CN109456218A - 一种盐酸三甲卡因的生产方法 - Google Patents

一种盐酸三甲卡因的生产方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸三甲卡因的生产方法。该方法采用原料均三甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺进行反应，得到产品液相纯度在99.9%以上，总收率达到90%以上。本发明盐酸三甲卡因的生产方法有生产周期短、操作简单、成本低、收率高的优点，另外本生产方法中间体溶剂回收可以进行套用，更加的安全和环保；适合于工业化生产。

Description

一种盐酸三甲卡因的生产方法
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体是一种盐酸三甲卡因的生产方法。
背景技术
盐酸三甲卡因又叫盐酸美索卡因，为酰胺型局部麻醉药，麻醉效力比普鲁卡因和利多卡因强，发挥作用快。浸润麻醉和的传导麻醉经1-1.5分钟后即出现麻醉作用，作用时间较长，可维持3小时左右，对伤口周围的止痛作用可维持8-12小时。该产品在国内生产的厂家不多，且价格逐渐上涨。盐酸三甲卡因的生产制备方法鲜有报道，而且成本控制及生产周期较长，不利于规模化生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种盐酸三甲卡因的生产方法，使用本发明生产盐酸三甲卡因具有收率高、产品质量优、操作简单、原料成本低等优点。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种盐酸三甲卡因的生产方法，包括以下步骤：
（1） 制备中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺：
均三甲基苯胺与氯乙酰氯反应得到中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺；
（2） 制备盐酸三甲卡因：
2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺与二乙胺反应制备三甲卡因，盐酸调酸制得盐酸三甲卡因。
反应式如下：
上述的盐酸三甲卡因的生产方法，包括以下步骤：
（1） 制备中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺：
将反应溶剂、均三甲基苯胺置入反应釜中，搅拌下加入碳酸钾水溶液；溶液降温至10℃，10-25℃温度下滴加氯乙酰氯，控温10-25℃；滴加完保温反应2小时降温析晶，析晶完毕后甩滤，湿品烘料得到中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺；
（2） 制备盐酸三甲卡因：
将反应溶剂、二乙胺置入反应釜中，搅拌下加入中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺，升温回流反应3-9小时；回流完降温，加水进行水洗，水洗完有机相元明粉干燥，过滤；减压蒸除溶剂，再加甲醇升温溶解，降温用盐酸进行调酸，调完酸减压蒸除甲醇，加丙酮分散析晶；降温析晶甩料，湿品烘料得到盐酸三甲卡因。
所述步骤(1)中反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲苯中的一种或几种。优选为乙酸乙酯。
所述步骤(1)中，均三甲基苯胺、反应溶剂、碳酸钾、水的重量比为1：4-8：0.8-1：2-4。
所述步骤(1)中，优选的，均三甲基苯胺、反应溶剂、碳酸钾、水的重量比为1：6：0.9：3。
所述步骤(2)中反应溶剂为二甲苯、甲苯、正庚烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种或几种。优选为二甲苯。
所述步骤(2)中，氯乙酰氯、中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺的重量比为1：1。
所述步骤(2)中，中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺、二乙胺、反应溶剂的重量比为1：0.5-1：4-8。
所述步骤(2)中，优选的，中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺、二乙胺、反应溶剂的重量比为1：0.86：6。
所述步骤(2)中，甲醇与中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺的重量比为1：1。
所述步骤(2)中，盐酸与中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺的重量比为0.54：1。
所述步骤(2)中，丙酮与中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺的重量比为1：1。
本发明所述的盐酸三甲卡因的生产方法盐酸三甲卡因总收率在90%以上。
上述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，详细步骤为：
（1）将600kg乙酸乙酯、100kg均三甲基苯胺置入反应釜中，搅拌下加入碳酸钾水溶液（碳酸钾90kg，水300kg）；
（2）将步骤（1）中的溶液降温至10℃，滴加100kg氯乙酰氯，控温10-25℃；
（3）在步骤（2）中物料保温反应2小时降温析晶，析晶完毕后甩滤，湿品烘料得到盐酸三甲卡因中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺152kg；
（4）将二甲苯912kg、二乙胺131kg置入反应釜中，搅拌下加入步骤（3）中固体；
（5）将步骤（4）中的料液升温至回流，回流7小时，降温；
（6）在步骤（5）中物料用600kg水水洗、有机相元明粉干燥；
（7）在步骤（6）中物料蒸除二甲苯，加甲醇152kg溶解；
（8）在步骤（7）中溶液用盐酸82kg进行调酸，控制pH在1-2，调完酸减压蒸除甲醇，加丙酮152kg分散析晶；
（9）在步骤（8）中物料降温析晶甩料，烘料得到盐酸三甲卡因190kg，总收率90.2%，液相纯度99.9%以上。
本发明的有益效果在于：
（1）本发明盐酸三甲卡因的生产制备方法有生产周期短、操作简单、成本低、收率高的优点。
（2）本发明的盐酸三甲卡因的生产方法，得到产品液相纯度在99.9%以上，总收率达到90%以上。
（3）采用本发明的盐酸三甲卡因的生产方法，回收的溶剂可以进行套用，更加的安全和环保，可用于工业化大生产盐酸三甲卡因。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作更进一步的说明，以便本领域的技术人员更了解本发明，但并不因此限制本发明。
实施例1
（1） 制备盐酸三甲卡因中间体：
将300kg二氯甲烷、50kg均三甲基苯胺置入1000L反应釜中，搅拌下加入碳酸钾水溶液（碳酸钾45kg，水150kg)，溶液降温至10℃，开始滴加氯乙酰氯50kg，控温温度在10-25℃；滴加完保温搅拌反应2小时，降温至0℃析晶完全，甩滤得湿品（母液回收二氯甲烷可套用），烘干得到盐酸三甲卡因中间体75kg；
（2） 制备盐酸三甲卡因：
将甲苯450kg、二乙胺64.5kg置入1000L反应釜中，搅拌下加入上述中间体。加热升温至回流反应7小时，降温至50℃加200kg水水洗一次、再加100kg水水洗一次，最后用元明粉干燥。将料液过滤至另一反应釜中，加热升温减压浓缩蒸除甲苯，降温加甲醇75kg搅拌溶解。用盐酸40.5kg进行调酸，控制pH在1-2，调完酸减压蒸除甲醇，加丙酮75kg分散析晶。降温至0℃以下析晶2小时甩料，湿品烘料得到盐酸三甲卡因95.5kg，总收率90.7%，液相纯度99.95%。
实施例2
（1） 制备盐酸三甲卡因中间体：
将600kg二甲苯、100kg均三甲基苯胺打入1500L反应釜中，搅拌下加入碳酸钾水溶液（碳酸钾90kg，水300kg)，溶液降温至10℃，开始滴加氯乙酰氯100kg，控温温度在10-25℃；滴加完保温搅拌反应2小时，降温至0℃析晶完全，甩滤得湿品（母液回收二甲苯可套用）烘干得到盐酸三甲卡因中间体152kg；
（2） 制备盐酸三甲卡因：
将正庚烷912kg、二乙胺131kg置入2000L反应釜中，搅拌下加入上述中间体。加热升温至回流反应7小时，降温至50℃加400kg水水洗一次、再加200kg水水洗一次，最后用元明粉干燥。将料液过滤至另一反应釜中，加热升温减压浓缩蒸除正庚烷，降温加甲醇152kg搅拌溶解。用盐酸82kg进行调酸，控制pH在1-2，调完酸减压蒸除甲醇，加丙酮152kg分散析晶。降温至0℃以下析晶2小时甩料，湿品烘料得到盐酸三甲卡因191.5kg，总收率90.9%，液相纯度99.92%。
实施例3
（1） 制备盐酸三甲卡因中间体：
将600kg乙酸乙酯、100kg均三甲基苯胺打入1500L反应釜中，搅拌下加入碳酸钾水溶液（碳酸钾90kg，水300kg)，溶液降温至10℃，开始滴加氯乙酰氯100kg，控温温度在10-25℃；滴加完保温搅拌反应2小时，降温至0℃析晶完全，甩滤得湿品（母液回收乙酸乙酯可套用），烘干得到盐酸三甲卡因中间体149kg；
（2） 制备盐酸三甲卡因：
将二甲苯912kg、二乙胺131kg置入2000L反应釜中，搅拌下加入上述中间体。加热升温至回流反应7小时，降温至50℃加600kg水水洗一次、再加200kg水水洗一次，最后有机相用元明粉干燥。将料液过滤至另一反应釜中，加热升温减压浓缩蒸除二甲苯，降温加甲醇152kg搅拌溶解。用盐酸82kg进行调酸，控制pH在1-2，调完酸减压蒸除甲醇，加丙酮152kg分散析晶。降温至0℃以下析晶2小时甩料，湿品烘料得到盐酸三甲卡因190kg，总收率90.2%，液相纯度99.97%。

Claims (10)

1.一种盐酸三甲卡因的生产方法，包括以下步骤：
（1） 制备中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺：
均三甲基苯胺与氯乙酰氯反应得到中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺；
（2） 制备盐酸三甲卡因：
2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺与二乙胺反应制备三甲卡因，盐酸调酸制得盐酸三甲卡因。
2.根据权利要求1所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1） 制备中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺：
将反应溶剂、均三甲基苯胺置入反应釜中，搅拌下加入碳酸钾水溶液；溶液降温至10℃，10-25℃温度下滴加氯乙酰氯，控温10-25℃；滴加完保温反应2小时降温析晶，析晶完毕后甩滤，湿品烘料得到中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺；
（2） 制备盐酸三甲卡因：
将反应溶剂、二乙胺置入反应釜中，搅拌下加入中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺，升温回流反应3-9小时；回流完降温，加水进行水洗，水洗完有机相元明粉干燥，过滤；减压蒸除二甲苯，再加甲醇升温溶解，降温用盐酸进行调酸，调完酸减压蒸除甲醇，加丙酮分散析晶；降温析晶甩料，烘料得到盐酸三甲卡因。
3.根据权利要求2所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中反应溶剂为乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二甲苯中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中，均三甲基苯胺、反应溶剂、碳酸钾、水的重量比为1：4-8：0.8-1：2-4。
5.根据权利要求4所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，所述步骤(1)中，优选的，均三甲基苯胺、反应溶剂、碳酸钾、水的重量比为1：6：0.9：3。
6.根据权利要求2所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中反应溶剂为二甲苯、甲苯、正庚烷、环己烷、石油醚、乙酸乙酯中的一种或几种。
7.根据权利要求2所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中，氯乙酰氯、中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺的重量比为1：1。
8.根据权利要求2所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中，中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺、二乙胺、二甲苯的重量比为1：0.5-1：4-8。
9.根据权利要求8所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，所述步骤(2)中，优选的，中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺、二乙胺、二甲苯的重量比为1：0.86：6。
10.根据权利要求1所述的盐酸三甲卡因的生产方法，其特征在于，详细步骤为：
（1）将600kg乙酸乙酯、100kg均三甲基苯胺置入反应釜中，搅拌下加入碳酸钾水溶液（碳酸钾90kg，水300kg）；
（2）将步骤（1）中的溶液降温至10℃，滴加100kg氯乙酰氯，控温10-25℃；
（3）在步骤（2）中物料保温反应2小时降温析晶，析晶完毕后甩滤，湿品烘料得到盐酸三甲卡因中间体2-氯-N-均三甲苯基乙酰胺152kg；
（4）将二甲苯912kg、二乙胺131kg置入反应釜中，搅拌下加入步骤（3）中固体；
（5）将步骤（4）中的料液升温至回流，回流7小时，降温；
（6）在步骤（5）中物料用600kg水水洗、有机相元明粉干燥；
（7）在步骤（6）中物料蒸除二甲苯，加甲醇152kg溶解；
（8）在步骤（7）中溶液用盐酸82kg进行调酸，控制pH在1-2，调完酸减压蒸除甲醇，加丙酮152kg分散析晶；
（9）在步骤（8）中物料降温析晶甩料，湿品烘料得到盐酸三甲卡因，所得盐酸三甲卡因液相纯度99.9%以上。
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