하기 때문이다. 바람직한 구현예에서 상기 황화 수소는 예를 들면 과량의 산화제 예컨대 과산화수소, 디메틸 설폭사이드 및 이들의 혼합물에 의해 그 자리에서 분해된다.

과산화수소 수용액을 천천히 부가하고 일단 모든 과산화물을 부가하면 물과 N-메틸 피롤리돈을 증류해서 제거함으로써 혼합물을 워크업(work up)시킨다.

l,2-벤즈이소티아졸린-3-온 염은 사용하기 위해 반응 혼합물로부터 제거될 수 있거나 산, 예컨대 염산과의 반응에 의해 l,2-벤즈이소티아졸린-3-온으로 변환될 수 있다.

2-머캅토벤즈아미드를 생산하기 위해 비용상의 이유로 2-클로로벤즈아미드가 바람직하나 2-플루오로벤즈아미드, 2-브로모벤즈아미드, 또는 2-위치에 전자 끄는 기, 예컨대 니트로-, 시아노-, 설포네이트 예컨대, 설폰산, 설포네이트 에스테르, 예컨대 토실, 메실 및 벤젠설포닐, 카르보닐 기, 예컨대 카르복실산 및 에스테르 관능기, 예컨대 -COOR(여기서 R은 C_1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬, 트리클로로메틸 또는 트리플루오로메틸임) 및 -OR(여기서 R은 C_1-6 측쇄 또는 직쇄 알킬임)을 가지는 다른 벤즈아미드를 사용하는 것도 가능하다. 2-플루오로벤즈아미드 및 2-클로로벤즈아미드가 특히 바람직하다.

본 발명의 바람직한 구현예는 일용기(one-pot) 반응이고, 여기서 초기의 황화 나트륨 수화물을(예를 들면 중량 손실에 의해 결정되는 바와 같이) 충분한 물이 제거될 때까지 극성 비양성자성 용매와 함께 가열시키고 다음으로 벤즈아미드를 부가하고 시간이 지난 후에 혼합물을 냉각시켜, 산화적 고리화가 일어나게 한다.

시판되는 황화 나트륨은 일반적으로 수화물인 Na₂S.xH₂0로서 제공되고, 여기서 Na₂S의 백분율이 명시된다. 따라서 얼마나 많은 물이 황화 나트륨 수화물 내에 존재하는지 계산하는 것이 중요한 문제이다. 바람직하게 상기 황화 나트륨은 많은, 예를 들면 적어도 50%, 더 바람직하게는 적어도 60%, 예컨대 적어도 70%의 물, 예를 들면 적어도 80% 또는 적어도 90% 또는 심지어 100% 또는 실질적으로 모든 물이 제거될 때까지 N-메틸 2-피롤리돈과 가열된다. 이는 중량측정에 의해, 당업계의 숙련가들에게 공지된 분석 기법에 의해, 또는 분광법에 의해 결정될 수 있다. 대안적으로 상기 혼합물은 간단하게 충분히 긴 실험 또는 경험에 의해 공지된 기간 동안 가열될 수 있다.

실시예 1(비교)

JP 06 345723의 실시예 1에 제시된, 2-머캅토벤즈아미드의 합성 방법을 반복하였다:

15.6 g(0.0983 mol)의 98% 2-클로로벤즈아미드, 16.0g(0.1230 mol)의 60% 황화 나트륨 및 100g NMP를 교반기, 가열된 유조(heated oil bath) 온도계 및 응축기가 장착된 200ml 3 목 플라스크에 부가하였다. 혼합물을 160℃에서 4 시간 동안 교반하였다.

NMP를 감압 하에서 증류시켜 제거하고 잔류물을 1OOg의 물에 용해하였다.

20℃에서 35% 염산을 부가하여 상기 혼합물을 pH 2.0까지 산성화시켰다.

분리된 결정질 물질을 여과에 의해 단리시키고, 물로 세척하고 40℃에서 11.6 g의 항량까지 건조시켰다.

기준 시료에 의해 검정된 HPLC 분석에 의해, 분리된 생성물의 조성이 하기와 같이 밝혀졌다:

(g; mol; 이론치의 molar%): (1.2; 0.0071; 7.2) 2-클로로벤즈아미드, (2.8; 0.0177; 18.0) 2-클로로벤조산 및 (6.5; 0.0424; 43.2) 2-머캅토벤즈아미드.

중량을 기준으로 2-머캅토벤즈아미드의 순도는 56.0%이다.

실시예 2

23.4g(0.18 mol)의 60% 황화 나트륨(40% 물) 및 160g N-메틸 피롤리돈(NMP)을 가열된 유조, 교반기 및 온도계가 장착된 500ml 3 목 플라스크에 부가하였다. 혼합물을 190℃에서 교반하고 25g의 중량 손실까지 질소로 퍼징하였다. 130℃에서 황화 나트륨의 건조된 슬러리에, 18.lg(0.1163 mol), 98% 순도의 2-클로로벤즈아미드를 부가하고 혼합물을 4 시간 동안 175℃까지 가열하였다. 기준 시료를 이용하여 검정된 반응 혼합물의 HPLC 분석은 다음과 같이 나타났다: (g; mol; 이론치의 molar %): (0.37; 0.0012; 2) 2,2'-디티오디벤조산 및 (16.5; 0.108; 88) 2-머캅토벤즈아미드. 2-클로로벤조산은 검출되지 않았다.

혼합물을 70℃까지 냉각시키고, 40g의 물을 부가하고 28.5g의 35% 염산을 부가하여 pH를 4.0으로 조정하였다. 황화 수소 발생이 그칠 때까지 상기 혼합물을 가열시켜 끓였다. 발생된 황화 수소는 처리를 위해 가성 용액에 흡수되었다. 20℃에서, 가성 용액(예컨대 알칼리 수산화물 또는 탄산염 또는 기타 염 또는 기타 염기)을 반응 혼합물에 부가하여 pH를 9 이상으로 되돌리고 27.Og(0.111 mol) 14% 과산화수소를 30분에 걸쳐 도입하였다.

물 및 NMP를 감압에서 증류하여 제거하고 잔류물을 125g의 물에 분산시켰다. 혼합물을 35% 염산으로 pH 5까지 조정하였다. 분리된 BIT 결정을 여과하여, 물로 세척하고 및 항량까지 공기로 건조시켰다. BIT 수율은 14.3g(0.094 mol)였고 이는 이론치의 80.8%이다. HPLC에 의한 순도는 99.5%였다. NMP는 공지된 방법에 의해 재사용하기 위해 회수될 수 있다.

실시예 3

23.4g(0.12 mol)의 60% 황화 나트륨(40% 물) 및 160g N-메틸피롤리돈 (NMP)을 가열된 유조, 교반기 및 온도계가 장착된 500ml 3 목 플라스크에 부가하였다. 혼합물을 190℃에서 교반하였고 25g의 중량 손실까지 질소로 퍼징하였다. 건조된 황화 나트륨의 슬러리에 130℃에서, 18.1g(0.117 mol), 2-클로로벤즈아미드를 부가하고 혼합물을 175℃까지 4 시간 동안 가열하였다. 기준 시료로 검정된 반응 혼합물의 HPLC 분석은 다음을 나타냈다: (g; mol; 이론치의 molar %): (0.37; 0.0012; 2) 2,2'-디티오디벤조산 및 (16.5; 0.108; 88) 2-머캅토벤즈아미드. 2-클로로벤조산은 검출되지 않았다. NMP를 감압에서 증류하여 제거하였다.

혼합물을 70℃까지 냉각시키고, 125g의 물을 부가하고 28.5g의 35% 염산을 부가함으로써 pH를 3.0으로 조정하였다. 상기 혼합물을 황화 수소 발생이 그칠 때까지 가열하여 끓였다. 끓이는 대신 황화 수소 발생은 기체 스트림에 의해 촉진될 수 있다. 발생된 황화 수소는 처리를 위한 가성 용액 내에 흡수될 수 있다. 20℃에서, 가성 용액(예컨대 알칼리 수산화물 또는 탄산염 또는 기타 염 또는 기타 염기)을 반응 혼합물에 부가하여 pH를 9 이상으로 되돌렸다. 27.0g(0.111 mol) 14% 과산화수소를 30분에 걸쳐 도입하였다.

혼합물을 35% 염산으로 pH 5까지 산성화시키고 BIT 결정을 여과하여, 물로 세척하여 항량까지 공기 건조시켰다. BIT의 수율 및 품질은 실시예 2에 기재된 것과 동일하였다.

실시예 4

23.4g(0.12 mol)의 60% 황화 나트륨(40% 물) 및 160g N-메틸피롤리돈(NMP)을 가열된 유조, 교반기 및 온도계가 장착된 500ml 3 목 플라스크에 부가하였다. 혼합물을 130℃에서 교반하고 전체 반응 혼합물의 약 10중량%가 증류되어 제거될 때까지 물 이후 물/NMP, 다음으로 NMP를 진공 하에서 증류시켜 제거하였다. 상기 유조 온도를 증류가 유지되도록 조정하였다. 반응 혼합물을 130℃까지 냉각시켰다. 130℃에서 황화 나트륨의 건조된 슬러리에, 18.1 g(0.117 mol), 2-클로로벤즈아미드(이는 NMP 또는 다른 불활성 유기 용매 예컨대 비양성자성 극성 용매에 용해될 수 있음)를 부가하고 혼합물을 질소 하에서 4 시간 동안 175℃까지 가열시켰다. 기준 시료로 검정된 반응 혼합물의 HPLC 분석은 반응의 완료를 나타냈다(<0.5%의 출발 물질. 2-클로로벤조산은 검출되지 않았다.)

20℃에서, 가성 용액(예컨대 알칼리 수산화물 또는 염, 예컨대 탄산염 또는 다른 염기)을 반응 혼합물에 부가하여 pH를 9 이상으로 조정하였다. 27.Og(0.111 mol)의 14% 과산화수소를 30분에 걸쳐 도입하고 혼합물을 반응의 완료까지 교반하였다. 필요하다면 과산화수소를 더 부가하였다. 용매(물 및 NMP)를 진공 하에서 증류하여 제거하고 잔류물을 물에 다시 넣었다. 수성 혼합물을 35% 염산으로 pH 4까지 산성화시키고 BIT 결정을 여과하여, 물로 세척하고 항량까지 공기로 건조시켰다.

실시예 5

2-클로로벤즈아미드와 황화 나트륨과의 반응이 완료되는 점까지 실시예 4를 반복하였다.

용매(NMP)를 진공 하에서 증류시켜 제거하고 잔류물을 물에 다시 넣었다.

20℃에서, 가성 용액(예컨대 알칼리 수산화물 또는 탄산염 또는 기타 염 또는 기타 염기)을 반응 혼합물에 부가하여 pH를 9 이상으로 조정하였다. 27.0g(0.111 mol)의 14% 과산화수소를 30분에 걸쳐 도입하였다. 상기 반응 혼합물을 반응이 완료되기까지 교반하였고, 필요하다면 과산화수소를 더 부가하였다. 수용액을 35% 염산으로 pH 5까지 산성화시키고 BIT 결정을 여과시켜 꺼내고, 물로 세척하고 항량까지 공기 건조시켰다.

실시예 6

2-클로로벤즈아미드와 황화 나트륨과의 반응이 완료될 때까지 실시예 4를 반복하였다.

용매(NMP)를 진공 하에서 증류하여 제거하고 잔류물을 DMSO로 처리하였다.

20℃에서, 탄산 칼륨(또는 알칼리 수산화물 또는 기타 염기)을 반응 혼합물에 부가하여 pH를 9 이상으로 조정하였다. 27.Og(0.111 mol)의 14% 과산화수소를 30분에 걸쳐 도입하고 반응이 완료될 때까지 혼합물을 교반하였다. 필요하다면 과산화수소를 더 부가하였다. DMSO를 진공 하에서 증류시켜 제거하고 잔류물을 톨루엔과 함께 30분 동안 교반하였다. 고체를 따라내어 톨루엔으로 헹구었다. 다음으로 물로 처리한 후에 35% 염산으로 pH 5까지 산성화시켰다. BIT 결정을 여과하여, 물로 세척하고 항량까지 공기 건조시켰다.

실시예 7

7.4g(0.0569 mol)의 60% 황화 나트륨(40% 물), 133g(NMP) 및 6.0g(0.03856 mol), 2-클로로벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고는 2-클로로벤즈아미드와 황화 나트륨과의 반응이 완료될 때까지 실시예 4를 반복하였다.

NMP를 진공 하에서 증류시켜 제거하고 잔류물을 다시 물에 넣었다.

반응 혼합물을 농축된 HCl로 pH 6.0까지 산성화시키고, 이후 탄산 칼륨 분말을 부가하여 pH 10.5가 되게 하였다. 과산화수소를 반응 혼합물에 부가하였다. 이어지는 반응을 HPLC 샘플링으로 확인하고 대부분 완료되면 반응 혼합물을 10℃ 미만의 온도에서 pH 4.5까지 산성화시켜 BIT가 침전되게 하였다. 상기 반응 혼합물은 10℃ 미만에서 적어도 1 시간 동안 교반하였고, 디음으로 BIT를 진공 하에서 여과하였다. 케이크를 물로 세척하고 건조시켰다. 수율 >80%, 순도>97%.

실시예 8

2-클로로벤즈아미드 16.3g(0.117 mol) 대신에, 2-플루오로벤즈아미드를 사용한 것을 제외하고 실시예 4를 반복하였다. 2-클로로벤즈아미드를 사용했을 때보다 반응이 현저히 빨라서, 2-클로로벤즈아미드를 사용했을 때 175℃에서 240분과 비교하여 170℃에서 65분에 반응이 완료되었다.

Claims

i) 황화 나트륨 수화물 및 N-메틸 2-피롤리돈의 혼합물을 가열하는 단계;
ii) 상기 혼합물로부터 물 및 적어도 일부분의 N-메틸 2-피롤리돈을 증류시켜 제거하고 수분-감소된 황화 나트륨을 남기는 단계;
iii) 상기 수분-감소된 황화 나트륨에, 2-클로로벤즈아미드, 2-플루오로벤즈아미드, 2-니트로벤즈아미드, 2-시아노벤즈아미드 및 2-C_1-6 측쇄 또는 직쇄 알콕시벤즈아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 2-위치에 치환된 적어도 하나의 벤즈아미드를 부가하여, 2-머캅토벤즈아미드 또는 이의 나트륨 염을 포함하는 조성물을 얻는 단계; 및
iv) 상기 2-머캅토벤즈아미드 또는 이의 나트륨 염을 포함하는 조성물을, 과산화수소 수용액, MCPBA, 과초산, 과벤조산 및 과프탈산으로 이루어진 군으로부터 선택된 시약과 반응시켜 산화적 고리화시키는 단계를 포함하는,
l,2-벤즈이소티아졸린-3-온 또는 이의 나트륨 염의 제조 방법.
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제1항에 있어서, 2-머캅토벤즈아미드 또는 이의 나트륨 염은 과산화수소 수용액과 반응시킴으로써 산화적 고리화가 되는, 방법.
제3항에 있어서, 과산화수소 수용액은 8 내지 30중량% 범위의 농도를 갖는 방법.
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