KR101744895B1 - 미라미스틴을 포함하는 약학적 제제 - Google Patents

미라미스틴을 포함하는 약학적 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일수화물 형태 또는 비수화 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드를 포함하는 약학적 제제에 관한 것이다. 이는 적당한 약학적 용매 중의 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 옥시드 및/또는 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)아민을 더 함유한다.

Description

미라미스틴을 포함하는 약학적 제제{PHARMACEUTICAL COMPRISING MYRAMISTIN}
본 발명은 의학 및 약학 산업의 분야에 관한 것이다. 이는 인간 및 동물을 위한 치유 및 예방 제제의 개발, 제조 및 사용에 사용할 수 있다.
아미드기를 동시에 포함하는 4급 암모늄 염의 합성 및 용도가 US 특허2,459,062(참조 문헌 1)에 처음으로 기재되었다. 특히, 실시예 1에서는, 벤젠 중에서 [(미리스토일아미도)프로필]디메틸아민을 염화벤질과 반응시키는 것에 의한 ([미리스트아미도]프로필)디메틸벤질암모늄 클로라이드의 합성이 기재되어 있다.
이 특허에서는, 제조된 생성물의 표준 Staf 균주에 대한 활성이 증명되어 있다. 실온에서, 발명자가 기재한 생성물은 융점이 54℃인 반고상 물질이다(컬럼 3, 라인 69-70). 실시예 1에는, 얻어진 생성물의 구조를 확인할 수 있는 다른 조사가 언급되어 있지 않다. 그러나, 의학적 용도에 적절한 순수한 제제의 단리에 관한 이 발명에 따른 조사는, 실온에서 ([미리스트아미도]프로필)디메틸벤질암모늄 클로라이드가 90℃ 이상의 융점을 갖는 결정질 물질임을 증명한다.
따라서, 발명자들은 1차 생성물과 용매(벤젠)의 혼합물을 얻었고 이의 유효성을 조사하였음을 추정할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 염화벤질 및 벤젠의 독성으로 인해 의학적 목적을 위한 이러한 생성물의 사용은 불가능하다.
컬럼 3, 라인 62에 따르면, 이 발명에 따른 조사에 의해서도 증명된 바와 같이, 기본적인 [(미리스트아미도)프로필]디에틸아민도 고체이다. 이러한 이유로, 실시예 1에서 얻어진 생성물은 기본적인 아미도아민과 최종 화합물의 혼합물일 수 없다. 또한, 기본적인 아미도아민의 잔류물의 존재도 불가능한데, 왜냐하면 실시예 1에서는 적당량의 염화벤질을 반응에 사용하였기 때문이다.
수중 순수한 ([미리스트아미도]프로필)디메틸벤질암모늄 클로라이드는 농도가 20%를 초과하는 용액을 얻을 수 없으며, 기본적인 [(미리스토일아미도)-프로필]디메틸아민은 물에 전혀 용해하지 않고 물에 의해 다른 용액으로부터 다른 용매로 분리되어 나옴도 언급되어야 한다. 이는 또한 실시예 1의 최종 생성물이 [(미리스트아미도)프로필]디메틸아민의 혼합물을 함유할 수 없다는 증거인데, 왜냐하면 컬럼 3, 라인 73-74에, 투명한 25% 수용액의 제조가 언급되어 있기 때문이다.
일수화물 형태 또는 비수화 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드를 주성분으로 하는 다수의 약학적 제제가 공지되어 있다. 이들 약학적 제제는 특정 유형의 질병을 치료 및 예방하는 역할을 한다[SU 1796185(참고문헌 2), EP 1634590(참고문헌 3), WO 93/00892(참고문헌 4), RU 2157214(참고문헌 5), US 67795(참고문헌 6), RU 2161961(참고문헌 8), RU 2188005(참고문헌 13), RU 2184534(참고문헌 14), RU 2164135(참고문헌 15), RU 2177314(참고문헌 16), RU 2185157(참고문헌 17), RU 2173142(참고문헌 19) 및 UA 30143(참고문헌 20)]. 제안된 기술적 해결책에 비해 특정 용액에 대한 매우 제한된 범위의 유효성 및 불충분한 효능으로 인해 이들 약학적 제제는 부적당하다. 몇 가지 구체적이면서 소모적이지 않은 비교적인 시사가 본 명세서의 실시예에 기재되어 있다.
추가의 제안은 3급 아민 이온의 생물학적으로 활성인 화합물의 사용을 고려한다. 디메틸-[3-(미리스토일아미노)프로필]아민([(미리스트아미도)프로필]디메틸아민)을 비롯한 이들 아민은 아미드기를 포함한다(예컨대, US WO 2007/136558)(참고문헌 10). 폴리헥사메틸렌 비구아니딘을 포함하는 조성물에서 이러한 화합물을 다양한 표면을 소독하기 위한 다성분 조성물에 사용한다. 그러나, 이러한 농도에서, 이들은 높은 독성으로 인해 약학적 제제로서 사용될 수 없다. US 2004/0058924(참고문헌 9)는 눈의 순수한 진균성 감염의 치료를 위한 조성물에서의 아미도아민의 사용 및 이것과 아칸타모에바의 병용 가능성을 증명한다. US 특허 출원 2004/0033208(참고문헌 21)에는, 아미도아민이 눈 및 코의 진균성 질병을 치료 및 예방하기 위한 항생제와의 조성물에 사용될 수 있다고 제안되어 있다. 그러나, 세균 감염에서의 이들 조성물의 효능은 낮아서, 이들은 내부 기관의 치료에 또는 예컨대 살정자 제제(spermicidal preparation)로서 사용될 수 없다.
WO 95/08266(참고문헌 22)에는, 컨택트 렌즈를 세정하기 위한 해당 조성물에서 이러한 유형의 아미도아민을 사용할 수 있다고 제안되어 있다. 그러나, 이들 조성물은 예컨대 눈 또는 귀 및 목구멍의 질병의 치료에 사용될 수 없다. 이들은 강내(intracavity) 수술에도 또는 성병의 예방 수단으로서도 사용될 수 없는데, 왜냐하면 이들은 다중 성분을 포함하고 이들 성분을 고농도로 갖기 때문이다.
이러한 유형의 산화아민의 사용은 US 특허 4,093,711(참고문헌 11)에 기재되어 있다. 이 특허에서는, 다양한 아민 옥시드, 특히 디메틸아미노프로필 미리스트아미드 N 옥시드의 1% 수용액을 치아의 위생 세정을 위한 조성물에 사용하여 타르타르를 더 용이하게 제거하고 타르타르의 형성을 예방할 수 있다고 제안되어 있다. 이 경우, 사용된 아미도아민 옥시드는 플라그의 유화제 및 연화제의 기능을 수행하며, 약학적 제제는 아니다.
본 발명자들은 접근 가능한 공급원으로의 아미도아민 옥시드 및 동시에 4급 암모늄 염 및 3급 아미도아민 및/또는 이 아민의 옥시드를 포함하는 약학적 조성물을 문헌에서 찾을 수 없었다.
본 발명에 가장 가까운 종래 기술은 유라시안 특허 005132(참고문헌 23)에 개시된 약학적 제제이다. 이는 일수화물 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드(([미리스트아미도]프로필)디메틸벤질암모늄 클로라이드)의 4급 암모늄 화합물을 포함한다. 이의 약학적 용해제로서, 이 약학적 제제는 액체 형태의 제제를 위한 물 및/또는 알콜을 함유한다. 약학적 제제의 투여의 다른 형태에서는, 이는 식물성, 동물성 또는 합성 유래의 임의의 베이스를 함유한다. 제제는 양호한 항균 및 항진균 효능을 갖는다. 시험관내 실험 동안의 약학적 제제의 항균 효과는 오히려 높았다. 그러나, 높은 단백질 부하의 영향 하에서 생체내에서 예방 및 치료에 다양한 조성물을 사용시에는 이의 효능이 실질적으로 하강하였다. 한편, 농도의 실질적인 증가는 자극을 증대시키는 결과를 가져왔다. 또한, 이 약학적 제제는 몇 가지 베이스 및 상이한 효과를 의도하는 약학적 제제와 효과적으로 조합시킬 수 없는데, 왜냐하면 침강하는 복합 화합물이 형성되기 때문이다.
인간 및 동물에서 다양한 유래의 질병의 치료 및 예방을 위한 약학적 제제로서, 하기 조성물이 제안된다:
적당한 약학적 용매 중의 일수화물 형태 또는 비수화 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드와 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 옥시드 및/또는 디메틸-[3-(미리스토일아미노)프로필]아민.
외용을 위해, 허용 가능한 독성에서, 조성물은 하기 성분의 비율(중량%)에서 최대의 효능을 갖는다:
일수화물 형태 또는 비수화 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드 0.008 내지 5.0
디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 옥시드 및/또는 디메틸-[3-(미리스토일아미노)프로필]아민 0.00005 내지 1.0
100까지 적당한 약학적 용매.
점막에의 적용 또는 강내 사용을 위한 조성물은 하기 성분의 비율(중량%)에서 인간 및 동물에 대한 최소의 자극 및 독성 및 적당한 효능을 갖는다:
일수화물 형태 또는 비수화 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드 0.008 내지 2.0
디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 옥시드 및/또는 디메틸-(3-[미리스토일아미노)프로필]아민 0.00005 내지 0.01
100까지 적당한 약학적 용매.
약학적 용매로서, 투여 양태 및 사용되는 부위에 따라 물 및/또는 알콜 및 임의의 액체, 겔 유사 연고 베이스, 세제 베이스 또는 식물성, 동물성 또는 합성 유래의 고상 베이스를 사용할 수 있다고 제안한다.
이 약학적 제제와 상이한 효과를 갖는 약학적 제제의 상당수의 조합도 제안한다. 상이한 효과를 갖는 약학적 제제는 예컨대 국소 마취제[리도카인, 부피바카인, 피로메카인(pyromecaine) 또는 트리메카인(trimecaine)], 염화나트륨, 항부종제(anti-edematous agent)(크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 나파졸린, 페닐에프린, 페닐프로판올로아민 또는 슈도에페드린) 또는 코르티코스테로이드(트리암시놀론, 베타메타손 또는 플루오시놀론 아세토나이드, 히드로코르티손, 할로메타손, 또는 덱사메타손), 방부제 및/또는 바이러스 살멸 제제(viricidal preparation)[메트로니다졸, 클로트리마졸, 케토코나졸, 아시클로버 또는 리만티딘(rimantidine)]를 포함한다.
본 발명은 예방 및 치료의 여러 가지 수단을 확장시킬 수 있다. 이들 수단은 넓은 스펙트럼의 효과 및 높은 효능, 낮은 자극 및 독성, 및 면역 조정, 마취, 항부종 및 감염 억제 효과를 갖는다. 이는 약학적 제제를 다수의 질병에 사용 가능하게 한다. 감염성 및 염증성 질병의 치료 및 예방을 위한 수단으로서 제제를 추천한다. 이들은 또한 비뇨생식 계통, 위장 영역 및 코, 목구멍 및 눈의 특이적 및 비특이적 질병 모두를 포함한다. 이는 헤르페스 및 HIV 감염과 같은 성병의 예방 수단으로서, 그리고 살정자, 방부 및 소독 수단으로서도 적절하다.
사용되는 성분을 공동으로 사용시, 본 기술적 해결책은 공지된 기술로부터는 명백하지 않은 놀라운 상승 작용 효과를 가져온다.
확인된 본 제제의 효능 및 효과를 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명한다.
실시예 1
본 기술적 해결책의 증명을 위해, 본 특허 출원의 제제의 조성물의 다양한 변형을 사용하였다. 표 1에 조사한 조성물의 일부, 특히 하기 논의된 실시예에서 사용된 것들을 나타낸다.
조성물의 변형(중량%)
조성물(Z) No. 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)클로라이드(Ach) 디메틸-[3-(미리스토일아미노)프로필]암모늄 옥시드(AO) 디메틸-[3-(미리스토일아미노)프로필]암모늄 옥시드(AA) 100까지의 용매
Z1 0.007 0.001 - 순수
Z2 0.01 0.001 - 등장성 NaCl 용액
Z3 0.4* 0.01 0.01 친수성 연고 베이스
Z4 1.5 0.5 - 순수
Z5 0.1 0.05 - 등장성 NaCl 용액
Z6 0.006 0.001 - 순수
Z7 0.5* 0.01 0.1 친수성 연고 베이스
Z8 0.5 - 0.01 에어로졸
Z9 0.1* - 0.01 70% 에탄올
Z10 0.04 0.01 - 순수
Z11 0.05* 0.01 0.01 좌제 화합물
주: * - 일수화물
실시예 2
인간 신장 배아 세포 배양물에 대한 시험관내 코로나 바이러스(인간 코로나 바이러스 OC43)의 시험 배양물의 최소 억제 농도(MIC)의 확인. 조성물 Z1(2 성분 비율 6:1) 및 비교를 위한 원형(prototype)으로서 참고 3에 따른 제제(순수한 벤질디메틸-(3-미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드) 및 순수한 디메틸-[3-(미리스토일아미노)프로필]아민 옥시드(AA)를 사용하였다. 하기 스킴에 의해 조사를 동시에 실시하였다:
Figure 112012075600656-pct00001
각각 제제의 4개의 희석액에 대한 3개 시리즈의 실험을 수행하였다. 다음으로, 코로나 바이러스에 대한 적용 가능한 MIC를 확인하였다. 실험 결과를 표 2에 나타낸다.
시험관내 인간 코로나 바이러스 OC43에 대한 본 출원 출원의 제제 및 다른 방부제의 MIC
방부제 MIC(%)
Z1 0.007±0.002
D3(Ach) 0.01±0.005
AO 0.1±0.05
표 2의 수치로부터 알 수 있는 바와 같이, Z1은 개별 제제 모두보다 코로나 바이러스에 대한 불활성화 효과에 있어서 우수하였고, 상승 작용 효과를 나타냈다.
실시예 3
피부 및 결합 조직막 및 질 점막에 대한 본 특허 출원의 제제가 초래하는 국소적 자극을 기니피그 및 토끼를 이용하여 조사하였다. 요도 및 방광의 점막의 국소적 자극을 개를 이용하여 조사하였다.
확인된 수치는 조성물 Z4 및 Z9를 피부에 도포시 40 일의 기간에 걸쳐 가시적 변화도 조직학적 변화도 초래하지 않음을 증명한다. 제제 중 성분의 총 농도를 5.0 중량%까지 증가시키자 도포 30 일째까지 약한 피부 건조증 및 약간의 표피 위축증을 초래하였다.
동시에, 참고 8, 20 및 23에서, 순수한 Ach의 용액은 이미 1 중량% 초과의 농도에서 피부 자극을 초래하였고, 10 내지 15 일째까지 그 이상의 농도(2 내지 3 중량%)에서는 실질적으로 더 큰 피부 변화를 초래하였다.
70% 알콜 중 순수한 AA의 0.01% 용액을 도포시, 10 일째까지 피부 자극은 이미 명백하였다.
염화나트륨의 등장성 용액 중 본 특허 출원의 조성물(Z5)의 용액을 0.15 중량%의 성분의 총 농도로 10 일의 기간에 걸쳐 토끼 눈 및 기니피그의 눈에 떨어뜨렸다. 점막에 대한 자극 효과는 없었다[드레이즈(Draise) 스케일에 의해 평가 = 0; 오구르(Ogur) 분류에 의해 평가: 그룹 A]. 동시에, 0.05 중량%를 초과하는 농도의 참고 23에 따른 제제는 결합 조직막에 자극을 초래하였다(드레이즈 스케일 기준 - 8 내지 10 점; 오구르 분류에 의해 평가 = 그룹 B).
20 ml의 수중 본 특허 출원의 조성물(AZ, Z10)의 0.05% 용액 각각을 10 일의 기간에 걸쳐 수컷 개의 요도에 1 일 4 회 떨어뜨렸다. 이 치료 후, 동물의 행동에 있어서 변화는 관찰되지 않았다. 개의 소변 검사, 혈액 시험 및 요도, 방광 및 다른 기관의 점막의 조직학적 조사는 표준으로부터의 편차를 보이지 않았다.
Z7 및 Z8(연고 및 에어로졸)을 주입시 암컷 동물의 질 점막에 어떠한 형태학적 또는 조직학적 편차도 발견되지 않았다.
동시에, 참고 4, 8 및 23은 2 내지 5 배 낮은 농도에서 이미 자극을 나타냈는데, 이는 상승 작용 효과의 존재를 증명한다.
실시예 4
WHO가 권고하는 방법 중 하나에 의해 살정자 효과에 대한 조사를 실시하였다. 이를 위해, 인간 정자를 다양한 농도의 AZ와 혼합하였다. 다음으로, 정자의 이동성을 현미경을 이용하여 체크하였다. 또 다른 변수(pH, 메틸렌 블루의 감소, 경관 점액과의 접촉 체크, 프룩토오스 수준 및 기타)도 조사하였다. 전부해서, 18 내지 23 세 남성으로부터의 17개 정자를 조사하였다. 실험 결과는, 본 특허 출원의 제제의 최적 농도, 즉 정자의 이동성이 20 초 이내에 정지하는 농도는 0.02 중량%임을 보여주었다. 더 높은 농도의 제제는 정자의 순간적인 부동 뿐 아니라 정자 용해를 초래한다.
실시예 5
성병에서의 본 특허 출원의 제제의 예방 효과를 모델로서 토끼의 실험적 매독을 이용하여 조사하였다. 친칠라 번식의 56 마리 토끼에 대해 실험을 수행하였다. 경피 방법에 의해 토끼에게 신선하게 준비한 엷은 스피로헤타(매독균 및 ZKVI-8(Zentrales Institute fur Haut - und Geschlechtskrankheiten[Central Institute for Skin and Sexually Transmitted Diseases])의 현탁액을 감염시켰다. 감염 30, 60, 120, 180 및 240 분 후, 영향을 받은 영역의 피부를 Z6 또는 참고 23으로 치료하였다. 대조군으로부터의 토끼를 증류수로 치료하였다. 모든 동물은 6 내지 12 개월 동안 임상적이고 혈청학적인 제어 하에 두었다. 제어를 위해, 바제르만(Wassermann) 반응(RW), 매독균 부동 시험 및 면역 형광 반응을 이용하였다. 이들은 감염 1.5 개월 후부터 시작하여 매 2 내지 3 개월마다 실시하였다. 동일한 균주로부터의 스피로헤타의 현탁액을 사용한 음낭 피부의 재감염 및 림프절의 부동태 방법도 이용하였다. 실험 결과는, 감염 순간 후 30 분 내지 2.5 시간 이내에 Z6 및 참고 23을 이용한 토끼 시험의 진행은 매독에 대해 동물을 100% 보호함을 보여주었다. 동시에, 참고 23에 대해, 0.01% 이하의 농도는 감염 순간 후 30 분 초과 후에도 100% 결과를 얻지 못했다.
실시예 6
시험 동물(래트, 토끼, 기니피그, 개; 모두 100 마리 이상)에서의 화농 상처 및 복막염의 모델에 대한 치유 효과를 널리 인정된 방법에 의해 조사하였다. 세균학적, 형태학적, 조직학적 및 면역학적 조사 방법을 이용하였다.
얻어진 수치는 AZ의 높은 치료 활성을 보여주었다. AZ는 시험 동물의 화농 염증성 질병 및 복막염에 대한 수용액, 연고 및 에어로졸의 형태로 사용된다. AZ는 원형 및 순수한 성분에 비해 화농 상처의 치료에 대해 훨씬 더 효과적인 제제임이 증명되었다(표 3).
원형 및 순수한 성분과 비교한 시험 동물(래트, 기니피그, 토끼)에서의 화농 상처 치료에 대한 AZ의 효과(일)
동물군 재생 개시 완전한 치유
대조(증류수를 이용한 상처 치유) 7.2±1.1 20.0±3.5
참고 23으로의 치료 3.5±0.7 12.7±1.3
Z7로의 치료 2.3±0.3 9.4±0.9
Z8로의 치료 2.1±0.3 9.2±0.9
Z10으로의 치료 2.2±0.3 9.3±0.9
0.1% 수용액 AO 6.1±1.1 18.9±3.5
0.1% 에어로졸 AA 5.2±1.3 17.0±3.1
실시예 7
마우스의 화상 모델에 대한 본 특허 출원의 제제의 치유 효과를 조사하였다. 상업적으로 입수 가능한 장치를 이용하여 마우스의 제모한 등쪽면에 대해 접촉열 화상을 만들었다. 화상 24 시간 후 치료를 시작하였다. 연고 및 에어로졸(Z7 및 Z8)을 사용하였다. 비교를 위해, 참고 6 및 17을 원형에 따라 이용하였다. 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
표 4의 수치로부터, Z7 및 Z8로 치료한 상처 표면적의 신뢰 가능한 감소가 8 일 후 시작되었다고 결론지을 수 있다. 이는 참고 6 및 참고 17보다 4 일 빠르다. 이 감소는 상승 작용 효과로 인한 것이라고 할 수 있다.
연고 및 에어로졸로 치료한 화상 상처의 면적 측정의 결과
일 화상 상처의 표면적(cm2)
참고 6 및 17 Z7 Z8
2 0.72±0.05 0.80±0.06 0.99±0.08
4 0.77±0.66 0.85±0.07 0.81±0.09
6 0.80±0.05 0.85±0.09 0.62±0.06
8 0.78±0.10 0.83±0.10 0.76±0.07
12 0.81±0.05 0.70±0.06 0.24±0.04
15 0.36±0.05 0.18±0.03 0.14±0.03
18 0.14±0.04 0.08±0.02 0.03±0.017
20 0.03±0.017 0.012±0.002 0.01±0.001
실시예 8
각막의 화농 및 염증 영향에 대한 효과를 조사하였다. 친칠라 번식의 16 마리 토끼에 대해 실험을 수행하였다. 토끼의 체중은 2 내지 2.5 kg 범위였다. 황색 포도상구균, 균주 209 P의 24 시간 배양물의 현탁액을 각막에 투여하여 각막에 대한 염증 효과 및 화농을 일으켰다. 2 내지 4 일째에, 13 마리 토끼의 각막에 궤양이 나타났다. 궤양은 3×6 mm로 측정되었고, 이의 기저에 화농이 분비되었다. 동시에, 염증 반응인 결막염, 안검연축 등이 관찰되었다.
실험을 위해 선택한 토끼를 3개 군으로 나누었다. 제1 군의 동물은 Z2로 치료하였다. 제2 군의 동물은 참고 7 내지 15에 따른 점안약(원형에 대한 점안약, ATP)으로 치료하였다. 염화나트륨의 등장액의 액적을 제3 군의 동물의 영향을 받은 눈에 주입하였다. 전체 실험 기간 동안 1 일 3 회 제제를 주입하였다.
모든 동물을 매일 관찰하였다. 시험 동물 및 대조 동물의 각막의 변화 과정을 상기 기재한 방법에 의해 체크하였다. 토끼의 각막의 린스의 접종물도 고기즙 및 펩톤 영양 배지에 넣어 황색 포도상구균, 균주 209 P의 존재를 확인하였다. 이들 실험의 결과를 표 5에 나타낸다.
Figure 112012075600656-pct00002
주: 1. Z2로 치료한 동물군;
2. ATP로 치료한 동물군;
3. 대조 동물군.
(**) - 괄호 안, 조사한 눈의 수
여기에 제공된 수치는, Z2로 치료한 모든 동물에서 4 일째에 그리고 ATP로 치료한 모든 동물에서 6 일째에 황색 포도상구균의 존재 징후 및 화농 분비물이 정지되었음을 증명한다. 동시에, 실험 전 기간에 걸쳐 화농 분비물이 모든 치료하지 않은 동물에서 관찰되었다.
화농 침윤물의 흡수가 시작되어 Z2로 치료한 모든 동물에서는 3 일 더 빨리, 그리고 ATP로 치료한 모든 동물에서는 치료 개시 후 3 일째 및 5 일째에 종료되었다. Z2 및 ATP로 치료한 모든 동물에서, 화농 침윤물의 흡수의 개시부터 종료까지의 기간은 각각 치료 시작으로부터 4 일 및 10 일이었다. 각각 Z2 및 ATP로의 치료 개시 후 약 10 일째 및 약 16 일 째에 모든 동물에서 각막의 상피화가 시작되었다.
상기 수치로부터, Z2는 각막의 화농 염증의 치료를 위한 매우 효과적인 수단인 것으로 결론지을 수 있다. Z2의 치유 효과는 상업적으로 생산되는 ATP(원형에 대한 점안약)(상표명 "Okomistin")보다 컸다.
실시예 9
항염증 효과를 조사하였다. Z3 및 0.025% 베타메타손을 함유하는 조합 연고의 이론적(rational) 조성물을 알러지 피부병의 외인성(external) 치료에 사용하였다. 원형과의 동일한 조합으로 동질 일치성이 생기지 않아 약학적 제제로서 사용할 수 없었다.
래트에서의 에어로질 부종 모델에 대한 항염증 효과를 조사하였다. 이의 효과를 이러한 목적에 널리 사용되는 "Lorinden S" 연고의 효과 및 대조군(미치료)의 효과와 비교하였다. Z3으로 치료한 래트에서의 팽윤 전개는 대조 동물보다 2.67보다 적었고, 비교 제제보다 1.14 배 적은 것으로 밝혀졌다. 시험 결과를 표 6에 나타낸다.
연고의 항염증 효과
연고 래트의 수 래트 발의 성장(g) 억제제 효과(%)
본 특허 출원의 제제를 주성분으로 하는 연고 12 0.124±0.03 62.4
"Lorinden S" 연고 12 0.141±0.01 57.0
대조군(미치료) 12 0.331±0.02 -
표 6에 제공된 수치는, Z3 연고가 특히 항염증 효과가 있음을 증명한다. 이는 에어로질 부종을 평균 62.4% 감소시켰고, 이의 효능은 유사한 "Lorinden S" 연고보다 약간 우수하다.
실시예 10
좌제 화합물의 방부 특성의 조사
고상 영양 배지에 확산시켜 시험관내 시험 동안 Z11의 항균 효과를 성분의 효과와 비교하여 조사하였다.
실험 조사 동안, 하기를 시험 미생물로서 선택하였다:
· 그램 양성 구균(황색 포도상구균 ATCC 6538)
· 효모 유사 진균류[칸디다 알비칸스(Candida albicans) ATCC 885-653].
황색 포도상구균 ATCC 6538의 대조 균주를 항균 효과의 조사에 사용하였다. 이 균주는 우크라이나 소재 D. K. Sabolotny Institute for Microbiology and Virology로부터 입수하였다.
항진균 효과를 조사하기 위해, 동일한 곳에서 입수한 대조 균주인 칸디다 알비칸스 ATCC 885-653을 사용하였다. 시험을 수행하기 전에, 모든 배양물에 대해 순도를 체크하였다. 각각의 배양물에 대해서도, 형태학적 및 배양학적 특성에 관한 이의 표준 특성을 체크하였다.
한천에 확산시켜 하기와 같이 항균 효과를 확인하였다: 영양 배지를 용융시키고, 45℃로 냉각시킨 후, 시험 배양물의 현탁액으로 오염시켰다.
미생물 부하는 약 1×107 KBE/ml였다.
미생물로 오염된 20 ml의 배지를 각각의 페트리 접시에 부었다. 그 다음, 배지를 경화시켰다. 영양 배지인 한천으로 층에 평균 8 mm의 함몰부를 만들었다.
조사할 제제인 Z11을 60℃의 온도에서 용융시키고, 0.1 ml를 미리 제조된 함몰부 각각에 넣었다.
비교를 위해, 0.07%의 참고 20(23) 또는 0.07%의 AO 또는 0.7% AA를 포함하는 좌제를 제조하였다.
비교를 위해, 시험할 제제에 상응하는 농도의 미라미스틴 물질(참조 23)의 수용액을 조사하였다.
접종을 수행하고, 35℃의 온도에서 24 시간의 기간에 걸쳐 온도 제어기에서 배양하였다.
배양 시간이 일단 경과하면, 미생물이 성장을 나타내지 않는 위치(억제 영역)의 평균을 측정하였다. 약 0.1 mm의 정확도까지 제제로의 함몰부를 측정하였다. 각 시험을 3 회 수행하였다.
확산 방법을 이용하여 시험관내 시험 동안 조사할 제제의 항균 효과를 확인하였고, 이는 표 7에서 볼 수 있다.
제제명 좌제 물질(미라미스틴)
억제 영역의 평균(mm) 억제 영역의 평균(mm)
황색 포도상구균 칸디다 알비칸스 황색 포도상구균 칸디다 알비칸스
미라미스틴, 0.07% 수용액 - - 9.6 9.0
좌제, 참고 23 5.6 6.1
AA 4.3 5.2
Z11 14.3 13.2
AO 1.2 2.1
표 7로부터, 본 특허 출원의 조성물의 상승 작용 효과도 명백하다.

Claims (16)

  1. 일수화물 형태 또는 비수화 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드를 포함하는 약학적 제제로서,
    적당한 약학적 용매 중의 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 옥시드 및 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)아민으로부터 선택된 하나 이상을 더 함유하는 것을 특징으로 하며,
    감염성, 진균성 및 화농 염증성 질병, 피부 및 점막 화상, 및 바이러스 유전자성(virogenic) 질병의 치료 및 예방을 위한 약학적 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    성분의 비율(중량%)은 하기와 같이 구체화되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제:
    - 일수화물 형태 또는 비수화 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드 0.008 내지 5.0
    - 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 옥시드 및 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)아민으로부터 선택된 하나 이상 0.00005 내지 1.0
    - 100까지 적당한 약학적 용매.
  3. 제1항에 있어서,
    성분의 비율(중량%)은 하기와 같이 구체화되는 것을 특징으로 하는 약학적 제제:
    - 일수화물 형태 또는 비수화 형태의 벤질디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 클로라이드 0.008 내지 2.0
    - 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)암모늄 옥시드 및 디메틸-(3-[미리스토일아미노]프로필)아민으로부터 선택된 하나 이상 0.00005 내지 0.01
    - 100까지 적당한 약학적 용매.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 리도카인, 부피바카인, 피로메카인(pyromecaine) 또는 트리메카인(trimecaine)을 포함하는 염산염 시리즈에서 선택되는 국소 마취제를 0.1 내지 5.0 중량%의 양으로 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 염화나트륨을 0.6 내지 1.0 중량%의 양으로 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 크실로메타졸린, 옥시메타졸린, 나파졸린, 페닐에프린, 페닐프로판올로아민 또는 슈도에페드린을 포함하는 시리즈에서 선택되는 항부종제(anti-edematous agent)를 0.01 내지 2.0 중량%의 양으로 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 트리암시놀론, 베타메타손 또는 플루오시놀론 아세토나이드, 히드로코르티손, 할로메타손 또는 덱사메타손을 포함하는 시리즈에서 선택되는 코르티코스테로이드를 0.1 내지 3.0 중량%의 양으로 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 메트로니다졸, 클로트리마졸, 케토코나졸, 아시클로버 또는 리만티딘(rimantidine)을 포함하는 시리즈에서 선택되는 방부제 및 바이러스 살멸 제제(viricidal preparation) 중 하나 이상을 0.01 내지 5.0 중량%의 양으로 더 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알콜 및 물로부터 선택된 하나 이상을 약학적 용매로서 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 액체, 겔 유사 연고 베이스, 세제 베이스, 또는 식물성, 동물성 또는 합성 유래의 고상 베이스를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학적 제제.
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