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Die
Erfindung betrifft das Gebiet der Medizin und die Pharmaindustrie.
Sie kann bei der Entwicklung, Herstellung und Anwendung von Heil-
und vorbeugenden Präparaten benutzt werden.
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Es
ist eine Reihe von Arzneimitteln auf der Basis von Benzyldimethyl(3-[Myristoylamino]-Propyl)-Ammoniumchlorid
in Form von Monohydrat oder in nichthydratisierter Form bekannt.
Diese Arzneimittel dienen zur Behandlung und Vorbeugung von bestimmten
Arten von Krankheiten (
EP-Patent
003408 ,
RU 2188005 ,
RU 2184534 ,
RU 2164135 ,
RU 2177314 ,
RU 2185157 ,
RU 2185156 ,
RU 2173142 ,
UA 30143 ). Der Mangel dieser technischen
Lösungen besteht in einem sehr begrenzten Wirkungsbereich.
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Der
der vorliegenden Erfindung am nächsten kommende Stand der
Technik ist das in der
EP 005132 offenbarte
Arzneimittel. Es besteht aus der quartären Ammoniumverbindung
von Benzyldimethyl(3-[Myristoylamino]-Propyl)-Ammoniumchlorid in
Form von Monohydrat. Als pharmazeutisches, lösendes Mittel
enthält dieses Arzneimittel Wasser und/oder Alkohol für
flüssige Formen des Präparats. Bei anderen Darreichungsformen
des Arzneimittels enthält es einen beliebigen Grundstoff
von Pflanzen-, tierischer und synthetischer Herkunft. Die antimikrobielle
Wirkung des Arzneimittels während der „in vitro”-Versuche
war ziemlich hoch. Jedoch nimmt seine antimikrobielle Wirkung bei
der Anwendung von verschiedenen Kompositionen zur Vorbeugung und
Behandlung „in vivo” unter der Einwirkung einer
Proteinbelastung wesentlich ab. Eine Konzentrierung verursacht andererseits
die Verstärkung der Reizwirkung. Außerdem kann
dieses Arzneimittel mit manchen Grundstoffen und Arzneimitteln anderer,
bestimmungsgemäßen Wirkung nicht wirksam kombiniert
werden, weil dabei komplexe Verbindungen gebildet werden, die sich
absetzen.
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Es
wird vorgeschlagen, als Arzneimittel die Verbindung von Benzyldimethyl(3-[Myristoylamino]-Propyl)-Ammoniumchlorid
in Form von Monohydrat oder in nichthydratisierter Form und zusätzlich
Dimethyl(3-[Myristoylamino]-Propyl)-Aminoxid und/oder Dimethyl(3-[Myristoylamino]-Propyl]-Amin
mit einem geeigneten, pharmazeutischen, lösenden Mittel
bei folgendem Verhältnis der Komponenten (in Gew.-%) zu
verwenden:
| Benzyldimethyl3-[Myristoylamino]-Propyl)-Ammoniumchlorid | |
| in
Form von Monohydrat bzw. in nichthydratisierter Form | 0,008–5,0 |
| Dimethyl(3-[Myristoylamino]-Propyl)-Ammoniumoxid | |
| und/oder
Dimethyl[3-(Myristoylamino-)Propyl]Amin | 0,00005–0,1 |
| ein
geeignetes, pharmazeutisches, lösendes Mittel bis | 100. |
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Außerdem
wird eine ganze Reihe von Kombinationen dieses Arzneimittels mit
Arzneimitteln anderer Wirkung vorgeschlagen. Die Arzneimittel mit
anderer Wirkung umfassen zum Beispiel Lokalanästhetika
(Lidocain, Bupivacain, Pyromecain oder Trimecain), Natriumchlorid,
Antiödemmittel (Xylometazolin, Oxymetazolin, Naphazolin, Phenylephrin,
Henylpropanolamin oder Pseudoephedrin), Kortikosteroide (Triamcinolon,
Betamethason, Fluocinolon acetonid, Hydrocortison, Halometason oder
Dexamethason), Antiseptika und/oder virentötende Präparate
(Metronidazol, Clotrimazol, Ketoconazol, Aciclovir oder Rimantadin).
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Als
pharmazeutisches Lösemittel wird Alkohol und/oder Wasser
vorgeschlagen. Es kann auch ein beliebiger, flüssiger,
gelartiger, Salben-, Wasch- oder Festgrundstoff von pflanzlicher,
tierischer oder synthetischer Herkunft verwendet werden.
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Die
vorliegende Erfindung ermöglicht es, die Vielfalt der Mittel
zur Vorbeugung und Behandlung zu erweitern. Diese Mittel weisen
ein weites Wirkungsspektrum und einen hohen Wirkungsgrad, eine geringe
Reiz- und Giftwirkung sowie eine anästhetische, antiödemische
und entzündungshemmende Wirkung auf. Dies ermöglicht
es, das Arzneimittel für eine größere
Anzahl von Krankheiten anzuwenden. Das Präparat wird als
Mittel zur Behandlung und Vorbeugung von Infektions- und Entzündungskrankheiten
empfohlen. Dazu zählen auch spezifische und nicht spezifische
Erkrankungen sowohl des Urogenitalsystems, als auch die Krankheiten des
Nasenrachens und der Augen. Es ist auch als Mittel zur Vorbeugung
von sexuell übertragbaren Krankheiten, wie Herpes und HIV-Infektionen,
und als spermizides, antiseptisches und desinfizierendes Mittel
geeignet.
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Die
Wirksamkeit des vorliegenden Präparats wird anhand folgender
Beispiele dargestellt.
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Beispiel 1
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Die
Feststellung von minimalen Hemmkonzentrationen (MHK) der angemeldeten
Zusammensetzung in Bezug auf eine Testkultur von Koronaviren (Koronavirus
des Menschen OC43) wurde in vitro an einer Nieren-Zellkultur des
menschlichen Embryos nach folgendem Schema durchgeführt: Es
wurden je drei Reihenversuche bei vier Verdünnungen des
Präparats vorgenommen. Anschließend wurden die
jeweiligen MHK in Bezug auf Koronaviren ermittelt.
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Die
Ergebnisse der Versuche sind in Tabelle 1 angeführt. Tabelle 1 MHK von Myramistin und anderen Antiseptika
in Bezug auf Koronaviren des Menschen OC43 in vitro
| Antiseptika | MHK(%) |
| der
angemeldeten Zusammensetzung | 0,008 ± 0,002 |
| Myramistin | 0,01 ± 0,005 |
| Decamethoxin | 0,1 ± 0,05 |
| Chlorhexidin | 0,05 ± 0,005 |
| Aethonin | 0,5 ± 0,2 |
| Dloxydlnum | R |
| Roccal | 0,1 ± 0,05 |
| Nonoxynol-9 | 0,2 ± 0,09 |
| Tween-20 | 2,0 ± 0,8 |
- Anmerkung: R = resistent gegen eine Konzentration
von Antiseptika über 2,5%.
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Wie
aus Tabelle 1 ersichtlich ist, übertrifft die angemeldete
Zusammensetzung alle bekannten und derzeit eingesetzten, antiseptischen
Mittel in Bezug auf die Inaktivierungswirkung der Koronaviren.
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Beispiel 2
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Die
lokale Reizwirkung des angemeldeten Präparats auf die Haut
sowie auf die Bindehaut und Schleimhaut der Scheide wurde an Meerschweinchen
und Kaninchen untersucht. Die lokale Reizwirkung auf die Schleimhaut
der Harnröhre und der Harnblase wurde an Hunden untersucht.
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Die
erfassten Angaben haben gezeigt, dass die Anwendungen der Lösungen
der angemeldeten Präparate auf die Haut mit Konzentrationen
von 0,001–0,5 Gew.-% im Laufe von 40 Tagen weder sichtbare
noch histologische Änderungen ausgelöst ha ben.
Die Erhöhung der Konzentration des Präparats bis
zu 2,0 Gew.-% verursachte am 30. Tag der Anwendungen eine geringe
Xerodermie und eine unbedeutende Atrophie der Epidermis. Höhere
Konzentrationen des angemeldeten Präparats (3–5
Gew.-%) verursachten ab dem 10.–15. Tag viel stärkere
Hautänderungen.
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Das
angemeldete Präparat wurde in die Augen von Kaninchen und
Meerschweinchen im Laufe von 10 Tagen mit Konzentrationen von 0,001
bis 0,05 Gew.-% eingeträufelt. Das löste keine
Reizwirkungen auf die Schleimhäute aus (Beurteilung nach
detr Draise-Skala = 0, Beurteilung nach der Ogur-Klassifikation
= Gruppe A). Höhere Konzentrationen des Präparats
verursachten Reizwirkungen an der Bindehaut (nach Draise-Skala =
8 bis 10 Punkte, Beurteilung nach der Ogur-Klassifikation = Gruppe
B).
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Je
20 ml der 0,001–0,05%-igen Lösung des angemeldeten
Präparats wurden im Laufe von 10 Tagen viermal am Tag in
die Harnröhre von männlichen Hunden eingeträufelt.
Nach dieser Behandlung wurden keine Veränderungen im Benehmen
der Tiere beobachtet. Die Harnanalyse, die Blutprobe und die histologische
Untersuchung der Schleimhaut von Harnröhre, Harnblase und
anderer Organe der Hunde ergaben keine Abweichungen von der Norm.
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Ebenfalls
wurden keine morphologische und histologische Abweichungen in der
Schleimhaut der Scheide der weiblichen Tiere bei der Instillation
der Lösungen, der 0,5%-igen Salbe und des Aerosols festgestellt.
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Beispiel 3
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Die
Forschung der spermaziden Wirkung erfolgte nach einem WHO-empfohlenen
Verfahren. Dafür wurden menschliche Spermatozoen mit verschiedenen
Konzentrationen des angemeldeten Präparats gemischt. Anschließend
wurde die Beweglichkeit der Spermatozoen im Mikroskop geprüft.
Es wurden auch andere Kennwerte (pH, Reduktion des Methylenblaus,
Prüfung des Kontakts mit Zervikalschleim, Fruktosespiegel
u. a. m.) erforscht. Es wurden insgesamt 17 Spermien von Männern
im Alter von 18 bis 23 Jahre untersucht. Die Versuchsergebnisse
haben gezeigt, dass die optimale Konzentration des angemeldeten
Präparats, bei der die Beweglichkeit der Spermatozoen innerhalb
von 20 s aufhört, 0,02 Gew.-% beträgt. Höhere
Konzentrationen des Präparats verursachen nicht nur eine
augenblickliche Unbeweglichkeit der Spermatozoen sondern auch Spermatozoenlysis.
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Beispiel 4
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Die
vorbeugende Wirkung des angemeldeten Präparats bei Geschlechtskrankheiten
wurde am Modell der experimentellen Syphilis bei Kaninchen erforscht.
Die Versuche wurden an 56 Kaninchen der Chinchilla-Rasse durchgeführt.
Die Kaninchen wurden mit einer frisch zubereiteten Aufschwemmung
von blassen Spirochäten (Nichols-Stamm und ZKVI-8 [Zentrales
Institut für Haut- und Geschlechtskrankheiten]) mittels
eines epikutanten Verfahrens angesteckt. 30, 60, 120, 180 und 240
Minuten nach der Ansteckung wurde die Haut des betroffenen Bereichs
mit einer 0,001–1,0%-igen Lösung des angemeldeten
Präparats behandelt. Die Kaninchen aus der Vergleichsgruppe
wurden mit destilliertem Wasser behandelt. Alle Tiere standen unter
klinischer und serologischer Kontrolle im Laufe von 6 bis 12 Monaten.
Für die Kontrolle wurde die Wassermann-Reaktion (RW), der
Treponemen-Immobilisierungstest und die Immunofluoreszenz-Reaktion
verwendet. Sie wurden 1,5 Monate nach der Ansteckung alle 2–3
Monate vorgenommen. Es wurden ebenfalls die Verfahren der Passivierung
von Lymphknoten und der Reinfektion der Hodensackhauts mit der Suspension
von Spirochäten aus dem gleichen Stamm benutzt. Die Versuchsergebnisse
zeigten, dass die Bearbeitung von Versuchskaninchen mit der 0,001–1,0%-igen
Lösung des angemeldeten Präparats innerhalb von
30 Minuten bis 2,5 Stunden ab dem Zeitpunkt der Ansteckung zum 100%-igen
Schutz der Tiere gegen Syphilis führt.
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Beispiel 5
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Die
Heilwirkung an Modellen von eitrigen Wunden und Peritonitis bei
Versuchstieren (Ratten, Kaninchen, Meerschweinchen, Hunden, insgesamt über
100 Tiere) wurde gemäß allgemein anerkannten Verfahren erforscht.
Dabei wurden bakteriologische, morphologische, histologische und
immunologische Untersuchungsverfahren eingesetzt.
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Die
erhaltenen Angaben zeigten eine hohe, therapeutische Aktivität
des angemeldeten Präparats. Das Präparat wird
als Wasserlösung, Salbe und Aerosol bei eitrigen Entzündungerkrankungen
und Peritonitis bei Versuchstieren angewendet. Das angemeldete Präparat
erwies sich als ein viel wirksameres Präparat bei der Behandlung
der eitrigen Wunden im Vergleich zu den breit verwendeten Antiseptika
Chlorhexidin-Biglukonat und dem Prototyp.
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Beispiel 6
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Die
Heilwirkung des angemeldeten Präparats an Verbrennungsmodellen
bei Mäusen wurde untersucht. Die Kontakt-Hitzeverbrennung
wurde auf der depilierten Dorsalfläche des Rückens
der Mäuse mittels einer handelsüblichen Einrichtung
bewirkt. Die Behandlung wurde 24 Stunden nach der Verbrennung angefangen.
Bei der Behandlung wurde eine Salbe und ein Aerosol mit einem 0,5%-igen
Gehalt des angemeldeten Präparats benutzt. Zum Vergleich
wurde auch eine Salbe gemäß dem Prototyp angewendet.
Die erfassten Ergebnisse sind in der Tabelle angeführt.
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Aus
den Angaben der Tabelle folgt, dass die zuverlässige Verminderung
der Wundfläche bei Behandlungen mit Salbe und Aerosol mit
dem Heilpräparat acht Tage später anfängt.
Dies ist vier Tage früher als in der Kontrollgruppe. Es
kann behauptet werden, dass diese Reduzierung auf die Beschleunigung
des Übergangs von der Entzündungsphase zur Phase
der reparativen Regeneration zurückzuführen ist,
und dass sie mit den entzündungshemmenden und immun-adjuvanten
Eigenschaften des angemeldeten Präparats zusammenhängt.
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Beispiel 7
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Die
Wirkung des Heilpräparats bei eiterigen und entzündlichen
Affektionen der Hornhaut wurde untersucht. Die Versuche wurden an
16 Kaninchen der Chinchilla-Rasse durchgeführt. Das Gewicht
der Kaninchen betrug 2–2,5 kg. Die eiterigen und entzündlichen
Beeinflussungen der Hornhaut wurden mittels der Verabreichung einer
Suspension einer 24-stündigen Kultur des Staphylococcus-aureus-Stamms
209 P in die Hornhaut verursacht. Am 2. bis 4. Tag entstanden auf
der Hornhaut von 13 Ka ninchen Geschwüre. Die Geschwüre
hatten eine Abmessung von 3 × 6 mm und wiesen auf ihrem
Boden eine eitrige Absonderung auf. Es wurden gleichzeitig Entzündungsreaktionen
beobachtet: Konjunktivitis, Blepharospasmus u. a. m.
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Die
für den Versuch ausgewählten Kaninchen wurden
in drei Gruppen eingeteilt. Die Tiere aus der ersten Gruppe wurden
mit der Lösung des angemeldeten Präparats (Augentropfen
auf der Basis des angemeldeten Präparats) behandelt. Die
Tiere aus der zweiten Gruppe wurden mit Augentropfen nach dem Prototyp
behandelt. In die betroffenen Augen der Tiere aus der dritten Gruppe,
der Vergleichsgruppe, wurden Tropfen einer isotonischen Lösung
von Natriumchlorid eingeträufelt. Die Präparate
wurden täglich dreimal am Tag im Laufe des ganzen Versuchs
eingeträufelt.
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Alle
Tiere wurden täglich beobachtet. Dabei wurde der Änderungsverlauf
in der Hornhaut der Versuchs- und der Vergleichstiere nach dem früher
beschriebenen Verfahren geprüft. Außerdem wurden
die Einimpfungen der Ausspülungen von der Hornhaut der
Kaninchen in Fleischbrühe-Pepton-Nährböden
angelegt, um das Vorhandensein des S.-aureus-Stamms 209 P festzustellen.
Die Ergebnisse dieser Versuche sind in der Tabelle 7 angeführt.
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Die
hier angeführten Angaben zeugen davon, dass die eiterigen
Aussonderungen und die Nachweise von S. aureus am 4. und 6. Tag
bei allen Tieren aufgehört haben, die mit jeweils Augentropfen
auf der Basis des angemeldeten Präparats und Augentropfen
nach dem Prototyp behandelt wurden. Gleichzeitig wurden die eiterigen
Aussonderungen bei allen nicht behandelten Tieren während
der ganzen Versuchszeit beobachtet.
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Die
Resorption des Eiterinfiltrats begann und endete 3 Tage schneller
bei allen Tieren, die mit Augentropfen auf der Basis des angemeldeten
Präparats behandelt wurden. Bei den Tieren, die mit Augentropfen nach
dem Prototyp behandelt wurden, begann und endete die Resorption
des Eiterinfiltrats um 5 Tage schneller ab dem Behandlungsanfang.
Die Zeitdauer vom Anfang bis zum Ende der Resorption des Eiterinfiltrats
betrug für die mit den Augentropfen auf der Basis des angemeldeten
Präpa rats und mit den Augentropfen nach dem Prototyp behandelten
Tiere jeweils 4 und 10 Tage ab Anfang der Behandlung. Die Epithelisierung
der Hornhaut begann bei allen Tieren etwa am 10. und am 16. Tag
ab dem Anfang der Behandlung mit jeweils Augentropfen auf der Basis
des angemeldeten Präparats und Augentropfen nach dem Prototyp.
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Somit
kann aus den oben angeführten Angaben geschlussfolgert
werden, dass die Augentropfen auf der Basis des angemeldeten Präparats
ein hocheffektives Mittel bei der Behandlung von eitrigen Entzündungen
der Hornhautbeeinflussungen darstellt. Dabei ist der Heileffekt
der Augentropfen auf der Basis des angemeldeten Präparats
höher als der von Augentropfen nach dem Prototyp (Augentropfen
nach dem Prototyp), die gewerblich hergestellt werden.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - EP 003408 [0002]
- - RU 2188005 [0002]
- - RU 2184534 [0002]
- - RU 2164135 [0002]
- - RU 2177314 [0002]
- - RU 2185157 [0002]
- - RU 2185156 [0002]
- - RU 2173142 [0002]
- - UA 30143 [0002]
- - EP 005132 [0003]