KR20240069356A - 질 칸디다증 치료용 스프레이 약학적 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 용매로 에틸알코올이나 이소프로필알코올과 같은 알코올을 사용하지 않아 질 점막에 자극을 주지 않으면서 클로트리마졸이 석출되지 않는 최적 농도의 칸디다 질염 치료용 액상 스프레이형 클로트리마졸 약학적 조성물 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 칸디다 질염 치료용 액상 클로트리마졸 약학적 조성물은 안정된 액상 형태로 스프레이로 사용가능하기 때문에 기존에 손이나 어플리케이터를 사용한 제형에 비해 훨씬 간편하면서 위생적으로 약물을 도포할 수 있다.

Description

질 칸디다증 치료용 스프레이 약학적 조성물{A spray pharmaceutical composition for treatment of vaginal Candida spp. infection}

본 발명은 스프레이로 사용할 수 있는 질 칸디다 치료용 액상의 약학적 조성물에 대한 것이다. 더욱 구체적으로 본 발명은 알콜을 사용하지 않아 질 점막에 자극이 없으면서도 항진균제인 클로트리마졸이 석출되지 않아 스프레이 형태로 사용할 수 있는 질 칸디다증 치료용 액상 약학적 조성물에 대한 것이다.

건강한 개체의 질 안에서는 여러 유기체들이 균형을 이루며 하나의 계를 형성하고 있다. 질 내 세균총은 출생 시 모체로부터 물려받게 되는데, 평소에는 젖산을 생성하는 유산균이 질 내 미생물 군에서 우세한 우점종으로서 질 안쪽을 약산성의 pH로 유지하여 외부의 병원균으로부터 보호한다. 주로 칸디다 알비칸스로 구성되는 칸디다 곰팡이도 질 및 신체에 정상적으로 존재하며 별 문제를 일으키지 않고 공존하고 있다. 그러나 급격한 환경 변화로 인한 호르몬 불균형, 질 안의 pH 변화 등의 질 내 스트레스, 그 외 질병, 감염, 피로 등의 이유로 면역력이 약해지는 상황에서 질 내 세균총의 균형이 무너지게 되고, 칸디다 곰팡이가 과증식하게 되면 칸디다 질염을 일으키게 된다.

사춘기 이후 월경을 시작하게 되면서 여성들은 주기적으로 호르몬의 변화에 노출되며, 월경 시에는 혈액의 높은 pH로 인해 질 내 환경이 감염에 취약해진다. 또한 임신과 출산 등의 과정을 겪으면서 크게 자극을 받거나, 과도한 외음부 세정, 외부의 스트레스로 인해 면역력이 약화되는 등 질 내 세균총의 변화가 생기는 경우가 많아 칸디다 질염은 여성에게 매우 흔한 질병이다. 칸디다 질염에 걸렸을 경우 외음부의 가려움증, 따끔거림, 분비물 증가 등의 불편함을 겪게 된다.

칸디다 질염의 치료를 위해서는 유산균을 보강하여 질 내 세균총의 균형을 맞추거나 과증식한 칸디다 곰팡이의 수를 줄이는 등의 조치가 필요하다. 질 내 세균총의 균형을 맞추기 위해서는 유산균 질정을 사용하고, 과증식한 칸디다 곰팡이를 제거하기 위해 클로트리마졸이 유효성분으로 함유된 항진균제 질정, 항진균제 연고 등을 사용하게 된다. 이들 질정이나 질 연고의 경우 질 안쪽으로 넣어야 효과가 좋지만 익숙하지 않은 경우 효과는 보지 못하고 질 밖으로 약물이 흘러내려 불편할 수 있다. 또한 연고의 경우 손에 묻어 끈적거려 사용감이 좋지 않고, 사용 전후 손을 깨끗하게 씻지 않으면 손의 세균에 의한 오염이 생길 수 있다. 그 외에도 약물을 주입할 때 손톱 등에 의해 상처를 입거나 상처에 2차 감염이 이루어지는 등 문제가 생길 수 있다.

이를 해결하기 위해 질 내로의 약물의 삽입을 도와주는 어플리케이터와 함께 구성된 클로트리마졸 질정이나 클로트리마졸 질 연고가 판매되고 있다. 그러나 어플리케이터 역시 사용이 익숙하지 않은 경우 질 내로의 삽입이 어렵고, 수회 삽입을 시도하는 과정에서 오염되거나 상처를 입힐 수 있으며, 1회용으로 판매되기 때문에 사용 실패시 약물을 재구입해야 하고, 약물의 양에 비해 어플리케이터의 부피가 과도하게 커서 쓰레기의 양이 늘어나는 단점이 있다.

한편 손이나 어플리케이터를 쓰지 않고 질 내로 항진균제를 도포하는 방법으로 액상 스프레이 형태의 항진균제를 생각해 볼 수 있다. 그런데 클로트리마졸을 비롯한 대부분의 항진균제가 물에 잘 녹지 않고 알코올에 녹기 때문에 종래의 클로트리마졸 항진균제 스프레이는 용매로서 에틸알코올을 사용하고 있다. 알코올은 자극이 강하고 부식성이 있어서 점막과 생체 조직에 심한 자극을 주기 때문에 예민한 점막으로 된 질 조직에는 사용할 수 없어 시판 스프레이형 클로트리마졸 제제는 상처가 없는 피부 감염에만 사용할 수 있다는 한계가 있었다.

상기와 같은 한계를 해결하기 위해 본 발명은 점막에 자극이 되는 에틸알코올이나 이소프로필 알코올과 같은 알코올 용매를 사용하지 않으면서도 액상으로 제조가 가능하여 비접촉식으로 사용이 간편한 스프레이형 클로트리마졸 약학적 조성물을 제공하는 것을 목표로 한다.

본 발명은 용매로 에틸알코올이나 이소프로필 알코올과 같은 알코올 류를 사용하지 않아 질 점막에 자극을 주지 않으면서 클로트리마졸이 석출되지 않는 최적 농도의 칸디다 질염 치료용 스프레이형 클로트리마졸 약학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 칸디다 질염 치료용 스프레이형 클로트리마졸 약학적 조성물은 용매로 정제수를 사용하고, 0.5 ~ 1.0 mg/mL 농도의 클로트리마졸 및 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성 유화제를 함유한다.

바람직하게는 상기 유화제는 폴리솔베이트 60이고, 80~120 mg/mL 농도로 포함된다. 더욱 바람직하게는 95~105 mg/mL 농도로 포함된다.

또한 본 발명은 증류수에 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성 유화제를 넣고 교반하여 유화제 용액을 만드는 단계; 및 상기 유화제 용액에 0.5~1 mg/mL 농도의 클로트리마졸을 넣고 교반하여 클로트리마졸 액상 제제를 만드는 단계;를 포함하는 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 바람직하게는 상기 유화제는 폴리솔베이트 60이고, 80~120 mg/mL 농도로 포함된다. 더욱 바람직하게는 95~105 mg/mL 농도로 포함된다.

본 발명의 칸디다 질염 치료용 클로트리마졸 약학적 조성물은 용매로 알코올 류를 사용하지 않고도 안정된 액상 형태를 유지할 수 있어, 기존에 손이나 어플리케이터를 사용하여 약물을 투여하는 제형에 비해 훨씬 간편하게 약물을 도포할 수 있고 질 점막에 자극이 되지 않는 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물로 제공될 수 있다.

또한 본 발명의 칸디다 질염 치료용 클로트리마졸 약학적 조성물에 의해 손이나 어플리케이터에 의한 점막 손상 또는 감염을 막아 더 안전하고 위생적으로 약물을 도포할 수 있는 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물이 제공된다.

도 1은 본 발명에 따라 클로트리마졸 액상 조성물을 제조하고 1 일, 7 일, 30 일 뒤 농도 별로 약물의 석출을 보여주는 도면이다. 본 발명의 범위의 모든 약물 농도에서 30일간 약물이 석출되지 않음을 알 수 있다.
도 2는 본 발명의 클로트리마졸 액상 조성물과 종래 시판되는 항진균제 조성물의 항진균 효과를 확인하기 위한 디스크 확산 시험을 보여주는 도면이다. '대조군(클로.)' 및 '대조군(타진균제)'는 각각 클로트리마졸과 다른 진균제와의 비교를 위한 음성 대조군으로서 DMSO를 사용하였다.
도 3은 본 발명의 클로트리마졸 액상 조성물과 다른 항진균제 조성물의 항진균 효과를 확인하기 위한 디스크 확산 시험 결과를 보여주는 도면이다. 각 약물의 농도가 0.5 mg/ml 및 1.0 mg/ml일 때의 증식 억제면적(%)을 그래프로 나타냈다. 두 농도 모두에서 본 발명의 액상 제제가 다른 항진균제에 비해 억제 효능이 뛰어나며, 특히 클로트리마졸의 농도가 1.0 mg/ml일 때 다른 항진균제에 비해 항진균효과가 뛰어남을 알 수 있다.
도 4는 본 발명의 클로트리마졸 액상 조성물을 스프레이 형태로 만들어 사용하는 예시이다. 예시처럼 투명한 플라스틱 스프레이 통을 사용할 수 있고, 차광이 가능한 불투명 스프레이 통이 더욱 바람직하다.

본 발명의 클로트리마졸 약학적 조성물은 용매로 정제수를 사용하고, 0.5~1.0 mg/mL 농도의 클로트리마졸 및 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성 유화제를 함유한다.

상기 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성 유화제는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80, 폴리옥시에틸렌 (60) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 글리콜 (60) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 글리콜 (40) 수소화 피마자유, 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (32) 디스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 (32) 올리에이트, 폴리옥시에틸렌 (32) 디올리에이트, 폴리옥시에틸렌 (20) 올레일 알코올, 폴리옥시에틸렌 (20) 스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 (20) 세테아릴 알코올, 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 모둠에서 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시예에서 상기 유화제는 폴리솔베이트 60이고, 80~120 mg/mL 농도로 포함된다. 더욱 바람직하게는 95~105 mg/mL 농도로 포함된다.

상기 범위 내에서 클로트리마졸이 시판제품보다 향상된 항진균 효과를 나타내면서도 스프레이로 사용할 수 있을 정도로 안정된 액상 형태를 유지한다. 클로트리마졸의 농도가 0.5 mg/mL보다 낮으면 충분한 항진균효과를 나타내지 못하고, 1.0 mg/mL보다 높으면 약물이 석출되어 안정적으로 사용할 수 없다.

본 발명의 약학적 조성물은 약학적으로 허용가능한 보존제, pH 조절제 등을 추가로 포함할 수 있다.

약학적으로 허용가능한 보존제로는 글루콘산디클로로헥시딘, 염화벤제토늄 등이 있으며, 글루콘산디클로로헥시딘이 바람직하다. 글루콘산디클로로헥시딘은 0.05 v/v%의 농도로 함유되는 것이 바람직하다.

또한 본 발명은 정제수에 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성 유화제를 넣고 교반하여 유화제 용액을 만드는 단계; 및 상기 유화제 용액에 0.5 ~ 1.0 mg/mL 농도의 클로트리마졸을 넣고 교반하여 클로트리마졸 액상 제제를 만드는 단계;를 포함하는 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 상기 유화제는 폴리솔베이트 60이고, 80~120 mg/mL 농도로 포함된다. 더욱 바람직하게는 95~105 mg/mL 농도로 포함된다.

본 발명의 일 실시예에서 약학적으로 허용가능한 보존제를 추가하는 단계를 더 포함할 수 있다. 상기 보존제는 클로트리마졸 액상 제제가 만들어진 후에 추가되는 것이 더욱 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 보존제로는 글루콘산디클로로헥시딘, 염화벤제토늄 등이 있으며, 글루콘산디클로로헥시딘이 바람직하다. 글루콘산디클로로헥시딘은 0.05 v/v%의 농도로 함유되는 것이 바람직하다.

이하에서 본 발명의 상세한 실시예를 기술한다. 이하의 실시예는 본 발명이 수행되는 구체적 예시를 보여주지만, 이는 본 발명을 명확하게 이해하기 위한 것이며 본 발명은 본 실시예의 내용에 한정되지 않는다.

실시예 1: 클로트리마졸 액상 조성물의 제조

증류수 10 mL에 폴리솔베이트 60 1g을 넣고 녹을 때까지 교반하였다. 폴리솔베이트 60이 완전히 용해된 용액에 클로트리마졸이 각각 0.1, 0.3, 0.5, 1.0, 1.2, 1.4 mg/mL 농도로 포함되도록 넣고 교반하였다. 결정이 완전히 보이지 않게 된 후 24시간 방치한 후에 약물이 석출되는지 확인하였다. 도 1 및 표 1에서 확인할 수 있는 바와 같이 클로트리마졸의 농도가 1 mg/mL 이하일 때는 약물이 석출되지 않으나 1.2 mg/mL 이상인 경우 약물이 석출되었다.

클로트리마졸 농도에 따른 유효성분의 석출 여부(24시간 후)

증류수 (mL)	Polysorbate60 (g)	클로트리마졸 농도(mg/mL)	석출여부
10	1	0.1	X
10	1	0.3	X
10	1	0.5	X
10	1	1.0	X
10	1	1.2	O
10	1	1.4	O

실시예 2: 클로트리마졸 액상 조성물의 장기 안정성 시험

실시예 1의 방법에 따라 제작한 클로트리마졸 0.1, 0.3, 0.5, 1.0 mg/mL 농도의 액상 조성물을 상온에서 60일간 방치하였다. 30일, 60일에 각각 클로트리마졸이 석출되는지 확인하였다. 시험한 모든 농도의 클로트리마졸 용액에서 30일 및 60일에 유효성분이 석출되지 않음을 확인할 수 있었다.

실시예 3: 클로트리마졸 액상 조성물의 항진균력 시험

페트리디시에 종이 디스크를 올리고 실시예 1에 따라 제작한 0.1, 0.3, 0.5, 1.0 mg/mL 농도의 클로트리마졸 액상 조성물 시료를 각 20μL씩 흡수시켰다. 음의 대조군으로는 DMSO를 사용하였다. 종이 디스크를 건조시킨 후에 Candida albicans(ATCC 10231) 고체 배지(PYD Agar medium) 위에 올리고 배지를 파라필름으로 감싼 후 배양기(37℃)에서 24시간 배양하였다. 곰팡이가 자라지 않은 클린존의 넓이를 지름측정기를 이용해 측정하였다.

시판 항진균제와의 항진균력 비교를 위해 양의 대조군으로 플루코나졸(Sigma Aldrich), 이트라코나졸(Sigma Aldrich), 암포테리신 B(Sigma Aldrich)를 실시예 1에 따라 수용액을 만들어 종이디스크에 각각 20μL 올리고 동일한 방법으로 배양하여 곰팡이가 자라지 않은 클린존의 넓이를 지름측정기를 이용해 측정하였다. 결과는 아래 표 2와 도 2 및 도 3에 나타냈다. 표 2 및 도 2, 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이 0.5 ~ 1.0 mg/mL 농도의 본 발명의 클로트리마졸 액상 조성물은 다른 항진균제와 유사하거나 오히려 향상된 항진균 효과를 가짐을 알 수 있다.

칸디다 알비칸스 배양실험에서의 클린존 면적(%)

농도
0.5mg/mL		1.0mg/mL
항진균제 종류	억제 면적 (%)	항진균제 종류	억제 면적 (%)
음성대조군(clo.)	0.967	음성대조군(clo.)	1.794
클로트리마졸	19.126	클로트리마졸	29.471
음성대조군 (타항진균제)	1.501	음성대조군 (타항진균제)	1.401
암포테리신 B	14.98	암포테리신 B	20.199
이트라코나졸	16.879	이트라코나졸	11.989
플루코나졸	14.667	플루코나졸	25.652

Claims (10)

1. 정제수 용매에 0.5 ~ 1.0 mg/mL 함량의 클로트리마졸; 및 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성 유화제를 함유하는 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물.
   
2. 제1항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성 유화제는 폴리솔베이트 60이며, 80~120 mg/mL 농도로 함유되는 것인 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물.
   
3. 제2항에 있어서, 상기 폴리솔베이트 60은 95~105 mg/mL 농도로 함유되는 것인 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물.
   
4. 제1항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 보존제를 더 포함하는 것인 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물.
   
5. 제4항에 있어서, 상기 보존제는 글루콘산디클로로헥시딘인 것인 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물.
   
6. 정제수에 약학적으로 허용가능한 비이온성 계면활성 유화제를 넣고 교반하여 유화제 용액을 만드는 단계; 및 상기 유화제 용액에 0.5 ~ 1.0 mg/mL 농도의 클로트리마졸을 넣고 교반하여 클로트리마졸 액상 제제를 만드는 단계;를 포함하는 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
   
7. 제6항에 있어서, 상기 유화제는 폴리솔베이트 60이며, 80~120 mg/mL 농도로 함유되는 것인 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
   
8. 제7항에 있어서, 상기 폴리솔베이트 60은 95~105 mg/mL 농도로 함유되는 것인 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
   
9. 제6항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 보존제를 추가하는 단계를 더 포함하는 것인 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물의 제조방법.
   
10. 제9항에 있어서, 상기 보존제는 글루콘산디클로로헥시딘인 것인 액상 스프레이형 칸디다 질염 치료용 약학적 조성물의 제조방법.