MXPA06012442A - Composiciones y metodos antimicrobianos terapeuticos. - Google Patents

Abstract

Composiciones antimicrobianas terapeuticas y metodos para proporcionar eficacia antiviral y antibacteriana inmediata y residual mejorada contra hinovirus, rotavirus, coronovirus, virus respiratorio sincitial, bacterias gram positivas, bacterias gram negativas y combinaciones de estos. Mas especificamente, composiciones terapeuticas antimicrobianas que comprenden un acido organico o una mezcla de acidos organicos y un surfactante anionico que tenga al menos uno de un gran grupo de cabezal; una cadena alquila ramificada y una cadena alquila insaturada, y metodos terapeuticos de uso de estos.

Description

Una comprensión de los vastos beneficios logrados por vía de la práctica de la presente invención requiere un entendimiento de los diversos microbios contra los cuales son eficaces las presentes composiciones. Las bacterias que se encuentran sobre la piel humana se pueden dividir en dos grupos, es decir, bacterias residentes y transitorias. Las bacterias residentes son las bacterias gram positivas que se establecen como micro colonias permanentes sobre la superficie y las capas más externas de la piel. Estas bacterias juegan un rol fundamental en prevenir la colonización de otras bacterias y hongos perjudiciales. Las bacterias transitorias son bacterias que no son parte de la residencia normal de la flora de la piel. Más bien, las bacterias transitorias se depositan cuando material contaminado llevado por el aire se posa sobre la piel o cuando ocurre un contacto físico entre un material contaminado y estas bacterias. Las bacterias transitorias usualmente se dividen en dos subgrupos: gram positivas y gram negativas. Las bacterias gram positivas incluyen patógenos tales como Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes y Clostrídium botulinum. Las bacterias gram negativas incluyen patógenos tales como Salmonella, Escherichia coli, Klebsiella, Haemophilus, Pseudomonas aeuginosa, Proteus y Shigella dysenteriae. Las bacterias gram negativas generalmente se diferencian de las bacterias gram positivas por vía de la existencia de una membrana celular protectora en las segundas, lo cual frecuentemente resulta en que las bacterias gram negativas sean menos susceptibles a los activos antibacterianos tópicos convencionales. Existen varias composiciones y métodos contemporáneos para reducir y/o eliminar la formación de bacterias y/o virus. Por ejemplo, es bien conocido que lavar las superficies duras, alimentos (p. ej. frutas o vegetales) y la piel, especialmente las manos, con jabón antimicrobiano o no medicado, es eficaz contra los virus y las bacterias. En realidad, la remoción de los virus y las bacterias se debe a la actividad superficial del jabón y la acción mecánica del procedimiento de lavado, en vez de la función de un agente antimicrobiano. De esta manera, se recomienda que las personas se laven frecuentemente para reducir la propagación de los virus y las bacterias. Sin embargo, muchos productos convencionales y métodos de higienización, incluyendo el lavado, fallan en resolver el dilema de la higienización "sobre la marcha", es decir, cuando un consumidor está lejos de agua corriente. Los experimentados en la industria han intentado resolver este dilema por vía de la incorporación de agentes antimicrobianos en las lociones desinfectantes, toallitas limpiadoras y similares. Estos artículos reducen la necesidad de agua durante o después de la aplicación de la presente composición. Otros productos de limpieza convencionales antimicrobianos incluyen jabones desodorantes, limpiadores de superficies duras, y desinfectantes quirúrgicos. Estos productos antimicrobianos tradicionales que se enjuagan con agua han sido formulados para proporcionar la eliminación de bacterias durante el lavado. También se ha demostrado que algunos de estos productos proporcionan eficacia residual contra las bacterias gram positivas, pero proporcionan limitada eficacia residual contra las bacterias gram negativas. Por "eficacia residual" se quiere decir que el presente antimicrobiano controla el crecimiento microbiano en un sustrato mediante la prevención del crecimiento de microbios o tomando parte en la eliminación continua de microbios durante cierto período de tiempo después del proceso de lavado y/o enjuague. Para resolver el dilema de la limitada eficacia residual contra las bacterias gram negativas, los experimentados en la industria han buscado incorporar altos niveles de alcohol y/o surfactantes fuertes en los productos antimicrobianos contemporáneos, de los cuales se ha mostrado que causan sequedad e irritación a los tejidos de la piel. De esta manera, se mantiene la necesidad sustancial de identificar y desarrollar composiciones antimicrobianas que puedan ser utilizadas por los consumidores "sobre la marcha"; proporcionen una eliminación inmediata y residual de microbios con o sin lavado; y prevengan la sequedad e irritación de la piel después de la aplicación. A pesar de proporcionar una casi solución al dilema de la disponibilidad de agua, los experimentados en la industria aún deben identificar las composiciones antimicrobianas que resuelvan los problemas asociados con la sequedad e irritación de la piel. De hecho, los intentos para resolver este dilema generalmente han resultado en la adopción de fórmulas antimicrobianas de base acuosa que incorporan altos niveles de surfactantes zwitteriónicos que son demasiado débiles para proporcionar beneficios inmediatos o residuales significativos. Otros han intentado resolver el dilema de la sequedad o irritación de la piel mediante la incorporación de surfactantes catiónicos en las composiciones antimicrobianas, las cuales han sido afectadas con efectos adversos en el medio ambiente y la salud humana. Aún otros han intentado resolver este dilema por vía de la incorporación de surfactantes aniónicos de cadena larga en las composiciones antimicrobianas, las cuales tienen la intención de evitar la penetración en el tejido de la piel. Sin embargo, estos surfactantes frecuentemente se asocian con la deficiente estabilidad de fases en el producto, la incompatibilidad con agentes antimicrobianos comerciales, y el bajo rendimiento de eliminación residual. De hecho, la identificación de un equilibrio entre los factores de rendimiento antimicrobiano, suavidad para la piel y disponibilidad de agua continua siendo una preocupación clave para los experimentados en la industria antimicrobiana.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención trata y resuelve todos los problemas asociados con el uso de composiciones y/o productos antimicrobianos convencionales. Claramente, se ha descubierto de manera sorpresiva, que una composición que contiene un ácido orgánico, o una mezcla de ácidos orgánicos, un surfactante aniónico de cadena corta específico que tenga al menos uno de un gran grupo de cabezal hidrófilo; una estructura insaturada; y/o una estructura ramificada; constituyen un avance y alternativa viables en el campo de las formulaciones antimicrobianas. Las composiciones antimicrobianas de la presente invención están adaptadas para la aplicación directa a la piel humana, sin causar sequedad o irritación. Además, las composiciones antimicrobianas de la presente invención están diseñadas para usarse con o sin agua, y proporcionar eficacia inmediata y residual en cualquier caso contra una variedad de virus y bacterias, incluyendo rotavirus, rinovirus, virus respiratorio sincitial (RSV, por sus siglas en inglés), coronavirus, bacterias gram positivas y gram negativas. El surfactante aniónico específico de la presente invención presenta un aspecto particularmente novedoso de las presentes composiciones. Los experimentados en la industria generalmente han dependido de la incorporación de surfactantes aniónicos de cadena más larga (es decir, C12 a Ci6) en las composiciones antimicrobianas. Los surfactantes convencionales, comparables a los componentes de acilo encontrados en la matriz de fosfolípido de la membrana celular de bacterias y virus, se cree que poseen óptima actividad antimicrobiana con penetración reducida en la piel. Sin embargo, los surfactantes aniónicos convencionales han sido asociados con baja solubilidad bajo condiciones ácidas, deficiente compatibilidad con agentes antimícrobianos catiónicos, lentas cinéticas de disolución y limitado rendimiento antimicrobiano. Contra la sabiduría convencional en la industria, los surfactantes catiónicos de cadena corta de la presente invención comprenden por lo menos una de las siguientes características: un gran grupo de cabezal hidrófilo; una estructura insaturada; y/o una estructura ramificada. De hecho, los surfactantes de la presente invención han sido considerados tradicíonalmente como inadecuados para ser incorporados en una composición antimicrobiana, basado en la creencia de que estos surfactantes poseen una actividad superficial relativamente baja. Contrario a la sabiduría tradicional, se ha descubierto sorprendentemente que los surfactantes de la presente invención proporcionan una eficacia antimicrobiana mejorada contra rotavirus, rinovirus, virus respiratorio sincitial ( SV), coronavirus, bacterias gram negativas y las bacterias gram positivas. Más importante, el grupo de cabezal grande, la estructura insaturada y/o la estructura ramificada de los surfactantes presentes reducen o limitan su tendencia a penetrar el tejido de la piel, mientras maximizan la eficacia inmediata y residual de las composiciones antimicrobianas en las cuales se incorporan. Además, los surfactantes aniónicos de la presente invención exhiben estabilidad en un producto acuoso a un bajo pH, son compatibles con los agentes antimicrobianos catiónicos y transportan actividad antimicrobiana residual cuando el sustrato sobre el cual se aplica posteriormente se inocula con virus o bacterias. Las composiciones antimicrobianas que proporcionan que proporcionan eficacia antiviral y antibacteriana inmediata y residual mejorada contra rinovirus, rotavirus, bacterias gram positivas, bacterias gram negativas y combinaciones de éstos se describen en las publicaciones de las patente de los EE.UU., cedidas en forma mancomunadas, 20030235550 A1 , 20040001797A1 , y en la publicada solicitud PCT WO 2004/000016 cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia. Estas composiciones antimicrobianas comprenden un ácido orgánico o mezcla de ácido orgánico, un surfactante aniónico de cadena corta específica con ramificación o un grupo de cabezal grande, y, opcionalmente, un depurador de ion de calcio y/o agentes antiespuma. Según un primer aspecto de la presente invención, se revelan composiciones y métodos antimicrobianas terapéuticos. En un aspecto las presentes composiciones antimicrobianas comprenden un ácido orgánico o mezcla de ácido orgánico, una mezcla de surfactante aniónico específico de cadena corta son descritos.

Surfactantes aniónicos adecuados para uso en el contexto de la presente invención comprenden una longitud de cadena de entre aproximadamente C4 y C12 y por lo menos una de las siguientes características: un gran grupo de cabezal hidrófilo; una estructura insaturada; y/o una estructura ramificada. En aún otro aspecto, las composiciones antimicrobianas descritas en la presente comprenden además opcionalmente un depurador de ion de calcio y/o un agente antiespuma. Los métodos terapéuticos y las composiciones de la presente invención están adaptados para proporcionar la eliminación inmediata y residual de numerosas bacterias y virus, con o sin el uso de agua y sin causar sequedad o irritación de la piel. Estos y otros objetos, características y ventajas serán evidentes para las personas de experiencia ordinaria en la industria a partir de la lectura de la siguiente descripción detallada y las reivindicaciones adjuntas. Todos los porcentajes, relaciones y proporciones de la presente se expresan en peso a menos que se especifique de otro modo. Todas las temperaturas se dan en grados Celsius (°C) a menos que se indique de cualquier otra manera. Todos los documentos citados se consideran incorporados en este documento en su parte relevante como referencia.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Composiciones antimicrobianas que proporcionan eficacia antiviral y antibacteriana inmediata y residual mejorada contra rinovirus, rotavirus, bacterias gram positivas, bacterias gram negativas y combinaciones de éstos se describen en las publicaciones de patentes de los EE.UU. cedidas de forma mancomunada núms. 20030235550 A1 , 20040001797A1 , y en la solicitud PCT WO 2004/000016 publicada, cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia. Se afirma que estas composiciones tienen eficacia contra bacterias gram negativas y gram positivas y también contra virus. Creemos que ciertas formulaciones de estas composiciones antimicrobianas basadas en surfactante de cabezal grande de cadena corta serán eficaces contra una variedad de organismos patógenos de la agricultura incluyendo pero sin limitarse al cancro cítrico. Estas composiciones antimicrobianas comprenden un ácido orgánico o mezcla de ácido orgánico, un surfactante aniónico de cadena corta específica con ramificación o un grupo de cabezal grande, y, opcionalmente, un depurador de ion de calcio y/o agentes antiespuma. Para uso terapéutico las formulaciones requieren además del surfactante, un ácido orgánico y un agente no iónico. Se prefiere utilizar C8-AGS como el surfactante, ácido pirrolidonacarboxílico como el ácido orgánico y etilhexil glicerol éter (EHOP) como el agente no iónico. Una persona con experiencia en la industria reconocerá que otros agentes como se describe en las publicaciones 20030235550 A1 , 20040001797A1 , o WO 2004/000016 pueden ser sustituidos. Se prefieren las composiciones que tienen más de aproximadamente 0.50 % de C8AGS, siendo las composiciones más preferidas las que contienen por lo menos 1.25 % de C8AGS y un contenido de ácido pirrolidonacarboxílico superior o igual a 2.0 %. Una persona con experiencia en la industria reconocerá fácilmente que otros ingredientes activos se pueden incluir para proporcionar diferentes propiedades o para mejorar la efectividad de las presentes composiciones contra organismos específicos. Cuando se añaden otros activos, la concentración de surfactantes, ácidos y/o agentes no iónicos también sería modificada para proporcionar el grado deseado de actividad. Por ejemplo, se puede añadir paraclorometaxilenol (PCMX), un antimicrobiano conocido, para proporcionar otro antimicrobiano de amplio espectro. Por ejemplo, cuando se añade PCMX, es posible reducir la cantidad de C8AGS por debajo de 1 % de concentración en peso. Fueron creadas cinco formulaciones de composiciones antimicrobianas que tienen los agentes activos indicados en la Cuadro 1 . El agua completa el balance de la formulación. Estas formulaciones fueron elaboradas según las publicaciones 20030235550 A1 , 20040001797A1 , y en la solicitud PCT publicada WO 2004/000016 cuyos contenidos se incorporan en la presente como referencia.

Cuadro 1 Formulación La composición de la presente invención puede formularse para ser utilizada de cualquier manera conocida por una persona experimentada en la industria. Las formulaciones para el suministro de drogas tópico, a través de las mucosas y en aerosol son mostradas en "Modern Pharmaceutics" (Farmacología moderna) de Gilbert S. Banker (Editor), Christopher T. Rhodes (Editor) Marcel Dekker; Cuarta edición (15 de junio del 2002) ISBN: 0824706749, la cual se incorpora en su totalidad como referencia en la presente. Se hace referencia también a la publicación International Journal of Pharmaceutical Compounding (Diario internacional de composición farmacéutica) al cual se puede acceder mediante www.ijpc.com, cuyo contenido se incorpora como referencia en la presente. Estas fuentes enseñan y describen los conceptos básicos de la elaboración de medicamentos. Una persona con experiencia en la industria conocerá cómo tomar los ingredientes activos de la presente invención y formularlos para el suministro. Estas formulaciones pueden tomar la forma de lociones, ungüentos, geles, cremas, gotas, lavados, pastas, supositorios, pastillas, enjuagues bucales, gargarismos, duchas, espumas, recubrimientos de superficies, liposomas, microesferas y parches transdérmicos. Una persona con experiencia en la industria apreciará que la actividad de las presentes composiciones se puede afectar por medio de la selección de excipientes para proporcionar grados variables de penetración en la piel o para controlar la liberación. La actividad de las presentes formulaciones se puede aumentar mediante la oclusión de la piel después de la aplicación con un vendaje o envoltura adecuados. Una persona experimentada en la industria también reconocerá que se puede aumentar la acción persistente mediante el uso de tecnologías de liberación las cuales retrasan la liberación del activo en el transcurso del tiempo. Las formulaciones contempladas en la presente también se pueden recubrir o de otra forma incorporar en dispositivos médicos tales como toallitas, esponjas, vendajes, paños quirúrgicos, ropa de hospital. Se pueden desarrollar formulaciones que son adecuadas para desinfectar dispositivos médicos. Estas formulaciones pueden estar en la forma de un líquido que se puede usar para rociar sobre superficies, remojar superficies, bombear a través de dispositivos o incorporado en toallitas para descontaminar una superficie.

Las formulaciones descritas anteriormente fueron probadas por dilución bactericida mínima y eficacia residual contra C. Albicans, E. Coli, S. marcesens, Methicillin Resistant Staphylococcus aureus, y E. faecalis, Dilución bactericida mínima Se probaron diversas formulaciones por dilución bactericida mínima tal como se expone a continuación en el Cuadro 2. Los organismos a ser probados fueron cultivados en caldos de cultivo y transferido a una placa de agar raspando para formar un césped. Las colonias se raspan de las placas de agar utilizando un asa de inoculación y se suspenden en solución de tampón fosfato (PBS) y se diluye a 5 x 106 CFU/mL.

Cuadro 2 Dilución bactericida mínima E. C. P. S. HTR faecalis S. aureus Artículo de albicans E. coli aeruginosa marcescens S. aureus (MRSA) # prueba (VRE) 1 229 6538 10231 15442 14756 33591 51299 0.1 % EHOP, Sin 1 1 :8 1 :8 1 :16 1 :2 Sin diluir Sin diluir 1 .25 % AGS, inhibición 8.5 % PCA, 1 % EHOP, .5 % AGS, Sin Sin 2 0 1 :2 1 :16 1 :8 1 :4 Sin diluir inhibición inhibición 2 % PCA 0.1 % EHOP, 2 % Sin 3 AGS, 1 :4 1 :16 1 :16 1 :4 1 :2 1 :2 inhibición 15 % PCA 0.1 % EHOP, Sin Sin diluir Sin diluir 1:2 1:8 Sin diluir 1:4 0.5 % AGS, inhibición 15% PCA 0.1 % EHOP, 2 % Sin AGS, 1:4 1:2 1:8 1:8 1:2 1:8 inhibición 2 % PCA 0.55 % 1:1024 EHOP, Sin 1.25% AGS, 1:32 1:4 1:4 1:8 Sin diluir 1:16 inhibición 15% PCA 1:4 0.1 % EHOP, Sin Sin Sin 0.5 % AGS, inhibición Sin diluir 1:8 1:8 Sin diluir inhibición inhibición 2 % PCA 1 % EHOP, 2 % AGS, Sin diluir 1:32 1:32 1:64 1:64 1:16 1:2 15% PCA 1 % EHOP, 2 % AGS, Sin 1:16 1:16 1:8 1:8 1:16 1:16 inhibición 2 % PCA 0.55 % EHOP, 2 % Sin diluir 1:16 1:32 1:4 1:2 1:4 1:8 AGS, 8.5 % PCA 1 % EHOP, 1.25% AGS, Sin diluir Sin diluir 1:2 1:4 1:4 1:4 1:8 8.5 % PCA 0.55 % 1:16 EHOP, Sin diluir 1:2 1:8 1:4 1:2 1:4 1:8 1.25% AGS, 8.5 % PCA 1:2 0.55 % EHOP, Sin 1:16 1:8 1:4 1:4 1:4 1:4 1.25% AGS, inhibición 2 % PCA 0.55 % EHOP, Sin 1:2 Sin diluir 1:8 1:4 Sin diluir Sin diluir 0.5 % AGS, inhibición 8.5 % PCA 1 % EHOP, 0.5 % AGS, Sin Sin diluir Sin diluir 1:4 1:16 Sin diluir Sin diluir inhibición 15 % PCA 0.55 % EHOP, Sin 1:8 1:16 1:32 1:32 Sin diluir 1:2 1.25 % AGS, inhibición 8.5 % PCA 1:4 Sin diluir 0.55 % 1 :2048 EHOP, Sin 17 1:32 1:8 1:4 1:32 1:8 Sin diluir 1.25% AGS, inhibición 8.5 % PCA 1:8 0.55 % 1:256 1:32 EHOP, Sin 18 1.25 % AGS, 1:2 1:16 1:4 1:8 1:4 1:8 inhibición 8.5 % PCA 1:2 1:4 0.55 % 1:4 1:256 EHOP, Sin 19 1.25% AGS, 1:8 1:2 1:4 1:2 Sin diluir 1:2 inhibición 8.5 % PCA 1:2 1:4 0.55 % 1 :2048 EHOP, Sin 20 1:16 1:32 1:16 1:2 Sin diluir 1:2 1.25% AGS, inhibición 8.5 % PCA 1:4 21 ChloraPrep 1:4 1:4 1:64 1:2 1:2 1:32 1:8 Tiempo de letalidad in vitro Candida Albicans fue cultivada bajo condiciones apropiadas, (los procedimientos USP actuales para cultivar organismos son apropiados.) El período de incubación varía (usualmente 120 horas a 25 °C +/- 1 °C) a una densidad de entre 1.0E+06 - 1.0E+07 CFUs/mL. El CFUs/mL real de los cultivos de inicio fue determinado mediante la dilución y colocación continua en placas de una alícuota (usualmente diluciones de placa 10"6, 10"5, 10"4· 10"3, 10"2). Una alícuota de 50 µ?_ del cultivo de levadura fue pipeteada en 5.0 ml_ de la solución(es) antimicrobiana(s) en un frasco de escintilación (organismos: relación de la solución = 1:100) y mezclado totalmente mediante mezclado por centrifugación. El nivel de inoculo de prueba fue ~ 1.0E+04-1.0E+05 CFUs/mL. En el(los) punto(s) predeterminado(s) de tiempo, 1 min, 5 min, y 10 min, una alícuota de 0.5 mL de la solución antimicrobiana inoculada se pipetea en 4.5 mL de caldo de neutralización Dey/Engley (D/E) (relación = 1:10) y se mezcla con centrifugación. Una alícuota de la muestra neutralizada incluyendo la levadura fue colocada sobre una placa de agar sabouraud dextrosa (ASD) utilizando técnicas estándar de verter sobre placas. Las placas de ASD fueron incubadas a 25 °C+/- 1 °C durante 5 días (-120 horas) y se cuentan los CFU Se calcula el CFUs/mL para los cultivos de organismos y se compara al CFUs/mL para las soluciones antimicrobianas para determinar los registros de reducción.

Prueba residual de la piel La prueba residual de la piel fue realizada recubrimiento uniformemente la superficie de un parche de piel con 20 pL de la solución activa. Las muestras de piel se evaporaron durante 1 minuto, 15 minutos, 60 minutos, 120 minutos, 240 minutos, 360 minutos, 480 minutos, y 14 horas con la tapa fuera de la placa Petri. En el punto de tiempo apropiado, las muestras de piel fueron inoculadas con 10 pL de una dilución de 1 :10 de la suspensión microbiana de 18 horas (-1.0E+08 CFUs/mL), recubriendo uniformemente la totalidad del área y la muestra fue recuperada y se dejó reposar 5 minutos. En este momento la piel fue extraída utilizando fórceps estériles y colocada en un tubo centrífugo estéril que contiene 10 mL de una solución de muestreo y se mezcla con centrifugación durante 30 segundos. Una alícuota de la muestra extraída que contiene cualquiera de los microbios de la piel fue colocada sobre una placa de agar tripticasa soya utilizando un inoculador de placas Spiral Plater (usualmente 50 pL en modo exponencial). Las placas de agar se incubaron a 37 °C durante la noche (-18 horas) y se contaron los CFU. Los CFUs/mL establecidos por el conteo de base se calculan y se comparan a los CFUs/mL para las soluciones antimicrobíanas/bacterianas para determinar los registros de reducción. El conteo de base se obtuvo extendiendo uniformemente 10 pL de la suspensión bacteriana diluida sobre un cuadrado de la piel y procesado según el procedimiento mencionado anteriormente, excepto que no fue añadida solución activa.

Resultados de la prueba Actividad antifúngica/levadura Las fórmulas R, M, H, KS y KS fueron probadas contra Candida albicans y comparadas por actividad con Chloraprep. Las propiedades antifúngicas de estas formulaciones anteriormente eran desconocidas y no probadas. La prueba de letalidad in vitro fue realizada como se describe anteriormente. El resultado de la prueba se indica en el Cuadro 3.

Cuadro 3 La prueba de eficacia residual sobre la piel contra C. albicans fue realizada como se describe anteriormente. Los datos se indican a continuación en el Cuadro 4.

Cuadro 4 Eficacia residual contra Candida albicans (C. albicans 10231 ) ChloraPrep RID M H KS KSM Registro de reducción 1 min 3.6 0.8 2.3 3.4 3.6 3.6 15 min 2.2 1.1 2.7 3.9 3.6 3.6 60 min 2.5 0.9 2.9 3.9 3.6 3.6 120 min 1.8 2.1 3.2 3.9 3.6 3.6 240 min 1.1 0.2 2.7 3.9 3.6 3.6 Los datos antes mencionados muestran que fuerzas médicamente aceptables de RID destruyen la candida. Se puede obtener una destrucción más rápida, pero no se puede obtener más actividad residual agregando un antimicrobiano de amplio espectro (PCMX). E. Coli Se probaron las fórmulas R, M, H, KS y KSM contra E. coli y se compararon con Chioraprep. La prueba de eficacia residual sobre la piel contra E.Coli fue realizada como se describe anteriormente. Los datos se indican a continuación en el Cuadro 5.

Cuadro 5 E. coli (E. coli 1 1229) Prueba de eficacia residual.

Serratia marcesens (S. marcesens 14756) Las fórmulas R, M, H, KS y KSM fueron probadas contra S. marcesens y comparadas con Chioraprep. La prueba de eficacia residual sobre la piel contra S. marcesens fue realizada como se describe anteriormente. Los datos se indican a continuación en el Cuadro 6.

Cuadro 6 Resultados de eficacia residual contra S. marcesens 14756 Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA) Las fórmulas R, M, H, KS y KSM fueron probadas contra MRSA y comparadas con Chioraprep. La prueba de eficacia residual sobre la piel contra MRSA fue realizada como se describió anteriormente. Los datos se indican a continuación en el Cuadro 7.

Cuadro 7 Resultados de eficacia residual contra MRSA (S. aureus 33591 ) ChloraPrep R M H KS KSM Registro de reducción 1 min 5.5 1.3 0.9 4.9 5.1 5.1 5 min 1.4 0.2 0.6 3.9 5.0 4.9 60 min 2.7 0.1 0.6 2.9 5.8 4.9 120 min 3.9 0.3 1.3 4.0 4.8 4.5 240 min 3.7 0.4 1.7 4.6 5.0 4.8 Enterococci resistente a vancomicina (VRE) Las fórmulas R, M, H, KS y KSM fueron probadas contra E. faecalis y comparadas con Chioraprep. La prueba de eficacia residual sobre la piel contra E. faecalis fue realizada como se describe anteriormente. Los datos se indican a continuación en el Cuadro 8. Cuadro 8 Resultados de eficacia residual contra VRE (E. faecalis 51299) Ejemplos terapéuticos Ejemplo 1 : acné El acné es una enfermedad común que afecta a millones de norteamericanos todos los años. La condición se caracteriza por lesiones o granos causados por la infección con bacterias P. Acnés y/o P. granulosum. El tratamiento común es con retinoides, esteroides, antibióticos tópicos, y contrairritantes tales como azufre, peróxido de benzoilo y/o alcohol y/o el uso de antibióticos sistémicos. El acné podría tratarse y su propagación evitada por medio de la administración tópica de las formulaciones descritas en la presente en una barra, compresa, loción, gel, o crema.

Ejemplo 2: dermatitis atópica La dermatitis atópica es una condición que afecta 3-10 % de los EE.UU. Afecta más comúnmente a los niños más pequeños y se caracteriza por parches escamosos, pequeñas vesículas, excoriaciones, costras, impetiginización causado por la presencia de S. aureus en la capa córnea de la epidermis. El tratamiento actual es con emolientes, corticosteroides tópicos y/o antihistaminas tópicas u orales. Los casos graves también se pueden tratar con fototerapia UV-B, psoralen + UVA, corticosteroides orales. Se ha demostrado que las composiciones antimicrobianas del tipo que se describe en la presente son útiles para eliminar las bacterias S. aureus. La dermatitis atópica podría tratarse y su propagación podría ser evitada a través de las formulaciones de la presente invención para la administración tópica en un jabón, compresa, loción, gel, o crema.

Ejemplo 3: blefaritis La blefaritis causa inflamación crónica de toda la vida de los párpados causada por Staphylococcus o la colonización por levadura en los bordes de los párpados. Su transmisión es posible por medio del tacto. El tratamiento actual incluye el uso de compresas tibias y frotado de los párpados. Véase, "Harrison's Principáis of Intemal Medicine" (Principios de la Medicina Interna de Harrison), decimoquinta edición que se incorpora como referencia en la presente. Se ha demostrado que las composiciones antimicrobianas del tipo que se describe en la presente son útiles para eliminar las bacterias S. aureus. La blefaritis podría tratarse y su propagación podría ser evitada a través de las formulaciones de la presente invención para la administración tópica en ungüentos, gotas, u otras formulaciones adecuadas para la administración ocular.

Ejemplo 4: salpullido/dermatitis del pañal El salpullido del pañal es causado por la irritación por contacto con orina y heces que conduce al enrojecimiento y la descomposición de la piel. La dermatitis del pañal frecuentemente acompaña el salpullido común del pañal. La dermatitis del pañal es causada más frecuentemente por cepas del hongo Candida. También son posibles las infecciones bacterianas secundarias de staphylococcus y enterobacter. Los tratamientos actuales incluyen la crema de óxido de zinc y agentes antifúngicos tópicos. Se cree que 20 % de los infantes antes del segundo año la padecen, y solo se reportan 10 % de los casos. Véase "Cecil Textbook of Medicine" (Libro de textos sobre medicina de Cecil), vigésimo segunda edición 2004, la cual se incorpora como referencia en la presente. El tratamiento y/o prevención de la infección primaria de candida debe ser posible mediante el uso de las presentes formulaciones. Se ha demostrado que las composiciones antimicrobianas del tipo descrito en la presente son útiles en la eliminación de bacterias de candida, S. aureus y enterobacter. El salpullido y la dermatitis del pañal podrían tratarse y su propagación podría ser evitada a través de las formulaciones de la presente invención para la administración tópica en una barra, compresa, loción, gel, ungüento o crema.

Ejemplo 5: infecciones fúnqicas de la piel Una variedad de infecciones fúngicas de la piel son causadas por infección fúngica con Trichophyton rubrum, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, demratophytes, levaduras y hongos. Entre las más comunes se encuentran el pie de atleta (tinea pedís) y los hongos de las uñas. El pie de atleta se trata comúnmente con cremas, aerosoles y polvos, medicamentos orales antifúngicos. Los hongos de las uñas y en particular las uñas de los pies son más difíciles de tratar debido a la uña protectora. Las cremas y ungüentos de OTC comunes para las uñas son relativamente ineficaces. Los antifúngicos orales tal como itraconozol ofrecen buena eficacia pero son costosos. Véase "Cecil Textbook of Medicine" (Libro de textos sobre medicina de Cecil), vigésimo segunda edición 2004, la cual se incorpora como referencia en la presente. Las infecciones fúngicas de la piel podrían tratarse y su propagación podría ser evitada a través de las formulaciones de la presente invención para la administración tópica en una barra, compresa, loción, gel, ungüento o crema.

Ejemplo 6: impétigo El impétigo es la infección bacteriana más común en los niños. Esta enfermedad se caracteriza por diversas lesiones de la piel, incluyendo bullas, vesículas y ampollas causadas por S. aureus y/o Streptococcus. El impétigo contagioso es la forma más común, apareciendo primero como ampollas y llagas rojas. Eventualmente, las ampollas se rompen y supuran un fluido que forma una costra sobre el área afectada. Las llagas pueden tender a dar picazón, pero generalmente no causan dolor aunque puede haber nodulos linfáticos hinchados en el área afectada. El impétigo contagioso es muy contagioso y se propaga fácilmente a otras partes del cuerpo a través del tacto o rascado de las llagas. También se propaga fácilmente a otros a través del contacto personal y al compartir artículos con una persona infectada. El impétigo contagioso se trata fácilmente mejorando la higiene y a través de ungüentos antibióticos tópicos y/o antibióticos orales. En la mayoría de los casos, la curación comienza antes de tres días de tratamiento. Aunque rara vez es grave, esta infección a veces puede conducir a complicaciones, como formación de cicatrices, si permanece sin tratar. Véase "Cecil Textbook of Medicine" (Libro de textos sobre medicina de Cecil), vigésimo segunda edición 2004 y MayoClinic.com las cuales expresamente se incorporan como referencia en la presente. Creemos que las formulaciones de la presente invención tratarán y evitarán el impétigo eliminando y deteniendo la transferencia de S. aureus y otras bacterias. El impétigo podría tratarse y su propagación podría ser evitada a través de las formulaciones de la presente invención para la administración tópica en una barra, compresa, loción, gel, ungüento o crema.

Ejemplo 7: afta La candidiasis oro faríngea (COF) o afta es una infección fúngico de Cándida de la boca, garganta y/o lengua. Es común en recién nacidos, y adultos mayores, pero puede ocurrir a cualquier edad. El afta, debido a una disfunción de las células T, es la infección oportunista más común en el VIH que afecta al 80-90 % de todos los pacientes con etapas avanzadas de infección por VIH. El afta se trata comúnmente con antifúngicos sin receta y con receta médica y en pacientes infectados con VIH a través del uso concomitante de azoles orales, y posiblemente anfotericina intravenosa en los casos refractarios graves. Véase "Cecil Textbook of Medicine" (Libro de textos sobre medicina de Cecil), vigésimo segunda edición 2004, la cual se incorpora como referencia en la presente. El afta puede ser difícil de tratar en infantes debido a los muchos lugares en donde se puede esconder la especie Cándida. La re infección puede ocurrir de juguetes, chupones, senos de la madre, etc. Debido a la rápida velocidad en que se multiplica la levadura, las terapias actuales incluyen el tratamiento con nistatina 4-8 o más veces al día. La acción residual de las presentes composiciones debe reducir la frecuencia de aplicación y mejorar la tasa de recuperación reduciendo la capacidad de la candida de esconderse y propagarse. La aplicación preferida es la aplicación tópica a los senos de la madre, los chupones del infante y aplicar con hisopo las áreas afectadas de la boca. Los adultos también pueden tratarse de la misma forma así como con enjuagues bucales y gargarismos.

Ejemplo 8: tracoma El tracoma es una inflamación conjuntival crónica causada por C. trachomatis. Es común en los países en desarrollo y es la causa de por lo menos 4 millones de casos de ceguera y 5 millones de casos de baja visión en el mundo. El tratamiento actual es a través de cirugía del párpado y antibióticos tópicos. Véase "Cecil Textbook of Medicine" (Libro de textos sobre medicina de Cecil), vigésimo segunda edición 2004, la cual se incorpora como referencia en la presente. Las formulaciones de la presente invención se pueden aplicar como gotas o ungüento a los ojos para tratar y/o prevenir la propagación de tracoma.

Ejemplo 9: verrugas Las verrugas son crecimientos duros sobre la piel causado por el papillomavirus humano. El tratamiento primario significa el tratamiento tópico con ácido salicílico. Véase "Cecil Textbook of Medicine" (Libro de textos sobre medicina de Cecil), vigésimo segunda edición 2004, la cual se incorpora como referencia en la presente. Las verrugas se pueden tratar con las composiciones antivirales de la presente solicitud a través de cualquier formulación tópica y/o uso de vendajes tratados.

Ejemplo 10: gripe/influenza aviar La gripe aviar es una infección muy contagiosa y frecuentemente fatal causada por Influenza A. Su tasa de mortalidad es 33 % contra 10 % para SARS. El tratamiento consiste en destruir las aves infectadas y descontaminar las herramientas y ropa que puedan haber entrado en contacto con el virus utilizando soluciones blanqueadoras. Véase la hoja informativa de influenza aviar de la Organización Mundial de la Salud (World Health Organization avian influenza fact sheet) 2004, la cual se incorpora como referencia en la presente. Las formulaciones de la presente invención podrían administrarse al ganado por vía de aerosoles para tratar y prevenir la propagación de brotes. La presente invención también se puede utilizar para descontaminar la piel, la ropa y las herramientas mediante la aplicación tópica, aerosol o toallas limpiadoras. Las formulaciones de la presente invención también se pueden usar para eliminar el SARS, HBV, HPV, VIH y Ejemplo 1 1 : fiebre aftosa La fiebre aftosa es una infección por aftovirus que se propaga rápidamente del ganado porcino y vacuno que causa fiebre y ampollas. El tratamiento es mediante la separación y eliminación de animales infectados. Las formulaciones de la presente invención podrían aplicarse tópicamente a animales, personas y materiales y herramientas relacionados para prevenir la propagación del virus.

Ejemplo 12: mastitis La infección bacteriana causa inflamación, sensibilidad y dolor en las ubres de las vacas causados por S. agalactia, S. aureus, y/o micoplasma. Si permanece sin tratar, la mastitis puede conducir a la destrucción de la ubre, pérdida de productividad y leche infectada. Los tratamientos actuales incluyen la desinfección de los pezones con yodo después de ordeñar, la separación de los animales con casos crónicos, y el tratamiento con antibióticos tópicos y sistémicos. La higiene juega un rol importante en evitar la enfermedad. Ver el "Merck Veterninary Manual" (Manual veterinario de Merck), octava edición, Forbes, Enero de 1998; "The Knoxville News-Sentinel", Noviembre del 2002; "UGA Animal & Dairy Science Annual Report" (Reporte anual de Ciencia animal y ganadera) 1995, "Analysis of Mastitis Costs" (Análisis de los costos de la mastitis" (Eberhart y col., 1987); "Animal Pharm Reports - Mastitis: Challenges and Opportunities" (Reportes de farmacéutica animal - Retos y oportunidades), 2002 (Resumen ejecutivo), los cuales se incorporan en su totalidad en la presente invención. Las formulaciones de la presente invención se pueden utilizar para tratar tópicamente la ubre.

Ejemplo 13: esterilización química Proporciona alternativas a los esterilizantes químicos existentes, los cuales causan preocupaciones sobre la seguridad para los trabajadores de laboratorios para el cuidado de la salud y la corrosión de instrumentos con motores, partes móviles y conexiones no metálicas (p. ej., plásticas). Los dispositivos a ser esterilizados se pueden poner en remojo, lavar, limpiar, rociar o enjuagar con las composiciones de la presente invención. Dependiendo de la aplicación, puede ser necesario utilizar agua estéril o un enjuague salino para eliminar cualquier activo residual. Los usos potenciales incluyen cualquier superficie o dispositivo que requiere esterilización, incluyendo pero sin limitarse a equipo analítico, dispositivos robóticos, cables e instrumentos que monitorean los signos vitales, etc.

Ejemplo 14: dispositivos impregnados o recubiertos para el cuidado del paciente o la higiene personal Muchos dispositivos médicos o productos para el cuidado personal son impregnados con gluconato de clorhexidina (CHG, por sus siglas en inglés). Se ha demostrado que el CHG causa reacciones de hipersensibilidad cuando se utilizan en catéteres intravenosos, apositos antimicrobianos para la piel, y mallas quirúrgicas antimicrobianas implantadas. Se cree que las formulaciones de la presente invención son ultra suaves y benignas para la piel. Por lo tanto, las formulaciones de la presente invención se podrían utilizar para crear una barrera activa en los dispositivos que se utilizan comúnmente en contacto con pacientes. Cualquier dispositivo médico en contacto con un paciente se puede recubrir potencialmente con las presentes formulaciones. Por ejemplo, las infecciones por ventilador afectan al 35 % de todos los pacientes ventilados mecánicamente, se asocian con una mortalidad de 33 %-35 %, y aumento de la permanencia en las unidades de cuidado intensivo por un promedio de 13 días. La tubería del ventilador se podría tratar con las formulaciones de la presente invención para reducir o eliminar la fuente de infección. Similarmente, los conjuntos de cables de electrocardiograma y otros accesorios reutilizables.

Ejemplo 15: productos para el cuidado personal Las formulaciones de la presente invención se pueden impregnar o recubrir sobre cualquier producto para el cuidado personal en contacto con la piel o la membrana mucosa. Los usos potenciales incluyen los dispositivos que necesitan esterilización incluyendo pero sin limitarse a tampones y toallas sanitarias, toallas de papel, papel higiénico, pañales, vendajes, ropa, sábanas, caretas, paños quirúrgicos, etc. Por ejemplo, los tampones impregnados podrían inhibir activamente el crecimiento de las bacterias de estreptococos del grupo A que causan el síndrome de shock séptico.

Ejemplo 16: recubrimiento de condones Las formulaciones de la presente invención también son adecuadas par recubrir condones para evitar la propagación de enfermedades virales o fúngicas sexualmente transmitidas, incluyendo pero sin limitarse a gonorrea, sífilis, VIH, y VPH. Estas formulaciones podrían añadirse durante la fabricación o incorporarse en geles o lociones lubricantes para aplicar durante el uso. Se debe tener cuidado de escoger excipientes que no dañen los materiales de condón.

Ejemplo 17: productos para la higiene femenina Los productos de la presente invención también se pueden formular como duchas, geles, lociones o espumas para tratar o prevenir las infecciones del tracto urinario ("ITU"), shock tóxico y evitar la propagación de las enfermedades de transmisión sexual. La causa más común de las ITU son las bacterias E. coli. La utilización de diafragmas, condones recubiertos de espermicidas, y catéteres de drenaje pueden aumentar el riesgo de las ITU. Las mujeres desarrollan frecuentemente una ITU cuando son sexualmente activas debido a que las bacterias del área vaginal pueden ser empujadas dentro de la uretra. Las formulaciones de la presente invención pueden recubrir diafragmas, esponjas antes de la inserción. Las formulaciones en la forma de una ducha o lavado se pueden utilizar para limpiar el canal vaginal. Las formulaciones de la presente invención podrían envasarse en formas de dosificación individual y podrían incluir formas de dosificación adecuadas para aplicar a diafragmas o condones y adecuadas para desinfectar la piel.

Ejemplo 18: soluciones óticas Las formulaciones de la presente invención se pueden formular para usar en los oídos para prevenir o tratar la otitis externa, y las infecciones microbianas del oído.

Ejemplo 19: jabones líquidos para el cuerpo y champús Las formulaciones de la presente invención se pueden incorporar en champús terapéuticos para usar en humanos o animales para tratar enfermedades de la piel causada por organismos microbianos. Todos los documentos citados en la Descripción detallada de la invención se incorporan, en la parte pertinente, como referencia en la presente; La mención de cualquier documento no deberá interpretarse como una admisión de que éste corresponde a una industria anterior con respecto a la presente invención. En el grado en que cualquier significado o definición de un término en este documento escrito contradice cualquier significado o definición del término en un documento incorporado como referencia, el significado o definición asignado al término en este documento escrito deberá regir.Si bien se han ilustrado y descrito realizaciones particulares de la presente invención, será evidente para los experimentados en la industria que pueden hacerse diversos cambios y modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la invención. Se ha pretendido, por consiguiente, abarcar en las reivindicaciones anexas todos los cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1. Un método para tratar o prevenir una infección causada por microbios en un paciente que lo necesita; el método caracterizado porque comprende el paso de administrar una cantidad eficaz de una composición antimicrobiana que comprende: a. de

0.2 % a 70 % de un ácido orgánico; y b. de 0.1 % a 40 % de una mezcla de surfactante aniónico que tenga (i) una longitud de cadena alquila lineal de C4 a Ci2 y un tamaño total de grupo de cabezal de al menos 4 Angstroms; y/o (ii) una longitud de cadena alquila ramificada de C4 a Ci2; y/o (iii) una longitud de cadena alquila ramificada de C4 a C12 y un tamaño total de grupo de cabezal de al menos 4 Angstroms; en donde la composición está caracterizada por un pH de 2.0 a 4.5. 2. El método de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el surfactante aniónico se caracteriza porque se selecciona del grupo que comprende: alquil gliceril sulfonato, ácido alfa-sulfoácido graso, alquil fosfonato, alquil sulfonato ramificado y alquilbenceno sulfonato ramificado, alquil sulfato secundario, monoéster de ácido alquilsulfosuccínco, alquil isetionato, alquil amidosulfonato, y combinaciones de éstos.

3. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el surfactante aniónico se caracteriza porque se sustituye por un grupo sulfonato, sulfato o fosfonato.

4. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el ácido orgánico se caracteriza porque se selecciona del grupo que comprende: ácido piroglutámico, ácido adípico, ácido glucónico, gluconolactona, ácido glutámico, ácido glutárico, ácido glicólico, ácido tartárico, ácido ascórbico y combinaciones de éstos.

5. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la composición antimicrobiana se caracteriza por comprender un agente aniónico.

6. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque el agente no iónico se caracteriza porque se selecciona del grupo que comprende: 1 -(2-etilhexil) glicerol éter, octil glicerol éter, 2-(2-etil-hexiloxi) propanol, octiloxi-propanol, 1 -(2-etil-hexiloxi) etanol, octiloxi etanol, 1 ,2-hexanodiol, 1 ,2-ciclohexanodimetanol, isopropil glicerol éter y combinaciones de éstos.

7. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada además porque el agente no iónico se caracteriza por estar presente en una cantidad de 0.1 % a 10 % en peso de la composición total.

8. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la infección microbiana se caracteriza por ser causada por al menos uno de los siguientes: levaduras, hongos, bacterias o virus.

9. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque la levadura se caracteriza por ser una cepa de Candida.

10. El método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque las bactenas se caracterizan por ser gram negativas o gram positivas. 1 1 . Un método para desinfectar dispositivos; el método se caracteriza por comprender el tratamiento de un dispositivo con una cantidad eficaz de una composición antimicrobiana que comprende: a. De 0.2 % a 70 % de un ácido inorgánico; y b. de 0.1 % a 40 % de una mezcla de surfactante aniónico conteniendo i. una longitud de cadena alquila lineal de C4 a C 2 y un tamaño total de grupo de cabezal de al menos 4 Angstroms; y/o ii. una longitud de cadena alquila ramificada de C4 a C12; y/o iii. una longitud de cadena alquila ramificada de C a C12 y un tamaño total de grupo de cabezal de al menos 4 Angstroms; en donde la composición está caracterizada por un pH de 2.0 a 4.5. 12. El método de conformidad con la reivindicación 1 1 , caracterizado además porque la composición antimicrobiana se caracteriza por ser aplicada como un lavado, rociado, remojo, o una toallita limpiadora. 13. Un método para prevenir las infecciones que se originan en dispositivos médicos en un paciente que lo necesita; el método se caracteriza por comprender la desinfección de los dispositivos con una cantidad eficaz de una composición antimicrobiana que comprende: a. de 0.2 % a 70 % de un ácido inorgánico; y b. de 0.1 % a 40 % de una mezcla de surfactante aniónico que tenga i. una longitud de cadena alquila lineal de C4 a C 2 y un tamaño total de grupo de cabezal de al menos 4 Angstroms; y/o ii. una longitud de cadena alquila ramificada de C a C12; y/o iii. una longitud de cadena alquila ramificada de C4 a C12 y un tamaño total de grupo de cabezal de al menos 4 Angstroms; en donde la composición está caracterizada por un pH de 2.0