KR101406231B1 - 메니에르병 치료약 - Google Patents

Abstract

본 발명은 당 또는 당알코올류를 유효성분으로 하고, 당 또는 당알코올류에 대해 5 내지 50 중량％의 다당류를 함유하는, 당 또는 당알코올류 유래의 사하 작용을 해소함으로써, 내림프 수종 감압효과를 확실하게 하고, 더욱 증강된 효과를 가지는 메니에르병 치료약을 제공한다. 해당 치료약은 겔 제제, 분말제, 과립제 등의 형태로 제공될 수 있다.

Description

메니에르병 치료약{THERAPEUTIC AGENT FOR MENIERE'S DISEASE}

본 발명은 메니에르병 치료약, 특히 당 또는 당알코올을 유효성분으로 하고, 부작용으로서의 사하 작용을 해소시킨 메니에르병 치료약에 관한 것이다.

메니에르병의 병 원인은 아직 불분명한 부분이 많지만, 그 병태가 내림프 수종인 것은 메니에르병　환자의 부검예의 조직학적 검토 결과에 의해 널리 알려져 있다. 이 중 림프액 수종은 내림프액의 생산 과잉이나 흡수 장애 등, 내이의 물 대사 이상에 의해 내림프액이 축적됨으로써 형성되고, 이명, 난청, 현기증, 이폐감 등과 같은 메니에르병의 특징적인 증상을 발생시키는 것으로 생각되고 있다. 따라서, 이 중 림프액 수종을 감압시키는 것이 메니에르병 치료로 이어질 수 있는 것으로 이해될 수 있다.

당 및 당알코올의 대부분은 투여후 삼투압 작용을 발현하기 때문에, 삼투압 이뇨제, 삼투압 강하제로서 사용되어 왔다. 삼투압 효과에 의한 탈수 작용을 가지는 약제로서 사하 작용을 가지는 소르비톨, 만니톨 등, 이뇨작용을 가지는 만니톨, 글리세롤 등이 있다. 병태가 내림프 수종인 메니에르병의 치료에 있어서도, 이 탈수작용에 의해 수종 경감이 가능하다고 생각된다. 즉, 이들 약제는 경구 투여 후에 내외 림프액의 삼투압 구배를 발생시키기 때문에, 내림프강의 용적이 감소하고, 내 림프강 허탈 효과 또는 내림프 수종 감압 효과가 발생하는 것으로 생각되었던 것이다.

실제로, 삼투압 이뇨제인 당이나 당알코올의 일부는 메니에르병의 진단에 사용할 수 있으며(키리카에 이치로, 이비인후과학, P174, L34-P175, L2, 비특허문헌 1), 그 검사 중에, 검사약인 삼투압 이뇨제에 의해 청력 개선효과가 인정되는 점에서(고마츠자키 아츠시 편, Client 21, P368, 우L23-24, 비특허문헌 2), 치료 효과도 기대되고, 여러가지 시도가 이루어져 왔다.

예상과 달리, 이들 시도는 전부 실패로 끝났는데, 그 이유는 해명되지 않은 채로 남았다. 엔젤보그 씨.(Angelborg C.) 등에 의한 바와 같이, 청력 개선이 반수 이상의 증례에 인정된 것은 유일하게 글리세롤 뿐(비특허문헌 3, P201, Table 1)이고, 그 글리세롤도 2.8 g/㎏를 모르모트에 경구 투여한 바, 투여후 2시간에서 정상 귀에 있어서 허탈이 인정되었지만, 6시간째에는 반대로 경도의 수종 형성이 관찰되었다(비특허문헌 4). 즉, 조직학적인 리바운드 현상이 관찰되었다. 메니에르병 진단을 위해서 수행되는 글리세롤 테스트에 있어서는, 투여후 약 2시간 후에 일시적으로 청력 개선이 보여진 후, 6시간 후에는 반대로 청력이 악화되는, 이른바 「리바운드 현상」이 알려져 있는데(비특허문헌 5), 이 점이 조직학적으로 뒷받침되었다. 현재 이 리바운드 현상 때문에 일본에서는 글리세롤은 치료약으로서는 사용되지 않고 있다.

1990년대 이후, 물 채널의 존재가 각 장기에서 차례로 확인되었다. 신장과 비교적 매우 유사한 조직 구조를 가지는 내이에 있어서도, 내이액의 생산, 흡수의 메커니즘 해명에 관한 연구가 진행되고, 내이에도 아쿠아포린(물 채널 단백질)의 존재가 확인되었다(비특허문헌 6). 최근, 내이의 물 대사를 담당하는 것의 하나로서 아르기닌 바소프레신-아쿠아포린 2(arginine vasopressin-aquaporin 2) 시스템이 주목받고 있다(비특허문헌 7).

그런데, 바소프레신 II형 수용체 길항제인 0PC 31260을 전신투여한 바, 기대되는 정도의 내림프 수종 감압 효과는 인정되지 않고, 반대로 정상귀에 내림프 수종을 형성하는 결과가 초래되었다(비특허문헌 8). 이것은 강력한 이뇨작용에 의해 탈수상태(즉, 혈장 중의 항이뇨 호르몬(antidiuretic hormone, 이하 ADH)인 아르기닌 바소프레신(arginine vasopressin, 이하 AVP)이 상승하였다)에 빠졌기 때문임이 판명되었다. 이렇게, 현재까지, 많은 시행착오가 이루어져 왔음에도 불구하고, 임상 응용될 정도의 성과를 얻는 정도까지는 이르지 않고 있다.

임상적으로, 메니에르병 환자에서는 급성기에 AVP의 상승이 보고되고 있다(비특허문헌 9). 이 결과는 메니에르병은 스트레스 시에 발병되기 쉽다고 하는 역학적 사실에도 잘 부합된다. 또한 프레이어(Prayer) 반사 정상의 모르모트의 피하에 미니펌프로 AVP 1 mu/㎏/분을 연속 투여한 바, 분명한 내림프 수종이 형성되었다(비특허문헌 10). 하기 표 1에 나타내는 바와 같이, AVP 투여량에 비례해서 혈장 AVP가 상승하고, 조직학적으로는 내림프강의 면적이 증가하였다(내림프 수종의 형성). AVP 1 mu/㎏ 연속투여의 경우, 혈청 AVP는 정상인의 혈장 AVP의 수배(메니에르병의 급성기의 혈청 AVP와 거의 동일한 값)로 상승하고, 매우 위험한 상태가 되었다(비특허문헌 10). 메니에르병 치료와 관련하여서는, 스트레스나 탈수 등에 의 해 AVP가 상승하지 않도록 특히 유의해야만 하는 한다.

(본 발명자들, Hearing Res. 2000. 비특허논문 10)

AVP의 투여속도: mu/㎏/분

혈장 AVP의 단위: pg/ ㎖

정상인의 혈장 AVP 농도의 상한은 3.5 pg/ ㎖이다.

원래, 당 또는 당알코올은 삼투압 강하제로 사용되어 온 것으로부터 추측되는 바와 같이, 한번에 대량을 경구 투여하면 소화기관에서 삼투압 구배를 발생하고, 설사등 위장 증상을 발현시킨다. 그 중에는 일반적인 위장약이 효과를 나타내지 않는 아주 심한 설사를 발생하는 경우도 많이 있다. 아주 심한 설사의 경우에는 탈수 증상이 속발하고, 항이뇨 호르몬의 AVP가 10 내지 15배나 상승하는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 11). 상기한 바와 같이, AVP 상승은 내림프 수종을 형성하기 때문에, 당 또는 당알코올의 지사가 성공하지 않으면, 그 내림프 수종 감압효과는 설사에 속발하는 탈수에 의해 상쇄된다고 생각된다. 따라서, 당 또는 당알코올을 메니에르병 치료에 사용하는 경우에는, 설사 등의 소화기 증상을 발현시키지 않도록, 세심한 주의가 필요하다.

특허문헌 1에는 4단당인 에리스리톨 단독을 유효성분으로 하는 메니에르병 치료약이 기재되어 있다. 에리스리톨은 풍미 면에서 뛰어나지만, 에리스리톨을 저칼로리 감미료로 첨가한 스포츠 음료를 단시간에 대량으로 섭취한 것에 의해, 일과성의 격렬한 설사가 발현된 것이 보고되어 있는 점으로부터, 지사를 꾀하지 않으면 메니에르병의 치료 효과는 도저히 기대할 수 없다고 생각된다.

현재, 메니에르병 치료약으로서 임상 응용되고 있는 당알코올은 아이소소르바이드(1,2:3,6-디안하이드로-D-소르비톨)로서, 임상에 있어서도 비교적 사하 작용이 약한 것이지만, 독특한 쓴 맛이 있고, 그 쓴 맛이 구강내에 장시간 잔존하는 점, 1회 복용량이 30 ㎖ 이상으로 1일 3회 복용할 필요가 있고, 복용량이 대량인 점에서, 복용에 곤란을 느끼는 환자가 많고, 복용을 중단하는 예도 있다. 또, 제형이 액체이고 위생상의 문제로 500 ㎖ 짜리 병을 휴대할 필요가 있기 때문에 불편하다.

또, 3단당인 글리세롤이 경구 투여후, 약 2시간에서 효과가 발현되는 것에 대해 6단당인 아이소소르바이드는 작용발현까지 약 6시간을 필요로 한다(비특허문헌 12).

특허문헌 1: 일본 공개특허공보 H11-180863

비특허문헌 1: 키리카에 이치로, 이비인후과학

비특허문헌 2: 고마츠자키 아츠시 편, Client 21

비특허문헌 3: Angelborg, C. et al.: Hyperosmotic solutions and hearing in Meniere's disease. Am. J. Otol.3: 200-2(1982)

비특허문헌 4: Takeda, T. et al.: The rebound phenomenon of glycerol-induced changes in the endolymphatic space. Acta Otolaryngol. 119: 341-4(1999)

비특허문헌 5: Matsubara, H. et al.: Rebound phenomenon in glycerol test. Acta Otolaryngo1. Suppl. 419: 115-22(1984)

비특허문헌 6: Sawada, S. et al.: Aquaporin-1(AQP1) is expressed in the stria vaseularis of rat cochlea. Hear. Res. 181: 15-9(2003)

비특허문헌 7: Sawada, S. et al: Aquaporin-2 regulation by vasopressin in the rat inner ear. Neuroreport. 13: 1127-9(2002)

비특허문헌 8: Takeda, T.: The effects of V2 antagonist(OPC-31260) on endolymphatic hydrops. Hear. Res. 183: 9-18(2003)

비특허문헌 9: Takeda, T. et al.: Antidiuretic hormone(ADH) and endolymphatic hydrops. Acta Otolaryngol. Suppl. 519: 219-22(1995)

비특허문헌 10: Takeda, T. et al.: Endolymphatic hydrops induced by chronic administration of vasopressin. Hear. Res. 140: 1-6(2000)

비특허문헌 11: Safwate A.et al.: Renin-aldosterone system and arginine vasopressin in diarrhoeic calves. Br. Vet. J. 147: 533-7(1991)

비특허문헌 12: Kakigi, A. et al.: Time course of dehydratic effects of isosorbideon experimentally induced endolymphatic hydrops in guinea pigs. 0RL J. 0torhinolaryngol. Relat. Spec. 66: 291-296(2004).

발명이 해결하려고 하는 과제

상기한 바와 같이, 당 또는 당알코올을 유효성분으로 하는 종래의 메니에르병 치료약은 감압효과 발현까지 장시간을 필요로 하거나, 리바운드 현상이 발생하는 것이었다. 또, 치료에는 대량(1회량 20 내지 30 g)을 1일에 3회, 2주간 정도에 걸쳐서 경구 투여하기 때문에, 정도의 차이는 있지만, 특유한 사하 작용이 관찰되고, 설사도 일과성에 그치지 않는다. 그 때문에 탈수가 속발하기 쉽고, 결과적으로 혈장 AVP 상승은 정해져 있고, 확실한 치료 효과를 기대하기 위해서는 지사작용을 가지는 약물을 첨가하는 등 하여, 혈장 AVP 상승을 억제해야만 한다. 그런데, 당 또는 당알코올에 의한 설사 증상은 변비 등의 본래 하제를 투여할 상태가 아닌데도 불구하고, 계속적으로 또한 대량의 당 또는 당알코올을 섭취할 수 밖에 없는 상황이 존재하기 때문에, 하제가 되는 당류 투여를 계속하면서, 한편으로 지사를 도모해야만 하는 특수한 상황 하에서 발생하는 것이기 때문에, 통상 사용되는 지사약이나 정장제에서의 개선은 기대하기 어렵다.

대량 투여에 따른 부작용으로서는 설사 외에, 복부 팽만감, 복명감 등의 소화기 증상이 알려져 있다. 작용 메카니즘에 의해 한정되는 것은 아니지만, 이들은 투여한 당질이 소장으로부터 미소화된 상태로 대장으로 보내져서, 대장의 미생물의 활동으로 발효되어 부티르산이나 프로피온산 등의 단쇄 지방산이 생성하고, 해당 단쇄 지방산이 장점막을 자극해서 연동 운동을 항진시키기 때문에 발생한다. 또, 동시에 생성되는 이산화탄소, 수소, 메탄 등은 장내 가스의 발생이 많아지기 때문에 발생하는 것으로, 당질 자체에 의한 것이기 때문에, 상기와 같이 통상의 정장제로는 해결할 수 없다.

또, 대량 투여이기 때문에, 복용의 용이함 및 휴대의 편이성이 요구되고 있다.

그래서, 본 발명이 해결하려고 하는 과제는, 당 또는 당알코올을 유효성분으로 하면서 사하 작용 등의 소화기 증상을 나타내지 않거나, 또는 완화된 메니에르병 치료약, 그리고, 복용과 휴대가 용이한 메니에르병 치료약, 특히, 조속히 효과를 발휘할 수 있는 메니에르병 치료약을 제공하는 것에 있다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구한 결과, 단당류, 소당류 또는 이들의 당알코올류에 일정 범위량의 다당류를 배합하는 것에 의해서, 사하 작용 등의 소화기 증상을 소실시킬 수 있는 것을 발견하였다. 또 겔, 분체 또는 과립상으로 제제화하는 것에 의해, 용량, 중량 모두 현저하게, 예를 들면 약 2분의 1로 감량 가능한 것을 발견하였다. 본 발명은 이러한 지견에 의거해서 완성된 것이다.

즉, 본 발명은, (a) 단당류, 소당류 및 이들의 당알코올류로부터 선택된 적어도 1종과, (b) 다당류로부터 선택된 적어도 1종을 함유하고, (a) 성분 100 중량부에 대해 (b) 성분 약 2 내지 50 중량부가 존재하는 메니에르병 치료약을 제공하는 것이다.

또, 다른 형태에 있어서, 본 발명은 겔 제제의 형상인, (a) 단당류, 소당류 및 이들의 당알코올류로부터 선택된 적어도 1종과 (b) 다당류로부터 선택된 적어도 1종을 함유하고, (a) 성분 100 중량부에 대해 (b) 성분 약 2 내지 50 중량부가 존재하는 메니에르병 치료제를 제공한다.

또, 다른 형태에 있어서, 본 발명은 (a) 단당류, 소당류 및 이들의 당알코올류로부터 선택된 적어도 1종의 100 중량부와 (b) 다당류로부터 선택된 적어도 1종의 약 2 내지 50 중량부에 대해 물을 (a) 성분과 (b) 성분의 총량에 대해 약 10 내지 55 중량%의 비율로 첨가하여 혼화하는 공정을 포함하는 겔 제제의 제조방법을 제공한다.

또, 다른 형태에 있어서, 본 발명은 메니에르병의 치료용 약제의 제조에 있어서의, (a) 단당류, 소당류 및 이들의 당알코올류로부터 선택된 적어도 1종과 (b) 다당류로부터 선택된 적어도 1종의 특정비율에 있어서의 용도, 즉 (a) 성분 100 중량부에 대해 (b) 성분 약 2 내지 50 중량부의 비율의 용도를 제공한다.

또, 다른 형태에 있어서, 본 발명은 메니에르병 환자에 대해서 치료상 유효량의 상기의 치료약을 투여하는 것을 포함하는 메니에르병의 치료 방법을 제공한다.

발명의 효과

본 발명의 메니에르병 치료약은 단당류, 소당류 또는/및 이들의 당알코올류(이하, 「당 또는/및 당알코올류」라고 한다)에 다당류를 일정 범위량으로 배합하는 것에 의해, 당 또는/및 당알코올류에 기인하는 설사 등의 소화기 증상을 주요 소견으로 하는 부작용을 경감 또는 소실시킬 수 있고, 메니에르병 치료의 목표인 내림프 수종의 감압을 유효하게 또한 정확하게 달성할 수 있다. 또, 리바운드 현상을 경감 또는 방지할 수 있고, 또, 당 또는/및 당알코올류만을 투여하였을 때와 비교해서 효과 발현까지의 시간을 단축할 수 있다.

별도의 형태에 있어서, 그 배합물은 겔제로 하는 것에 의해서 용량을 압축하는 것이 가능하기 때문, 보존ㆍ휴대ㆍ복용이 용이하며, 또한, 겔제를 건조후, 분쇄, 조립(造粒) 등에 의해 분말제, 과립제 등의 임의의 제제로 하면, 보존ㆍ휴대ㆍ복용이 한층 더 간편하게 된다. 분말제 또는 과립제 등의 건조 제제는 복용시에 소량의 물을 첨가하면, 즉시 복용하기 쉬운 겔제(젤리상)로 할 수 있다.

도 1은 에리스리톨 투여에 의한 감압의 경시적 변화에 대해 실시예 2: 제1 그룹의 수술 부위의 막 신전율(IR-L)과 면적 증가율(IR-S)과의 관계를 살포도와 회귀 직선에 의해 나타내는 도면이다.

도 2는 다당류(펙틴)의 첨가량에 의한 차이에 대해 실시예 2: 제2 그룹의 2-1: 펙틴의 첨가량의 차이에 의해, 수술 부위의 감압효과에 어떠한 차이가 나오는 지를 보기 위한, 막 신전율과 면적 증가율의 관계를 살포도와 회귀 직선에 의해 나타내는 도면이다.

도 3은 다당류(펙틴　0.5 g/㎏)　첨가 후의 경시적 변화에 대해 실시예　2:　제2 그룹의 2-2:　제8군(펙틴　0.5 g/㎏　첨가, 3시간　후)의 수술 부위에서 인정된 감압효과의 경시적 변화를 살포도와 회귀 직선에 의해 나타내는 도면이다.

도 4는 크실리톨 단독을 투여한 군과 다당류로서 크산탄검을 첨가한 군과의 막 변화와 면적 변화를 나타내는 도면이다.

도 5는 아이소소르비톨 단독으로 투여한 군과 다당류로서 알지네이트나트륨을 첨가한 군과의 막 변화와 면적 변화를 나타내는 도면이다.

도 6은 아이소소르비톨 단독으로 투여한 군과 다당류로서 한천을 첨가한 군과의 막 변화와 면적 변화를 나타내는 도면이다.

도 7은 글리세롤 단독으로 투여한 군과 다당류로서 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨을 첨가한 군과의 막 변화와 면적 변화를 나타내는 도면이다.

도 8은 크실로오스 단독으로 투여한 군과 다당류로서 크산탄검을 첨가한 군과의 막 변화와 면적 변화를 나타내는 도면인다.

도 9는 실시예 2: 본 개발품과 종래품의 수술 부위에 있어서의 감압효과의 차이를 확인하기 위해서, 막 신전율과 면적 변화율의 관계를 나타내는 도면이다.

도 10은 [비교예 6]: 에리스리톨에 폴리비닐피롤리돈(증점제)을 첨가한 군과 에리스리톨 단독의 군의 수술 부위의 막 변화와 면적 변화와의 관계를 나타내는 도면이다.

도 11은 참고예: 펙틴만을 투여한 군의 막 변화와 면적 변화를 대조군(증류수)과 비교한 도면이다.

발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 메니에르병 치료약은 필수 성분으로서, (a)　단당류, 소당류 및 이들의 당알코올류로부터 선택된 적어도 1종과 (b) 다당류로부터 선택된 적어도 1종을 일정한 비율로 함유하는 점에 특징이 있다.

본 명세서에 있어서, 용어 「단당류」, 「소당류」, 「다당류」 및 「당알코올류」는 각각 해당 기술분야에 있어서 통상 이해되는 바와 같은 의미를 갖는다[예를 들면, Kirk-0thmer: Encyclopedia of Chemical Technology, 4th Ed., Vol. 4, page 912(1992년); 공립출판 「화학대사전」축쇄판, 4권 807쪽, 5권 662쪽, 762쪽, 6권 306쪽, 308쪽, 369쪽(1984년)참조]. 예를 들면 「단당류」, 「소당류」 및 「다당류」는 각각 가수분해에 의해, 더구나 분해되지 않는 분자로서의 탄수화물, 가수분해에 의해 일정 소수개(예를 들면, 2 내지 10개)의 단당분자를 제공하는 탄수화물, 및 가수분해에 의해 부정 다수개(예를 들면, 적어도 35개)의 단당 분자를 제공하는 탄수화물을 나타내는 것으로 이해될 수 있다. 소당류는 바람직하게는 이당류이다. 또, 「당알코올류」는 당류의 알데히드기 및 케톤기를 환원해서 각각 제 1 알코올기 및 제 2 알코올기로 한 것에 상당하는 다가 알코올을 가리키는 것으로 이해될 수 있다.

본 발명에 있어서, (a) 성분으로서 사용되는 단당류 및 소당류 및 이들의 당알코올류 중에서 바람직한 것은, 예를 들면 글리세롤, 에리스리톨, 크실리톨, 크실로오스, 소르비톨, 아이소소르비톨, 말티톨, 락티놀, 만니톨 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 것으로서 에리스리톨, 크실리톨 및 아이소소르비톨을 들 수 있다. 또한 (b) 성분으로서 사용되는 다당류 중에서 바람직한 것은, 예를 들면 펙틴, 크산탄검, 구아검, 아라비아검, 로커스트빈검, 타라검, 알지네이트나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 한천, 카라기난 등을 들 수 있고, 특히 바람직한 것으로서 펙틴, 크산탄검, 알지네이트나트륨 및 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨을 들 수 있다. 어느 경우나 1종류 또는 그 이상이 사용될 수 있다.

(a) 성분으로서의 단당류, 소당류 또는/및 이들의 당알코올류에 대한 (b) 성분으로서의 다당류의 비율(중량비)은, 약 100:2 내지 50, 바람직하게는 약 100:5 내지 50, 특히 바람직하게는 약 100:10 내지 40이다. 이 범위를 벗어나면 다당류에 의한 사하 효과가 충분히 달성되기 어렵다.

(a) 성분과 (b) 성분의 혼합물의 총량에 대해 약 10 내지 55 중량%, 바람직하게는 약 15 내지 50%의 정제수를 첨가하고, 상온 또는 필요에 따라서 가열 하에서 혼화하면, 혼화물은 겔화하여 젤리상이 된다. 정제수의 양이 약 10 중량% 보다 적으면 점도가 지나치게 오르고, 또, 약 55 중량%를 넘으면 너무 희박해져서 양질의 겔이 수득되지 않기 때문에 바람직하지 못하다.

이 겔제를 건조, 분쇄하면 분말제가 수득된다. 또한 상기 혼합물을 압출 조립 등의 방법으로 조립하고, 건조후 제립하는 것에 의해서 과립제가 수득된다.

건조, 분쇄, 및 조립은 관용의 방법이라면 어느 것이나 적용할 수 있다.

제제화 시에, 필요에 따라, 유효 성분에 부가하여 의약상 허용할 수 있는 담체, 부형제, 희석제, 결합제, 방부제, 안정제, 향미ㆍ착색제 등을 배합할 수 있다.

그 이외에, 본 발명의 목적을 손상하지 않는 한, 당 또는 당알코올류 이외의 다른 약효 성분, 예를 들면 건조 수산화 알루미늄겔, 천연 규산 알루미늄 혹은 침강 탄산칼슘과 같은 제산작용 및/또는 정장 작용을 가지는 약물, 교감신경 β작용약, 혈관확장약 혹은 뇌순환 개선약과 같은 내이순환 개선작용을 가지는 약물, 이 뇨제와 같은 미로수종의 경감을 도모하는 약물, 진정제 혹은 자율신경조절제와 같은 진정 또는 구토방지를 도모하는 약물 등의 1종 이상을 적당하게 배합하는 것도 가능하다.

당 또는 당알코올류의 치료상 유효량은 치료 할 질환의 병태 및 대상의 연령, 성별 및 일반적인 건강상태 등의 여러 가지 요인에 의존해서 변화될 수 있지만, 예를 들면 성인 1일당, 약 0.5 내지 3.0 g/㎏, 바람직하게는 약 0.8 내지 1.5 g/㎏이고, 이것을 1 내지 수회, 예를 들면 3회로 나누어서 투여한다.

본 발명의 메니에르병 치료약은 당 또는 당알코올류와 다당류를 혼화해서 얻은 겔제를 그대로 복용할 수도 있고, 또한 겔제로부터 정법으로 제제화해서 수득되는 분말제 또는 과립제를 복용할 수도 있다.

겔제로 수득되는 분말제 또는 과립제는 당 또는 당알코올류 분말 자체에 비교해서 용량이 현저하게, 예를 들면 약 50%, 바람직하게는 예를 들면 약 60% 이상감소하기 때문에, 보존, 휴대에 유리해서, 환자에 있어서 복용의 부담이 경감된다.

또, 분말제 또는 과립제로 복용 시에 약 10 내지 55 중량%의 물을 첨가하면, 재겔화되어 한 덩어리의 젤리상이 되기 때문에, 복용이 더욱 용이하게 된다.

본 발명에 의한 겔제는 당 또는 당알코올류 벌크분말의 포화 수용액에 대해서 그 용량이 약 3분의 1로 격감되기 때문에, 종래의 액상제제와 비교하여도 복용상 현저하게 유리하다.

이하에, 실시예 및 비교예를 들어서 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명이 이들에 의해 한정되는 것은 아니다. 실험 계획을 세울 때에, 실험 동물 및 배 출된 변의 관찰, 시진(視診) 및 촉진(觸診)에 의해 충분하게 판단 가능한 것, 그리고 동물 애호가 강하게 요구되는 사회적 사정에도 배려하여, 대량의 동물을 개복(도축)하는 것은 피하도록 연구하였다. 또, 반복 투여에 의한 영향을 회피하기 위해서, 당 또는 당알코올류를 투여한 동물은 한번의 이용에 그쳤다.

이하의 실시예 및 비교예의 표 중에 있어서의 약어는 다음 의미를 갖는다:

Ery: 에리스리톨

IB: 아이소소르비톨

P: 펙틴

XG: 크산탄검

Al: 알지네이트나트륨 글리세롤

Gly: 글리세롤

CMC: 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨

PVP: 폴리비닐피롤리돈

GG: 구아검

AG: 아라비아검

또, 변의 상태(즉, 단단함이나 형상 및 장내의 변의 간격)의 판정 기준은 표 2에 기재된 바와 같다:

증류수를 투여한 군의 변의 단단함 및 성상을 「정상변」, 평가점 3으로 하고, 형상은 정상이지만, 손가락으로 누르면 비교적 용이하게 변형하는 것을 「약간 연변」, 평가점 2, 형상이 이미 변형하고 있는 것을 「연변」, 평가점 1, 형태가 없는 것을 「걸쭉한 변」, 평가점 0으로 하였다. 사료의 성상으로부터 물변은 없고, 걸쭉한 변이 인간의 물변과 걸쭉한 변에 상당한다. 또, 개복하여 상세한 검토를 실시한 결과, 직장 부분에 약간 2 내지 3 ㎝으로도 변이 형성되어 있는 경우, 신체 외부로 배출된 변은 연변 정도의 단단함을 가지고 있기 때문에, 지사에 성공하였다고 판정하지만, 실제로는 장관내는 형태가 없은 걸쭉한 변으로 가득 차 있는 예도 있다. 걸쭉한 변은 대량의 수분을 포함하고 있기 때문에, 복압이 높아지게 되고, 팽만감을 발생시킨다. 또, 변이 장관내에서 형성된 동물에서는 장관이 열렸을 때, 간격이 크게 비어 있는 부분에 가스의 발생이 천자 등에 의해 확인할 수 있었던 예도 있다. 가스의 발생을 상정할 수 있는 예도 많은 있었고, 팽만감을 상승적으로 증악시키는 것으로 생각되고, 불쾌한 증상이 있었다고 추정된다. 따라서 변의 단단함 뿐만 아니라 변의 크기나 표면의, 매끄러움, 변의 양 등에도 주의하여 평가한다.

실시예 1

당 또는 당알코올류에 의한 설사와 그 해결 방법을 조사하였다. 당 또는 당알코올류 중, 4단당인 에리스리톨, 5단당인 크실리톨, 크실로오스, 6단당인 아이소소르비톨 등에 다당류를 첨가하는 등으로 하여, 모르모트에 경구 투여하고, 투여후 6시간째까지 변을 관찰하였다.

대상과 방법)

체중 280 내지 320 g, 정상변을 하고 있는 모르모트를 4 그룹으로 나누고, 제1-a 그룹에는 크실리톨만[비교예1], 크실리톨과 크산탄검 또는 펙틴, 제1-b 그룹에는 크실로오스만[비교예2], 크실로오스와 크산탄검 또는 펙틴, 제1-c 그룹에는 에리스리톨만[비교예3], 에리스리톨과 펙틴, 에리스리톨과 크산탄검, 에리스리톨과 펙틴과 천연 규산 알루미늄겔이나 탄산칼슘을 첨가한 것을, 각각 경구 투여하였다. 제1-d 그룹에는 아이소소르비톨만[비교예4], 아이소소르비톨과 크산탄검 또는 펙틴을 첨가한 것을 경구 투여하였다.

투여하는 당 또는 당알코올류와 다당류의 양은 표 3, 표 4, 표 5에 나타내는 바와 같다. 투여 약제는 증류수에 용해시키고, 어느 경우나, 수용액 1회의 투여량은 8 ㎖/㎏이 되도록 하였다.

변의 관찰은 투여후 6시간 수행하고, 증상이 가장 심하게 된 시점의 변의 단단함과 형상을 그 동물의 당 또는 당알코올에 의한 증상으로서 판정하고, 그 결과를 표 3, 표 4, 표 5에 기재하였다.

A1: 천연 규산 알루미늄 0.17 g/㎏

A2: 천연 규산 알루미늄 0.35 g/㎏

A3: 천연 규산 알루미늄 0.7 g/㎏

C1: 탄산칼슘 50 mg/㎏

C2: 탄산칼슐 100 mg/㎏

실시예 1의 결과는 이하와 같다.

1-a) 크실리톨 투여의 경우

투여전, 정상변을 하고 있는 모르모트 45 마리를, 5 마리씩 9군으로 나누고, 표 3에 나타낸 바와 같이 크실리톨 등의 수용액을 경구 투여하였다.

가) 크실리톨만을 투여하였을 경우의 투여량에 의한 영향[비교예1]

크실리톨 1.4 g/㎏에서는 설사는 발생하지 않았지만, 2.1 g/㎏ 투여군에서는 3시간 후에는 손가락에서 누르면 변이 용이하게 변형하는 정도의 연변의 동물이 1 마리 있었다. 2.8 g/㎏에서는 투여후 1시간에서는 이상은 인정되지 않았지만, 투여후 2시간에서 모든 동물에서 정도의 차이는 있었지만, 분명한 설사 증상이 나타났다. 투여후 3 내지 4시간에서 증상이 매우 심하게 되고, 반수를 넘는 동물이 걸쭉한 변이 되었지만, 6시간 후에는 거의 정상변으로 되돌아갔다.

나) 크실리톨에 크산탄검을 첨가

크실리톨 2.8 g/㎏에, 각각 크산탄검을 0.12 g/㎏, 0.2 g/㎏, 0.3 g/㎏ 첨가하여 경구 투여한 바, 2시간째까지는 거의 이상한 변은 인정을 되지 않았지만, 3 내지 4시간 후에 증상이 출현하였다. 그 시점의 변의 평가를 표 3에 나타냈다. 변은 크산탄검의 양이 증가함에 따라 정상변을 하는 것이 많아지고, 0.3 g/㎏에서는 관찰시간 중에 연변은 인정되지 않았다.

다) 크실리톨에 펙틴을 첨가

크실리톨 2.8 g/㎏에, 각각 펙틴을 0.25 g/㎏, 0.35 g/㎏ 첨가하여 경구 투여하면, 0.2 g/㎏에서는 변은 2시간째부터 연화경향을 나타내기 시작하고, 3 내지 4시간째에 피크가 이루어졌다. 0.3 g/㎏에서 연변은 인정되지 않았다.

1-b) 크실로오스 투여의 경우

정상변을 하고 있는 모르모트 16 마리를 표 3에 나타낸 바와 같이 3군으로 나누었다. 크실로오스 2.8 g/㎏만을 투여한 5 마리 중 4 마리는 걸쭉한 변 또는 연변, 크실로오스에 크산탄검 0.2 g/㎏ 또는 펙틴 0.3 g/㎏을 첨가한 군에서는, 약간 부드럽은 변의 1 마리를 제외하고 정상변이고, 연변은 관찰되지 않고,변의 단단함에는 비교예 2에 비해 유의차가 인정되었다(모두, P<0.01, Mann-Whitney 검정). 설사가 계속되는 사이, 복부에는 경도 또는 중등도의 팽만이 느껴졌고, 가스의 이동이 얼마 안되지만 느껴졌다.

1-c) 에리스리톨 투여의 경우

투여전, 정상변을 하고 있는 모르모트 75 마리를, 5 마리씩 15군으로 나누고, 표 4에 나타낸 바와 같이 에리스리톨 용액 및 첨가물을 경구 투여하였다.

가) 에리스리톨만 2.8 g/㎏을 투여하였을 경우[비교예2]

3시간 후에는 전 동물이 걸쭉한 변이 되고, 6시간 후에도 3 마리는 걸쭉한 변이 계속되고 있었다.

나) 에리스리톨에 펙틴을 첨가

에리스리톨 2.8 g/㎏에 펙틴을 각각 0.1 g/㎏, 0.3 g/㎏, 0.5 g/㎏, 1.0 g/㎏, 1.5 g/㎏ 첨가하고, 경구 투여하였다. 0.5 g 첨가하면 변은 과반수가 정상이 되고, 1.5 g/㎏ 첨가하면, 변은 정상보다 오히려 약간 단단해지는 것을 알 수 있었다.

다) 에리스리톨에 펙틴, 천연 규산 알루미늄, 탄산칼슘을 첨가

표 4에 나타낸 바와 같이 에리스리톨 2.8 g/㎏에, 펙틴 0.5 g/㎏ 또한 천연 규산 알루미늄(Adsorbin) 0.17 g/㎏을 첨가하였을 경우, 펙틴 0.5 g/㎏, 추가로 천연 규산 알루미늄 0.17 g/㎏과 탄산칼슘 50 mg/㎏을 첨가하였을 경우의 어느 것이나 대부분의 동물이 정상변이었다.

결과는, 에리스리톨 단독의 경우와 유의차는 없고, 종래의 정장제를 첨가하는 것에 의한 바람직한 상승 효과는 인정되지 않았다(Mann-Whitney 검정).

라) 에리스리톨에 크산탄검을 첨가

에리스리톨 2.8 g/㎏에 크산탄검을 각각 0.05 g/㎏ 첨가해도 지사 효과는 인정되지 않았지만, 0.1 g/㎏ 첨가하면 연변은 관찰되지 않게 되고, 0.15 g/㎏ 에서 5 마리 중 4 마리가 정상변이 되었다(모두, P<0.01, Mann-Whitney 검정).

마) 에리스리톨에 천연 규산 알루미늄, 탄산칼슘을 첨가

표 4에 나타낸 바와 같이 에리스리톨 2.8 g/㎏에 종래의 정장제인 천연 규산 알루미늄(Adsorbin) 0.17 g/㎏, 2배량의 0.35 g/㎏, 4배량의 0.7 g/㎏, 추가로/또는 탄산칼슘 50 mg/㎏, 2배량의 100 mg/㎏을 첨가하였을 경우, 지사 효과는 인정되지 않았다(Mann-Whitney 검정).

1-d) 아이소소르비톨 투여의 경우

투여전, 정상변을 하고 있는 모르모트 61 마리를, 표 5에 나타낸 바와 같이 12군으로 나누고, 아이소소르비톨만, 또는 크실리톨 등을 첨가한 수용액을 경구 투여하였다.

가) 아이소소르비톨만을 투여하였을 경우의 투여량에 의한 영향[교예 4]

아이소소르비톨 1.4 g/㎏에서는 1 마리만이 약간 연변이 되었다. 2.1 g/㎏ 투여군에서는 3시간 후에는 손가락에서 누르면 변이 용이하게 변형하는 정도의 연변의 동물이 2 마리, 약간 연변의 동물이 2 마리가 되었다. 2.8 g/㎏에서는 투여후 1시간에서는 이상은 인정되지 않았지만, 투여후 2시간에서 대부분의 동물에 설사 증상이 나타나기 시작하고, 투여후 3 내지 4시간에서 증상이 매우 심해졌지만, 6시간 후에는 거의 정상변으로 되돌아갔다.

나) 아이소소르비톨에 크산탄검을 첨가

아이소소르비톨 2.8 g/㎏에, 각각 크산탄검을 0.05 g/㎏(1.8 중량%), 0.15 g/㎏(5.4 중량%) 첨가하고 경구 투여한 바, 2시간째까지는 거의 이상한 변은 인정되지 않았지만, 3 내지 4시간 후에 설사 증상이 출현하였다. 그 시점의 변의 평가를 표 5에 나타냈다. 변은 크산탄검의 양이 증가함에 따라 정상변을 하는 것이 많아지고, 0.15 g/㎏에서는 관찰시간 중에 연변은 인정되지 않았다.

다) 아이소소르비톨에 펙틴을 첨가

아이소소르비톨 2.8 g/㎏에, 각각 펙틴을 0.15 g/㎏, 0.3 g/㎏ 첨가하고 경구 투여하였을 경우에는, 설사 증상은 거의 발현되지 않았다. 0.15 g/㎏에서는 연변은 인정되지 않고, 0.3 g/㎏에서는 경과 관찰중, 전 동물이 정상변이었다.

1-e) 말티톨 투여의 경우

정상변을 하고 있는 모르모트 38 마리를, 표 6에 나타낸 바와 같이 9군으로 나누고, 말티톨만, 또는 크산탄검 혹은 구아검 첨가한 수용액을 경구 투여하였다.

가) 말티톨만을 투여하였을 경우

이당류인 말티톨 2.8 g/㎏에서는 모든 동물에서 걸쭉한 변이 되었다.

설사의 경과는 단당류 또는 그 알코올류(투여후 3시간째에서 설사의 피크에 달하였다)과 비교하면, 설사의 발병은 어느 정도 늦고, 3시간째에 변이 연화되기 시작하고, 4시간에서 모든 동물의 변이 연화되고, 그 가운데 5 마리가 걸쭉한 변이 되었다. 5시간째에는 전체 6 마리가 걸쭉한 변이 되고, 12시간째까지 계속되었다. 18시간째를 지날 무렵부터 조금씩 회복 경향이 인정되고, 24시간 후에는 반수가 정상변으로 되돌아갔다.

5시간째를 지날 무럽부터시간의 경과와 함께, 복부에 압을 가하면 동물은 괴로워하는 상태가 인정되고, 방뇨가 있었다. 복부는 외부로부터 시진하여도 팽만하고 있는 상태를 확인할 수 있었다.

나) 말티톨에 크산탄검을 첨가하였을 경우

말티톨 2.8 g/㎏에, 각각 크산탄검을 0.07 g/㎏, 0.14 g/㎏, 0.28 g/㎏, 0.56 g/㎏, 1.12 g/㎏ 첨가하고 경구 투여하였다.

크산탄검을 0.07 g/㎏ 투여한 군에서는 다당류에 의한 지사 효과는 거의 인정되지 않았다. 0.14 g/㎏ 투여한 군에서는 3시간째부터 변이 연화되기 시작하고, 증상은 증악하여 5시간째에는 2 마리가 걸쭉한 변, 나머지의 2 마리가 연변이 되었다. 이 상태는 12시간 후에도 계속되고 있고, 18시간 후에는 어느 정도 회복 경향이 인정되고, 24시간 후에는 전 동물이 정상변으로 회복되었다. 크산탄검의 설사 방지효과는 인정되지 않았다(유의차 없슴, Mann-Whitney 검정).

크산탄검을 0.28 g/㎏ 투여한 군에서는, 0.14 g/㎏ 투여한 군과 동일하게, 3시간째부터 변이 연화되는 것이 인정되고, 6시간 후에는 정상변을 하는 것은 없었다. 그 가운데, 연변은 1 마리이었다, 12시간 후에는 정상변을 하는 것이 반수가 되고, 24시간 후에는 전 동물이 정상으로 회복되었다. 크산탄검에 의한 설사 방지효과는 불충분한 것이었다.

양군 모두 복부의 시진에 의해 복부의 팽만, 촉진에서는 가스의 발생이 인정되고, 동물은 괴로워하는 상태가 관찰되었다.

크산탄검을 0.56 g/㎏(20 중량%), 1.12 g/㎏(40 중량%) 투여한 양 그룹에서는, 6시간 후 반수의 동물이 약간 연변이 되고, 그 후 18시간째까지 같은 상태가 계속되었지만, 24시간 후에는 전 동물이 변의 단단함은 정상으로 회복되었다. 크산탄검에 의한 설사 방지효과가 인정되었지만(양 그룹 모두, P<0.05, Mann-Whitney 검정), 변의 양은 5시간째부터 극단적으로 감소하고, 9 내지 15시간 동안은 통상의 3분의 1이하로 감소하였다.

다) 말티톨에 구아검(GG)을 첨가하였을 경우

말티톨 2.8 g/㎏에, GG를 0.28 g/㎏, 0.56 g/㎏, 1.12 g/㎏ 첨가하고 경구 투여하였다.

GG를 0.28 g/㎏(10 중량%) 투여한 군에서는, 2시간째부터 변이 연화되는 것이 인정되고, 4시간 후에는 연변의 1 마리를 제외한고 걸쭉한 변이 되었다. 5시간째에는 전 동물이 걸쭉한 변이 되고, 12시간째까지 계속되었다. 18시간째도, 4 마리가 연변이었지만, 24시간째에는 정상으로 회복되었다. XG와 비교하여, 설사 방지효과는 떨어지고 있었다. 복부의 시진에 의해 복부의 팽만, 촉진에서는 가스의 발생, 이동이 인정되었다.

GG를 0.56 g/㎏(20 중량%) 투여한 군에서는, 3시간째부터 변이 연화되는 것이 인정되고, 5 내지 6시간 후에는 정상변은 1 마리, 약간 연변, 연변이 1 마리가 되고, 설사는 피크에 달하였다. 변의 크기, 형태는 정상변의 1 마리를 제외하고 작고, 불일정하고, 양은 약 2분의 1로 줄었다. 복부의 시진에 의해 복부의 팽만, 촉진에서는 가스의 발생, 이동이 인정된 XG를 동량 첨가하였을 경우와 비교하여, 설사 방지효과는 떨어지고 있었지만, 변의 양은 XG 보다도 어느 정도 많고, 통상의 약 2분의 1정도의 감소로, 복부의 팽만도 가벼웠다.

GG를 1.12 g/㎏(40 중량%) 투여한 군에서는, 3시간째부터 변이 적어지고, 형태도 작고, 불일정하였다. 5시간 후에는 변이 약간 연화되었다. 반수의 동물이 약간 연변이 되고, 그 후 18시간째까지 같은 상태가 계속되었지만, 24시간 후에는 전 동물이 변의 단단함은 정상으로 회복되었다. XG에 의한 설사 방지효과가 인정되었다(양 그룹 모두, P<0.05, Mann-Whitney 검정). 소화기 증상은 GG 첨가량의 증가에 비례해서 아주 심한 것이 되었다. 촉진에서 가스의 발생, 가볍게 압을 가하면 장관내에서의 가스의 이동이 소리와 함께 손가락에 느껴졌고, 복부에 강하게 압을 걸면, 동물은 격렬하게 울고, 괴뢰워 하는 상태를 나타냈다. XG를 동량 첨가하였을 경우와 비교하여, 설사 방지효과는 떨어지고 있었지만, 변의 양은 통상의 약 2분의 1정도로, XG에 비해 많았다. 복부의 팽만은 같은 정도였지만, 촉진에 의한 괴로움은 가벼웠다.

이당류인 말티톨이 단당류와 크게 다른 점은 설사의 발현이 단당류와 비해서 늦고, 약 4 내지 5시간째 이후이고, 피크는 약 12시간 계속되는 것과, 그 사이, 장내 이상 발효가 매우 심하게 된 것이다. 비교적 대량인 크산탄검 또는 구아검을 첨가하면, 지사를 꾀할 수는 있었지만, 장내 이상 발효가 발생하는 등, 경과가 단당류와는 다르다. 변의 단단함의 경시적 변화(4 마리의 평균값)을 표 7에 나타낸다.

또, 기타 당 또는 당알코올류와 다당류의 조합에 의한 사하 작용도 검토하였다.

[만니톨과 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨]

정상변을 하고 있는 모르모트 8 마리를 2군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 그 후 6시간, 변을 관찰하였다. 결과를 표 8에 나타낸다.

만니톨에 의한 설사는 약 7.1 중량%의 CMC의 첨가에 의해, 유의하게 개선되었다(P<0.05, Mann-Whitney 검정). 시진 촉진에 의해, 복부의 팽만은 인정되지 않고, 소화기 증상은 가벼웠던 것으로 추정되었다.

[소르비톨과 하이드록시프로필 셀룰로오스]

정상변을 하고 있는 모르모트 8 마리를 2군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 그 후 6시간, 변을 관찰하고, 그 결과를 표 9에 나타냈다.

CMC(카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨)를 0.05 g/㎏ 첨가하고 HPC를 현탁시켰다.

소르비톨에 의한 설사는 약 5.4 중량%의 하이드록시프로필 셀룰로오스(약 0.18 중량%의 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨으로 현탁)을 첨가함으로써, 유의하게 개선되었다(P<0.05, Mann-Whitney 검정). 시진 촉진에 의해, 복부의 팽만은 인정되지 않고, 소화기 증상은 가벼웠던 것으로 추정되었다.

[소르비톨과 구아검(Sigma사)]

정상변을 하고 있는 모르모트 10 마리를 2군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 그 후 6시간, 변을 관찰하고, 그 결과를 표 10에 나타냈다.

구아검을 10 중량% 첨가하고, 2 마리가 정상변, 2 마리가 약간 연변이 되고, 소르비톨에 의한 설사를 지사하는 것에 거의 성공하였다(P<0.05, Mann-Whitney 검정). 그러나, 투여후 3 내지 4시간째에서, 변의 양은 3분의 1 정도로 줄고, 시진, 촉진에 의해 복부에 경도한 팽만감이 인정되고, 손가락에 의해 복부를 압박하면, 가스의 발생과 이동이 느껴졌다. 하복부를 압박하면 형태가 불일정하고, 통상의 2분의 1이하의 작은 변이 조금씩 배설되었다.

[에리스리톨과 아라비아검(Sigma사)]

정상변을 하고 있는 모르모트 15 마리를 3군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 그 후 6시간, 변을 관찰하고, 그 결과를 표 11에 나타내고, E3H군과 비교 검토하였다.

아라비아검을 20 중량% 첨가해도, 에리스리톨에 의한 설사를 지사하는 것은 불가능하였다(유의차 없슴). 투여후 40 중량% 첨가하면, 설사는 어느 정도 개선되었지만(P<0.01, Mann-Whitney 검정), 한층 더 확실한 지사가 요망되었다. 양군 모두, 3 내지 4시간째에 변의 양은 3분의 1 정도로 줄고, 시진, 촉진에 의해 복부의 팽만감이 인정되고, 손가락에 의해 복부를 압박하면, 가스의 발생과 이동이 느껴졌지만, 걸쭉한 변이 약간 배설될 뿐으로, 불쾌한 상태가 추측되었다.

[에리스리톨과 구아검(Sigma사)]

정상변을 하고 있는 모르모트 15 마리를 3군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 그 후 6시간, 변을 관찰하고, 그 결과를 표 12에 나타내고, E3H군과 비교 검토하였다.

구아검을 20 중량% 첨가하고, 2 마리가 정상변, 2 마리가 약간 연변으로 거의 지사에 성공하였다(P<0.001, Mann-Whitney 검정). 그러나, 투여후 3 내지 4시간째에서, 변의 양은 3분의 1 정도로 줄고, 시진, 촉진에 의해 복부의 팽만감이 인정되고, 손가락에 의해 복부를 압박하면, 가스의 발생과 이동이 느껴졌다. 하복부를 압박하면, 형태가 일정하지 않고, 통상의 2분의 1이하의 작은 변이 조금씩 배설될 뿐으로, 불쾌한 상태가 추측되었다.

이상의 결과로부터, 당 또는 당알코올류의 경구 투여에 의해 설사 증상이 발생하는 점, 이 설사는 투여후 3 내지 4시간에서 피크에 달하지만, 6시간째에는 어느 정도 회복경향을 나타내는 점, 다당류를 첨가함으로써 당 또는 당알코올류의 사하 작용이 경감되고, 첨가량에 비례해서 지사 효과가 높아지는 점을 알 수 있었다. 제산작용, 정장 작용을 가지는 약물을 첨가함으로써, 작용은 더 확실하게 되는 경향도 인정은 되었지만, 분명한 상승효과는 없고, 반대로 저해효과도 인정되지 않았다. 이것은 다른 다당류, 예를 들면, 알긴산나트륨 등에서도 동일함이 관찰되었다.

실시예 2

당 또는 당알코올류의 내림프 수종 감압효과를 평가하기 위해서, 하기한 바와 같이, 3 계열의 시험을 실시하였다. 우선, 모르모트의 좌측에만 내림프낭 폐쇄술을 시술하고, 「실험적 내림프액 수종 모델 동물」을 작성하였다. 내림프낭의 폐쇄는 내림프낭의 골외 부분을 쌍극성 전기응고기(bipolar electrocoagulator)로 소각함으로써 실시하였다. 내림프액의 흡수에 중요한 역할을 수행하는 내림프낭을 소작(燒灼)함으로써, 내림프액의 흡수 장애가 초래되고, 실험적 내림프액 수종이 형성된다. 이 수종은 진행적으로 형성되고, 그 크기는 약 2주간 또는 1개월후에는 거의 일정하게 되고, 수개월간 지속된다. 상세한 수술식은 기존 보고(비특허문헌 8)와 같다.

1개월 후, 제2-1 그룹(제1-6군) 60 마리, 제2-2 그룹(제7-10군) 40 마리, 제2-3 그룹(제11-20군) 66 마리의 3 그룹으로 나누고, 제2-1 그룹에는 당 또는 당알코올류만을 투여[비교예5]하고, 제2-2 그룹에는 당 또는 당알코올류에 다당류를 첨가한 약제를 경구 투여하였다. 제2-3 그룹에는 당 또는 당알코올류, 다당류의 조합을 바꾸어서 경구 투여하였다. 동물을 설정한 시간 경과 후, 관류 고정하고, 위장 증상과 주로 수술 부위(좌측)의 와우(蝸牛)의 조직학적 변화, 특히 내림프 수종 감압효과를 관찰, 검토하였다.

위장 증상은 관류 고정 시에, 대장, 결장, 직장의 상태, 변의 형성 상황에 대해서는, 1) 변의 단단함과 형태, 2) 형태가 있는 변이 형성된 길이와 변의 간격과 서열상태의 2가지 점에 대해서 특히 관찰하고, 표 2의 기준에 의해 판정하였다. 직장, 결장내에서 정상변이 형성된 길이는 항문을 기점으로 계측하고, 변의 간격이 일정한가 아닌가도 모두 관찰하였다.

관류 고정후, 측두골을 적출하고, 트리클로로아세트산으로 탈회, 알코올류로 탈수, 파라핀ㆍ셀로이딘의 2중 포매를 실시하였다. 박절에 의해 수득된 와우축 절편을 헤마톡실린ㆍ에오신 염색하고, 광학현미경으로 주로 수술 부위(좌측)을 중심으로 와우조직의 관찰, 라이스너막의 길이와 내림프강의 면적의 변화를 관찰, 계측을 실시하였다.

회전별로 라이스너막의 신전과 내림프강의 용적 변화를 계측하고, 그 결과를 하기의 계산식에 의해 적분하고, 와우별로 막의 신전율, 내림프낭의 면적증가율을 산출하였다. 수술 부위의 좌측에서는 내림프강의 용적 변화로부터, 내림프 수종 감압효과를 평가하였다.

조직 작성법, 계측법, 평가법의 상세한 것은 기존 보고(비특허문헌 8)와 같다.

라이스너막의 신전율(IR-L) = 100×Σ(Lx-L*x)/ΣL*x(x: 제1, 제2, 제3, 제4회전)

내림프강(scala media)의 단면적의 증가율(IR-S)=100×Σ(Sx-S*x)/ΣS*x(x: 제1, 제2, 제3, 제4회전)

(1) 제2-1 그룹: 에리스리톨만을 투여하였을 경우[비교예4]

모르모트 60 마리를 각군 10 마리씩 6군으로 나누고, 각군에 다음에 나타내는 바와 같이 약물의 투여를 실시하였다. 에리스리톨 수용액은 1회 투여량이 8 ㎖/㎏가 되도록 조정하였다.

A) 위장 증상에 관한 검토

결과를 표 14에 나타낸다.

Ery: 에리스리톨 2.8 g/㎏

변의 단단함은 관류시에 판정한 것이다

가) 변의 단단함의 판정

대조군은 전부 정상변이었다. E1H, E2H군은 직장부근에서는 정상변이 형성되어 있었지만, 점차로 연변으로 이행하고 있었다. E3H, E6H군은 전부 걸쭉한 변이었다. E6H군의 5 마리 중 1 마리는 걸쭉한 변에 약간의 개선이 인정되었지만, 형태는 형성되지 않고 있었다. E12H군에서는 전 동물에서 거의 정상의 단단함의 변이 형성되어 있었다.

나) 형태가 있는 변이 형성된 길이와 변의 간격과 서열 상태

대조군에서는 55.0±8.8 cm로 변의 크기는 일정하고, 그 간격도 일정하였지만, E1H군에서는 일부 연변으로, 크기는 불일정하고, 간격도 제각각으로 되어 있는 등 일정하지 않게 되어 있으며, 변이 형성된 길이는 22.8±6.9 ㎝이었다. E2H-E6H군에서는 일부 연변에 가까운 부분도 있었지만, 장내는 거의 걸쭉한 변으로 채워져 있고, 변의 형성은 0 ㎝이었다. 투여후 12시간의 E12H군에서는 거의 일정한 형태를 한 변이 66.0±12.1 ㎝ 형성되어 있었다. 변의 간격은 대조군에서는 통상 약 0.7 내지 1 cm로 거의 일정하였지만, E12H군의 일부의 동물에서는 8 내지 10 ㎝의 부분도 있어, 일정하지 않고, 변의 간격이 빈 부분에는 천자에 의해 가스의 발생이 확인되었다.

이상으로부터, 에리스리톨 투여에 의한 설사는 2 내지 3시간에서 매우 심한 것이 되고, 6시간 후도 계속하고 있지만, 12시간 후에는 거의 정상으로 회복하는 것을 알 수 있었다.

B) 내림프 수종 감압효과

수술 부위에 있어서의 막의 신전과 면적의 증가의 관련

수술 부위에 있어서의 막의 신전율(IR-L), 면적 증가율(IR-S)의 평균±표준편차를 표 15에 나타낸다. 또, 대조군은 폐쇄술을 시술하지 않은 우측(대조부위)도 계측하고, 폐쇄술을 시행하지 않은, 즉 무처리의 라이스너막의 신전율, 내림프강의 면적 증가율을 표 15에 부가해서 나타냈다.

대조군의 대조부위에서는 수종의 형성은 인정되지 않는다. 수술 부위에 있어서는, 폐쇄술에 의한 실험적 수종의 형성 정도는 수%에서 백수십%로 편차가 크고, 막의 신전율, 면적 증가율의 평균±표준편차를 비교함으로써는 에리스리톨의 효과, 그 경시변화 등을 검토하기에는 곤란이 있다.

도 1은 에리스리톨 투여에 의한 감압의 경시적 변화에 대해 횡축에 막의 신전율(IR-L), 종축에 면적증가율(IR-S)을 나타내고, 동물군 마다 수술 부위의 2변수의 살포도와 회귀 직선을 나타낸 것이다. ○: IR-S(증류수) vs IR-L(증류수), □: IR-S(1시간) vs IR-L(1시간), (좌반 정도가 흰, 우반 정도가 검은 원): IR-S(2시간) vs IR-L(2시간), ●: IR-S(3시간) vs IR-L(3시간), ×: IR-S(6시간) vs IR-L(6시간), ■: IR-S(12시간) vs IR-L(12시간). 각군의 회귀 직선은 거의 차이가 없기 때문에, 에리스리톨만으로는 감압효과는 인정되지 않음을 알 수 있다. 내림프 수종이 생기면, 내림프강의 체적이 증가하고, 라이스너막이 신전한다. 도 1로부터, 증류수를 투여한 대조군 수술 부위에서는, 이 양자간에 통계학적으로 1차 상관이 존재한다고 추계된다. 회귀 직선은 IR-S(증류수)=4.011+1.212*IR-L(증류수); R2=0.987, IR-S(1시간)=5.409+1.1*IR-L(1시간); R2=0.903, IR-S(2시간)=1.125+0.992*IR-L(2시간); R2=0.98, IR-S(3시간)=2.407+1.309*IR-L(3시간); R2=0.974, IR-S(6시간)=7.36+1.147*IR-L(6시간); R2=0.895, IR-S(12시간)=8.089+1.152*IR-L(12시간); R2=0.918이다. 약제 투여에 의해 수종의 감압이 일어나면, 막이 신전하고 있는데도 불구하고, 내림프강의 면적증가가 적어지고, 회귀 직선이 하방으로 이동하게 된다.

도 1에 있어서, 대조군의 회귀 직선과 E1H군(1시간 후) 내지 E12H군(12시간 후)의 합계 5군의 회귀 직선을 비교하면 각 군간에 유의차는 없었다(ANCOVA 검정). 이것으로부터, 당 또는 당알코올류 투여에 의해 기대된 감압효과는, 단독으로 투여하였을 경우에는 인정되지 않음을 알 수 있었다. 그 이유로서는, 사하 효과에 의한 탈수에 의해, 혈장 AVP(=혈장 ADH: 항이뇨호르몬)이 상승한 것으로 생각된다 (Safwate A et al: Br Vet J 147: 533-7,(1991)).

당 또는 당알코올류의 내림프 수종감압 작용을 확실한 것으로 하기 위해서는, 당 또는 당알코올류의 사하 작용을 저지하는 방법을 고안해야만 한다는 것을 알 수 있었다.

(2) 제2-2 그룹: 에리스리톨에 펙틴을 첨가하고 투여하였을 경우

좌측 내림프낭의 폐쇄술 시술 1개월 후, 모르모트 40 마리를 각군 10 마리씩 4군으로 나누고, 각군에 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 일정시간 경과후에 관류 고정하였다.

또, 약제의 1회 투여량은 제7군에서 10군까지는 8 ㎖/㎏으로 하였다.

관류 고정 시에, 대장, 결장, 직장의 상태, 특히 변의 형성 상황을 관찰하였다. 관류 고정후의 탈회, 탈수, 포매, 염색, 광학 현미경으로의 관찰, 계측은 제2-1 그룹과 동일하게 실시하였다.

A) 위장 증상에 관한 검토

변의 단단함, 간격의 판정과 변이 형성된 길이는 상기의 2 그룹으로 나누어서 관찰하였다.

[2-2-a: 펙틴의 첨가량에 의한 투여후 3시간 후의 효과의 차이를 관찰한다]

결과는 표 17에 나타낸다.

제4군의 E3H군(펙틴을 첨가하지 않고 에리스리톨만 투여)은 10 마리 전부가 걸쭉한 변이었지만, 제7군(E+P0.1 g군: 펙틴 0.1 g/㎏ 첨가)에서는 10 마리 중, 걸쭉한 변의 동물이 5 마리, 연변의 동물이 3 마리로, 항문으로부터 2 내지 3 ㎝정도의 변의 형태를 관찰할 수 있었다. 나머지 2 마리는 약간 연변으로, 23 ㎝, 42 ㎝의 변이 형성되어 있었지만, 그 간격은 일정하지 않고, 간격이 10 ㎝ 이상 비어 있는 부분도 있었다. 10 마리의 평균은 7.3±13.3 ㎝이었다.

제8군(E+P3H군: 펙틴0.5 g/㎏ 첨가)에서는 3 마리가 걸쭉한 변, 다른 7 마리 중 연변, 약간 연변이 각 1 마리, 3 마리는 정상의 단단함으로 지사 효과가 인정되었다(P<0.01, Mann-Whitney 검정). 그러나, 이것들 7 마리의 변의 간격은 모두 일정하지 않았다. 형성된 변의 길이의 평균(10 마리)은 19.2±21.7이었다.

참고) 설사에 속발하는 전신 상태에로의 영향 검토

대상과 방법) 체중 280 내지 320 mg의 모르모트에서, 정상변을 하고 있는 12 마리를, 3 그룹으로 나누고, 제1 그룹에는 생리식염수만, 제2 그룹에는 에리스리톨+펙틴 0.1 g/㎏, 제3 그룹에는 에리스리톨+펙틴 0.5 g/㎏을 투여하였다. 투여후, 3시간에서 기요틴을 사용해서 단두, 채혈하고, 명세서 중의 비특허문헌 8에 기재된 방법으로 혈중 AVP를 측정하였다.

투여 약제와 검사 결과를 표 18에 나타낸다. 에리스리톨 투여량은 어느 것이나 2.8 g/㎏이고, 수용액의 1회의 투여량은 8 ㎖/㎏이 되도록 조정하였다.

Ery: 에리스리톨 2.8 g/㎏

*: 연변의 혈장 AVP는 3.2, 8.3, 걸쭉한 변에서는 25.5, 22.1이었다. 단위: pg/mi

**: 연변의 혈장 AVP는 10.9, 정상변의 혈장 AVP는 3.1, 2.8, 4.0이었다.

설사의 중증도에 혈장 AVP의 값이 비례함을 알 수 있었다.

다당류를 당 또는 당알코올에 대해서 약 3.6 중량% 배합(펙틴 0.1 g/㎏)한 경우에는, 중증의 설사 증상이 발현되고(표 17), 혈장 AVP가 높은 값을 취하지만, 한편, 본 발명의 배합량으로는 4 마리 중 3 마리의 변은 정상이고, 혈장 AVP도 저하한다(표 18).

표 1에 나타낸 바와 같이, 혈장 AVP의 값과 내림프 수종의 증가율은 비례한다. 펙틴 0.1 g/㎏(약 3.6 중량%)을 배합하였을 경우에는 혈장 AVP가 높은 값을 취하고, 수종 감압효과는 인정되지 않고, 펙틴 0.5 g/㎏에서는 혈장 AVP가 낮고, 현저한 감압효과가 인정되었다. 이 결과는 비특허문헌 10과 일치하고 있다.

다당류의 첨가량이 적을 경우에는 설사가 발생하고, 탈수가 속발한다. 현탁화제나 증점제에 사용되는 정도의 저농도의 첨가에서는, 혈장 AVP의 상승을 초래하고, 메니에르병의 병태(발작기의 AVP와 동일 값의 위험한 상태)인 내림프 수종을 형성하는 결과가 되었다.

[2-2-b: 펙틴 0.5 g/㎏ 첨가하고, 투여후의 경시적 변화를 관찰한다]

결과는 표 19에 나타낸다.

변의 단단함은 관류 시에 판정한 것이다.

2-2-a의 제8군(E+P3H군: 3시간 후 관류)에서는 걸쭉한 변은 3 마리, 정상변 4 마리이었다. 투여후 6시간에서 관류한 제9군(E+P6H군)에서는 1 마리가 걸쭉한 변, 2 마리가 연변이고, 1 마리가 약간 연변, 다른 6 마리는 정상의 단단함이었다. 에리스리톨만의 제5군(E6H군)에서는 7 마리가 걸쭉한 변이기 때문에, 지사 효과가 확인되었다(P<0.01, Mann-Whitney 검정). 간격은 여전히 일정하지 않고, 형성된 변의 길이는 30.8±23.6 ㎝(10 마리의 평균)이었다. 직장 부근에서는 걸쭉한 변, 연변의 동물도, 결장부근에서는 거의 정상변이 형성되고 있었던 점에서, 설사는 일과성의 것으로 생각되었다.

제10군(E+P12H: 12시간 후 관류)에서는 전 동물이 정상변이고, 변의 간격은 일정하였다. 변의 배열은 규칙적이고, 에리스리톨만의 제6군(E12H군)에서는 10 마리 중 9 마리가 일정하지 않았던 것과 비교하면, 분명한 개선이 관찰되었다(P<0.001, Mann-Whitney 검정). 장내 이상발효 등의 불쾌한 소화기 증상이 경감한 경과가 추측되었다.

형성된 변의 길이의 평균은 45.4±11.5 ㎝이었다.

B) 내림프 수종 감압효과

펙틴의 첨가량의 차이에 의한 내림프 수종 감압효과의 차이, 또 감압효과의 경시 변화를 검토하는 경우에, 수술 부위에 있어서는, 각군의 막의 신전율, 면적 변화율의 평균과 표준편차를 비교 검토하여도, 효과를 명확하게 판정하는 것은 곤란하다. 그래서, 제1군에서의 관찰과 동일하게, 도 2 및 3의 직선의 경사와 Y 절편을 비교하는 것에 의해 검토하였다.

[2-2-a: 펙틴의 첨가량에 의한 투여후 3시간 후의 효과의 차이를 관찰한다]

표 20에 각군의 막의 신전율과 면적 증가율의 평균과 표준편차, 도 2에 살포도와 회귀 직선을 나타낸다.

도 2는 제1군에서 본 바와 같이, E3H군(에리스리톨만)에서는 대조군(증류수)과 유의차가 없다. 제7군(펙틴 0.1 g/㎏ 첨가)도 대조군, E3H군과 유의차가 없지만, 제8군(펙틴 0.5 g/㎏)은 유의차가 있었기(P<0.001) 때문에, 제8군에서는 분명한 감압효과가 인정된다. ○: IR-S(증류수) vs IR-L(증류수), ●: IR-S(E3시간) vs IR-L(E3시간), (좌반 정도가 흰, 우반 정도가 검은 원): IR-S(E+P0.1g) vs IR-S(E+P0.1g), ■: IR-S(E+P0.5g) vs IR-L(E+P0.5g). IR-S(증류수)=4.011+1.212*IR-L(증류수); R2=0.987, IR-S(에리스리톨 3시간)=2.407+1.309*IR-L(에리스리톨 3시간); R2=0.974, IR-S(에리스리톨+펙틴 0.1g)=8.683+1.074*IR-L(에리스리톨+펙틴 0.1g); R2=0.704, IR-S(에리스리톨+펙틴0.5g)=-15.925+0.79*IR-L(에리스리톨+펙틴 0.5g); R2=0.771.

제 7 군(펙틴 0.1 g/㎏ 첨가, 약 3.6 중량% 첨가)과, 대조군(증류수), E3H군(에리스리톨만 투여) 사이에 유의차는 인정되지 않았다(ANCOVA 검정). 한편 펙틴을 0.5 g/㎏ 첨가한 제8군은 대조군, E3H군과 비교해 유의하게 하방으로 이동하고 있다(각각 P<0.01, P<0.05, ANCOVA 검정). 이것으로부터 현탁화제나 유화제의 안정화제로서 통상 사용되는 첨가량(1% 이하)에서는 감압효과는 소망할 수도 없고, 펙틴을 0.5g(17.9 중량%) 첨가하는 것에 의해서 비로소 분명한 감압 효과가 나타냄을 알 수 있었다.

또, 표 20의 제7군은 막의 신전율, 면적 증가율 모두 다른 군에 비해서 큰 값을 취한다. 이것은 폐쇄술에 의해, 동물의 개체 차이에 기인해서 고도의 수종 형성이 발생했기 때문이다. 도 2에 나타내는 바와 같이, 대조군과 비교해서 유의차도 없기 때문에, 약제의 투여에 의해 수종이 증악된 것은 아니라고 할 수 있다.

[2-2-b: 펙틴 0.5 g/㎏ 첨가하고, 투여후의 경시적 변화를 관찰한다]

표 21에 각군의 신전율과 면적 증가율의 평균과 표준편차, 도 3에 살포도와 회귀 직선을 나타낸다.

도 3은 제9군(6시간 후)은 대조군과 유의차가 있기(P<0.001) 때문에, 여전히 감압효과가 인정되지만, 제8군(3시간 후)과 비교하여, 감압효과는 유의하게 감소되고 있다(P<0.05). 제10군(12시간 후)에서는 감압효과는 더욱 유의하게 감소되고, 대조군(증류수)과의 사이에는 유의차는 없다. 이들로부터 시간이 경과함에 따라, 감압효과가 감소하고, 12시간 후에는 감압효과가 소실한 것으로 생각된다. ○: IR-S(증류수) vs IR-L(증류수), ■: IR-S(E+P3시간) vs IR-L(E+P3시간), ×: IR-S(E+P6시간) vs IR-L(E+P6시간), (좌반 정도가 흰, 우반 정도가 검은 원): IR-S(E+Pl2시간) vs IR-L(E+Pl2시간). IR-S(증류수)=4.011+1.212*IR-L(증류수); R2=0.987, IR-S(에리스리톨+펙틴3시간)=-15.925+0.79*IR-L(에리스리톨+펙틴3시간); R2=0.771, IR-S(에리스리톨+펙틴6시간)=-16.508+1.314*IR-L(에리스리톨+펙틴6시간); R2=0.784, IR-S(에리스리톨+펙틴12시간)=-4.58+1.314*IR-L(에리스리톨+펙틴12시간); R2=0.913.

도 3에 있어서는, 2-2-a에 나타낸 바와 같이, 제8군(3시간 후)은 대조군(증류수), E3H군(에리스리톨만)과 비해서 유의하게 감압이 발생하고 있다. 또, 제9군(6시간 후)도 대조군, E3H군과 비교하여 유의하게 감압되고 있다(P<0.001). 또한 제9군은 제8군과 비교하면 유의하게 상방으로 이동하고 있다(P<0.05). 제10군(12시간 후) E3H군, E6H군과 비교하여 유의차가 인정되었지만(각각 P<0.001, P<0.01), 대조군, E3H군과는 유의차는 인정되지 않았다. 이상으로부터, 투여후 3시간에서 감압효과가 최대가 되고, 6시간 후에도 감압효과는 인정되지만, 3시간 후와 비교하면 효과는 감소되고, 12시간 후에는 감압효과는 소실하고 있음을 알 수 있었다.

(3) 제2-3 그룹

당 또는 당알코올류와 다당류의 조합을 바꾸어서, 지사작용을 관찰하고, 표 2의 기준에 의거하여 평가하였다. 동물은 좌측 내림프낭의 폐쇄술 시술 1개월 후에, 관류는 경구 투여후, 당 또는 당알코올류의 사하 작용이 최대가 되는 3시간째에 실시하고, 측두골을 인출하고, 상기(비특허문헌 8)와 동일한 방법으로 표본을 제작, 내이의 관찰과 내림프 수종 감압효과를 계측, 평가하였다.

2-3-a) 크실리톨에 크산탄검을 첨가해 투여하였을 경우

모르모트 12 마리를 6 마리씩 2군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 3시간 경과후에 관류 고정하였다.

이들 결과 중, 지사 효과의 평가 결과를 표 23에 나타낸다.

크산탄검 첨가(7.1 중량%)에 의해, 지사 효과가 인정되었다(P<0.05, Mann-Whitney 검정).

조직학적 검토 결과를 표 24, 도 4에 나타낸다.

도 4에서, 다당류로서 크산탄검을 첨가한 군에서는, 크실리톨 단독의 군과 비교하여, 분명한 내림프 수종 감압효과가 인정되었다(P<0.01, ANCOVA 검정).

도 4중, ○: IR-S(크실리톨 단독) vs IR-L(크실리톨 단독), ●: IR-S(크실리톨+크산탄검) vs IR-L(크실리톨+크산탄검)이다. 회귀 직선은 각각, 크실리톨 단독 면적=2.371+1.208*크실리톨 단독막; R2=0.991, 크실리톨+크산탄검 면적=-7.154+0.882*(크실리톨+크산탄검)막; R2=0.82이다.

2-3-b) 아이소소르비톨에 알지네이트나트륨을 첨가하였을 경우

모르모트 15 마리를 2군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 3시간 경과후에 관류 고정하였다.

이들 결과 중, 지사 효과의 결과를 표 26에 나타낸다.

알지네이트나트륨 첨가(10.7 중량%)에 의해, 지사 효과가 인정되었다(P<0.05, Mann-Whitney 검정).

조직학적 검토 결과를 표 27, 도 5에 나타낸다.

다당류로서 알지네이트나트륨을 첨가한 제2군에서는 분명한 내림프 수종 감압효과가 인정되었다(p<0.01).

도 5중, ○: IR-S(아이소소르비톨 단독) vs IR-L(아이소소르비톨 단독), ●: IR-S(아이소소르비톨+알지네이트나트륨) vs IR-L(아이소소르비톨+알지네이트나트륨)이다. 회귀 직선은 각각, 아이소소르비톨 단독 면적=7.143+1.003*아이소소르비톨 단독막; R2=0.985, (아이소소르비톨+알지네이트나트륨) 면적=2.691+0.704*(아이소소르비톨+알지네이트 나트륨)막; R2=0.977이다.

2-3-c) 아이소소르비톨에 한천을 첨가하고 투여하였을 경우

모르모트 15 마리를 2군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 3시간 경과후에 관류 고정하였다.

이들 결과 중, 지사 효과의 결과를 표 29에 나타낸다.

한천을 첨가(10.7 중량%)하는 것에 의해, 지사 효과가 인정되었다(P<0.05, Mann-Whitney 검정).

조직학적 검토결과를 표 30, 도 6에 나타낸다.

다당류로서, 한천을 첨가한 제2군에서는 분명한 내림프 수종 감압효과가 인정되었다(P<0.01).

도 6중, ○: IR-S(아이소소르비톨 단독) vs IR-L(아이소소르비톨 단독), ●: IR-S(아이소소르비톨+한천) vs IR-L(아이소소르비톨+한천)이다. 회귀 직선은 각각, 아이소소르비톨 단독 면적=6.542+1.011*아이소소르비톨 단독막; R2=0.987, (아이소소르비톨+한천) 면적=-0.574+0.865*(아이소소르비톨+한천)막; R2=0.984이다.

2-3-d) 글리세롤에 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨을 첨가하고 투여하였을 경우

모르모트 12 마리를 2군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 3시간 경과후에 관류 고정하였다.

이들 결과 중, 지사 효과의 결과를 표 32에 나타낸다.

카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨을 첨가(10 중량%)에 의해, 지사 효과가 인정되었다(P<0.01, Mann-Whitney 검정).

조직학적 검토 결과를 표 33, 도 7에 나타낸다.

다당류로서 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨을 투여한 군에서는, 글리세롤 단독의 군과 비교하여, 유의차가 인정되었다(P<0.01).

도 7중, ○: IR-S(글리세롤 단독) vs IR-L(글리세롤 단독), ●: IR-S(글리세롤+카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨) vs IR-L(글리세롤+카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨)이다. 회귀 직선은 각각, 글리세롤 단독 면적=-2.455+0.887*글리세롤 단독막; R2=0.982, (글리세롤+카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨) 면적=4.806+1.316*(글리세롤+카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨)막; R2=0.995이다.

2-3-e) 크실로오스에 크산탄검을 첨가하고 투여하였을 경우

모르모트 12 마리를 2군으로 나누고, 다음에 나타내는 바와 같이 약물 투여를 실시하고, 3시간 경과후에 관류 고정하였다.

이들 결과 중, 지사 효과의 결과를 표 35에 나타낸다.

크산탄검을 첨가(7.1 중량%)에 의해, 지사 효과가 인정되었다(P<0.01, Mann-Whitney 검정).

조직학적 검토 결과를 표 36, 도 8에 나타낸다.

다당류로서, 크산탄검을 투여한 군에서는, 크실로오스 단독의 군과 비교하여, 분명한 감압효과가 인정되었다(P<0.001).

도 8중, ○: IR-S(크실로오스 단독) vs IR-L(크실로오스 단독), ●: IR-S(크실로오스+크산탄검)vsIR-L(크실로오스+크산탄검)이다. 회귀 직선은 각각, 크실로오스 단독 면적=1.197+1.364*크실로오스 단독막; R2=0.933, (크실로오스+크산탄검) 면적=-17.886+0.945*(크실로오스+크산탄검)막; R2=0.93이다.

제2-3 그룹의 어느 것이나 당 또는 당알코올에 다당류를 첨가함으로써 내림프 수종이 감압되어, 본 발명의 목적은 달성되었다.

실시예 3

현재, 일본에서 임상에 사용되고 있는 아이소소르비톨(코와 신약개발(주): 일반명 아이소소르바이드, 아이소소르비톨 함유율 70%) 용액과의 비교

내림프낭 폐쇄술을 시행하고, 1 개월후, 정상변을 하고 있는 모르모트 40 마리를 표 36에 나타낸 바와 같이 10 마리씩 4군으로 나누고, 제20군, 제21군에는 아이소소르바이드 제제(이하, ‘아이소소르비톨’ 종래품)을 투여하고, 제22군, 제23군에는 알지네이트나트륨 0.11 g/㎏, 무기염 0.09 g/㎏을 첨가하여 조정한 겔제제(아이소소르비톨 2.8 g/㎏)의 투여를 실시였다. 소화기 증상과, 내림프 감압효과의 관찰은 아이소소르비톨 종래품의 감압효과가 최대가 되는 투여 6시간 후(비특허문헌 12)까지 계속해서 실시하고, 투여후 3시간과 6시간에 관류 고정하고, 조직을 채취, 관찰하였다.

어느 쪽의 군도, 1회의 투여량은 4 ㎖/㎏가 되도록 조제하였다. 폐쇄술, 조직작성 등의 순서, 및 계측은 비특허논문(Takeda T: Hear Res. 183: 9-18, (2003))과 동일한 방법으로 실시하였다.

A) 위장 증상에 관한 검토

변의 단단함, 형상의 관찰결과를 표 38에 나타낸다.

대조군: 실시예 2-1 그룹의 제1군

IB: 아이소소르비톨 2.8 g/㎏

Al: 알지네이트나트륨 0.11 g/㎏

아이소소르비톨 종래품 투여군에서는 2시간 후에 변이 연화되기 시작하고, 3시간 후(제20군)에 설사 증상은 최악이 되고, 정상변은 10 마리 중 2 마리, 약간 연변이 3 마리, 연변 3 마리, 걸쭉한 변 2 마리가 되었다. 6시간 후(제21군)에는 정상변의 동물은 4 마리, 약간 연변이 3 마리, 연변 2 마리, 걸쭉한 변 1 마리가 되고, 설사 증상은 투여후 3시간과 비교하면 어느 정도 개선되고 있었지만, 제20군, 제21군간에 유의차는 인정되지 않았다. 형성된 변의 길이는 6시간 후 60.2±15.8이지만, 10 마리 중 8 마리는 변의 간격은 제각각이고, 약 20 내지 40 ㎝의 간격이 비어 있는 부분도 여기저기 보여지고, 장관내에는 가스가 발생했던 것으로부터, 상당한 위장 증상이 나타나고 있었던 것으로 추측된다. 6시간 후의 변의 단단함과 간격을 대조군과 비교하면, 변의 단단함, 변의 간격의 관찰 결과 모두, 유의차가 인정되고(각각, P<0.01,P<0.05, Mann-Whitney 검정), 사하 작용이 완만하기는 하지만 출현했던 것임을 알 수 있었다. 이 사실은 아이소소르비톨 종래품 투여후에 환자가 때때로 호소하는 설사, 팽만감, 복명감 등의 소화기 증상과 부합된다.

그것에 대해 아이소소르비톨+알지네이트나트륨 투여군은 3시간 후(제22군)의 변의 단단함은, 약간 연변이 겨우 2 마리이고, 다른 8 마리는 정상변이고, 변의 간격도 불일정, 제각각인 것은 아이소소르비톨 종래품과 비해 적었기 때문에, 아이소소르비톨 종래품(제20군)과 비해서, 지사작용이 유의하게 뛰어나고(P<0.05), 소화기 증상도 가벼웠던 것으로 추측된다(P<0.01, Mann-Whitney 검정). 6시간 후(제23군)에는 모든 동물이 정상의 단단함의 변이고, 그 간격은 6 마리가 일정하여, 소화기 증상은 아이소소르비톨 종래품(제21군)과 비해서 유의하게 가벼웠던 것을 알 수 있었다(변의 단단함, 간격, 각각P<0.01, P<0.01, Mann-Whitney 검정).

B) 내림프 수종 감압효과

수술 부위에 있어서의 막의 신전과 면적의 증가의 관련

회전별로 라이스너막의 신전과 내림프강의 용적변화를 계측하고, 그 결과를 표 39, 도 9에 나타낸다.

IB: 아이소소르비톨 2.8 g/㎏ [단위: ㎝]

도 9중, ○: 제1군(증류수)의 IR-S vs IR-L,×: 제2군(아이소소르비톨 종래품 3시간 후)의 IR-S vs IR-L, (×가 있는 □): 제3군(아이소소르비톨 종래품 6시간 후)의 IR-S vs IR-L, (좌반 정도가 흰, 우반 정도가 검은 원): 제4군(아이소소르비톨+알지네이트나트륨 3시간 후)의 IR-S vs IR-L, ▲: 제3군(아이소소르비톨+알지네이트나트륨 6시간 후)의 IR-S vs IR-L, ●: 아이소소르비톨 단독의 IR-S vs IR-L이다. 회귀 직선은 각각, 증류수면적=2.537+1.23*증류수막; R2=0.984, (아이소소르비톨+알지네이트나트륨 3시간) 면적=2.387+0.633*(아이소소르비톨+알지네이트나트륨3시간)막; R2=0.651, (아이소소르비톨+알지네이트나트륨 6시간) 면적=2.62+0.69*(아이소소르비톨+알지네이트나트륨6시간)막; R2=0.881, (아이소소르비톨 종래품 3시간) 면적=8.033+0.911*(아이소소르비톨 종래품 3시간)막; R2=0.947, (아이소소르비톨 종래품 6시간) 면적=-0.797+0.855*(아이소소르비톨 종래품 6시간)막; R2=0.907, 아이소소르비톨 단독 면적=6.542+1.011*아이소소르비톨 단독막; R2=0.987이다.

도 9에 있어서, 제20군(아이소소르비톨 종래품 3시간 후), 제21군(아이소소르비톨 종래품 6시간 후)의 회귀 직선은, 증류수를 투여한 대조군(제1군)의 회귀 직선과 비교하면, 하방으로 이동하고, 유의차가 존재한다(각각 P<0.01, P<0.001, ANC0VA 검정).

제22군(<아이소소르비톨+알지네이트나트륨>군 3시간 후), 제5군(<아이소소르비톨+알지네이트나트륨>군 6시간 후)의 회귀 직선은, 또한 하방으로 이동하고, 대조군과 비교하면 유의차가 존재하였던(각각P<0.001, P<0.001, ANCOVA 검정) 것으로 인해, 감압효과가 더 커진 것임을 알 수 있었다. <아이소소르비톨+알지네이트나트륨>군과 종래품의 효과를 비교하면, 투여후 3시간(제22군)의 감압효과는 아이소소르비톨 종래품(제20군)과 비교하여, 유의하고 크고(P<0.01, ANC0VA 검정), 한편, 투여후 6시간이 경과한 제23군에서는 아이소소르비톨 종래품(제21군)과 비교하면 유의차가 존재하지 않았다(ANCOVA 검정).

이들 사실로부터, <아이소소르비톨+알지네이트나트륨>군의 감압효과는 투여후 3시간에서 확실하게 출현하고(P<0.001), 6시간이 경과해도 효과는 지속되고 있었다(P<0.001). 종래품과 비교하여도 투여후 3시간에서의 효과가 종래품보다 유의하게 크고(P<0.01), 작용의 발현이 신속한 것임을 알 수 있었다.

6시간 후에는 유의차는 없지만, 종래품에 비해서 회귀 직선은 하방으로 이동하고 있고, 변의 성상과 소화관내의 가스의 발생상황으로부터, 사하 작용을 포함하여, 위장 증상의 개선에 성공하였음이 분명하므로, 보다 적은 양으로 소화기관에 부담을 주지 않고, 충분한 치료 효과를 기대할 수 있음이 예상된다.

다당류를 첨가함으로써 당 또는 당알코올류를 섭취하는 것에 의해서 발생하는 설사는 방지할 수 있는 것임을 알았지만, 이 효과는 당 또는 당알코올류와 다당류와의 조합에 특징적인 것인가 아닌가를 검토하기 위해서, 다당류와 동일하게 유화제, 현탁화제, 증점제 등으로 사용할 수 있는 폴리비닐피롤리돈[비교예 6], 젤리[비교예 7]을 다당류로 바꾸고, 설사방지 효과를 검토하였다.

[비교예 6]

[에리스리톨과 폴리비닐피롤리돈]

체중 280-350 g에서, 정상변을 하고 있는 모르모트의 좌측에만 내림프낭 폐쇄술을 시행하고, 「실험적 내림프액 수종 모델동물」을 작성하였다. 상세한 수술식은 비특허문헌 8과 같다.

1개월후, 에리스리톨 2.8 g/㎏에 폴리비닐피롤리돈 0.5 g/㎏(약 7.1 중량%)을 첨가하여 경구 투여하고, 6시간 후, 변의 성상을 관찰하고, 3시간 후 관류 고정하고, 이후 동일하게 조직 관찰을 실시하고, 감압효과를 판정하였다(표 40). 결과를 도 10에 나타내고, 실시예 2의 제4군(에리스리톨 2.8 g/㎏ 단독, 투여후 3시간에서 관류)과 비교하였다.

도 10은 횡축에 막의 신전율, 종축에 면적 증가율을 취하고, 동물군 마다 수술 부위의 2변수의 살포도와 회귀 직선을 나타낸 것이다. 도 10중, □: IR-S(에리스리톨 단독 3시간) vs IR-L(에리스리톨 단독 3시간), ●: IR-S(증점제 첨가 3시간) vs IR-L(증점제 첨가 3시간)이다. 회귀 직선은 각각, (에리스리톨 단독 3시간) 면적=2.407+1.309*(에리스리톨 단독 3시간)막; R2=0.974, (증점제 첨가 3시간) 면적=-7.511+1.659*(증점제 첨가 3시간)막; R2=0.916이다.

제4군과의 사이에는 유의차는 인정되지 않고, 증점제를 첨가하여도 감압작용은 인정되지 않음을 알 수 있었다.

에리스리톨*: 실시예 2의 제4군

투여후 2시간째에는 5 마리 중 3 마리가 걸쭉한 변이 되고, 3시간 후에는 5 마리 전부가 걸쭉한 변이 되었다. 설사의 정도는 에리스리톨 단독의 경우 이상으로 심했다.

도 10은 횡축에 막의 신전율, 종축에 면적 증가율을 취하고, 동물군 마다 수술 부위의 2변수의 살포도와 회귀 직선을 나타낸 것이다. 제4군과의 사이에는 유의차는 인정되지 않고, 단순한 증점제를 첨가하여도 감압작용은 인정되지 않음을 알 수 있었다.

[비교예 7]

[에리스리톨, 아이소소르비톨과 젤리]

동일하게, 280-350 g의 모르모트 10 마리에, 표 41에 나타낸 바와 같이 당 또는 당알코올류로서 에리스리톨 또는 아이소소르비톨에 증점제로서 젤리를 첨가하고, 경구 투여하고, 변의 성상을 관찰하고, 3시간 후 관류 고정, 소화관내의 관찰을 실시하고, 판정하였다.

에리스리톨*: 실시예 2의 제4군

아이소소르비톨*: 실시예 1-d, 비교예 4

에리스리톨에 젤리를 첨가한 군에서는, 투여후 2시간째에서 일부의 동물에서 연변이 되고, 3시간째에서 모든 동물이 걸쭉한 변이 되었다. 이것은 에리스리톨 단독으로 동등한 심한 설사 증상이었다.

아이소소르비톨에 젤리를 첨가한 군에서는 시간 경과와 함께 점차로 변이 부드러워지고, 3시간째에서 약 반수의 동물이 걸쭉한 변 또는 연변이 되었다. 이 설사는 아이소소르비톨 단독의 경우와 거의 같은 정도로서, 유의차는 없고, 어느 쪽의 조합에 있어서도, 젤리의 설사의 방지효과는 전혀 인정되지 않았다.

당 또는 당알코올류의 소화기 증상을 개선ㆍ방지하기 위해서는 다당류의 첨가가 필요한 것임을 알 수 있었다.

[참고예]

다당류 자체에 내림프 수종 감압효과가 있는지의 여부를 조직학적으로 검토하였다. 우선, 5 마리의 모르모트의 좌측에만 내림프낭 폐쇄술을 시행하고, 1 개월후, 정상변을 하고 있는 것을 확인한 뒤에, 다당류인 펙틴을 0.5 g/㎏ 경구 투여하고, 3시간 후 관류 고정하였다. 폐쇄술, 조직작성 등의 순서, 및 변과 조직의 관찰, 계측은 상기와 동일하게 실시하였다.

펙틴의 소화기에의 영향과 내림프 감압효과

그 결과, 변은 5 마리 전부가 정상이고, 그 간격은 일정하였다. 또한 막의 신전율과 면적의 증가율을, 실시예 2 와 동일하게 살포도 및 회귀 직선을 그리고(도11), 대조군의 회귀 직선과 비교하면, 2개의 직선은 거의 서로 겹치게 되는 결과가 되고, 유의차는 인정되지 않았다. 이것으로부터 다당류 자체에는 내림프 수종 감압효과는 인정되지 않음을 알 수 있었다.

도 11중, ○: IR-S(대조군) vs IR-L, ■: IR-S(펙틴만) vs IR-L(펙틴만)이다. 회귀 직선은 각각, IR-S(대조군)=4.011+1.212*IR-L(대조군)열1; R2=0.987, IR-S(펙틴만)=3.018+1.244*IR-L(펙틴만); R2=0.979이다.

실시예 4

[투여 약제의 용량 감소에 대해서]

에리스리톨을 성인(체중 60 ㎏)에 투여할 경우, 1회량은 10-80 g, 바람직하게는 20-60 g이 될 것으로 생각된다. 에리스리톨 21 g을 분말제로 하여 투여하면, 그 용량은 약 53 ㎖이 된다. 또한 포화수용액으로서 투여한다면, 65 ㎖의 증류수를 필요로 한고, 그 용량은 78 ㎖, 중량은 86 g이 된다. 1 일 3회 복용하기 때문에, 이것을 휴대하는 것은 메니에르병의 환자에 있어서 대단히 번거로운 일인데 비해서, 본 발명의 겔제는 다음과 같이, 용량, 중량 모두 현저하게 경감된다.

처방예 1

에리스리톨 21 g

펙틴 3.75 g

증류수 11.25 ㎖

이 겔제의 용량은 20.25 ㎖, 중량은 36 g이 된다. 이 겔제를 건조, 분쇄하면, 용량은 33 ㎖이 되어, 증가하지만, 휴대는 편리해진다. 이 건조 분쇄한 분말제 입자의 크기는 표 44 에 나타낸 바와 같다. 또한 복용할 때에 재차 10 ㎖의 물을 첨가하여 혼화하면, 겔제가 수득되고, 그 용량은 23 ㎖이 되었다.

처방예 2

에리스리톨 21 g

크산탄검 0.25 g

증류수 3.75 ㎖

이 겔제의 용량은 20.25 ㎖, 중량은 26.1 g이 된다. 이 겔제를 건조, 분쇄하면, 용량은 31.5 ㎖이 된다. 이 건조 분말제 입자의 크기는 표 44에 나타낸다. 또 재차 3 ㎖의 물을 첨가하여 혼화해고, 수득된 겔제의 용량은 24 ㎖이 되었다.

처방예 1 및 2 모두 겔제로 제형을 바꿈으로써, 에리스리톨을 포화수용액으로 하였을 경우의 용량의 약 4분의 1, 중량은 3분의 1로 격감하고, 휴대와 복용이 용이해졌다.

현재 일본에 있어서 일반적으로 사용되고 있는 아이소소르바이드 제제는 용량 30 ㎖, 중량 40.5g(아이소소르비톨 함유량 21g)인 것에 대해, 본 발명의 겔제는 용량, 중량 모두 약 3분의 2로 할 수 있다.　또한, 아이소소르바이드 제제의 이용에 있어서 환자가 가장 불편을 느끼고 있었던 것은, 독특한 쓴 맛과 함께, 500 ㎖(약 700 g)의 병의 액체로서의 운반의 곤란, 보존의 번잡함이지만, 본 발명의 겔제는 건조 분쇄해서 분말제로 하고, 또 조립도 용이하기 때문에, 분말제, 과립제의 형태로 필요한 복용 횟수만을 휴대할 수 있기 때문에 편리하다. 또한 분말제, 과립제에 증류수를 첨가함으로써, 순간적으로 겔제가 되고, 복용시에 환자가 희망에 의해 물을 첨가하여 겔제로 함으로써, 더욱 복용이 편리한 것이 되었다.

Claims (17)

1. (a) 글리세롤, 에리스리톨, 크실리톨, 크실로오스, 소르비톨, 아이소소르비톨 및 만니톨로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 1종의 성분; 및

   (b) 펙틴, 크산탄검, 구아검, 아라비아검, 로커스트빈검, 타라검, 알지네이트나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 한천 및 카라기난으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 1종의 성분을 포함하고,

   상기 (a) 성분 100 중량부에 대해 상기 (b) 성분이 5 중량부 초과 50 중량부 이하로 존재하는, 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, (a) 성분 100 중량부에 대해 (b) 성분이 10 내지 40 중량부로 존재하는 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, (a) 성분이 에리스리톨, 크실리톨 또는 아이소소르비톨인 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
4. 제3항에 있어서, (a) 성분이 아이소소르비톨인 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
5. 제1항에 있어서, (b) 성분이 펙틴, 크산탄검, 알지네이트나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 및 한천으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
6. 제5항에 있어서, (b) 성분이 펙틴, 크산탄검 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 겔 형태인 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
8. 제7항에 있어서, 물 함량이 (a) 성분 및 (b) 성분의 총량에 대해 10 내지 55 중량%인 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 분말 형태인 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 과립 형태인 것을 특징으로 하는 메니에르병 치료용 약제학적 조성물.
11. (ⅰ) (a) 글리세롤, 에리스리톨, 크실리톨, 크실로오스, 소르비톨, 아이소소르비톨 및 만니톨로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 1종의 성분; 및 (b) 펙틴, 크산탄검, 구아검, 아라비아검, 로커스트빈검, 타라검, 알지네이트나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 한천 및 카라기난으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 1종의 성분에 물을 첨가하는 단계; 및

    (ⅱ) 이들을 혼합하는 단계를 포함하며,

    상기 (a) 성분 100 중량부에 대해 상기 (b) 성분이 5 중량부 초과 50 중량부 이하로 존재하고,

    물 함량이 상기 (a) 성분 및 (b) 성분의 총량에 대해 10 내지 55 중량%인, 겔 형태의 메니에르병 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
12. (ⅰ) (a) 글리세롤, 에리스리톨, 크실리톨, 크실로오스, 소르비톨, 아이소소르비톨 및 만니톨로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 1종의 성분; 및 (b) 펙틴, 크산탄검, 구아검, 아라비아검, 로커스트빈검, 타라검, 알지네이트나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 한천 및 카라기난으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 1종의 성분에 물을 첨가하는 단계;

    (ⅱ) 이들을 혼합하는 단계; 및

    (ⅲ) 이로부터 수득된 겔을 건조 및 분쇄하는 단계를 포함하며,

    상기 (a) 성분 100 중량부에 대해 상기 (b) 성분이 5 중량부 초과 50 중량부 이하로 존재하고,

    물 함량이 상기 (a) 성분 및 (b) 성분의 총량에 대해 10 내지 55 중량%인, 분말 형태의 메니에르병 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
13. (ⅰ) (a) 글리세롤, 에리스리톨, 크실리톨, 크실로오스, 소르비톨, 아이소소르비톨 및 만니톨로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 1종의 성분; 및 (b) 펙틴, 크산탄검, 구아검, 아라비아검, 로커스트빈검, 타라검, 알지네이트나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 한천 및 카라기난으로 구성된 그룹 중에서 선택되는 적어도 1종의 성분에 물을 첨가하는 단계;

    (ⅱ) 이들을 혼합하는 단계;

    (ⅲ) 이로부터 수득된 겔을 건조 및 분쇄하는 단계; 및

    (ⅳ) 이로부터 수득된 분말을 과립화하는 단계를 포함하며,

    상기 (a) 성분 100 중량부에 대해 상기 (b) 성분이 5 중량부 초과 50 중량부 이하로 존재하고,

    물 함량이 상기 (a) 성분 및 (b) 성분의 총량에 대해 10 내지 55 중량%인, 과립 형태의 메니에르병 치료용 약제학적 조성물의 제조방법.
14. 삭제
15. 삭제
16. 삭제
17. 삭제

Images