KR101418668B1 - 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치 및 그 작동방법 - Google Patents

분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치 및 그 작동방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 원심 플랫폼에서 분류장치를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 분석장치 및 그 장치의 작동방법에 관한 것이다. 본 발명은 단층 또는 다층의 분류구조를 이용하여 동일한 시약을 한번 주입시킨 후 원심작용에 의하여 반응이 필요한 각 구역에 고르게 분류할 수 있어, 기존의 방법에서 필요한 시약의 주입횟수가 과다함으로 인해 인력, 시간 및 비용이 소모되는 것을 감소시킨다. 본 발명은 인위적인 조작을 확실하게 감소시키고 인위적인 오차에 의한 위험을 대폭 줄일 수 있다.

Description

분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치 및 그 작동방법 {The apparatus and methodology to carry out biochemical testing on a centrifugal platform using flow splitting techniques}
본 발명은 쾌속 검측하는 실험장치에 관한 것으로, 특히 단계에서 동일한 시약 및 여러 가지 시약을 수차례 주입하는 데 대한 실험장치에 관한 것이다.
생화학 검측, 특히 효소-연결면역분석법(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)은 흔히 보는 쾌속 검측방법으로서 높은 특수성, 쾌속성, 민감성이 있고 검측비용이 낮으며 대량의 샘플을 동시에 검측가능한 등 장점이 있으므로 광범한 실제 응용가치가 있다. ELISA의 원리는 항원 및 항체 사이의 특이성 결합으로서 특정된 항원 또는 항체를 검측 및 초보적으로 정량하기 위한 데 있다.
일례로 샌드위치 효소-연결면역분석법(sandwich ELISA)은 실험과정에서 포획 항체(capture antibody), 항원(antigen), 효소연결탐지항체(detection antibody labeled with HRP) 및 현상액을 끊임없이 첨가해야 한다. 매 단계는 또한 한동안의 배양반응 시간(incubation time) 및 세정(wash)과정을 필요로 한다. 따라서 전체의 효소-연결 면역흡착법은 한동안의 상당히 긴 작동시간(몇시간 내지 며칠) 및 복잡한 수행과 정을 필요로 한다. 기존의 수행방법은 대부분 96웰 마이크로 타이터 플레이트(microtiter plate)로 진행하나 이러한 방법은 샘플과 시약을 다수의 반응조에 여러번 수동으로 주입하여 조작하여야 하므로 조작상에서 인력 및 시간을 매우 소모하게 된다.
상기 문제점을 개선하기 위하여 2001년, Lee 등이 미세유체 디스크 플릿폼 에서 ELISA를 진행할 것을 제출하였는 바, 이는 "CD_ELISA"로 불리운다. 이 시스템은 회전속도를 이용하여 시약이 검측과정에 의해 순차적으로 방출할 수 있도록 제어하여 검측인원이 미리 시약을 각 저장조에 주입하기만 하면 시약이 순차적으로 방출 및 혼합반응을 자동화로 수행할 수 있어 ELISA 과정을 완료한다.
그 원리는 하기와 같다.
미세유체 디스크에 여러 조의 마이크로채널을 새기거나 그린후, 하방에 미세유동밸브가 구비되는 적어도 두개의 저장조를 상기 마이크로채널에 설계한다. 미세유체 디스크가 낮은 회전속도로 회전할 시 액체는 저장조가 미세유동밸브로 통하는 입구부분에 액체와 기체의 표면을 형성한다. 이때, 액체의 내부에는 원심에 의하여 형성된 액체압력이 있으나 액체와 기체의 표면에는 표면장력으로 인하여 액체가 나아가는 것을 저지하는 모세압력이 발생하게 되고 액체압력이 모세압력보다 낮으면 액체가 저장조에 남게 되고 회적속도가 제고되면 액체압 력이 따라서 증가되며 회전속도가 모세압력을 초과하면 액체가 미세유동밸브를 돌파하여 저장조의 액체가 방출하여 나오게 한다.
이러한 설계는 검측과정을 간소화할 뿐만아니라 또한 이 시스템에서 시약체적수요량이 적고 반응의 표면적이 커서 반응의 진행속도를 가속화할 수 있어 전체적인 검측시간을 1~2시간으로 단축시켜 완료하게 한다.
그러나 CD_ELISA 수행시 여전히 존재하는 부분적 문제를 극복하여야 한다. 만약 단계에서 5가지 종류의 시약을 첨가해야 할 경우, 매 단계는 5개의 미세유 동밸브를 필요로 한다. 문헌에서 알 수 있는 바와 같이, 액체는 외부로부터 각각 327, 546, 968, 1180, 1506 (RPM/MIN)의 회전속도(돌파 회전속도)로 순차적으로 미세유동밸브를 돌파한다. (형태의 제한으로 인해 돌파 회전속도를 제고하여 간격을 넓힐 수 없다). 회전속도를 제어하는 것으로 시약을 순차적으로 방출하는 효과에 달할 수 있을 것 같으나 실제 검측에서 돌파 회전속도는 지정된 수치가 아니라 돌파 회전속도 평균치의 플러스 마이너스 20%범위 내에 있다. 이때, 시약을 순차적으로 방출하는 정확성에 영향을 주게 된다. 각 미세유동밸브의 돌파 회전속도 사이의 차이가 그리 크지 않을 때 돌파 회전속도범위가 겹치는 상황이 형성되어 동일한 회전속도하에 적어도 두개의 미세유동밸브가 동시에 돌파될 수 있어 원 검측단계를 변경하여 테스트가 실패하게 될 가능성이 있다.
이 점을 고려하여 2009년 Cho 등이 액체의 방출을 저지하는 장치로서 왁스 밸브로 미세유동밸브를 대체할 것을 제출하였다. 낮은 용점을 갖고있는 왁스 저지밸브는 액체가 저장조에서 왁스밸브를 돌파하여 나아갈 수 없게 한다. 액체의 방출이 필요할 경우, 다시 레이저 빛으로 순차적으로 왁스를 용해한 후 밸브를 개방하여 순차적으로 방출되게 하는 목적에 도달하게 한다. 따라서 액체가 밸브를 돌파하는 시간을 정확하게 제어할 수 있어 방출하는 순서에 문제가 생기는 상황을 피면하게 한다. 그러나 이러한 방법은 디스크 제작 난이도가 높아지게 하는 동시에 또한 정밀한 측정기로 왁스밸브의 용해를 제어해야 하므로 테스트의 전체적인 제작비용이 높아지게 된다.
설령 비용을 고려하지 않고 왁스밸브를 이용하여 미세유동밸브의 돌파 회전속도가 불안정한 문제를 해결한다 하더라도 검측과정에서 대량으로 주입되는 액체로 인해 CD_ELISA을 사용할 시 여전히 어려움이 생기게 된다. 만약 미세유체 디스크에 매조에 5개의 저장조를 포함한 마이크로채널이 12조 있다면 이 시스템은 검측전에 시약만 60회를 주입하여야 하므로 대량의 인력 및 시간을 소모할 뿐더러 시약이 휘발되는 문제도 생기게 된다. 아울러, 향후의 제품을 고려하여 디스크 제작시의 고정비용을 감가상각하는 것을 전제로 하여 미세유체 디스크에 더 많은 조의 마이크로채널을 안착하여 경제효익을 얻도록 한다. 미세유체 디스크에 96조의 마이크로채널을 안착하고 마이크로채널 한조에 5개의 저장조가 포함되므로 마이크로채널 한조에 시약을 5회 주입하여야 하고 전체 시스템이 작동하려면 시약을 총 480회 주입하여야 한다. 이러면 시간과 인력을 소모할 뿐더러 더우기는 인위적인 소홀로 인한 오차가 대폭 늘어나게 될 가능성이 있다.
이 문제를 해결하는 방안의 하나가 바로 한번의 시약투과로 원심력의 구동하에 자동으로 각 반응조에 고르게 배치할 수 있게 하는 분류유도설계이다. 문헌에서 원심력장에서의 분류 시스템은 주요하게 두가지 종류로 나뉜다. 하나는 구조가 직렬식으로 배렬된 분류조인 서열식 분류인 바, 상기 매 분류조의 출구는 밸브가 제어하고 있다. 그 원리는 하기와 같다. 원심력 또는 모세관력을 이용하여 액체가 순차적으로 각 분류조를 가득 채우게 하도록 구동하고 분류조에 유입된 액체가 밸브의 규제를 받아 더는 나아가지 못하게 되며 남은 액체가 유도미단을 지나 폐액조로 배출되어 각 분류조에 같은 량의 액체로 가득 채우게 한다. 마지막에 회전속도를 제고시켜 분류조에 가득 찬 액체가 밸브를 돌파하여 반응조로 전달되어 액체를 고르게 분배하는 목적에 달하게 한다. Anderson（2005）과 Mark 등은 (2009) 서열식 분류방법으로 분류를 진행할 것을 모두 제출하였으나 이 방법에서는 액체가 순차적으로 가득 채워져야 하므로 비교적 긴 액체분류시간을 필요로 한다. 그외에 모세관력이 분류조를 가득 채울 시 쉽게 불안정하여 액체분류가 실패하게 된다.
다른 하나는 분기식 분류이다. 이는 하나가 둘로 나뉘고 둘이 넷으로 나뉘는 분기유도구조로서 그 원리는 하기와 같다. 원심력을 이용하여 액체가 분기유도로 유입되도록 구동하여 액체가 분기유도를 투과한 후 적어도 두쪽으로 나뉘여 반응조로 유입되게 한다. Lee 등이 2009년에 분기식 분류방법으로 CD ELISA을 진행할 것을 제출한 바가 있다. 그러나 이러한 설계는 액체 분류시 디스크의 회전으로 인한 코리올리힘의 영향을 쉽게 받게 되어 디스크의 회전방향과 반대되는 방향의 유도의 유량이 비교적 커지게 하여 액체분배가 균일하지 않게 한다. 2010년, Lin 등이 유도의 기하형태로 유동속도를 감소시켜 코리올리힘의 영향을 줄이는 방법을 제출하여 보정하였으나 테스트결과는 1000RPM에만 한정되었을 뿐 높은 회전속도하에서는 아마 효과에 달할 수 없으므로 여전히 이 문제를 철저히 해결하지 못하였다.
도1은 본 발명의 일 실시예에 따른 회전 플랫폼의 평면모식도이다.
도2는 본 발명의 일 실시예에 따른 미세유체 구조층의 모식도이다.
도3은 어골형 미세유동밸브(A), 화살깃형 미세유동밸브(B) 및 고저항 완충유 도(C)의 모식도이다.
도4는 본 발명의 일 실시예에 따른 양면 이층 설계의 평면모식도이다.
도5는 본 발명의 일 실시예에 따른 양면 이층 설계의 측단면 모식도이다.
도6은 본 발명의 작동방법의 흐름도이다.
도7은 본 발명의 ELISA실험을 적용한 미세유체 구조층의 모식도이다.
도8은 본 발명의Lipid test실험을 적용한 미세유체 구조층의 모식도이다.
본 발명의 주요목적은 선행기술에 존재하는 결점과 부족한 점을 해결하기 위하여 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치 및 그 작동방법을 제공하는 것이다.
본 발명에서 상기 목적에 달하기 위하여 이용한 기술방안은 하기와 같다.
본 발명은 원형이고 편평한 디스크형을 나타내는 회전 플랫폼 및 이에 구비되는 미세유체 디스크를 포함하는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치를 제공한다.
미세유체 디스크는 미세유체 구조층을 포함하고, 미세유체 구조층은 원심으로부터 원주부분까지 하기와 같은 구조를 포함하는데, 구체적으로, 미세유체 구조층의 원심부분에 위치하며, 시약 주입홀이 구비되는 주입조; 방사형태를 나타내고 미세유체 구조층에 구비되며, 주입조와 연통되고 액체를 흘러들게 하는 통로이며, 시약을 미세유체 구조층의 원심에서 원주로 유동시키는 적어도 하나의 마이크로채널; 미세유체 구조층의 원주부분에 위치하고 피검측물 주입홀이 구비되며, 마이크로채널과 연통되어 시약이 반응하도록 하는 적어도 하나의 탐지조; 및 탐지조 옆에 위치하고 탐지조와 연통되어 반응후의 폐액을 저장하기 위한 적어도 하나의 폐액조가 포함된다.
마이크로채널은 주입조의 외측에 위치하며, 주입조와 연통되어 주입조에서 주입된 시약을 고르게 분류시킬 수 있는 분류조; 및 분류조와 탐지조사이에 위치하며 분류조 및 탐지조와 연통되어 시약이 분류조에서 탐지조로 흘러드는 것을 제어하는 유동저항모듈을 포함한다.
본 발명은 원형이고, 편평한 디스크형을 나타내는 회전 플랫폼 및 이에 구비되는 미세유체 디스크를 포함하는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치를 제공한다.
미세유체 디스크는 적어도 두개의 미세유체 구조층을 포함하고, 미세유체 구조층은 원심으로부터 원주부분까지 하기와 같은 구조를 포함하는데, 구체적으로 미세유체 구조층의 원심부분에 위치하며 시약 주입홀이 구비되는 주입조; 방사형태로 미세유체 구조층에 구비되며, 주입조와 연통되고 액체를 흘러들게 하는 통로이며, 시약을 미세유체 구조층의 원심에서 원주로 유동시키는 적어도 하나의 마이크로채널; 미세유체 구조층의 원주부분에 위치하여 시약이 반응하도록 하고 피검측물 주입홀이 구비되며, 미세유체 구조층의 부동한 층에 구비되고 상하위치가 대응되는 매개 마이크로채널과 연통되는 적어도 하나의 탐지조; 및 탐지조 옆에 위치하고 탐지조와 연통되어 반응후의 폐액을 저장하기 위한 적어도 하나의 폐액조가 포함된다.
그 중 마이크로채널은 주입조의 외측에 위치하며, 주입조와 연통되어 주입조에서 주입된 시약을 고르게 분류하는 분류조; 및 분류조와 탐지조사이에 위치하며 분류조 및 탐지조와 연통되어 시약이 분류조에서 탐지조로 흘러드는 것을 제어하는 유동저항모듈을 포함한다.
회전 플랫폼은 적어도 하나의 홈이 구비되는 위치맞춤장치를 포함하고 홈을 투과하여 미세유체 디스크를 회전 플랫폼에 고정시키고 검측결과에 영향주지 않기 위하여 알루미늄 또는 기타 비자성물질을 재질로 선택하여 사용할 수 있다. 미세유체 디스크는 폴리메틸메타크릴레이트(polymethylmethacrylate, PMMA)를 재질로 한다.
미세유체 구조층은 유동저항모듈 및 탐지조사이에 위치하고 유동저항모듈 및 탐지조와 연통되며 피검측물 주입홀이 구비되는 적어도 하나의 혼합조를 더 포함할 수 있다.
미세유체 구조층은 탐지조 및 폐액조사이에 위치하고 탐지조 및 폐액조와 연통되어 시약이 탐지조에서 폐액조로 유입하는 것을 제어할 수 있는 적어도 하나의 제2미세유동밸브를 더 포함할 수 있다.
그 중 분류조의 체적은 탐지조의 체적의 적어도 3배 이상이다. 각 마이크로채널에서 유동저항모듈과 미세유체 구조층의 원심거리는 모두 동일하다. 유동저항모듈은 미세유동밸브 또는 고저항 완충유도인 바, 유동저항모듈이 미세유동밸브방법으로 실시할 경우 그 구조형태는 화살깃형이다.
분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치 및 그 작동방법은 (a)시약을 주입시키는 단계; (b)회전 플랫폼을 회전시켜 주입조내의 시약을 각 마이크로채널의 분류조로 고르게 주입시키는 단계; (c)회전 플랫폼의 회전속도를 지정된 회전속도로 진일보 증가시킨 후 분류조내의 시약이 유동저항모듈을 돌파하여 탐지조로 유입됨으로써 탐지조내의 시약과 혼합하여 반응하게 하는 단계; (d)반응결과를 검측하는 단계를 포함한다.
본 발명은 액체유동을 분배, 제어하는 기능을 인입하고 설계구조는 원심과 대칭하여 코리올리힘으로 인한 θ 방향의 간섭을 면할 수 있고 심지어 코리올리힘을 이용하여 액체가 분류조에 유입되게 할 수 있다. 그외에, 본 설계는 평행식 분류로서 최단시간내에 액체가 동시에 고르게 분류조에 분배되게 할 수 있다. 그외에, 본 장치는 원심력으로 모세관력을 대체하여 액체가 분류조를 가득 채우도록 구동하여 불규칙적인 유동상황을 감소한다. 따라서, 본 발명은 원 CD_ELISA의 장점을 갖고 있을 뿐더러 시약의 주입횟수를 많이 감소하고 쾌속적으로 안정하게 액체를 분배할 수 있다.
선행기술의 순차적으로 방출하는 설계에서 각 미세유동밸브는 부동한 반경위치에 있다. 따라서 각각 부동한 돌파 회전속도를 가지고 있으나 그 돌파 회전속도가 사실상 한개 구간이기에 높은 회전속도일 경우, 적어도 두개의 미세유동밸브가 동시에 돌파되는 상황이 일어날 수 있어 원래의 검측과정이 변경되어 실험의 실패를 야기시킬 수 있다. 본 발명의 분류설계가 바로 이러한 상황을 피면하게 한다. 그 원리는 하기와 같다. 분류조를 이용하여 모터 회전속도가 변화할 시 생기는 θ 방향의 관성력과 배합하여 액체가 각 분류조에 분배되게 한 후 모터가 회전할 시 생기는 r방향의 원심력을 이용하여 액면이 평평하고 안정하도록 한다. 이때, 분류조 외측의 유동저항모듈이 미세유동밸브방법으로 실시되면 미세유동밸브가 액체를 차단하게 된다. 이어, 각 미세유동밸브에서 미세유체 구조층의 원심거리가 모두 동일(즉 각 미세유동밸브가 동일한 반경에 위치)하기에 각 미세유동밸브의 돌파 회전속도도 동일하므로 단지 낮은 회전속도에 의하여 액체를 각 분류조에 분배시킨 후 다시 높은 회전속도에 의하여 액체가 미세유동밸브를 돌파하게 하면 액체는 탐지조로 전달된다. 높고 낮음 두가지 종류로 회전속도에 대한 제어를 설정할 수 있다. 아울러, 높은 회전속도에 의하여 미세유동밸브표면의 액체를 제거하여 밸브의 특성을 회복시킨 후 실험의 수요에 따라 필요한 기타 시약을 첨가하여 미세유동밸브를 돌파하는 단계를 중복되게 진행하면 된다. 본 발명은 동시에 한가지 시약만 주입하는 것으로서 방출하는 순서에 문제가 생기는 것을 우려하지 않아도 되고 미세유동밸브가 반경의 동일한 위치에 있어 모터의 회전속도도 용이하게 조작될수 있게 하는 장점이 있다.
아울러, 본 발명은 인공적인 주입횟수도 대폭 줄일 수 있다. 양호한 경제효익을 얻기 위하여, 일반적으로 미세유체 디스크에는 적어도 두개 조의 마이크로채널이 구비되어 동시에 실험을 진행하는 바, 미세유체 디스크에 96조의 마이크로채널이 구비될 경우, 매개 마이크로채널에 5개의 저장조가 있으므로 한차례의 시험에 총 480회의 시약주입이 필요하다. 그러나, 본 발명에서 제출한 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치는 분류조의 작동을 통하여 매번 주입되는 시약이 각 마이크로채널에 고르게 분배되게 한다. 이때, 5가지 시약은 단지 5회 주입하기만 하면 시약이 바로 96조의 마이크로채널에 고르게 분배되게 한다. 만약 선행기술이 동일한 효과를 얻으려면 그 주입횟수는 마이크로채널수에 따라 증가되어야 하되 배로 늘어나는 것을 볼 수 있다. 따라서, 본 발명은 조작이나 인력면에서 모두 크나큰 우세를 가지고 있다.
실험과정에서 먼저 분류조에서 탐지조로 유입된 액체A가 후술한 분류조에서 유입된 액체 B에 의해 대체된다. 액체 B가 액체 A를 완전히 대체하면 탐지신호의 안정성을 대폭 제고시키게 된다. 따라서, 분류조의 체적과 탐지조의 체적의 관계는 아주 중요하다. 분류조의 체적과 탐지조의 체적비가 적어도 3배이상이여야 좋은 대체효과를 얻을 수 있다. 부동한 설계에 의하여, 체적비는 6배로 제고시킬 수 있고 심지어 10배로 하여 그 대체효과를 제고시킬 수 있다.
유동저항모듈이 미세유동밸브방법으로 실시할 경우, 기하형태를 이용하여 표면의 소수성을 변경 또는 증가하여 낮은 회전속도로 조작할 시 액체가 나아가는 것을 저지할 수 있다. 미세유동밸브의 설계에 있어서, 원형 미세유동밸브, 어골형 밸브 등을 사용할 수 있다. 사용되는 검측시약이 단백질을 포함할 경우, 직접적으로 원형 미세유동밸브의 관벽을 적셔 원형 미세유동밸브가 밸브의 효과를 잃게 한다. 그러나 시약이 어골형 밸브를 흘러갈때 쉽게 밸브에 남겨져 시약이 상호 감염되게 한다. 따라서, 본 발명은 어골형 밸브의 각도를 약간 조절하여 화살깃형으로 개선하였다. 이러한 개선은 미세유동밸브가 액체를 차단하는 기능을 보류할뿐더러 액체가 미세유동밸브내에 남는 것을 피면하여 전후 주입한 시약이 상호 영향주는 결점을 해결하였다.
어느 한 액체(이를테면 Phosphate Buffer Solution with Tween-20, PBST)의 조작하에서, 액체가 밸프를 통과한 후 밸브의 소수성이 영원히 효력을 잃게 된다. 이때, 높은 회전속도에 의하여 미세유동밸브의 표면액체를 사라지게 하더라도 밸브의 소수성을 회복할 수 없게 된다. 이때, 유동저항모듈은 고저항 완충유도로 대체되어 사용할 수 있다. 고저항 완충유도의 기하형태(이를테면 깊이 및 너비)는 일반적으로 주입조 또는 기타 마이크로채널의 기하형태보다 훨씬 작다. 주입홀과 고저항 완충유도에서의 액체유동저항의 차이를 이용하여 액체가 고저항 완충유도를 통과하기 전에 분류조를 가득 채워 회전속도를 제고하여 액체가 고르게 분배되는 목적에 달하게 한다.
상기내용은 주로 일면 단층 분류구조에 대한 설명이나 본 발명의 분류설계의 구조는 일면 단층에 한정되지 않는다. 실험요구에 의하여 양면 다층설계로 발전할 수 있다. 다층설계방식을 이용할 경우, 미세유체 디스크는 적어도 두개의 미세유체 구조층을 포함할 수 있고 원심부터 원주까지 여전히 주입홀, 적어도 하나의 마이크로채널, 적어도 하나의 탐지조 및 적어도 하나의 폐액조를 포함하며 마이크로채널 또한 분류조 및 유동저항모듈을 포함한다. 그외에, 미세유체 구조층은 적어도 하나의 혼합조 및 적어도 하나의 제2미세유동밸브를 더 포함할 수 있고 그 설치위치 또한 일면 단층설계와 동일하다.
다층 설계는 탐지조가 미세유체 구조층의 부동한 층에 구비되고 상하위치가 대응되는 매개 마이크로채널과 연통되는 것을 특징으로 한다. 뜻인즉, 미세유체 구조층에 네개 층이 있고 매층에는 적어도 두개의 마이크로채널이 구비될 경우 탐지조는 네개 층의 미세유체 구조층에서 상하로 대응되는 네개의 마이크로채널과 연통되어 상하로 대응되는 네개의 마이크로채널내의 액체를 동일한 탐지조로 유입시킨다. 그외에, 미세유체 구조층의 부동한 층의 주입조는 서로 통하지 않고 각 층의 주입조에는 별도의 시약 주입홀이 구비된다. 그외에, 동일한 층의 미세유체 구조층에 위치하는 각 마이크로채널의 유동저항모듈과 미세유체 구조층 원심의 거리가 모두 동일하고 부동한 층의 거리는 다를 수 있다.
본 발명은 양면 이층에 한정되지 않고 실험과정에서 사용되는 시약의 종류가 많을 경우, 검측의 수요에 의하여 양면 3층, 4층 심지어 더욱 많은 것으로 연장할 수 있다. 미세유동밸브를 유동저항모듈로 사용할 경우, 일면 단층 설계와 비교해보면 다층설계는 부동한 시약이 동일한 미세유동밸브(부동한 층의 주입조에 주입하기때문)로 흘러가지 않으므로 시약(특히 단백질 또는 계면활성제를 포함한 시약)이 미세유동밸브로 흘러간 후 미세유동밸브가 기능을 잃어 액체를 차단하지 못하는 경우를 완전히 피면하고 시약사이의 상호 감염도 피면할 수 있다. 다층 설계방식을 사용하지 않을 경우, 미세유동밸브가 돌파된 후 지정시간(이를테면 10분)동안 높은 회전속도를 유지하여 미세유동밸브가 건조되어 액체를 차단하는 기능을 회복하게 하여야 한다.
[발명의 실시를 위한 형태]
이하 실제 작동단계 및 실시예와 첨부된 도면을 진일보로 결부시켜 본 발명에서 기존기술의 결점에 대한 해결과정을 설명하기로 하자.
도1은 본 발명의 일 실시예에 따른 회전 플랫폼(100)의 모식도로서 적어도 하나의 홈(110)이 구비되는 위치맞춤장치를 포함하고, 홈(110)를 투과하여 도2에 도시된 바와 같은 미세유체 디스크(200)가 회전 플랫폼(100)에 고정되게 한다.
미세유체 디스크(200)는 미세유체 구조층(300)을 포함하고, 도2에 도시된 바와 같이 미세유체 구조층(300)은 원심으로부터 원주부분까지 주입조(310), 분류조(321), 유동저항모듈(322), 적어도 하나의 탐지조(330) 및 적어도 하나의 폐액조(340)를 포함한다.
그중 유동저항모듈(322)은 원형 미세유동밸브 또는 도3의 A에 도시된 바와 같은 어골형 밸브를 이용할 수 있다. 그러나 원형 미세유동밸브가 단백질을 포함하는 시약을 만나면 밸브의 효능을 잃게 되고, 어골형 미세유동밸브는 전에 시험한 후의 시약이 쉽게 남아있어 상호 감염되게 된다. 따라서, 본 발명에서는 상기 형태를 도3의 B에 도시된 바와 같은 화살깃형으로 개선하여 액체를 차단하는 기능을 유지할 수 있어 시약이 잔류하는 것을 피면하게 한다. 그외에, 만약 어느 한 액체(이를테면 Phosphate Buffer Solution with Tween-20, PBST)를 사용하면 밸브는 소수성질을 잃게 되므로 도3의 C에 도시된 바와 같은 고저항 완충유도로 바꿔 사용할 수 있다.
그외에, 본 발명은 실험의 수요에 따라, 다층구조를 제공한다. 도4는 일 실시예에 따른 양면, 이층 설계의 평면도이고 도5는 양면, 이층 설계의 측단면도이다. 도5에서 보이는 바와 같이, 미세유체 디스크(200)에는 총 네개 층의 미세유체 구조층(300)이 포함되고 매층 구조는 모두 독립적인 시약 주입홀이 있으며 다층구조의 시약 주입홀은 도5에 도시된 바와 같이 다층구조-제1층주입 홀(312), 다층구조-제2층주입홀(313), 다층구조-제3층 주입홀(314), 다층구 조-제4층주입홀(315) 로 이루어진 것이나 시약의 출구는 모두 동일한 탐지조(330) 로 유입된다는 것을 알 수 있다.
도6은 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치 및 그 작동방법의 흐름도(이를테면 효소-연결면역분석)로서, (a)시약을 주입조(310) 또는 탐지조(330) 로 주입하는 시약주입단계; (b)미세유동밸브를 유동저항모듈(322)로 사용할 경우, 미세유동밸브의 돌파회전속도보다 낮은 속도에 의하여 회전하고 주입조(310)내의 시약이 각 마이크로채널(320)의 분류조(321)에 고르게 유입하게 하는 회전 플랫 폼(100)회전단계; (c)회전 플랫폼(100)의 회전속도를 지정된 회전속도에 달하도록 진일보로 증가시킨 후 분류조(321)내의 시약이 미세유동밸브를 돌파하여 탐지조 (330)에 유입시켜 탐지조(330)내의 시약과 혼합하여 반응하게 하는 단계; (d)반응 결과 검측단계를 포함한다. 그중 지정된 회전속도는 고정된 수치이고 이 수치는 미세유동밸브의 위치, 표면 접촉각 및 기하형태에 의해 결정된다. 그러나 (c)단계 를 완료한 후 검측과정을 볼수 없을 경우, (b)단계와 (c)단계를 재차 진행하고 이어 다시 (d)단계를 진행하여 반응결과를 검측하여야 한다.
단층설계를 이용하는 작동방법에 대한 설명은 하기와 같다. 우선 (a)단계를 진행하고 시약X를 주입조(310) 또는 탐지조(330)에 주입한 후 (b)단계를 진행하여. 모터가 회전하도록 작동한 후 회전 플랫폼(100) 및 미세유체 디스크(200)가 같이 회전하도록 한다. 이때 각 분류조(321)에 고르게 분배된 시약의 회전속도가 미세유동밸브를 돌파할 수 없어 분류조(321)내에 남게 되며 액면이 평평할 시, (c)단계를 진행하여 높은 회전속도로 시약이 미세유동밸브를 돌파하여 탐지조(330) 에 유입하게 한다. 이어, 높은 회전속도를 10분간 유지하여 미세유동 밸브를 건조시켜 시약을 차단하는 기능을 회복하게 한 후 실험의 수요에 따라 또 다른 시약 Y를 주입하고 상기 단계를 중복한 후 (d)단계를 진행하여 반응결과를 검측한다.
다층설계방식을 이용할 경우, 상기 단층설계와의 차이점은 (a)단계에서 시약을 주입할 시 부동한 시약을 부동한 층의 주입조(310)에 주입할 수 있다는 것이다. 우선, 시약X를 제1층 미세유체 구조층(300)의 주입홀(310)에 주입한 후 (b)단계를 진행하여 회전 플랫폼(100)을 회전시킨 후 (c)단계를 진행하여 회전 플랫폼(100)의 회전속도를 지정된 회전속도에 달하도록 증가하고 분류구조를 이용하여 시약X를 각 탐지조(330)에 고르게 분배한다. 다시 (a)단계를 중복되게 진행하여 시약Y를 제2층 미세유체 구조층(300)의 주입조(310)에 주입한 후 다시 (b)단계를 진행하여 회전 플랫폼(100)을 회전시킨 후 (c)단계를 진행하여 회전 플랫폼(100)의 회전속도를 지정된 회전속도에 달하도록 증가하고 분류구조를 이용하여 각 탐지조(330)에 고르게 분배한다. 이어 시약Z를 제3층 미세유체 구조층(300)의 주입조(310)에 주입하고(a단계), 회전 플랫폼(100)(b)을 회전시켜(b단계), 회전 플랫폼(100)의 회전속도가 진일보로 증가하여 지정된 회전속도에 달하게 하고(c단계), 분류구조를 이용하여 각 탐지조(330)에 고르게 분배한다. 마지막에 현상액을 제4층 미세유체 구조층(300)의 주입조(310)에 주입하고(a단계), 회전 플랫폼(100)을 회전시켜(b단계), 회전 플랫폼(100)의 회전속도가 정해진 회전속도에 달하도록 진일보로 증가하여(c단계), 분류구조를 이용하여 각 탐지조(330)에 고르게 분배한 후 (d)단계를 진행하여 반응결과를 검측한다.
다층설계방식을 이용하여 검측하는 과정에서 부동한 시약을 부동한 층의 주입조(310)에 각각 주입한 후 부동한 분류조(321), 유동저항모듈(322)을 흘러지나 나중에 동일한 탐지조(330)에 유입되어 반응을 진행하여 검측에 사용된다. 이로써 시약이 서로 감염되는 것을 완전히 피면할 수 있고 미세유동밸브를 유동저항모듈(322)로 사용할 경우에 단층설계로 여러가지 시약을 사용할 시 시약이 미세유동밸브를 돌파한 후 반드시 높은 회전속도를 한동안 유지하여 미세유동밸브가 건조하게 하는 단계를 생략할 수도 있다.
[실시예1]
본 실시예는 일면 단층 분류구조로서 미세유동밸브를 유동저항모듈(322)로 사용하여 CD ELISA을 수행하는 것을 일례로 한다. 실험과정은 도7에 도시된 바와 같다. 우선 피검측물 주입홀(316)을 통하여 포획항체와 연결된 자석비드 1μL, 항원 50μL 및 효소로 측정된 탐지항원 1μL를 혼합조(350)에 주입한 후 미세유체 디스크(200)를 도1에 도시된 회전 플랫폼(100)에 안착하여 회전속도가800RPM인 모터로 회전시킨다. 이때, 혼합액이 제2미세유동밸브(323)에 의하여 혼합조(350)내에 유지되고 비교적 높은 액면을 유지하게 된다. 이어, 자기장을 통해 자석비드를 움직이게 하여 충분히 혼합하고 한시간동안의 배양(incubation)을 거쳐 기본적인 결합이 완료된다. 혼합을 완료한 후 회전속도가 1500RPM인 모터로 혼합액이 제2미세유동밸브(323)을 돌파하게 한다. 이때, 항체와 항원을 결합시킨 자석비드가 자기장 또는 기하형태에 의하여 탐지조(330)내에 고정되고 남은 혼합액이 폐액조(340)에 유입하게 된다. 이어 단층구조-주입홀(311)에 560μL의 세정액(Phosphate Buffer Saline with Tween-20, PBST)을 주입한 후 우선 회전속도가1000RPM인 모터와 미세유동밸브의 배합하에 분류조(321)를 가득 채우고, 회전속도가 4000RPM인 모터로 액체를 회전시켜 액체가 미세유동밸브를 돌파하여 탐지조(330)에 유입되게 하고 탐지조(330)에 70μL의 세정액이 분배되여 2분간 세정을 진행하게 된다. 아울러, 미세유동밸브도 회전속도가 4000RPM인 모터에 의하여 10분 후에 건조를 완료하여 밸브기능을 회복하게 된다. 실험의 실제수요에 의하여 이 세정동작은 수차례 거듭할 수 있다. 마지막에 560μL의 현상액(TMB)을 단층구조-주입홀(311)에 주입하여 탐지조(330)에 70μL의 현상액이 분배되어 자기장에 의하여 20분간 반응하면 반응결과를 검측할 수 있다.
[실시예2]
본 실시예는 일면 단층 분류구조로서 미세유동밸브를 유동저항모듈(322)로 사용한 지질검측(Lipid test)을 일례로 설명한 것이고 실험과정은 도8에 도시된 바와 같다. 본 발명은 상기 검측에 적용되어 건강검측과정의 시간을 단축하고 더욱 쾌속적으로 검측결과를 알 수 있다.
이 검측은 효소종점반응법(Enzymatic end point method)을 이용하여 혈청 중의 트리글리세라이드(Triglycerides, TG)의 함량을 검측하는 방법이다. 우선, 피검측물 주입홀(316)을 통하여 1μL의 혈청을 탐지조(330)에 주입하고 단층구조-주입홀 (311)에 272μL의 검측용 시약을 주입한 후, 회전속도가 1000RPM인 모터와 미세유동밸브의 배합하에 검측약제로 분류조(321)를 가득 채운 후 회전속도가 4000RPM인 모터로 액체를 회전시켜 액체가 미세유동밸브를 돌파하여 탐지조(330)에 유동하게 하여 탐지조(330)에 34μL의 검측약제가 분배되게 한다. 이어 모터가 시계방향과 역시계방향으로 교체하여 회전하는 방법(진폭: 150도, 주파수: 15헤르츠, 시간: 30초)으로 진동, 혼합시켜 모든 액체가 탐지조(330)에서 균일하게 혼합한 후 바로 검측을 진행할 수 있게 한다.
본 발명에서 제공한 장치 및 방법은 생화학 의학검측, 특히는 시약을 수차례 첨가하여야 하는 검측항목에 적용된다. 일례로 면역검측이다. 이를테면 ELISA은 포획항체, 항원, 탐지항체, 세정액 및 현상액 등 5가지 시약을 순차적으로 주입하여야 한다. 이를테면 8조의 마이크로채널(320)이 있는 미세유체 디스크(200)는 시약을 총 40회 주입하여야 한다. 본 발명의 설계를 적용하면 시약을 5회만 주입하면 되고 매번 한가지 시약을 주입할 경우, 액체의 분배기능을 이용하여 시약이 각 탐지조(330)에 고르게 유입하도록 하여 ELISA을 수행하는 목적에 달하게 된다.
상기 내용을 종합해보면, 본 발명은 주입하여야 할 시약의 총 횟수를 줄일 수 있을뿐더러 매번 한가지 시약만 주입하고 각 유동저항모듈(322)과 미세유체 구조층(300)의 원심거리가 모두 동일하므로 사용자가 주의있게 조작하여 미세유체 디스크(200)를 비교적 높은 회전속도로 회전시키기만 하면 바로 시약이 방출되어 빈번하게 다단회전속도로 변경할 필요가 없고 미세유동 밸브사이의 돌파 회전속도의 불안정성과 시약 사이에서 상호 감염되는 것도 우려할 필요가 없다. 따라서, 본 발명은 조작단계를 많이 간소화하고 사용자의 조작 간편성을 제고하며 인위적인 실수가 나타나는 확률을 줄여 향후 생물의학 검측에서의 양호한 선택이라 할 수 있다.
상기 설명은 본 발명의 실시를 위한 형태에 불과할 뿐 본 발명의 보호를 받고자 하는 범위는 이에 한정되지 않는다. 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 기술자의 수준에서 다양한 변경이나 변형을 가할 수 있다. 이러한 변경과 변형은 본 발명이 제공하는 기술사상의 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명에 속한다고 할 수 있다. 따라서 본 발명의 보호범위는 이하에 기재되는 특허청구범위에 의해 판단되어야 할 것이다.
100 회전 플랫폼 110 홈
200 미세유체 디스크 300 미세유체 구조층
310 주입조 311 단층구조-주입홀
312 다층구조-제1층주입홀 313 다층구조-제2층주입홀
314 다층구조-제3층주입홀 315 다층구조-제4층주입홀
316 피검측물 주입홀 320 마이크로채널
321 분류조 322 유동저항모듈
323 제2미세유동밸브 330 탐지조
340 폐액조 350 혼합조

Claims (24)

  1. 원형이고, 편평한 디스크형을 나타내는 회전 플랫폼 및 이에 구비되는 미세유 체 디스크를 포함하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치에 있어 서,
    미세유체 디스크는 미세유체 구조층을 포함하되, 미세유체 구조층은 원심으로 부터 원주부분까지 하기와 같은 구조를 포함하여 이루어 진다:
    미세유체 구조층의 원심부분에 위치하며, 시약 주입홀이 구비되는 주입조;
    방사형태로 미세유체 구조층에 구비되며, 주입조와 연통되고 액체를 흘러들게 하는 통로이며, 시약을 미세유체 구조층의 원심에서 원주로 유동시키는 적어도 하나의 마이크로채널;
    미세유체 구조층의 원주부분에 위치하고 피검측물 주입홀이 구비되며, 마이크로채널과 연통되어 시약이 반응하도록 하는 적어도 하나의 탐지조;
    및 탐지조 옆에 위치하고 탐지조와 연통되어 반응후의 폐액을 저장하기 위한 적어도 하나의 폐액조가 포함되며;
    마이크로채널은 주입조의 외측에 위치하며, 주입조와 연통되어 주입조에서 주입된 시약을 고르게 분류시킬 수 있는 분류조;
    및 분류조와 탐지조사이에 위치하며 분류조 및 탐지조와 연통되어 시약이 분류조에서 탐지조로 흘러드는 것을 제어하는 유동저항모듈을 포함하는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 미세유체 구조층은 유동저항모듈과 탐지조사이에 위치하고 유동저항모 듈 및 탐지조와 연통되며, 피검측물 주입홀이 구비되는 적어도 하나의 혼합조를 포함하는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 미세유체 구조층은 탐지조와 폐액조사이에 위치하고 탐지조 및 폐액조와 연통되어 시약이 탐지조에서 폐액조로 유입하는 것을 제어하는 적어도 하나의 제2미세유동밸브를 포함하는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 회전 플랫폼 주변의 외측에는 원주 등 부분에 평균적으로 구비되는 적어도 하나의 홈이 구비되고, 미세유체 디스크가 홈을 투과하여 회전 플랫폼에 고정되는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 회전 플랫폼의 재질은 알루미늄인 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 미세유체 디스크의 재질은 폴리메틸메타크릴레이트인 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 분류조의 체적이 탐지조 체적의 적어도 3배이상 인 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  8. 제1항에 있어서,
    각 마이크로채널의 유동저항모듈과 미세유체 구조층의 원심거리가 모두 동일한 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 유동저항모듈은 미세유동밸브 또는 고저항 완충유도인 바, 상기 유동저항모듈이 미세유동밸브일 경우 그 구조형태가 화살깃형인 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  10. 원형이고, 편평한 디스크형을 나타내는 회전 플랫폼 및 이에 구비되는 미세유체 디스크를 포함하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치에 있어서,
    미세유체 디스크는 적어도 두개의 미세유체 구조층을 포함하되, 미세유체 구조층은 원심으로부터 원주부분까지 하기와 같은 구조를 포함하여 이루어 진다:
    미세유체 구조층의 원심부분에 위치하며, 시약 주입홀이 구비되는 주입조;
    방사형태로 미세유체 구조층에 구비되며, 주입조와 연통되고 액체를 흘러들게 하는 통로이며, 시약을 미세유체 구조층의 원심에서 원주로 유동시키는 적어도 하나의 마이크로채널;
    미세유체 구조층의 원주부분에 위치하여 시약이 반응하도록 하고 피검측물 주입홀이 구비되며, 미세유체 구조층의 부동한 층에 구비되고 상하위치가 대응되는 매개 마이크로채널과 연통되는 적어도 하나의 탐지조;
    및 탐지조 옆에 위치하고 탐지조와 연통되어 반응후의 폐액을 저장하기 위한 적어도 하나의 폐액조가 포함되며;
    마이크로채널은 주입조의 외측에 위치하며, 주입조와 연통되어 주입조에서 주입된 시약을 고르게 분류하는 분류조;
    및 분류조와 탐지조사이에 위치하며 분류조 및 탐지조와 연통되어 시약이 분류조에서 탐지조로 흘러드는 것을 제어하는 유동저항모듈을 포함하는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 미세유체 구조층은 유동저항모듈과 탐지조사이에 위치하고 유동저항모 듈 및 탐지조와 연통되며, 피검측물 주입홀이 구비되는 적어도 하나의 혼합조를 포함하는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 미세유체 구조층은 탐지조와 폐액조사이에 위치하고 탐지조 및 폐액조 와 연통되어 시약이 탐지조에서 폐액조로 유입하는 것을 제어하는 적어도 하나의 제2미세유동밸브를 포함하는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 회전 플랫폼 주변의 외측에는 원주 등 부분에 평균적으로 구비되는 적어도 하나의 홈이 구비되고, 미세유체 디스크가 홈을 투과하여 회전 플랫폼에 고정되는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  14. 제10항에 있어서,
    상기 회전 플랫폼의 재질은 알루미늄인 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용 하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  15. 제10항에 있어서,
    상기 미세유체 디스크의 재질은 폴리메틸메타크릴레이트인 것을 특징으로 하 는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  16. 제10항에 있어서,
    상기 미세유체 구조층에서 부동한 층의 주입조는 서로 통하지 않고 각 층의 주입조에 독립적인 시약 주입홀이 구비되는 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용 하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  17. 제10항에 있어서,
    상기 분류조의 체적이 탐지조 체적의 적어도 3배이상 인 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  18. 제10항에 있어서,
    동일한 층의 미세유체 구조층에 위치하는 각 유동저항모듈과 미세유체 구조 층의 원심거리가 모두 동일한 것을 특징으로 하는 분류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
  19. 제10항에 있어서,
    상기 유동저항모듈은 미세유동밸브 또는 고저항 완충유도인 바, 상기 유동저 항모듈이 미세유동밸브일 경우 그 구조형태가 화살깃형인 것을 특징으로 하는 분 류구조를 이용하여 생화학 검측을 수행하는 장치.
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