KR101389695B1 - 항균 공중합체 및 그 용도 - Google Patents

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더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실베니아
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Abstract

본 발명은 랜덤 중합체들과 약리학적 및 비-약리학적 적용에서 항균제로서의 공중합체의 용도를 포함하여 그것들의 사용 방법들을 개시한다. 본 발명은 또한 공중합체의 조성물과 공중합체를 제조하는 방법을 개시한다.

Description

항균 공중합체 및 그 용도 {ANTIMICROBIAL COPOLYMERS AND USES THEREOF}
본 발명은 항균 활성을 나타내는 양친매성 랜덤 공중합체와 관련이 있다. 공중합체는 갖가지 약리학적 및 비약리학적 적용에서 항균제로서 유용하다.
숙주 방어 펩타이드(host defense peptide)는 박테리아 감염으로부터 숙주를 보호하는 특정한 기능을 갖는 펩타이드의 종류를 구성한다.(Zasloff, M., Nature 415:289(2002)) 이러한 화합물들은 식물, 곤충, 벌레, 포유동물을 포함한 많은 종들에 있어서, 세균에 대한 첫번째 방어선을 나타낸다.(Boram, H.G., Immunol . Rev . 173:5-16 (2000); Hancock, R.E., and Lehrer, R., Trends Biotechnol . 16:82-88 (1998)) 포유동물에서, 펩타이드는 피부, 점막 표면 및 호중성 백혈구에 의해 생산되고 분비된다. 많은 다른 종류의 천연 숙주 방어 펩타이드가 있다.(Zasloff, M., Curr. Opin . Immunol . 4:3-7 (1992); Zasloff, M., Trends Pharmacol . Sci . 21:236-238 (2000); Steiner, H., et al ., Nature , 292:246-248 (1981); Ganz, T., et al ., Eur J. Haematol . 44:1-8 (1990); Tang, Y.Q., et al ., Science 286:498-502 (1999); Ganz, T., et al ., J. Clin . Invest. 76:1427-1435 (1985); Landon, C., et al ., Protein Sci . 6:1878-1884 (1997); Zhao, C., et al ., FEBS Lett . 346:285-288 (1994); Peggion, E., et al ., Biopolymers ( Peptide Science ) 43:419-431 (1998); Dempsey, C.E., Biochim . Biophys . Acta 1031:143-161 (1990)), 그러나 일반적으로, 대부분은 20 에서 40의 아미노산 잔기를 포함하고 양친매성 2차 구조를 택한다.
숙주 방어 펩타이드가 다양한 종에서 발견되고 많은 다른 시퀀스로 구성됨에도 불구하고, 그들의 물리화학적 특성은 현저하게 비슷하다. 그들은 2차 구조의 한 면에는 (+)로 하전된 그룹을 가지고 반대 면에 그들에게 박테리아 세포막의 지질 이중층을 붕괴시킬 수 있는 힘을 주는 소수성 그룹을 가지는 양친매성 구조를 택한다. 세포막에 결합하는 전형적인 나선 구조를 채택함에 따라, 그들은 (+)로 하전된 양이온 측쇄기와 소수성 측쇄기가 나선 표면의 다른 면에 규칙적으로 분포된 외관상으로 양친매성 구조를 보여준다. 펩타이드에 있는 양이온 그룹들은 펩타이드가 정전기적 상호작용을 통해 동물 및 식물 세포 표면에서 관찰되는 전하보다 낮은 박테리아 세포의 표면에서 전형적으로 발견되는 높은 밀도의 (-)으로 하전된 지질 박테리아 세포막과 선택적으로 상호 작용하도록 허락한다. 소수성 그룹은 지질 이중층 안으로 통합되는데, 연장된 펩타이드-지질 혼성의 조성을 유발하고, 세포막 결함과 세포 사멸로 끝난다.
항균 활성에 더하여, 여러 숙주 방어 펩타이드들은 항곰팡이 활성을 가지고, (일례로서 DeLucca, A.J., and Walsh, T.J., Antimicob , Agents Chemother . 43:1-11 (1999)을 보라) 항바이러스 활성(일례로서 Belaid, A., et al ., J. Med . Virol . 66:229-234 (2002); Egal, M., et al ., Int . J. Antimicrob . Agents 13:57-60 (1999); Andersen, J.H., et al ., Antiviral Rs . 51:141-149 (2001); 및 Bastian, A., and Schafer, H., Regul. Pept. 15:157-161(2001))을 가진다.
단백질 디자인 원리를 이용하여, 연구자들은 천연 숙주방어 펩타이드에서 관찰되는 측쇄의 양친매성 알파-나선배열을 이상화함으로써 다수의 강력하고 엄선된 항균 화합물로 이끌어지는 합성 항균 펩타이드를 디자인했다. (Tossi, A., et al ., Biopolymers 55:4-30 (2000); DeGrado, W.F., Adv . Protein . Chem . 39:51-124 (1998); Maloy, W.L., and Kari, U.P., Biopolymers 37:105-122 (1995); Zasloff, M., Curr . Opin . Immunol . 4:3-7 (1992); Boman, H.G., et al ., Eur ., J. Biochem. 201:23-31 (1991); Oren, Z., and Shai, Y., Biopolymers 47:451-463 (1998)). 결과적으로, 합성 항균 중합체들은 중합체 백본(backbone) 체인을 따라 소수성 및 친수성 그룹의 규칙적인 분포와 짝을 지어 상대적으로 단단한 중합체 백본을 갖도록 전형적으로 디자인되어왔다.(Liu, D., et al ., Angew . Chem . Int . Ed., 43:1158 (2004); Tew, G.N., et al ., PNAS 99:5110 (2002); Ilker, M.F., et al., Macromolecules 37:694 (2004); Arnt, L., and Tew, G.N., J. Am . Chem . Soc . 124:7664 (2002)) 최근의 보고서에서는 그러나, 3차 아민의 무작위 분배 때문에 치환의 규칙적인 패턴이 요구되지 않는다고 제안했고, 폴리스틸렌 백본을 따라 위치하는 알킬 그룹은 또한 항균 활성을 증명한다.(Gelman, M.A., et al ., Org . Lett . 6:557 (2004))
인간 건강의 유익뿐 아니라 경제적으로 이익을 제공하는 효과적인 항균 화합 물의 필요가 있다.
본 발명은 랜덤 중합체들과 약리학적 및 비-약리학적 적용에서 항균제로서의 공중합체의 용도를 포함하여 그것들의 사용 방법들을 제공한다. 본 발명은 또한 공중합체의 조성물과 공중합체를 제조하는 방법을 개시한다.
따라서, 본 발명은 식 Ⅰ의 단량체 단위 및 식 Ⅱ의 단량체 단위를 갖는 랜덤 공중합체, 또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure 112007009941611-pct00001
삭제
Figure 112007009941611-pct00002
공중합체가 약 5에서 50의 중합 도를 갖고, 사슬전달제 A가 공중합체의 중합도를 조절하기 위해 사용되고, R1, B1, R2, D2, m 및 n은 아래와 같이 정의된다.
발명은 또한 식 Ⅲ의 랜덤 공중합체
Figure 112007009941611-pct00003
또는 이의 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
공중합체는 B 및 D 단량체의 랜덤 공중합체로, 공중합체는 약 5에서 50의 중합도를 가지고, A, Bn1, 및 Dm1은 아래와 같이 정의된다.
본 발명은 나아가서 아래 정의된 것과 같이, 식 Ⅲ의 공중합체를 포함하는 약리학적 조성물 및 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 처치를 요하는 동물의 세균 감염을 치료하는 방법에 있어서, 동물에게 아래에 정의된 것과 같은 식 Ⅲ의 중합체를 포함하는 약리학적 조성물 및 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 동물에 과투여된 저분자량 헤파린에 대한 해독제를 제공하는 방법에 있어서, 동물에게 하기 정의된 바와 같은 식 Ⅲ의 공중합체를 포함하는 약리학적 조성물 및 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 나아가서 미생물을 사멸시키거나 성장을 저해하는 방법에 관한 것에 있어서, 하기 정의된 바와 같이 식 Ⅲ의 공중합체의 유효량으로 미생물에 접촉하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 공중합체가 기질에 공유결합으로 부착되거나 공중합체가 기질 위에 존재하는 미생물의 성장을 사멸시키거나 또는 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기 정의된 바와 같은 식 Ⅲ의 공중합체 및 페인트(paint), 래커(lacquer), 코팅(coating), 니스(varnish), 커크(caulk), 그라우트(grout), 접착제, 레진(resin), 필름, 화장품, 비누, 로션, 핸드워시(handwash) 및 세제로 구성되는 그룹에서 선택된 조성물을 포함하는 항균 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 미생물이 세균세포, 곰팡이, 또는 바이러스인 상기 방법 중 어느 하나의 방법에 관한 것이다.
본 발명은 많은 적용에서 항균제로서 그들의 약리학적 및 비약리학적 적용에서의 사용을 포함하여 비펩타이드의, 양친매성의, 랜덤 공중합체 및 공중합체를 사용하는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 조성물을 포함하는 랜덤 공중합체와 랜덤 공중합체를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 공중합체는 식 Ⅰ의 단량체 단위 및 식 Ⅱ의 단량체 단위를 갖는 랜덤 공중합체를 포함한다:
Figure 112007009941611-pct00004
삭제
Figure 112007009941611-pct00005
여기에서 B1, D2, R1, R2, n 및 m은 아래와 같이 정의된다.
몇몇의 실시 예에서, 본 발명의 공중합체들은 식 Ⅲ의 랜덤 공중합체이다:
Figure 112007009941611-pct00006
여기에서 B는 -[CH2-C(R11)(B11)]-로 정의되고, D는 -[CH2-C(R21)(D21)]-, 및 A, B11, D21, R11, R21, n1 및 m1은 아래와 같이 정의된다.
본 발명의 공중합체들은 친수성 측쇄를 가진 단량체 단위 및 소수성 측쇄를 가진 단량체 단위들로 구성되며, 두 유형의 단량체 단위들이 공중합체 백본을 따라 랜덤하게 분포된다. 예를 들면, 본 발명의 공중합체는 소수성 및 극성 아크릴아미드 또는 스타이릴(styryl) 단량체 전구체의 공중합에 의해 제조된 랜덤 공중합체를 포함한다. 따라서, 본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 식 Ⅰ의 반복하는 단량체 단위, 또는 식 Ⅲ의 B는, 친수성 양이온 그룹을 포함하고(B1 또는 B11), 식 Ⅱ의 반복하는 단량체 단위 또는 식 Ⅲ의 D는, 소수성 그룹(D1 또는 D11)을 포함한다.
발명의 랜덤 공중합체는 중합도를 조절하는 사슬전달제를 사용하여 합성될 수 있으므로, 사슬전달제 없이 합성된 공중합체보다 낮은 평균 중합도 및 평균 분자량을 갖는다.
본 발명의 전형적인 공중합체들은 약 4 또는 5에서 약 50에서 100의 평균 중합도를 갖는다. 선호되는 공중합체들은 약 4 또는 5에서 약 20, 또는 약 5에서 약 30의 평균 중합도를 갖는다.
중합도를 조절하기 위해 사슬전달제를 사용하는 것은 상대적으로 높은 수율로 본 발명의 저분자량의 공중합체를 제조하게 하고, 보통 사슬전달제 없이 수행되는 중합에서 저분자량의 중합체를 얻기 위해 요구되는 컬럼 크로마토그래피에 의한 시간집약적인 분획의 필연성을 피한다. 본 발명의 공중합체는 따라서 제조하기 쉽고, 가격이 저렴하며, 산업 수준의 생산에서 적절하다.
본 발명의 공중합체는 양친매성이고 미생물의 세포막의 완전성을 붕괴하는 데 적절하여, 성장을 저해하거나 미생물의 사멸에 이르게 한다. 결과적으로, 공중합체는 항세균, 항곰팡이, 및 항바이러스 활성을 포함하는 항균 활성을 갖추고, 항균제로써 유용하다. 본 발명의 공중합체들은 넓은 범위의 항균 활성을 가지며 그램-양성 및 그램-음성 박테리아, 곰팡이, 이스트, 마이코플라즈마(mycoplasma), 마이코박테리아, 프로토조아 등을 포함하는 다양한 미생물에 대하여 효과적이다. 게다가, 분자량 및/또는 소수성 측쇄의 선택을 통하여, 본 발명의 공중합체의 상대적인 항균 및 용혈성 특징은 포유동물에게 비독성인 항균 공중합체를 생산하도록 조절될 수 있다.
본 발명의 공중합체는 많은 적용에서 항균제로서 유용하다. 예를 들면, 본 발명의 공중합체는 인간과 인간이 아닌 야생의, 길들여진 및 농장에서 키워지는 것과 같은 동물에서 미생물 감염을 치료하기 위한 치료법으로 사용될 수 있다. 동물에서의 미생물 감염은 동물에 본 발명의 공중합체의 약리학적 조성물의 효과적인 양을 투여함으로써 치료된다. 공중합체가 넓은 범위의 항균 활성을 가지고 있기 때문에, 그들은 동물에서의 다양한 감염을 치료하는 데서 유용하다. 공중합체 조성물은 조직적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있고 신체의 일부나 조직에 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 공중합체는 치주질환과 같은 구강 질환을 치료하는 데 사용되거나, 또는 그러한 구강 질환의 예방을 위해 사용될 수 있다. 이러한 적용을 위해, 공중합체는 제한되지 않는 예로서, 구강세정제, 츄잉 검, 치약 또는 겔을 포함하는 많은 생산품으로 합체할 수 있다. 또한, 이와 같은 적용을 위해, 공중합체는 서방출 위해 혹은 미생물을 직접적으로 죽이기 위한 검에 심겨질 수 있는 장치, 중합체 또는 기재에 포함될 수 있다.
본 발명의 랜덤 공중합체의 양친매성은 다른 치료적 사용, 헤파린 치료와 관련된 출혈성의 합병증을 위한 해독제로서 공중합체의 사용의 기초를 형성한다. 따라서, 본 발명의 공중합체는 동물에 공중합체의 약리학적 조성물의 효과적인 양을 투여함으로써 헤파린이 과용된 동물에 해독제를 제공하는 방법으로 사용될 수 있다.
본 발명의 랜덤 공중합체는 또한 살균제 또는 방부제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 공중합체는 따라서 미생물에 접촉함으로써 공중합체의 효과적인 양을 가지고 죽이거나 미생물의 성장을 저해하는 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 공중합체는 예를 들어 화장품, 비누, 로션, 핸드워시, 페인트, 클렌저 및 폴리셔(polisher), 및 그 유사물, 또는 예를 들어, 음식물, 식기, 음식물 다루는 도구에서 살균제 또는 방부제로서 사용될 수 있다. 공중합체는 용액, 분산 또는 현탁액과 같은 용도로 투여된다. 본 발명의 공중합체들은 또한 표면에 달라붙어 죽이거나 혹은 미생물의 성장을 저해하는 표면 매개 살균제를 제공하기 위해, 물품으로 몰딩 또는 성형되거나 또는 표면에 부착 또는 고정될 수 있는 플라스틱에 첨가될 수 있다. 더구나, 분자량 및/또는 본 발명의 공중합체의 소수성 그룹을 선택함으로써, 공중합체의 물리학적인 특성들은 특정한 적용을 위해 최적화될 수 있다. 예를 들어, 분자량과 공중합체의 소수성 그룹을 바꿈으로써, 공중합체 용액의 점도가 제어될 수 있고, 또한 음식물이나 페인트에 첨가되는 응용분야에서 증점제로서 기능하게 한다.
본 발명은 양친매성 랜덤 공중합체를 개시한다. 중합체들은 일반적으로 단량체 서브유닛(subunit)으로 결합된 합성 화합물로 정의되고, 분자량에 있어 다분산형태를 가진다. 중합체는 대부분 일반적으로 원-팟(one-pot) 합성 과정으로 제조된다. 용어 "중합체(polymer)"는 여기서 사용된 바와 같이, 많이 반복 단량체 또는 단량체 단위들을 포함하는 거대분자를 의미한다. 용어 "중합체"는 단일 유형의 단량체로부터 형성된 단독중합체(homopolymer), 둘 또는 그 이상의 다른 단량체들로부터 형성된 공중합체(copolymer)를 포함할 수 있다. 용어 "공중합체"는 단량체들이 랜덤하게 (랜덤 공중합체), 교대로 (교호 공중합체), 또는 블록 (블록 공중합체)으로 분포하는 중합체를 포함한다. 용어 "랜덤 공중합체"는 여기서 사용된 바와 같이, 단량체들이 랜덤하게 분포된 공중합체를 의미한다.
본 발명의 랜덤 공중합체들은 식 Ⅰ의 단량체 단위 및 식 Ⅱ의 단량체 단위를 가진다:
Figure 112007009941611-pct00007
R1은 수소 또는 C1 -4 알킬;
B1은 -X1-Y1-Z1이며, 여기서:
X1은 카르보닐(-C(=O)-) 또는 치환될 수 있는 C1 -6 알킬렌;
또는 X1은 없고;
Y1은 O, NH 또는 치환될 수 있는 C1 -6 알킬렌; 또는 Y1은 없고;
Z1은 -Z1A-Z1B이며, 여기서:
Z1A는 알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌으로서, 치환될 수 있으며; 또는 Z1A은 없고;
Z1B는 -구아니디노, -아미디노, N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3, R4, 및 R5는 독립하여 수소, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 아랄킬; 또는
Z1은 피리디늄
Figure 112007009941611-pct00008
, 또는 포스포늄
Figure 112007009941611-pct00009
, 여기서 R8, R91, R92, 및 R93은 독립하여 수소 또는 알킬;
n은 1-m, 여기서 m은 아래와 같이 정의된다;
삭제
Figure 112007009941611-pct00010
또는 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물을 포함한다.
여기서:
R2는 수소 또는 C1 - 4알킬;
D2는 -X2-Y2-Z2, 여기서
X2는 카르보닐(-C(=O)-) 또는 치환될 수 있는 C1 -6 알킬렌;
또는 X2는 없고;
Y2는 O, NH 또는 치환될 수 있는 C1 -6 알킬렌; 또는 Y2는 없고;
Z2는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 또는 아랄킬이며, 이들은 치환될 수 있고; 및
m은 약 0.1에서 약 0.9;
여기서 공중합체는 약 5에서 약 50의 중합도를 가진다.
사슬전달제 A는 공중합체의 중합도를 조절하는 데 사용될 수 있다. 어떠한 관습적인 사슬전달제 A도 본 발명의 공중합체의 합성에 사용될 수 있다. 그러나, 바람직한 사슬전달제 A는 싸이올(thiol) 화합물로서, 예를 들어 알킬 싸이오 또는 아릴싸이오 화합물과 같은 것들이다. 예를 들면, 본 발명의 바람직한 공중합체는
Figure 112007009941611-pct00011
과 알콕시카르보닐알킬싸이올(alkoxycarbonylalkylthiol)로 구성된 그룹에서 선택된 사슬전달제 A를 사용하여 합성된다. 예를 들어 메틸 3-메르캅토프로피오네이트(mercaptopropionate) 및 에틸 3-메르캅토프로피오네이트와 같은 알콕시카르보닐알킬싸이올은 특별히 사슬전달제로서 바람직하다.
본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 중합체는 식 Ⅰ의 반복단위가 양이온인 것이다. 따라서, 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 공중합체는 Z1이 -Z1A-Z1B이고, 여기서 Z1A는 C1-6 알킬렌, 예를 들어 에틸렌, 프로필렌, 또는 부틸렌이고, C1-4 알킬 또는 아릴로 치환될 수 있고; 및 Z1B는 -N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3, R4, 및 R5는 독립하여 수소, C1-4 알킬, 아미노(C1-4)알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12 아릴(C1-4)알킬이다. 특별히 바람직한 공중합체는 Z1이 -Z1A-Z1B, 여기서 Z1A는 메틸 또는 에틸로 치환될 수 있는 C1-4 알킬렌이고; 및 Z1B는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3, R4, 및 R5는 독립하여 수소 또는 메틸이다.
몇몇의 실시 예에서, Z1A의 바람직한 것은 예를 들어 치환될 수 있는 C1-10 알킬렌, 즉, 치환될 수 있는 -(CH2)p-, 여기서 p는 1에서 10이다. 따라서, 본 발명의 몇몇의 실시 예에서, Z1의 바람직한 것은 -(CH2)p-구아니디노, -(CH2)p-아미디노, -(CH2)p-N(R3)(R4) 또는 -(CH2)p-N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3, R4, 및 R5은 독립하여 수소, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 아릴킬; p는 0에서 10이고; 및 -(CH2)p-는 치환될 수 있다. 이러한 실시 예에서 특별히 바람직한 공중합체들은 Z1이 -(CH2)pN(R3)(R4) 또는 -(CH2)p-N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3, R4, 및 R5은 독립하여 수소, C1-4 알킬, 아미노(C1-4) 알킬, C6-12 아릴 또는 C6-12 아릴(C1-4)알킬이고; 및 p는 0에서 10; 및 -(CH2)p-는 C1-4 알킬, 아미노, 하이드록시, 또는 예로서 염소 또는 브롬을 포함하는 할로겐으로 치환될 수 있다. 가장 바람직한 공중합체들은 Z1이 -(CH2)p-N+(R3)(R4)(R5)이고, p는 1-4, R3,R4, 및 R5은 각 수소이고, -(CH2)p-는 메틸, 에틸, 또는 할로겐으로 치환될 수 있다.
몇몇의 실시 예에서, 바람직한 공중합체는 Z1이 피리디늄
Figure 112007009941611-pct00012
또는 포스포늄
Figure 112007009941611-pct00013
으로, 여기서 R8, R91, R92 및 R93은 독립하여 수소 또는 알킬이다. 이들 실시 예에서, R8, R91, R92 및 R93의 특히 바람직한 것은 수소 및 C1 -4 알킬이다.
본 발명의 공중합체에서 X1의 바람직한 것은 카르보닐 및 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌이다. X1의 특히 바람직한 것은 카르보닐이다. 몇몇의 실시 예에서, X1의 바람직한 것은 -CH2- 이다. 다른 실시 예에서, X1은 없다(즉, X1은 공유결합이다.)
Y1의 바람직한 것은 O 및 NH이고, O가 있을 때 특별히 바람직하다. 몇몇의 실시 예에서, Y1의 바람직한 것은 -CH2- 이다. 다른 실시 예에서, Y1은 없다(즉, Y1은 공유결합이다.)
발명의 몇몇의 실시 예에서, 식 Ⅱ의 반복단위에서 바람직한 공중합체들은 소수성이다. 따라서, 본 발명의 바람직한 공중합체들은 X2가 카르보닐 또는 치환될 수 있는 C1 -4 알킬렌인 식 Ⅱ의 반복단위를 갖는 공중합체들이다. 특별히 바람직한 공중합체들은 X2가 카르보닐이다. 몇몇의 실시 예에서, X2의 바람직한 것은 -CH2- 이다. 다른 실시 예에서, X2는 없다(즉, X1은 공유결합이다.)
Y2의 바람직한 값은 O 및 NH이다. 특별히 바람직한 공중합체들은 Y2가 O이다. 몇몇의 실시 예에서, Y2의 바람직한 것은 -CH2- 이다. 다른 실시 예에서, Y2는 없다(즉, Y2는 공유결합이다.)
Z2의 바람직한 값은 C1-6 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12 아릴(C1-4)알킬이다. Z2의 특별히 바람직한 것은 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 헥실 및 벤질을 포함한다.
따라서, 본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 공중합체들은 다음과 같은 식 Ⅰ의 반복하는 단량체 단위를 갖는 공중합체들을 포함한다:
X1 및 X2는 카르보닐;
Y1 및 Y2는 O;
Z1은 -Z1A-Z1B, 여기서 Z1A는 치환될 수 있는 C1-6 알킬렌, 및 Z1B는 -N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3, R4, 및 R5은 독립하여 수소, C1-4 알킬, 아미노(C1-4) 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12 아릴(C1-4)알킬;
Z2는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12 아릴(C1-4)알킬;및
R1 및 R2는 독립하여 수소 또는 메틸.
본 발명의 다른 실시 예에서, 바람직한 공중합체는 다음과 같은 식 Ⅰ의 반복하는 단량체 단위를 갖는 공중합체들을 포함한다:
X1 및 X2는 카르보닐;
Y1 및 Y2는 O;
Z1은 -(CH2)p-N(R3)(R4) 또는 -(CH2)pN+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3, R4, 및 R5은 독립하여 수소, C1-4 알킬, 아미노(C1-4) 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12아릴(C1-4)알킬; 및 p는 0에서 10이다; 및 -(CH2)p-는 치환될 수 있다;
Z2는 C1-6 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12 아릴(C1-4)알킬; 및
R1 및 R2는 독립하여 수소 또는 메틸.
본 발명의 바람직한 공중합체들은 또한 평균중합도("DP")가 약 4에서 약 50이고, 약 4에서 약 30, 약 5에서 약 25, 약 5에서 약 20, 약 5에서 약 15, 약 5에서 10, 약 5에서 약 12, 약 5에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8이다. 발명의 몇몇 면에서, 바람직한 공중합체들은 DP가 약 4에서 약 15, 또는 약 4에서 약 10이다. 특별히 바람직한 것은 DP가 약 4에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8인 공중합체들이다.
본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 공중합체들은 DP가 약 5에서 약 50, 약 5에서 약 30, 약 5에서 약 20, 약 6에서 약 20, 약 6에서 약 15, 약 6에서 약 12, 약 6에서 약 10, 약 6에서 약 8이다. DP가 약 6에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8인 공중합체들은 특별히 바람직하다.
본 발명의 바람직한 공중합체들은 n이 1-m이고, m은 약 0.1에서 약 0.9, 약 0.1에서 약 0.6, 약 0.35에서 약 0.60, 약 0.35에서 약 0.55, 약 0.50에서 약 0.60, 약 0.45에서 약 0.55, 또는 약 0.35에서 약 0.45이다.
몇몇의 실시 예에서, 본 발명의 공중합체들은 식 Ⅲ의 랜덤 공중합체이다:
Figure 112007009941611-pct00014
또는 허용가능한 염 또는 이들의 용매화물, 여기서:
A는 사슬전달제의 잔기;
B는 -[CH2-C(R11)(B11)]-, 여기서 B11는 -X11-Y11-Z11이고,
X11은 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 치환될 수 있는 C1 -6 알킬렌; 또는 X11는 없고;
Y11는 O, NH, 또는 치환될 수 있는 C1 -6 알킬렌; 또는 Y11는 없고;
Z11는 -Z11A-Z11B , 여기서:
Z11A는 알킬렌, 아릴렌, 또는 헤테로아릴렌, 이들은 치환될 수 있고; 또는 Z11A는 없고;
Z11B는 -구아니디노, -아미디노, -N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3, R4, 및 R5는 독립하여 수소, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 아랄킬; 또는 Z11는 피리디늄
Figure 112007009941611-pct00015
, 또는 포스포늄
Figure 112007009941611-pct00016
이고, 여기서 R81, R911, R921 및 R931은 독립하여 수소 또는 알킬;
D는 -[CH2-C(R21)(D21)]-, 여기서 D21은 -X21-Y21-Z21, 및
X21는 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 치환될 수 있는 C1 - 6알킬렌; 또는 X21는 없고;
Y21는 O, NH, 또는 치환될 수 있는 C1 - 6알킬렌이고, 또는 Y21는 없고;
Z21는 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴, 또는 아랄킬, 이들은 치환될 수 있고;
R11 및 R21은 독립하여 수소 또는 C1 -4 알킬;
m1, D 단량체의 몰분율로서 약 0.1에서 0.9; 및
n1, B 단량체의 몰분율로서 1-m1;
여기서 공중합체는 B와 D 단량체의 랜덤 공중합체이고, 공중합체는 약 5에서 약 50의 중합도를 가진다.
식 Ⅲ의 바람직한 공중합체에서, A는 싸이올 사슬전달제의 잔기이고, 제한되지 않는 다음의 싸이올 사슬전달제 중 어느 하나를 포함한다:
Figure 112007009941611-pct00017
또는 메틸 3-메르캅토프로피오네이트 및 에틸 3-메르캅토프로피오네이트와 같은 알콕시카르보닐알킬싸이올이다. 사슬전달제 메틸 3-메르캅토프로피오네이트는 특별히 바람직하다.
예를 들면, 식 Ⅲ의 바람직한 공중합체에서, A는 알콕시카르보닐알킬싸이오이다. 식 Ⅲ의 특별히 바람직한 공중합체에서, A는 C1 -4 알콕시카르보닐(C1-4)알킬싸이오이다. 식 Ⅲ에서 A의 특별히 바람직한 것은 메틸옥시카르보닐에틸싸이오로서, 사슬전달제 메틸 3-메르캅토프로피오네이트에서 유래된 잔기이다.
식 Ⅲ의 바람직한 공중합체에서 B는 친수성 잔기이고, D는 소수성 잔기이다. 발명의 몇몇의 실시 예에서, 식 Ⅲ의 바람직한 공중합체에서 B는 양이온 잔기이다. 따라서, X11 및 Y11의 바람직한 것은 상기 설명된 것과 같이 식 Ⅰ의 각각 X11 및 Y11를 위해 나열된 것이다. Z11, R11, R31, R41, R51, R81, R911, R921, R931 및 n1의 바람직한 값은 상기 설명된 것과 같이 식 Ⅰ의 Z1, R1, R3, R4, R5, R8, R91, R92, R93 및 n 각각을 위해 나열된 바람직한 값이다.
식 Ⅲ의 바람직한 공중합체는 또한 D는 소수성 잔기이다. 따라서, R21, X21, Y21 및 m1의 바람직한 값은 식 Ⅱ의 R2, X2, Y2, 및 m을 위해 나열된 바람직한 값이다.
식 Ⅲ의 바람직한 공중합체는 평균 중합도(DP)가 약 4에서 약 50, 약 5에서 약 50, 약 4에서 약 30, 약 5에서 약 30, 약 5에서 약 25, 약 5에서 약 20, 약 6에서 약 20, 약 5에서 약 15, 약 6에서 약 15, 약 5에서 약 12, 약 6에서 약 12, 약 5에서 약 10, 약 6에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8이다. 식 Ⅱ의 공중합체의 특별히 바람직한 것은 DP가 약 4에서 10, 약 5에서 10, 약 6에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8이다.
본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 공중합체는 공중합체가 식 Ⅲa의 랜덤 공중합체:
Figure 112007009941611-pct00018
또는 허용가능한 염 또는 그들의 용매화물이고, 여기서:
R1a 및 R2a는 독립하여 수소 또는 메틸;
R3a, R4a 및 R5a는 독립하여 수소 또는 C1 -4 알킬;
R6a는 C1 -4 알킬;
R7a는 C1-10 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12 아릴(C1-4) 알킬;
p1a는 1에서 4;
p2a는 1에서 6; 및
ma는 약 0.35에서 약 0.55; 및 na는 1-ma;
여기서 공중합체는 약 5에서 약 25의 중합도를 갖는다.
예를 들어, 본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 식 Ⅲa의 바람직한 공중합체는:
R1a 및 R2a는 독립하여 메틸;
R3a, R4a 및 R5a는 독립하여 수소 또는 메틸;
R6a는 메틸 또는 에틸;
R7a는 C1 -4 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸;
p1a는 1 또는 2;
p2a는 1, 2 또는 3;
ma는 약 0.35에서 약 0.55; 및 na는 1-ma; 및
중합도는 약 5에서 약 25, 약 5에서 약 10, 약 5에서 약 15, 또는 약 5에서 약 10이다.
따라서, 본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 공중합체는 공중합체가 식 Ⅲb의 랜덤 공중합체이거나 이들의 허용가능한 염 또는 용매화물로,
Figure 112007009941611-pct00019
여기서:
mb는 약 0.45에서 약 0.55; nb는 1-mb; 및
중합도는 약 5에서 약 15, 약 5에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8이다.
본 발명의 이제까지의 실시 예 중에서, 바람직한 공중합체는 공중합체가 식 Ⅲc의 랜덤 공중합체이거나 이들의 허용가능한 염 또는 용매화물로,
Figure 112007009941611-pct00020
여기서:
mc는 약 0.35에서 약 0.45; nc는 1-mc; 및
중합도는 약 5에서 약 15, 약 5에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8이다.
본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 공중합체는 공중합체가 식 Ⅲd의 랜덤 공중합체이거나 이들의 허용가능한 염 또는 용매화물로,
Figure 112007009941611-pct00021
여기서:
md는 약 0.45에서 약 0.55; nd는 1-md; 및
중합도는 약 5에서 약 15, 약 5에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8이다.
본 발명의 몇몇의 실시 예에서, 바람직한 공중합체는 공중합체가 식 Ⅲe의 랜덤 공중합체이거나 이들의 허용가능한 염 또는 용매화물로,
Figure 112007009941611-pct00022
여기서:
me는 약 0.50에서 약 0.60; ne는 1-me; 및
중합도는 약 5에서 약 15, 약 5에서 약 10, 또는 약 6에서 약 8이다.
본 발명의 공중합체들은 평균 분자량의 범위가 약 500달톤에서 약 10,000 내지 20,000달톤, 또는 1,000달톤에서 약 10,000 내지 20,000달톤에 이르는 약 4개에서 약 50 내지 100개의 단량체 단위를 갖는다. 바람직한 공중합체들은 약 4에서 약 30의 단량체 단위, 약 5에서 약 30 단량체 단위, 약 4에서 약 20 단량체 단위, 또는 약 5에서 약 20 단량체 단위를 가지며, 평균 분자량의 범위가 약 500달톤에서 약 10,000달톤, 약 1,000달톤에서 약 10,000달톤, 약 1,000달톤에서 약 5,000달톤, 또는 1,000달톤에서 약 4,000달톤에 이른다. 특별히 바람직한 공중합체들은 약 5에서 약 10 단량체 단위, 또는 약 6에서 8 단량체 단위를 가지며, 평균 분자량의 범위가 약 500달톤에서 약 2,000달톤, 또는 약 1,000달톤에서 약 2,000달톤에 이른다.
여기서 사용된 용어 "공중합체 백본(backbone)" 또는 "백본(backbone)"은 중합에서 단량체 사이에 형성된 결합을 구성하는 연속적인 사슬인 공중합체의 일부분을 말한다. 공중합체 백본의 조성은 공중합체의 백본의 브랜치(branch), 또는 측쇄의 조성물에 관계없이 형성되는 단량체의 동일성의 견지에서 설명될 수 있다.
용어 "공중합체 측쇄(side chain)" 또는 "측쇄"은 공중합체 백본의 연장을 형성하는 중합에 따르는 단량체의 부분을 말한다.
여기서 사용된 용어 "양친매성"은 분리된 소수성 및 친수성 영역을 가지는 구조를 설명한다. 양친매성 공중합체는 공중합체 백본을 따라 소수성 및 친수성 성분의 존재를 요구한다.
여기서 사용된 용어 "미생물"은 박테리아, 조류, 균류, 이스트, 마이코플라즈마, 기생충 및 원생동물을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "항균의," "미세살균의(microbiocidal)," 또는 "살균의(biocidal)"은 그 물질들이 미생물의 성장 또는 증식을 저해하고, 예방하고, 또는 파괴하는 것을 의미한다. 이러한 활성은 살균성(bacteriocidal) 또는 정균성(bacteriostatic)일 수 있다. 여기서 사용된 용어 "살균성"은 미생물을 죽이는 것을 의미한다. 여기서 사용된 용어 "정균성"은 특정 조건 하에서 가역성이 있는 미생물의 성장을 저해하는 것을 말한다.
여기서 홀로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "알킬(alkyl)"은 1에서 12개의 탄소를 가진, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실 등과 같은 직선형 및 가지를 친 체인형의 지방족 탄화수소기를 말한다.
여기서 사용된 용어 "알킬렌(alkylene)"은 길이당 1에서 20개의 탄소 원자를 가진, 또는 좀 더 바람직하게는, 1에서 10개의 탄소 원자, 또는 1에서 6개의 탄소 원자를 가진 직선형 체인 또는 가지를 친 2가 지방족 탄화수소기를 말한다. 알킬렌기의 예시들은 제한되지 않는 예로서 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 프로필렌 이소머(예를 들어 -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-) 및 그와 유사한 것들을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "알콕시(alkoxy)"는 1에서 20개의 탄소 원자를 가진, 길이가 그에 제한되지 않는다면, 산소 원자에 부착된, 제한되지 않는 예로서 메톡시(methoxy), 에톡시(ethoxy), n-프로폭시(propoxy), 이소프로폭시 및 그와 유사한 것들을 포함하는 직선형의 또는 가지 친 체인형의 지방족 탄화수소기를 말한다. 바람직하게는, 알콕시 체인은 길이에서 1에서 10개의 탄소 원자이고, 좀 더 바람직하게는 1에서 8개의 탄소 원자, 그리고 더욱 바람직하게는 1에서 6개의 탄소 원자이다.
여기서 홀로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "아릴(aryl)"은 링(ring) 부분에 6에서 12개의 탄소를, 바람직하게는 링 부분에 6-10개의 탄소를 포함하는 카르보사이클릭 그룹 페닐, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸과 같은 단환 또는 이환 방향족 그룹을 말한다.
여기서 사용된 용어 "아릴렌(arylene)"은 2개의 링 탄소 원자에서 수소 원자를 제거한데서 유도된 것으로 6에서 12개의 탄소를, 바람직하게는 링 부분에 6-10개의 탄소를 포함하는 2가 아릴 그룹(예를 들어 단환 또는 이환 방향족 그룹)을 말한다. 아릴렌 그룹은 제한되지 않는 예로서 o-페닐렌, 나프틸렌, 벤젠-1,2-다이일및 그와 유사한 것들을 포함한다.
여기서 홀로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "사이클로알킬(cycloalkyl)"은 3에서 9 탄소 원자를, 좀 더 바람직하게는 3에서 8개의 탄소 원자를 포함하는 사이클로알킬 그룹을 말한다. 전형적인 예들은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 사이클로노닐이다.
여기서 홀로 또는 다른 그룹의 일부로 사용된 용어 "할로겐(halogen)" 또는 "할로(halo)"는 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 말한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은 5에서 14개의 링 원자; 환상 배열에서 공유된 6, 10 또는 14 7π-전자; 및 탄소 원자를 포함하는 및 1, 2 또는 3 산소, 질소 또는 황 헤테로원자(heteroatom)를 갖는 그룹을 말한다. 헤테로아릴 그룹의 예들은 싸이엔일(thienyl) 이마디졸일(imadizolyl), 옥사디아졸ㅇ일oxadiazolyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 트리아졸일(triazolyl), 피리딜(pyridyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 푸릴(furyl), 피라닐(pyranyl), 씨안쓰레닐(thianthrenyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피라지닐(pyrazinyl), 인돌리진일(indolizinyl), 이소인돌일(isoindolyl), 이소벤조푸란일(isobenzofuranyl), 벤조옥사졸일(benzoxazolyl), 잔쎈일(xanthenyl), 2H-피롤일(2H-pyrrolyl), 피롤일(pyrrolyl), 3H-인돌일(3H-indolyl), 인돌일(indolyl), 인다졸일(indazolyl), 퓨린일(purinyl), 4H-퀴놀리진일(4H-quinolizinyl), 이소퀴놀일(isoauinilyl), 퀴놀일(quinolyl), 프탈라진일(phthalazinyl), 나프씨리딘일(naphthyridinyl), 퀴나졸린일(quinazolinyl), 페난쓰리딘일(phenanthridinyl), 아크리딘일(acridinyl), 페리미딘일(perimidinyl), 페난쓰롤린일(phenanthrolinyl), 페나진일(phenazinyl), 이소씨아졸일(isothiazolyl), 페노씨아진일(phenothiazinyl), 이소옥사졸일(isoxazolyl), 푸라잔일(furazanyl) 및 페노옥사진일(phenoxazinyl)기를 포함한다. 특별히 바람직한 헤테로아릴기는 1,2,3-트리아졸(triazole), 1,2,4-트리아졸, 5-아미노 1,2,4-트리아졸, 이미다졸(imidazole), 옥사졸(oxazole), 이소옥사졸(isoxazole), 1,2,3-옥사디아졸(oxadiazole), 1,2,4-옥사디아졸, 3-아미노-1,2,4-옥사디아졸, 1,2,5-옥사디아졸, 1,3,4-옥사디아졸, 피리딘(pyridine), 및 2-아미노피리딘을 포함한다. 여기서 사용된 용어 "헤테로아릴렌(heteroarylene)"은 2개의 링 원자에서 수소를 제거한 데서 유도된 2가 헤테로아릴 그룹을 말한다.
여기서 사용된 용어 "헤테로사이클(heterocycle)," "헤테로사이클릭(heterocyclic)," 또는 "헤테로사이클릭 고리(heterocyclic ring)"은 언급된 곳을 제외하고, 안정한 5 내지 7개로 구성된 일환 또는 2환 또는 안정한 7 내지 10개로 구성된 이환 헤테로사이클 고리계를 나타내며, 이들 고리는 포화되거나 불포화될 수 있고, 탄소 원자들 및 N, O 및 S로 구성된 그룹에서 1 내지 3개의 헤테로 원자로 구성되며, 질소와 황 헤테로원자들은 산화되어질 수 있고, 질소 헤테로원자는 4급화될 수 있으며, 상기 정의된 어떠한 헤테로사이클 고리는 벤젠고리와 융합되는 이환기를 포함한다. 특별히 유용한 것은 한 개의 산소 또는 황, 1 내지 3개의 질소원자, 또는 1개의 산소 또는 황이 1 또는 2개의 질소원자와 결합하는 고리들이다. 헤테로사이클 고리는 안정한 구조를 만드는 어떠한 헤테로 원자 또는 탄소 원자에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클 그룹의 예들은 피페리딘일(piperidinyl), 피페라진일(piperazinyl), 2-옥소피페라진일(oxopiperazinyl), 2-옥소피페리딘일(oxopiperidinyl), 2-옥소피롤로딘일(oxopyrrolodinyl), 2-옥소아제핀일(oxoazepinyl), 아제핀일(azepinyl), 피롤일(pyrrolyl), 4-피페리돈일(piperidonyl), 피롤리딘일(pyrrolidinyl), 피라졸일(pyrazolyl), 피라졸리딘일(pyrazolidinyl), 이미다졸일(imidazolyl), 이미다졸리딘일(imidazolidinyl), 피리딜(pyridyl), 피라진일(pyrazinyl), 피리미딘일(pyrimidinyl), 피리다진일(pyridazinyl), 옥사졸일(oxazolyl), 옥사졸리딘일(oxazolidinyl), 이소옥사졸ㅇ일isoxazolyl), 이소옥사졸리딘일(isoxazolidinyl), 모르폴린일(morpholinyl), 씨아졸일(thiazolyl), 씨아졸리딘일(thiazolidinyl), 이소씨아졸일(isothiazolyl), 퀴누클리딘일(quinuclidinyl), 이소씨아졸리딘일(isothiazolidinyl), 인돌일(indolyl), 퀴놀린일(quinolinyl), 이소퀴놀린일(isoquinolinyl), 벤지미다졸일(benzimidazolyl), 씨아디아조일(thiadiazoyl), 벤조피란일(benzopyranyl), 벤조옥사졸일(benzoxazolyl), 푸릴(furyl), 테트라하이드로푸릴(tetrahydrofuryl), 테트라하이드로피란일(tetrahydropyranyl), 씨엔일(thienyl), 벤조씨엔일(benzothienyl), 씨아몰포린일(thiamorpholinyl), 씨아몰포린일 술폭사이드(thiamorpholinyl sulfoxide), 씨아몰포린일 술폰(thiamorpholinyl sulfone) 및 옥사디아졸일(oxadiazolyl)을 포함한다. 몰폴리노(morpholino)는 몰폴리닐(morpholinyl)과 같다.
여기서 홀로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알킬아미노(alkylamino)"는 1에서 6개의 탄소 원자를 갖는 한 개의 알킬기로 치환되는 아미노기를 말한다. 여기서 홀로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "다이알킬아미노(dialkylamino)"는 각각 1에서 6개의 탄소 원자를 갖는 두 개의 알킬기로 치환되는 아미노기를 말한다.
여기서 홀로 또는 다른 기의 일부로 사용된 용어 "알킬싸이오(alkylthio)"는 1에서 10개의 탄소 원자를, 또는 바람직하게는 1에서 6개의 탄소 원자를 갖는 한 개의 알킬기로 치환되는 싸이오기를 말한다.
일반적으로 및 달리 정의되고 있지 않으면, 어구 "치환될 수 있는"은 각각 아미노, 하이드록시, 니트로, 할로겐, 시아노, 싸이올, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C3-6 사이클로알킬 및 C6-12 아릴로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 치환기로 치환될 수 있는 그룹 또는 그룹들을 말한다.
용어 "처치하다," "처치된," 또는 "처치하는"은 치료적 처치 및 예방 또는 방지 수단, 여기서 목적은 바람직하지 않은 생리학적 조건, 장애 또는 질병을 예방하거나 늦추거나, 또는 이롭거나, 원하는 임상결과를 얻는 것을 말한다.
이 발명의 목적을 위해, 이롭거나 또는 원하는 임상결과는 제한되지 않는 예로서 증상완화; 상태범위의 축소, 장애 또는 질병; 상태의 안정화(즉, 나빠지지 않음); 발병의 지연 또는 상태의 진행을 늦춤, 장애 또는 질병; 상태의 개선, 장애 또는 질병 상태; 및 저하(부분적이거나 또는 전체적이거나), 검출할 수 있거나 또는 검출할 수 없거나, 또는 상태의 강화제 또는 개선제, 장애 또는 질병을 포함한다. 처치는 과도한 수준의 부작용 없이 임상적으로 현저한 반응을 이끌어내는 것을 포함한다. 처치는 또한 처치를 받지 않았을 때의 기대 생존기간과 비교하여 생존기간을 늘리는 것을 포함한다.
여기서 사용된 용어 "동물"은 제한되지 않는 예로서 인간과 인간이 아닌 포유동물, 예를 들어 야생, 가축 및 농장 동물을 포함한다.
발명의 몇몇 측면에서, 본 발명의 공중합체는 프로드러그(prodrug)라 불리는 유도체이다. "프로드러그"라는 표현은 알려진 직접 활성 약물로, 그 유도체는 강화된 배달 특성을 가지고 약제와 비교했을 때 치료적 가치를 가지며 효소 또는 화학적 방법에 의해 변형되는 활성 약제로 강화한 유도체를 뜻한다.
어떠한 성분 또는 상기 화학식(예를 들면 식 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅲa, Ⅲb, Ⅲc, Ⅲd, 또는 Ⅲe)을 위해 인용된 어떠한 공중합체에 어떠한 변화(variables)가 발생하면, 각 경우에서의 정의는 모든 다른 경우에서의 정의와는 독립적이다. 또한, 치환기의 조합 및/또는 변화는 그러한 조합결과가 안정한 화합물일 때만 허용된다.
그것은 본 발명이 본 발명의 공중합체의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 및 광학이성질체 및 그들의 혼합의 사용까지 미생물 감염을 처치하기 위해, 미생물의 성장을 저해하거나 혹은 죽이기 위해, 및 저분자량 헤파린이 과용된 동물에 해독제를 제공하기 위해 망라하는 것으로 이해된다. 게다가, 그것은 본 발명의 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체 및 그들의 혼합이 발명의 범위 안에 있는 것으로 이해된다. 제한하지 않는 예로서, 혼합은 라세미 화합물(racemate) 또는 그들의 혼합은 다른 것들에 대하여 한 개의 특유한 입체 이성질체의 불규칙한 비율을 포함할 수 있다. 게다가, 본 발명의 공중합체는 실제적으로 순수한 입체 이성질체, 부분입체 이성질체 및 광학 이성질체로 제공될 수 있다.
발명의 다른 면에서, 본 발명의 공중합체는, 특히 양이온 측쇄를 갖는 공중합체, 미생물 감염을 처치하기 위해, 죽이거나 미생물의 성장을 저해하기 위해, 및 저분자량 헤파린이 과용된 동물에 해독제를 제공하기 위해 허용가능한 염의 형태로(즉, 약리학적으로 허용가능한 염) 제공될 수 있다. 공중합체 염은 약리학적 용도를 위해, 또는 공중합체의 약리학적으로 요구되는 형태를 제조하는 중간체로서 제공될 수 있다. 허용가능한 것으로 고려되는 한 공중합체 염은 염산 부가염이다. 예를 들어, 염화 이온은 양이온 측쇄를 갖는 공중합체를 위한 카운터(counter) 이온으로 존재할 수 있다. 염산 부가염은 때때로 약리학적으로 활성인 약제가 프로톤화될 수 있는 아민기를 가질 때 허용가능하다. 발명의 공중합체가 폴리아민(polyamine)과 같이 다이온성일 수 있기 때문에, 허용가능한 공중합체 염은 폴리(아민 하이드로클로라이드, amine hydrochloride)의 형태로 제공될 수 있다. 다른 허용가능한 공중합체 염은 약리학적으로 허용가능한 산의 공역염기, 예를 들어, 약리학적으로 허용가능한 산인 트리플루오로아세트산(TFA)의 공역염기인 트리플루오로아세테이트(trifluoroacetate)를 포함한다.
본 발명의 공중합체는 항균 활성을 가지는 것으로 나타났다. 따라서, 본 발명의 공중합체는 항균제로서, 예를 들어 동물에서의 미생물 감염을 처치하는 방법 등으로 사용될 수 있다.
따라서, 발명은 동물에서의 미생물 감염을 그들의 필요에 따라, 본 발명의 공중합체를 동물에 투여함으로써 처치하는 방법으로 의도된다.
예를 들어, 몇몇 측면에서, 본 발명은 처치를 요하는 동물에서의 미생물 감염을 처치하는 방법, 상기 정의된 식 Ⅲ의 랜덤 공중합체를 포함하는 약리학적 조성물의 효과적인 양을 투여하는 것, 및 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 또는 상기 한정된 식 Ⅰ 및 식 Ⅱ의 단량체 단위를 갖는 랜덤 공중합체를 포함하는 약리학적 조성물을 효과적인 양으로 동물에게 투여하는 과정을 포함한다.
본 발명의 공중합체는, 제한되지 않는 예로서 박테리아, 조류, 균류, 이스트, 마이코플라즈마, 마이코박테리아, 기생충 및 원생동물을 포함하여 어떠한 유형의 미생물에 의해 유발된 미생물 감염을 처치하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 공중합체는 따라서 박테리아 감염, 균류 감염, 바이러스 감염, 이스트 감염, 마이코플라스미드 감염, 마이코박테리아 감염 또는 원생동물 감염을 처치하는 데 효과적이다.
본 발명의 공중합체는 또한 항바이러스 활성을 소유하는 것으로 나타났고, 항바이러스제로 사용될 수 있다.
따라서, 몇몇 측면에서, 발명은 처치를 요하는 동물에서의 바이러스 감염을 처치하는 방법으로, 동물에 효과적인 양의 상기 정의된 식 Ⅲ의 랜덤 공중합체를 포함하는 약리학적 조성물을 투여하는 것을 구성하는 방법 및 약리학적으로 허용가능한 담체 및 희석제 또는 상기 정의된 식 Ⅰ 및 식 Ⅱ의 단량체 단위를 갖는 랜덤 공중합체를 포함하는 약리학적 조성물을 효과적인 양으로 동물에게 투여하는 과정을 포함한다.
본 발명의 공중합체는 또한 균류 감염을 처치하는 방법으로 사용될 수 있다.
면역력이 약화된 개개인들은 조직의 균 감염을 발전시키는 데 있어 심각한 위험에 있고 암 및 에이즈의 높은 발생범위는 효과적이고 안전한 항균류 치료법을 발전시킬 필요를 강조한다. 존재하는 항균류 약물의 많은 수는 세포벽 합성에 관련된 분자 수준에서 활동한다(Debono, M., and Gordee, R.S., Ann. Rev. Microbiol. 48:471-497 (1994)). 그러나, 많은 이러한 타겟은 또한 원치 않는 부작용을 이끌 수 있는 포유동물 세포에서 발견될 수 있고 현재 치료법은 간장 및 신장 유독성을 포함하는 심각한 임상 합병증과 관련된다. 더욱이 박테리아 감염에 있어서, 약물-저항 균류는 놀랄만한 속도로 나타난다(DeLucca, A.J., and Salsh, T.J., Antimicob. Agents Chemother . 43:1-11 (1999)). 따라서, 그들의 활동 메카니즘에 대한 저항성의 발전에 대한 잠재성을 최소화하면서 균류 감염을 신속히, 효과적으로 및 안전하게 조절할 수 있는 전신 또는 국부 약제를 위한 새로운 접근의 발전에 대한 강력한 요구가 있다.
본 발명의 공중합체들은 또한 항균류 활성을 가지고 있음을 나타냈고 따라서 항균류 약제, 예를 들면 동물에서 균류 감염을 처치하는 방법으로 사용될 수 있다.
따라서, 몇몇 측면에서, 발명은 치료를 요하는 동물에서의 균류감염을 처치하는 방법, 상기 정의된 식 Ⅲ의 랜덤 공중합체를 포함하는 효과적인 양의 약리학적 조성물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법, 및 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 또는 상기 한정된 식 Ⅰ의 단량체 단위 및 식 Ⅱ의 단량체 단위를 갖는 랜덤 공중합체를 포함하는 효과적인 양의 약리학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 공중합체는 저분자량 헤파린 치료법과 관련된 출혈성 합병증을 위한 해독제로 사용될 수 있다.
헤파린은 일반적으로 병원 세팅(hospital setting)에서 항응혈제 및 항-트롬빈제로 사용되어 왔다. 그러나, 치료법을 복잡하게 하는 표준 헤파린(standard heparin, SH)의 여러 약물동태학적 요소가 있다. 예를 들면, SH의 높은 세럼(serum) 단백질-바인딩 활성은 피하 투여를 방해하며 그것의 빠르고 예측할 수 없는 혈장 제거(plasma clearance)는 유효성을 평가하기 위해 활성화된 불완전한 트롬보플라스틴(thromboplastin) 시간의 끊임없는 관찰을 필요로 한다(Turpie, A.G.G., Am . Heart J. 135:S329-S335 (1998)). 근래에, 저분자량 헤파린 유도체(LMWH)는 주된 혈관 혈전성 상태의 관리를 위한 치료의 기준이 되었다(Hirsh, J., and Levine, M.N., Blood . 79:1-17 (1992)). 그럼에도 불구하고, 그들의 향상된 약물동태학적 특성과 체중조절 복용량에 대한 보다 예측가능한 항응혈반응으로 인해 항혈전성 약제로 표준 헤파린(SH)을 넘어서는 평판을 얻었다. LMWH는 헤파린의 효소 또는 화학분열에 의해 형성되고 LMWH는 그들이 포함하는 고친화성 펜타사카라이드 시퀀스를 함유하므로 유효인자 Xa의 저해제이다. 그러나 그들은 효과적인 트롬빈 저해제는 아니다(Hirsh, J., and Levine, M.N., Blood . 79:1-17 (1992)).
SH와 LMWH는 모두 높은 순 음전하(음이온)를 가진다. 출혈성 합병증은 약제와 심각한 출혈을 야기할 수 있는 과잉 투여 모두에 있어서 항-혈전성 처치와 관련된다. 프로타민(protamine)는, 그것의 양전하로 인해, 헤파린의 영향을 상쇄할 수 있지만 프로타민 치료법은 또한 저혈압, 폐 고혈압 및 혈소판, 림프구를 포함하는 특정 혈액 세포의 손상을 포함하는 심각하고 해로운 부작용을 가진다(Wakefield, T.W., et al ., J. Surg . Res . 63:280-286 (1996)). 따라서, SH 및 LMWH 항혈전성 치료법과 관련된 출혈성 합병증을 위한 안전하고 효과적인 해독제의 발전에 대한 강력한 요구가 있다.
본 발명의 공중합체는 특히 저분자량 헤파린에서 헤파린의 항응혈제 효과를 저해하는 것을 나타냈고, 저분자량 헤파린 치료법과 관련한 출혈성 합병증의 해독제로서 사용될 수 있다.
따라서, 몇몇 측면에서, 본 발명은 처치를 요하는 동물에서 과다 복용된 저분자량 헤파린에 대한 해독제를 제공하는 방법, 상기 한정된 식 Ⅲ의 랜덤 공중합체를 포함하는 효과적인 양의 약리학적 조성물을 동물에 투여하는 것을 포함하는 방법, 및 약리학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제, 또는 상기 정의된 식 Ⅰ의 단량체 단위 및 식 Ⅱ의 단량체 단위를 갖는 랜덤 공중합체를 포함하는 효과적인 양의 약리학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 몇몇 측면에서, 본 발명의 공중합체는 소독제로서 유용하다. 예를 들면, 코팅과 페인트 접착제는 모두 미생물 감염에 노출되고 미생물 성장이 바람직하지 않은 위치에서 사용된다. 따라서, 본 발명의 공중합체는 박테리아 종 등의 성장을 저해하기 위하여 표면에서의 적용을 위해 제형화되어 광택제, 페인트, 스프레이, 또는 세제에 첨가된다. 이러한 표면은, 표면에 제한되지 않고, 예를 들어 주방 조리대, 책상, 의자, 실험대, 테이블, 마루, 침대 스탠드, 연장 또는 도구, 문 손잡이 및 유리창 등을 포함한다. 본 발명의 공중합체는 또한 비누, 화장품, 핸드로션 및 핸드워시 등과 같은 로션 등에 첨가된다. 본 세척제, 광택제, 페인트, 스프레이, 비누, 화장품, 로션, 핸드워시, 또는 세제 등은 그들에게 세균 발현 억제 특성을 제공하는 본 발명의 공중합체를 포함한다. 그들은 임의로 적절한 용매, 담체, 증점제, 안료, 향수, 탈취제, 유화제, 계면 활성제, 습윤제, 왁스, 또는 오일을 포함한다. 예를 들면, 발명의 몇몇 측면에서, 공중합체는 약리학적으로 허용가능한 피부 세척제로, 특별히 인간의 손의 표면을 위한 외용 용도를 위해 제형에 첨가된다. 세척제, 광택제, 페인트 스프레이, 비누, 로션, 핸드워시, 및 세제는 공중합체를 포함하는 기타 물건으로, 특히 병원성 감염의 예방을 위해 병원 세팅에서뿐만 아니라 가정과 공공기관에서 유용하다.
발명의 다른 측면에서, 발명의 공중합체는 방부제로서 유용하고 제품에서 미생물종의 성장을 저해하거나 죽이는 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 발명의 공중합체는 화장품에서 방부제로 사용될 수 있다.
공중합체들은 또한 방부제로서 음식물에 첨가될 수 있다. 발명의 공중합체로 처치될 수 있는, 그러나 제한되지 않는 예로서, 산성이 아닌 음식, 이를테면 마요네즈 또는 다른 달걀 제품, 감자 제품, 및 다른 야채 또는 고기 제품이 더해질 수 있다. 음식물 첨가용 공중합체는 일부 또는 모든 음식물의 적절한 매개물 또는 편리한 혼합 또는 각 음식물로의 용해를 위한 담체를 포함하는 제형일 수 있다. 매개물 또는 담체는 바람직하게는 보통의 음식 맛에는 지장을 주지 않는 음식물 제조 기술 당업자에게 알려진 것과 같은 것이다.
본 발명의 이제까지의 또 다른 몇몇 측면에서, 본 발명의 공중합체는 오직 표면에 접촉하는 유기체만 죽이는 표면-매개 살균제를 제공하고 표면-매개 소독제 또는 방부제로 유용하다.
노출되거나 혹은 박테리아나 미생물 감염에 노출되기 쉬운 어떠한 대상도 미생물의 표면을 제공하기 위한 본 발명의 공중합체로 처치될 수 있다. 미생물의 표면을 제공하기 위해, 공유 결합, 이온 상호작용, 쿨롱 상호작용, 수소 결합 또는 가교결합을 포함하는 적절한 방법에 의해 제한되지 않는 예로서 나무, 종이, 합성 폴리머(플라스틱), 천연 및 합성 섬유, 천연 및 합성 고무, 옷감, 유리 및 세라믹을 포함하는 대부분의 기질에 본 발명의 공중합체는 부착되고, 적용되고 또는 첨가된다. 합성 중합체의 예시들은 탄력성 있게 변형할 수 있는 열 경화성 또는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌 테레프탈레이즈, 폴리우레탄, 폴리락타이드, 폴리글리코라이드와 같은 폴리에스테르, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔 또는 라텍스, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리술폰과 같은 고무 및 폴리에틸렌 술폰 중합체 또는 공중합체로 제한되지 않는 열 가소성 중합체를 포함한다. 천연 섬유의 예시들은 면, 모 및 리넨을 포함한다.
음식물에 들어간 병원균에 의한 감염의 출현은 지속적인 관심대상이며, 항균 포장 물질, 도구 및 표면은 매우 유용할 수 있다. 건강 관리 및 의료 장치 분야에서 항균 도구, 포장 및 표면의 유용성은 명백하다. 외과 수술 장갑, 체내에 심은 장치, 봉합실, 카테터(catheter), 투석막, 워터 필터 및 용구로 제한되지 않는 인간이나 동물의 건강에서 내부적으로 또는 외부적으로 사용된 제품들은 모두 병원균을 숨길 수 있고 전달할 수 있다.
본 발명의 공중합체들은 그 표면과 접촉한 유기체를 죽이거나 그 성장을 저해하는 표면-매개 항균 표면을 제공하기 위해 이러한 장치 또는 용구에 첨가된다. 예를 들면, 본 발명의 공중합체들은 직물, 수술가운 및 카페트로 제한되지 않는 박테리아 오염에 영향받기 쉬운 소재에서 사용하기 위한 방적할 수 있는 섬유에 편입될 수 있다. 발명의 공중합체들은 또한 표면을 덮기 위해 사용될 수 있고 또는 HVAC 시스템 및 전자 부품에 첨가되어 유기체를 죽이거나 유기체의 성장을 저해하기 위해 이러한 표면에서 사용될 수 있다. 또한 안과 용액 및 콘택트 렌즈는 쉽게 오염될 수 있고 눈의 감염을 야기시킨다. 본 발명의 공중합체를 포함하는 콘택트 렌즈를 위한 항균 저장 용기 및 세척용액은 따라서 유용하다.
따라서, 몇몇 실시 예에서, 본 발명은 미생물을 죽이거나 그 성장을 저해하는 방법, 상기 설명된 공중합체의 효과적인 양이 미생물과 접촉하는 것, 예를 들어 상기 정의된 식 Ⅲ의 랜덤 공중합체 또는 상기 정의된 식Ⅰ 및 식 Ⅱ의 단량체 단위를 갖는 랜덤 공중합체를 포함하는 방법으로 의도된다.
본 발명의 공중합체들은 연쇄 전달제의 존재 하에서 자유 래디컬 중합을 이용하여 합성된다. 자유 래디컬 중합의 기준 방법은 해당 분야의 기술자에게 알려져 있다.(참조를 위해, Mayo, F.R., J. Am . Chem . Soc . 65:2324-2329 (1943)를 보라. 또한 "Polymer Synthesis : Theory and Practice" 3판, D. Braun, H. Cherdron, H. Ritter, Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York; Sanda, F., et al ., Journal of Polymer Science : Part A: Polymer Chemistry, Vol. 36, 1981-1986 (1998); Henriquez, C., et al ., Polymer 44:5559-5561 (2003); and De La Fuente, J.L., and Madruga, E.L., Journal of Polymer Science : Part A: Polymer Chemistry, Vol. 38, 170-178 (2000)을 보라. 또한 아래의 폴리메타아크릴레이트(polymethacrylate) 랜덤 공중합체의 합성을 위한 방법을 제공하는 예시 1을 보라.) 예를 들면, 본 발명의 공중합체는 두 개의 비닐 단량체, C-C 2중결합을 각각 포함하는, 예를 들어 랜덤 공중합체를 생산하기 위한 스티렌 또는 메틸메타아크릴레이트의 직접 중합에 의해 합성된다.
중합체의 자유-래디컬 중합을 설명하는 일반적인 계획이, 아래 계획 1에서 나타난 것처럼, 연쇄 전달제의 존재 하에서 도 1A에 설명된다.
Figure 112007009941611-pct00023
적당하다면, 보호기는 래디컬 중합 동안에 측쇄를 보호하기 위해 단량체의 측쇄기에 추가될 수 있다. 예를 들면, tert-부톡시카르보닐("BOC") 보호기는 단량체 2-아미노에틸 메타아크릴레이트 하이드로 클로라이드의 자유 아민 그룹을 보호하기 위해 사용될 수 있다. 예시 1 및 계획 2를 보라. 화학적으로 반응하는 그룹을 보호하는 방법은 당업자에게 알려져 있다. 예를 위해 "Protective Groups in Organic Synthesis" 3판, T. W. Greene, P. G.M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc. (1999), 및 Boc 보호기를 가지는 단량체의 래디컬 중합의 설명을 위해, Santa, F., et al ., Journal of Polymer Science : Part A: Polymer Chemistry, Vol. 36, 1981-1986 (1998)을 보라.
본 발명의 공중합체의 합성에서 사용된 단량체들은 상업적으로 얻어지거나 당업자에게 잘 알려진 방법으로 준비될 수 있다. 예를 들면, 2-아미노에틸 메타아크릴레이트 하이드로클로라이드는 상업적으로 이용 가능하다.
본 발명의 공중합체는 항균 활성을 위해 당업자에게 잘 알려진 방법으로 테스트될 수 있다. 예를 위해 Tew, G.N., et al . (Tew, G.N. et al ., Proc . Natl . Acad. Sci . USA 99:5110-5114 (2002))을 보라. 항균 테스팅은 E. coli, 또는 원한다면 다른 박테리아 변종, 예를 들어 B. subtilis , P. aeruginosa , K. pneumoniae , S. typhimurium , N. gonorrhoeae , B. megaterium , S. aureus , E. feacalis , M. luteus, 또는 S. pyogenes를 가지고 마이크로-브로쓰(micro-broth) 희석 기술을 사용하여 수행될 수 있다. 스크린될 수 있는 다른 특정한 박테리아 변종은 암피실린(ampicillin) 및 스트렙토마이신(streptomycin)-저항 E. coli D 31, 반코마이신(vancomycin)-저항 Enterococcus faecium A436, 및 메티실린(methicillin)-저항 S. aureus 5332를 포함한다. 활성이 있다고 알려진 어떠한 공중합체는 균등하게 정제될 수 있고 정확한 IC50을 얻기 위해 다시 테스트될 수 있다. 제 2의 스크린은 Klebsiella pneumoniae Kpl 및 Salmonella typhimurium S5, 및 Pseudomonus aeruginosa 10을 포함한다. 전통적으로, 마이크로-브로쓰 희석기술은 단지 18-24 시간 사이의 단일 데이터 포인트를 평가한다; 그러나, 측정은 전체 성장 단계에서 세포 성장을 관찰하기 위해 24시간까지 연장될 수 있다. 이러한 실험은 LB 미디엄에서(전형적으로 사용된 풍부한 미디엄은 단백질 발현을 위해 세포를 자라게 하는 데 사용된) 수행되었고 활성을 위해 결정적인 초기 스크린을 나타낸다. 염 농도, 단백질 및 다른 용질이 항생물질의 활성에 영향을 미칠 수 있고, 풍부한 미디엄에서 아무 활성도 보이지 않는 물질은 최소 미디엄(M9)에서 풍부한 미디엄이 활성을 제한하는지를 결정하기 위해 다시 테스트될 수 있다. 미디어와 활성 사이에는 활동의 방식과 일치하는 아무 관계가 없다는 것이 관찰되었고 이것은 일반적인 막 붕괴를 통해 이루어지는 것으로 믿어진다.
표준 에세이는 본 발명의 공중합체가 세균 발육 억제인지 또는 살균인지를 결정하기 위해 수행될 수 있다. 그러한 에세이는 해당 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있는데 예를 들면 E. coli를 테스트할 공중합체와 함께 하룻밤 동안 인큐베이트 함으로써, 그리고 그 혼합을 당업자에게 잘 알려진 절차를 따라 아가 플레이트에 분주 함으로써 이루어진다. 예를 들어, Tew, G.N., et al. (Tew, G.N., et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 99:5110-5114 (2002))및 Liu, D., and DeGrado, W.F.(Liu, D., and DeGrado, W.F., J. Amer . Chem . Soc . 123:7553-7559 (2001))을 보라.
본 발명의 공중합체의 항바이러스 및 항균류 활성을 결정하기 위한 에세이는 또한 해당 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 항바이러스 에세이의 예로서, Belaid et al.(Belaid, A., et al ., J. Med . Virol . 66:229-234 (2002)), Egal et al., (Egal, M., et al ., Int . J. Antimicrob . Agents 13:57-60 (1999)), Andersen et al., (Andersen, J.H., et al ., Antiviral Rs . 51:141-149 (2001)), 및 Bastian, A., and Schafer, H. (Bastian, A., and Schafer, H., Regul . Pept . 15:157-161 (2001))을 보라. 또한 Cole, A.M., et al ., Proc . Natl . Acad . Sci USA 99:1813-1818 (2002)를 보라. 항균류 에세이의 예를 위해, Edwards, J.R., et al ., Antimicrobial Agents Chemotherapy 33:215-222 (1989), 및 Broekaert, W.F., et al., FEMS Microbiol . Lett . 69:55-60 (1990)을 보라. 이 기록들 각각의 전체 목차는 여기의 참고에 모두 수록돼 있다.
박테리아와 진핵세포에 대한 본 발명의 공중합체를 위한 세포독성 선택도(cytotoxic selectivity)를 측정하기 위한 에세이는 해당분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들면, 세포독성 선택도는 공중합체의 용혈성 활성을 결정함으로써 평가될 수 있다. 용혈성 활성 에세이는 공중합체의 존재 하에서 인큐베이트하고 HC50 값을 결정한 후에 인간 적혈구의 용혈의 범위를 측정함으로써 수행된다. HC50 값은 50% 헤모글로빈 분비로 귀착하는 화합물의 농도를 나타낸다. 예를 들어, Kuroda, K, 및 DeGrado, W.F., J. Amer . Chem , Soc . 127:4128-4129 (2005) 및 Liu, D., 및 DeGrado, W.F., J. Amer . Chem . Soc . 123:7553-7559 (2001), 및 여기에 인용된 참조들을 보라. 또한 Javadpour, M.M., et al ., J. Med . Chem . 39:3107-3113 (1996)을 보라.
소수포 누출 에세이(vesicle leakage assay)는 또한 본 발명의 공중합체가 상호작용하는지 또는 세포막의 모델인 인지질 이중층을 붕괴시키는지를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 소수포 누출 에세이는 해당분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, Tew, G. N., et al . (Tew, G.N., et al ., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 99:5110-5114 (2002)), 및 여기에 인용된 참조들을 보라.
본 발명의 공중합체의 헤파린 중화 활성을 결정하기 위한 에세이는 해당 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고 일반적으로 활성화된 불완전한 트롬보플라스틴 타임 에세이(예를 들면, 고정된 헤파린의 농도 존재 하, 부재 하, 및 시험용 화합물의 존재 하에서 활성화된 플라즈마를 위한 응고시간에서의 지체를 측정함으로써) 또는 인자 X 에세이를 사용하여 수행된다. 예를 들어, Kandrotas (Kandrotas, R.J., Clin . Pharmacokinet . 22:359-374 (1992)), Wakefield et al . (Wakefield, T.W., et al ., J. Surg . Res . 63:280-286 (1996)), 및 Diness, V., and østergaard, P.B. (Diness, V.O., and østergaard, P.B., Thromb . Haemost . 56:318-322 (1986)), 및 여기에 인용된 참조들을 보라. 또한 Wong, P.C., et al ., J. Pharm . Exp . Therap . 292:351-357 (2000), 및 Ryn-McKenna, J.V., et al ., Thromb. Haemost . 63:271-274 (1990)을 보라.
본 발명의 공중합체는 다음의 미생물 또는 그들의 혼합을 죽이거나 성장을 저해하는 데 사용될 수 있고, 대안적으로, 다음의 미생물 또는 미생물의 혼합에 의해 야기된 국소 및/또는 전신의 미생물 감염 또는 질병을 처치하기 위해 투여될 수 있다.: 그람-양성 구균, 예를 들어 스타필로코카이 (스타필로코커스 아우레우스(Staph . aureus), 스타필로코커스 에피더미디스(Staph . epidermidis)) 및 스트렙토코카이 (스트렙토코커스 아갈락티애(Strept . agalactiae), 스트렙토코커스 패칼리스(Strept . faecalis), 스트렙토코커스 뉴모니애(Strept . pneumoniae ), 스트렙토코커스 파이오게네스(Strept . pyogenes)); 그람-음성 구균 (네이세리아 고노로에(Neisseria gonorrhoeae) 및 예르시니아 페스티스(Yersinia pestis)) 및 엔테로박테리아세애(Enterobacteriaceae)와 같은, 예를 들면 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli), 헤모필루스 인플루엔재(Hamophilus influenzae), 사이트로박터 (사이트로박터 프레운디(Citrob . freundii ), 사이트로박터 디베르니스(Citrob . divernis)), 살모넬라 및 시겔라, 및 프란시셀라 (프란시셀라 툴라렌시스(ancisella tularensis))등의 그람-음성 간균; 바실루스 (바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 바실루스 투린게네시스(Bacillus thuringenesis)) 와 같은 그람-양성 간균; 나아가서 크렙시엘라 (크렙시엘라 뉴모니애(Klebs . pneumoniae), 크랩시엘라 옥시토카(Klebs . oxytoca), 엔테로박터 (엔테로박터 에로게네스(Ent . aerogenes), 엔테로박터 아글로머란스(Ent . agglomerans), 하프니아, 세라티아 (세라티아 마르세센스(Serr . marcescens)), 프로테우스 (프로테우스 미라빌리스(Pr . mirabilis), 프로테우스 레트게리(Pr . rettgeri), 프로테우스 불가리스(Pr . vulgaris), 프로비덴시아, 예르시니아, 및 악시네토박터 속. 또한, 본 발명의 공중합체의 항균 스펙트럼은 수도모나스 속(수도모나스 애루기노사(Ps . aeruginosa), 수도모나스 말토필리아(Ps . maltophilia))를 포함하고, 엄격한 혐기성 세균 예를 들어 박테로이데스 프라질리스(bacteroides fragilis), 펩토코커스 속(genus Peptococcus)의 대표자, 펩토스트렙토코커스 및 genus Clostridium과 같은 혐기성 박테리아; 더 나아가 마이코박테리아, 예를 들어 마이코박테리움 튜버큘로우시스(Micobacterium tuberculoses) 뿐만 아니라 마이코플라즈마 (마이코플라즈마 뉴모니애(M. pneumoniae), 마이코플라즈마 호미니스(M. hominis), 유레아 플라즈마 유레알리티컴(Ureaplasma urelyticum)). 이 미생물의 목록은 순수하게 예시적인 것이며, 제한적으로 판단되지 않는다.
본 발명의 공중합체를 투여함으로써 처치될 수 있는 미생물 감염 또는 질병의 예시는 제한되지 않는 예로써 인간에서의 미생물 감염 또는 질병, 예를 들어 이염, 인두염, 폐렴, 복막염, 신우신염, 방광염, 심내막염, 조직 내 감염, 기관지염(급성 및 만성), 패혈성 감염, 상부기도의 질병, 미만성 범세기관지염, 폐기종, 이질, 장염, 간농양, 요도염, 전립선염, 부고환염, 위장 감염, 골격 및 관절 감염, 낭포성 섬유증, 피부감염, 수술 후 환부 감염, 농양, 급성 결제 조직염, 환부 가염, 감염된 화상, 화상, 구강에서의 감염(제한되지 않는 예로서 치주 질환 및 치은염을 포함), 치과 수술 후의 감염, 골수염, 관절염, 담낭염, 맹장염과 관련된 복막염, 담관염, 복강내 농양, 췌장염, 정맥동염, 유양 돌기염, 유선염, 편도선염, 장티푸스, 수뇌막염 및 신경계의 감염, 이관염, 자궁 내막염, 생식기 감염, 골반 복막염 및 눈의 감염을 포함한다.
본 발명의 공중합체를 투여함으로써 처치될 수 있는 바이러스 감염의 예시는 제한되지 않는 예로써 인간 면역 결핍 바이러스(HIV-1, HIV-2), 간염 바이러스(예를 들어, A형 간염, B형 간염, C형 간염, D형 간염 및 E형 간염 바이러스), 헤르페스바이러스(예를 들어, 헤르페스 단일 바이러스 타입 1 및 2, 수두성 대상 포진 바이러스, 시토메갈로바이러스, 엡스타인-바 바이러스, 및 인간 헤르페스 바이러스 타입 6, 7, 및 8), 인플루엔자 바이러스, 호흡기 합포체 바이러스(RSV), 우두 바이러스 및 아데노 바이러스에 의한 바이러스 감염을 포함한다. 이 목록은 순수하게 예시적이며, 제한적으로서 판단되지 않는다.
본 발명의 공중합체를 투여함으로써 처치될 수 있는 균류 감염의 예시는 제한되지 않는 예로써 키 곰팡이, 하이포크라이트리디오마이세스(hyphochrytridiomycete), 점균강, 오오마이세티스(oomycetes), 접합균류, 자낭균류 및 담자균류에 의한 균류 감염을 포함한다. 여기 제공된 공중합체의 조성물로 저해되거나 처치될 수 있는 균류감염은 제한되지 않는 예로서: 칸디다증, 무좀, 만성 점막성 칸디다증, 구강 칸디다증, 에피글로티스티스(epiglottistis), 위장관로감염, 예를 들어 제한되지 않는 예로서 칸디다 알비칸스(Candida albicas ), 칸디다 트로피칼리스(Candida tropicalis), 칸디다 (톨루롭시스) 글라브라타(Candida (Torulopsis)glabrata), 칸디다 파랍실로시스(Candida parapsilosis), 칸디다 루시타니애(Candida lusitaneae), 칸디다 루고사(Candida rugosa) 및 칸디다 수도트로피칼리스(Candida pseudotropicalis)을 포함하는 어떠한 칸디다 종에 의한 비뇨 생식기 감염을 포함한다; 아스퍼질루스증은 제한되지 않는 예로서 예를 들어 아스퍼질루스 spp., 여기에는 제한되지 않는 예로서 아스퍼질루스 푸미가티스(Aspergillus fumigatus). 아스퍼질루스 파뷔스(Aspergillus favus), 아스퍼질루스 나이거(Aspergillus niger) 및 아스퍼질루스 테레우스(Aspergillus terreus)에 의한 과립구 감소증을 포함한다; 접합균증, 제한되지 않는 예로서 폐, 농루 및 예를 들어 뮤코, 라이조푸스 spp., 압시디아, 라이조뮤코, 커닝가멜라(cunningamella), 삭세네아(saksenaea), 바시도볼루스(Basidobolus) 및 코니도볼루스 같은 접합 균류에 의한 비대뇌형 감염; 제한되지 않는 예로서 중앙 신경계의 감염, 예를 들어 뇌막염, 및 크립토코커스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans) 등에 의한 호흡기계의 감염을 포함하는 효모균증; 트리코스포론 베이겔리(Trichosporon beigelii) 등에 의한 트리코스포로니스증, 수달레스케리아 보이디(Pseudallescheria boydii) 등에 의한 수달레세리아증; 퓨자리움 솔라니(Fusarium solani), 퓨자리움 모니리포르메(fusarium moniliforme) 및 퓨자리움 프롤리파라텀(fusarium prolifarartum) 등과 같은 붉은 곰팡이에 의한 붉은 곰팡이 감염; 및 다른 감염들, 예를 들어, 트리코파이톤 멘타그로파이티스(Trichophyton mentagrophytes) 및 트리코파이톤 루브룸(Trichophyton rubrum)과 같은 페니실리움 spp., S. 차르타룸, 드레크스렐라, 바이폴라리스(S. chartarum , Drechslera , Bipolaris)와 같은 스타키보트리스 spp., 엑소로힐룸 spp(Exserohilum spp .), 패실로마이세스 리라시눔(Paecilomyces lilacinum), 엑소필라 제앙셀메이(Exophila jeanselmei) (피부상의소결절), 말라세지아 푸르푸르(Malassezia furfur) (모낭염), 알터나리아 (피부상의 소결절 병변), 아우레오바시디움 풀루란스(Aureobasidium pullulans) (비장 및 파종성 감염), 로도톨루라 spp.(파종성 감염), 캐토미움 spp. (축농증), 토룰롭시스 칸디다(Torulopsis candida)(진균혈증), 쿠루불라리아 spp. (나조파르니게알 감염: nasopharnygeal infection), 커닝하멜라 spp. (폐렴), H. 캅수라텀(H. Capsulatum), B. 더마타이티디스(B. dermatitidis), 콕시디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 스포로트릭스 스켄키(Sporothrix schenckii) 및 파라콕시디오이데스(Paracoccidioides), 지오트리컴 칸디디움(Geotrichum candidum) (파종성 감염)에 의한 감염을 포함한다. 본 발명의 공중합체는 또한 상기 목록에 있는 어떠한 균류를 죽이거나 성장을 저해하는 데 사용될 수 있다. 이 목록은 순수하게 예시적이며, 제한적으로 판단되지 않는다.
본 발명의 공중합체는 인체에 투여될 수 있다. 따라서, 발명의 몇몇 측면에서, 공중합체는 인체에 투여된다.
상기 공개된 방법은 또한 수의학적 적용을 가지며 인간이 아닌 포유류의 다양한 범위에서 처치하는 데 사용될 수 있다. 따라서, 발명의 다른 측면에서, 본 발명의 공중합체는 인간이 아닌 포유류, 야생동물, 가축, 또는 제한되지 않는 예로 소, 양, 염소, 돼지, 개, 고양이 및 닭, 칠면조, 메추라기, 비둘기, 장식용 새 및 그와 유사한 가금을 포함하는 농장 동물에 대한 상기 방법에 투여된다.
다음은 본 발명의 공중합체의 투여에 의해 처치될 수 있는 인간이 아닌 포유류에서의 미생물 감염의 예시들이다: 돼지: 콜라이 다이어리아(coli diarrhoea), 엔테로톡세미아(enterotoxaemia), 패혈증, 이질, 살모넬라증, 메트리시스-메스티티스아갈락티애증(metritis-mastitis-agalactiae syndrome), 유선염; 반추동물 (소, 양, 염소): 설사, 패혈증, 기관지폐렴, 살모넬라증, 파스튜렐라증, 마이코플라즈마증, 생식기 감염; 말: 기관지폐렴, 관절 통증, 산욕 및 후-산욕 감염, 살모넬라증; 개 및 고양이: 기관지폐렴, 설사, 피부염, 이염, 요로계 감염, 전립선염, 가금류 (닭, 칠면조, 메추라기, 비둘기, 장식용 새 및 다른 것들): 마이코플라즈마증, 대장균 감염, 만성 호흡기계 질환, 살모넬라증,파스튜렐라증, 앵무병. 이 목록은 순수하게 예시적이며, 제한적으로 판단되지 않는다.
본 발명의 공중합체의 이러한 적용들은 살균제로 및/또는 보존제로, 예를 들어 클렌저, 광택제, 페인트, 스프레이, 비누, 또는 세제에서 사용되고, 공중합체들은 클렌저, 광택제, 페인트, 스프레이, 비누, 또는 세제의 제형에 첨가되고, 경우에 따라 적당한 용매, 담체, 증점제, 염료, 향수, 탈취제, 유화제, 계면 활성제, 습윤제, 왁스, 또는 오일과 결합하여 사용된다. 만일 공중합체가 음식물에서 보존제로 사용된다면, 공중합체는 또한 편리한 혼합 또는 음식물로의 용해를 위해 적절한 매개체 또는 담체를 포함할 수 있는 어떠한 식용가능한 제형의 일부분으로 음식물에 첨가될 수 있다. 클렌저, 광택제, 비누의 제형 등에 첨가되거나 편입되는, 또는 음식물에 들어가는 공중합체의 양은 요구되는 미생물종을 죽이거나 성장을 저해하는 데 충분한 양이고 해당분야의 전문가에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
본 발명의 공중합체가 표면-매개 살균제로 사용되는 이러한 적용을 위해, 예를 들어, 소독제 및 살균제로서의 몇몇의 적용에서(예를 들어, 제한되지 않는 예로서 도관, 밴드, 삽입장치, 또는 음식물 용기 및 음식물 다루는 도구와 같은 의료 장비 포함), 공중합체는 제한되지 않는 예로서 나무, 종이, 합성 폴리머(플라스틱), 천연 및 합성 섬유, 천연 및 합성 고무, 천, 유리 및 세라믹을 포함하는 거의 모든 가재에 공유 결합, 이온 결합, 쿨롱 반작용, 수소 결합 또는 가교 등을 포함하는 적절한 방법에 의해 부가되거나, 적용되거나 첨가될 수 있다.
본 발명의 공중합체를 적절한 물질 및 기판에 부착하고, 적용하고, 첨가하는 과정은 WIPO 공개번호 WO 02/100295에 개시되어 있으며, 그 내용의 전체는 참조로서 본 발명에 포함되어진다. 적절한 기판 및 물질은 또한 WO 02/100295 에 개시되어 있다.
본 발명의 공중합체는 그들이 활성인 임의의 경로에 의해 관습적인 방식으로 투여될 수 있다. 투여는 전신일 수 있고, 국소적일 수 있고, 또는 구강일 수 있다. 예를 들어, 투여는 제한되지 않는 예로서, 흡입제, 디팟 주사(depot injection), 또는 임플란트(implant)에 의한 비경구적, 피하, 정맥 내, 근육 내, 복강 내, 피부에 바르는, 경구, 구강, 또는 시각상의 경로, 또는 질 내일 수 있다. 따라서, 본 발명의 공중합체를 위한 투여의 유형(단독으로 또는 다른 약리학적 물질들과 조합하여)은 제한되지 않는 예로서 혀 밑, 주사할 수 있는(쇼트-액팅(short-acting), 데팟, 임플란트 및 피하로 또는 근육 내에 투여되는 펠렛 형태 포함), 또는 질 크림, 좌약, 페사리, 질환, 직장 좌약, 자궁 내 장치, 및 패취나 크림과 같은 피부에 바르는 형태를 사용함으로써 투여할 수 있다.
투여의 특정한 유형은 징후에 달려있을 것이다(예를 들어, 공중합체가 미생물 감염을 처치하기 위해 투여되는지 또는 헤파린 치료법과 관련된 출혈열 상태의 해독제를 제공하기 위해 투여되는지). 투여의 유형은 타겟이 되는 병원균 또는 미생물에 의존적일 수 있다. 투여의 특정한 방식의 선택과 용량 처방은 최적의 임상 결과를 얻기 위해 임상 의학자에 의해 그들에게 알려진 방법에 따라 맞춰지거나 적정화된다. 투여되는 공중합체의 양은 약리학적으로 효과적인 양이다. 투여될 투약량은 처치되는 대상의 특질에, 예를 들어 개개의 동물이 처치를 받고, 나이, 몸무게, 건강, 현재 처치의 형태, 그리고 있다면, 처치의 빈도에 달려있을 것이고, 해당 분야의 당업자에 의해 쉽게 결정될 것이다.(예를 들어, 임상 의학자에게)
본 발명의 공중합체를 포함하는 약리학적 조성물 및 적절한 담체는 제한되지 않는 예로서 알약, 캡슐, 카세이(cachets), 펠렛, 필(pill), 가루 및 분말 경질의 복용형태일 수 있다; 국소적 복용 형태는 제한되지 않는 예로서 용액, 파우더, 액체 에멀전, 액체 미결정, 반-고체, 연고, 페이스트, 크림, 겔, 및 젤리, 및 폼; 및 비경구적 복용형태의 제한되지 않는 예로서 용액, 현탁액, 에멀전, 및 가루 파우더를 포함하고; 본 발명의 공중합체의 효과적인 양을 포함한다. 그것은 또한 해당 기술분야에서 약리학적으로 허용가능한 희석제, 필러, 붕괴제, 바인더, 윤활제, 계면활성제, 소수성 운반체, 수용성 운반체, 유화제, 버퍼, 습윤제, 모이스쳐라이저, 용해제, 방부제 및 그와 유사한 것들이 그러한 제형에 포함될 수 있는 활성 성분으로 알려져 있다. 투약을 위한 수단과 방법은 해당 기술 분야에서 알려져 있고 당업자는 안내를 위해 다양한 약리학 참고문헌을 참조할 수 있다. 예를 들면, Modern Pharmaceutics, Banker & Rhodes, Marcel Dekker, Inc. (1979); 및 Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics, 6th Edition, MacMillan Publishing Co., New York (1980)이 참고될 수 있다.
본 발명의 공중합체는 주사에 의한 비경구적 투여를 위해 제형화될 수 있는데, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의해 제형화될 수 있다. 공중합체들은 피하에서 약 15분 이상에서 약 24시간까지 연속 주입에 의해 투여될 수 있다. 주입을 위한 제형은 예를 들어 앰플 또는 방부제가 첨가된 다(多) 복용 용기에서 단위 복용량 형태로 나타내질 수 있다. 조성물은 그러한 형태를 현탁액, 용액, 또는 지용성 또는 수용성 운반체 안의 에멀전으로 만들고, 현탁제, 안정제 및;또는 분산제와 같은 제형화제를 포함할 수 있다.
경구 투여를 위해, 공중합체는 이러한 화합물들이 해당분야에서 잘 알려진 약리학적으로 허용가능한 담체와 결합함으로써 쉽게 제형화될 수 있다. 그러한 담체들은 발명의 화합물이 처치를 받을 환자의 경구 복용을 위해 알약, 필, 드라제, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 및 그와 유사한 것으로 제형화되는 것을 가능하게 한다. 경구 사용을 위한 약리학적 조제는 경질의 부형제를 첨가하고, 경우에 따라 적절한 보조물을 첨가한 후에, 만일 원한다면, 알약 또는 드라제 코어를 얻기 위해 얻어진 혼합물을 갈고, 그래뉼의 혼합물을 가공처리하여 얻어질 수 있다. 적절한 부형제는 제한되지 않는 예로서 설탕과 같은, 제한되지 않는 예로서 락토오즈, 수크로오즈, 맨니톨 및 소르비톨 등의 필러; 제한되지 않는 예로서 옥수수 녹말, 밀 녹말, 쌀 녹말, 감자 녹말, 젤라틴, 검 트라가칸스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 및 폴리비닐피롤리돈(PVP)과 같은 셀룰로오즈 조제를 포함한다. 만일 원한다면, 제한되지 않는 예로서 가교결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 또는 아르기닌 산 또는 소듐 아르기네이트와 같은 그들의 염와 같은 붕해제가 첨가될 수 있다.
드라제 코어는 적절한 코팅과 함께 제공될 수 있다. 이 목적을 위해, 검 아라빅, 탈크, 폴리비닐 피롤리돈, 카르보폴 겔, 폴리에틸렌 글리콜, 및/또는 티타늄 다이옥사이드, 락커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합을 임의로 포함하는 농축된 당 용액이 사용될 수 있다. 염료 또는 도료는 알약 또는 드라제의 코팅에 구별을 위해 또는 활성 화합물 복용의 다른 조합 특성을 나타내기 위해 첨가될 수 있다.
경구적으로 사용될 수 있는 약리학적 조제는 제한되지 않는 예로서 연질 뿐 아니라 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏(push-fit) 캡슐, 젤라틴으로 만들어진 시일(seal)된 캡슐 및 글리세롤 또는 소르비톨과 같은 가소제를 포함한다. 푸쉬-핏 캡슐은 혼합물 안에 락토오즈와 같은 필러, 녹말과 같은 바인더, 및/또는 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제 및 임의로 안정제 등과 함께 활성 성분을 포함할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적절한 액체에서, 예를 들어 지방유, 액체 파라핀, 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에서 용해할 수 있고 또는 현탁될 수 있다. 게다가, 안정제는 첨가될 수 있다. 모든 경구 투여를 위한 제형은 그러한 투여에 적절한 투약량에 있어야 한다.
구강 투여를 위해, 공중합체 조성물은 예를 들어 관습적인 방법에 따라 제형화된 알약 또는 트로치제 형태를 가질 수 있다.
흡입법에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따라 사용하기 위한 공중합체는 가압된 팩 또는 분무기로부터 에어로졸 스프레이 분출의 형태로 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 카본 다이옥사이드 또는 다른 적절한 가스 등의 적절한 추진제를 사용하여 안성맞춤으로 도달된다. 가압된 에어로졸의 경우에 있어 투약량 단위는 미터(meter)된 양을 도달시킬 밸브(valve)를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에서의 사용을 위한 캡슐 및 카트리지들(예를 들어 젤라틴)은 화합물의 파우더 믹스 및 락토오즈 또는 녹말과 같은 적절한 파우더 베이스를 포함하는 것으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 공중합체들은 또한 코코아버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 관습적인 좌약 베이스를 포함하는 좌약 또는 저류 관장과 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
상기 설명된 제형들뿐만 아니라, 본 발명의 공중합체들은 또한 디팟 조제로서 제형화될 수 있다. 그러한 롱-액팅 제형은 임플란트에 의해(예를 들면, 피하로 또는 근육 내로) 또는 근육 내 주사로 투여될 수 있다.
디팟 주사는 약 1에서 약 6개월마다 또는 더 긴 시간차를 두고 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 화합물은 적절한 중합의 또는 소수성 물질(예를 들어 수용가능한 오일에서의 에멀전) 또는 이온 교환 레진, 또는 절약하여 용해할 수 있는 유도체로서, 예를 들어 절약하여 용해할 수 있는 염을 가지고 제형화될 수 있다.
피부에 바르는 투여에서, 본 발명의 공중합체는, 예를 들어, 고약으로 응용될 수 있고, 또는 피부에 바르는 것으로 응용될 수 있고, 결과적으로 유기체에 공급되는 치료상의 시스템에 응용될 수 있다.
공중합체의 약리학적 조성물은 또한 적절한 경질 또는 겔 페이스 담체 또는 부형약을 포함할 수 있다. 그러한 담체 또는 부형제의 예시들은 제한되지 않는 예로서 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 다양한 당, 녹말, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 중합체를 포함한다.
본 발명의 공중합체는 또한 다른 활성 성분들, 예를 들어 보조제, 프로테아제 저해제, 또는 그러한 조합이 필요하거나 여기서 설명된 방법의 욕구되는 효과를 얻는 데 있어(예를 들면, 유해한 미생물에 의해 야기된 감염을 조절하거나, 또는 헤파린 치료법과 관련된 출혈열 합병증을 처치하는 것) 유리한 것으로 나타난 다른 적합한 약제 또는 화합물과 결합하여 투여될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 공중합체는 제한되지 않는 예로서 반코마이신, 시프로플록사신, 메라페넴, 옥시실린, 및 아미카신을 포함하는 다른 항생 물질과 함께 투여될 수 있다.
다음의 예시들은 이 발명의 기질을 한층 더 유형화하여 제공할 것이지만, 그 발명의 범위가 부가된 청구항에 의해서만 제한되는 것으로 해석되지는 않아야 한다.
도 1A 및1B는 사슬 전달제의 존재 하에서 중합체의 자유-래디컬(radical) 중합을 묘사하는 일반적인 도식을 보여준다. 도 1A는 자유-래디컬 중합 동안에 발생하는 일반적인 단계를 나타낸다. 도 1B는 중합체의 길이 또는 중합의 범위, 자유-래디컬 중합에 의해 합성된 중합체의 범위를 계산하기 위해 사용된 반응식을 나타낸다.
도 2는 [CTA]/[1]에 대한 다른 사슬전달제(CTA) 농도에서 얻어진 실시예 1의 도식 2에 있는 폴리메타크릴산염(polymethacrylate) 호모폴리머(homopolymer) 2의 평균 중합도("DP")의 그래프를 나타낸다. 기울기로부터 결정된 사슬전달상수(CT)는 0.86이다.
도 3은 실시예 3의 n-부틸 메타크릴산염 랜덤 공중합체의 각 시리즈에 대한 분자량을 나타낸다.(수평균 분자량) 분자량은 각각의 공중합체를 위해 NMR에 의해 결정된 DP(평균중합도)로부터 계산되었고 각 시리즈에 있는 공중합체의 부틸기의 백분율의 함수로서 도식화되었다.
도 4는 실시예 3의 n-부틸 메타크릴산염 랜덤 공중합체와 함께 수행된 항균 에세이의 결과를 나타낸다. 각 공중합체의 최소 저해 농도("MIC")는 공중합체 소수성기(부틸기)의 몰 백분율의 함수로서 도식화된다.
도 5는 항균 에세이 미디어(Mueller-Hinton)에서 ㎍/mL으로, 공중합체 소수성기(부틸기)의 몰 백분율의 함수로서 도식화된 실시예 3의 n-부틸 메타크릴산염 랜덤 공중합체의 세 개 시리즈의 각각에 대한 용해도 제한을 나타낸다.
도 6은 용혈성 에세이와 세 개의 세트의 실시예 3의 n-부틸 메타크릴산염 랜덤 공중합체의 각각과 함께 수행된 항균 에세이의 결과를 나타낸다. 도 6A는 시리즈 1(P-1-8.7K)에 대한 용혈성 에세이와 항균 에세이 결과를 나타낸다. 도 6B는 시리즈 2(P-1-5K)에 대한 용혈성 및 항균 에세이 결과를 나타내고, 도 6C는 시리즈 3(P-1-1.6K)에 대한 용혈성 및 항균 에세이 결과를 나타낸다. 각각의 공중합체를 위해 측정된 MIC와 HC50 값은 공중합체 소수성기(부틸기)의 몰 백분율의 함수로서 도식화된다. 도 6D는 공중합체의 세 개 시리즈를 위해 계산된 선택도 인덱스(HC50/MIC)를 나타낸다.
도 7A 및 7B는 분자량 결정결과 및 실시예 4에서 설명된 공중합체의 C-1 시리즈와 함께 수행된 용혈성 및 항균 에세이의 결과를 나타낸다. 도 7A는 공중합체 소수성기의 몰 백분율의 함수으로서 C-1 시리즈의 SH30 공중합체에 대한 분자량 (수평균 분자량)을 나타낸다. 도 7B는 SH30 공중합체를 위한 항균 및 용혈성 에세이의 결과를 나타낸다. 각각의 공중합체를 위해 측정된 MIC 및 HC50 값은 공중합체 소수성기의 몰 백분율의 함수로서 도식화된다.
도 8A-8D는 분자량 결정결과 및 실시예 4에서 설명된 공중합체의 C-2 시리즈와 함께 수행된 용혈성 및 항균 에세이의 결과를 나타낸다. 도 8A는 공중합체 소수성기의 몰 백분율의 함수로서 C-2 시리즈의 SH10, SH20 및 SH30 공중합체에 대한 분자량(수평균 분자량)를 나타낸다. 도 8B는 SH10 공중합체에 대한 항균 및 용혈성 에세이 결과를 나타내고, 도 8C는 SH20 공중합체에 대한 에세이 결과를 나타내며, 도 8D는 SH30 공중합체에 대한 에세이 결과를 나타낸다. 각각의 공중합체를 위해 측정된 MIC 및 HC50 값은 공중합체 소수성기의 몰 백분율의 함수로서 도식화된다.
도 9A-9D는 분자량 결정결과 및 실시예 4에서 설명된 공중합체의 C-3 시리즈와 함께 수행된 용혈성 및 항균 에세이의 결과를 나타낸다. 도 9A는 공중합체 소수성기의 몰 백분율의 함수로서 C-3 시리즈의 SH10, SH20 및 SH30 공중합체에 대한 분자량(수평균 분자량)를 나타낸다. 도 9B는 SH10 공중합체에 대한 항균 및 용혈성 에세이 결과를 나타내고, 도 9C는 SH20 공중합체에 대한 에세이 결과를 나타내며, 도 9D는 SH30 공중합체에 대한 에세이 결과를 나타낸다. 각각의 공중합체를 위해 측정된 MIC 및 HC50 값은 공중합체 소수성기의 몰 백분율의 함수로서 도식화된다.
도 10A-10D는 분자량 결정결과 및 실시예 4에서 설명된 공중합체의 C-4 시리즈와 함께 수행된 용혈성 및 항균 에세이의 결과를 나타낸다. 도 10A는 공중합체 소수성기의 몰 백분율의 함수로서 C-4 시리즈의 SH10, SH20 및 SH30 공중합체에 대한 분자량(수평균 분자량)를 나타낸다. 도 10B는 SH10 공중합체에 대한 항균 및 용혈성 에세이 결과를 나타내고, 도 10C는 SH20 공중합체에 대한 에세이 결과를 나타내며, 도 10D는 SH30 공중합체에 대한 에세이 결과를 나타낸다. 각각의 공중합체를 위해 측정된 MIC 및 HC50 값은 공중합체 소수성기의 몰 백분율의 함수로서 도식화된다.
<실시예 1> 합성 및 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체에 대한 기술
폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체 시리즈는 자유 래디컬 중합 과정을 사용하여 합성되었고 항균 활성을 위해 생체 밖 에세이를 사용하여 시험되었다. 양이온 및 소수성기는 다음의 일반 구조를 갖는 랜덤 공중합체를 생산하기 위해 래디컬 중합 합성 동안에 중합 체인을 따라 무작위로 분배되었다:
Figure 112007009941611-pct00024
여기서 x는 소수성 단량체 단위의 몰 분율이고 1-x는 양이온 단량체 단위의 몰 분율이다. 사슬전달제가 공중합체의 분자량을 조절하기 위해 사용되었다. 랜덤 공중합체 시리즈는 백분율 및 중합체 백본을 따라 분배된 소수성기의 일체성 및 공중합체의 분자량에서 따라 다양하였다.
방법
기기. H1 NMR 스펙트라는 Varian Unity 500 NMR 스펙트로미터에서 얻어졌다. 겔 침투 크로마토그래피(GPC) 측정법이 직렬로 연결된 두 개의 컬럼(PLgel, 5㎛, mixed-C, Polymer laboratories) 및 굴절률 검출기를 사용하여 실내 온도에서 수행되었다. THF는 용리액으로 사용되었다. 중합체의 분자량(Mn 및 Mw)은 단분산성 폴리스틸렌 스탠다드를 사용하여 눈금에 기초하여 계산되었다.
Boc - protected 메타아크릴레이트 단량체의 합성 (1). 메타아크롤릴 클로라이드 (6.5 mL, 65 mmol)는 THF (100 mL)에서 터셔리 부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (10 g, 62 mmol)에 추가되었고 트리에틸아민 (9.5 mL, 68 mmol)은 드라이 아이스/아세톤 탕에서 식혀졌다. 반응 혼합은 하룻밤 동안 실내 온도에서 데워졌 고, 합성 침전은 여과되었다. 여과기는 증기 및 CH2Cl2로 희석된 잔류물, 물로 씻겨진 잔류물, 1N NaOH 및 염류용액으로 밀집되었다. 유기층은 Na2SO4 위에서 건조되었고, 용매는 감압 하에서 증발되었다. 생산물은 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2 (90): EtOAc(10))에 의해 정제되었다. 얻어진 고체는 CH2Cl2/헥세인으로부터 생산물 4.74 g (31% 산출)을 얻기 위해 재결정화되었다.
양친매성 메타아크릴레이트 공중합체의 합성 (6). 단량체 1 및 4 (0.435 mmol 총량)은 사슬전달제로서 AIBN (0.716 mg, 4.35 μmol) 및 메틸 3-메르캅토프로피오네이트를 포함하는 다이옥세인(dioxane) 또는 아세토니트릴(acetonitrile)(0.5 mL)에 용해되었고 Ar(아르곤)으로 2분 동안 퍼지되었다. 반응혼합물은 60℃에서 하룻밤 동안 교반되어졌고, 용매는 모두 증발되었다. 유성 잔류물은 CH2Cl2로 희석되었고 헥세인(hexane)에 적하되었다. 얻어진 침전은 여과에 의해 수집되었고 진공 하에서 건조되었다. 합성 공중합체(중합체 5)를 위한 단량체 조성물은 CDCl3에 있는 1H NMR 스펙트라에 있는 측쇄의 메틸렌 프로톤으로부터 온 신호들의 통합을 거쳐서 계산되었다.
공중합체 (중합체 5)(10-20 mg)는 TFA (1mL)에 용해되었고 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. TFA가 증발에 의해 제거된 후에, 유성 잔류물은 디에틸 에테르로 린스되었다. 합성 침전은 디에틸 에테르로 더 린스되어지면서 원심분리로 수집되었고 공중합체 6을 진공하에서 하룻밤 동안 건조되거나 냉동건조하여 백색 가루를 생 산하였다.
항균 에세이. 각 중합체는 DMSO (5 mg/mL)에 용해되었다. 이 용액을 물과 혼합하여 일련의 2배 희석의 스톡용액을 만들었고, E. coli 용액(Mueller-Hilton medium)을 포함하는 96-웰 플레이트에 첨가될 때 10배 희석되어졌다. E. coli가 있는 중합체 용액은 36℃에서 18시간동안 인큐베이트되었고, 세포 성장은 광학밀도에 의해 λ=595nm에서 측정되었다(Liu, D., et al ., Angew . Chem . Int . Ed ., 43:1158 (2004); Tew, G.N., et al ., PNAS 99:5110 (2002)).
결과
사슬전달제를 사용하는 폴리메타아크릴레이트 중합체의 합성.
중합체의 분자량은 래디컬 중합 동안에 사슬전달제(chain transfer agent, CTA)를 사용하여 조절되었다. CTA의 다양한 농도에서의 중합도를 결정하기 위해, Boc으로 보호된 아민 단량체 1은 n-부틸 메타아크릴레이트와 함께 사슬전달제(CTA)로 Boc으로 보호된 중합체 2 (Scheme 2)를 제공하기 위해 메틸 3-메르캅트프로피오네이트의 존재 하에서 아조비스부티로니트릴 (AIBN) 래디컬 저해제를 사용하여 중합되었다.
Figure 112007009941611-pct00025
중합체는 상기 설명된 것과 같이 1H NMR 및 겔 투과 크로마토그래피(GPC)에 의해 특색을 갖는다. 결과는 표 1에 나타난다. 그것의 말단 메틸 그룹으로부터의 신호가 1H NMR 스펙트라에 있는 중합체의 다른 피크(peak)로부터 결정되기 때문에, 메틸 3-메르캅트프로피오네이트는 이 싸이올 화합물을 CTA로 사용하여 합성된 중합체의 평균 중합도("DP")를 결정하기 위한 유용한 마커(marker)를 제공한다. 따라서, NMR 분석은 중합체 2를 위한 DP를 결정하기 위해 중합체의 단량체 측쇄에 있는 메틸렌 프로톤에 비례하여 중합체 말단에 있는 CTA 잔류물의 메틸기로부터의 신호를 통합함으로써 사용되었다. DP는 중합체를 위해 다양한 CTA 농도에서 Mayo 식을 사용하여 계산되었다(Mayo, F.R., J. Am . Chem . Soc . 65:2324 (1943); 또한 도 1A와 도 1B를 보라.):
Figure 112007009941611-pct00026
여기서 DP0는 CTA가 없을 때의 중합도를 나타내고, CT는 사슬전달제를 나타낸다. 도 2는 [CTA]/[1]에 대하여 다른 CTA 농도에서 얻어진 중합체 2의 DP의 상호보완적인 그래프를 나타낸다. 데이터는 직선으로 나타났다. 기울기로부터 추론된 사슬전달상수, CT는 0.86이다. 중합체 2의 Boc 기는 TFA에 의해 제거되어 양이온 중합체 3이 얻어졌다.
표 1. Boc으로 보호된 중합체 2의 특성
Figure 112007009941611-pct00027
a) GPC(THF, 폴리스틸렌 스탠다드).
b) Mw/Mn에 의해 정의되었다. Mw는 중량평균 분자량을 나타낸다; Mn는 수평균분자량을 나타낸다.
c) 1H NMR 분석에 의해 결정되었다.
폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 합성.
단량체 1은 CTA로서의 싸이올이 있을 때(Scheme 3) 다른 소수성기를 갖는 공중합체 4와 함께 중합되었다.
Figure 112007009941611-pct00028
R= 에틸(ethyl), 부틸(butyl), 헥실(hexyl), 이소부틸(isobutyl) 또는 벤질(benzyl).
중합체의 다양한 라이브러리(library)를 만들기 위해, 단량체 1의 공중합체에 대한 투입비 및 CTA 농도가 변화되었다. 표 2는 단량체의 전체 양과 관련하여 CTA의 10 몰 %의 존재 하에서 에틸 메타아크릴레이트 또는 벤질 메타아크릴레이트 를 갖는 공중합체 5를 위한 특징적 결과를 나타낸다. 공중합체를 위한 1H NMR 분석은 중합체들의 평균단량체 조성과 그들의 DP를 결정했다. 얻더진 중합체에 있는 단량체 조성은 투입 조성물에 가까웠고, 양 중합체를 위한 DP들은 매우 유사했다. 공중합체 5는 TFA로 탈보호화하여 양이온 중합체 6이 되었다. 중합체는 물에서 쉽게 용해되었다.
표 2. 랜덤 공중합체의 특성
Figure 112007009941611-pct00029
a) 투입 조성물
b) 1H NMR 분석에 의해 결정되었다.
c) GPC(THF, 폴리스틸렌 스탠다드)에 의해 결정되었다.
d) Mw/Mn에 의해 정의되었다.
공중합체 시리즈 6은 항균 활성을 위해 상기 설명된 것과 같은 생체 밖 항균 에세이를 사용하여 시험되었다. 최소 저해 농도(MICs)는 E. coli와 함께 공중합체 시리즈 6에 대하여 측정되었다. 에틸 메타아크릴레이트 공중합체를 위한 데이터는 표 3에 기재되어 있다. 중합체들은 증가된 소수성기의 백분율로서 더 높은 활성(더 낮은 MICs)을 나타냈다. 카르복실산을 갖는 음이온 중합체 유사체(analogue)는 불활성이다. 동일한 경향이 긴 알킬 사슬을 갖는 다른 중합체들을 위해 관찰되었으나, 활성은 소수성기의 더 높은 백분율로 감소되었다(데이터는 나타나지 않음). 더 낮은 활성은 또한 더 큰 분자랑 중합체에 대하여 관찰되었다(데이터는 나타나지 않음).
표 3. 에틸 메타아크릴레이트 양이온 중합체 6의 특성 및 항균 활성
Figure 112007009941611-pct00030
a) 10 몰% CTA는 중합에 사용되었다.
b) E. coli와 함께 측정되었다.
<실시예 2> 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체 시리즈의 항균 활성
다음의 일반 구조의 5개 시리즈의 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체가 합성되었고 항균 활성을 측정하기 위해 상기 실시예 1 및 Scheme 3에 설명된 대로 시험되었다.
Figure 112007009941611-pct00031
R= 에틸, 부틸, 헥실, 이소부틸, 또는 벤질.
사슬전달제 메틸 3-메르캅트프로피오네이트는 공중합체의 분자량을 조절하기 위해 사용되었다. 공중합체 시리즈에 대하여, 단량체 1
Figure 112007009941611-pct00032
의 소수성 공중합체(예를 들어, 에틸 메타아크릴레이트, 부틸 메타아크릴레이트, 헥실 메타아크릴레이트, 이소부틸 메타아크릴레이트, 또는 벤질 메타아크릴레이트)에 대한 투입비 및 CTA 농도를 변화시켜 중합체 백본을 따라 분배된 소수성기와 분자량에서 백분율 및 소수성기의 고유성에 있어 다양한 랜덤 공중합체를 생산하였다. 공중합체를 위한 네 개의 카테고리가 합성되었고, MW 범위 (평균 DP): 큰 ("L"; MW approx. 30,000- 10,000); 중간의 ("M"; MW approx. 4,000-2,000; CP = 15-20); 작은 ("S"; MW approx. 2,500; DP = 12); 및 매우 작은 ("XS"; MW approx. 2,000-1,000; DP = 6-8)에 기반했다. 추가적인 음이온 COOH-에틸 공중합체 시리즈 10이 제조되었다.
Figure 112007009941611-pct00033
각 공중합체 시리즈는 항균 활성을 위해 실시예 1에 설명된 항균 에세이에서 E. coli를 사용하여 시험되었다. 탈보호화된 단량체 1,2-아미노에틸 메타아크릴레이트 하이드로클로라이드는 대조군(control)으로 시험되었다. 결과는 표 4에서 나타난다.
표 4.
결과: E. coli를 위한 MIC (㎍/mL)(인큐베이트한 시간: 18시간)
Figure 112007009941611-pct00034
[중합체]= 500, 250, 125, 62.5, 31.3, 15.6, 7.8, 3.9 ㎍/mL (2배 희석 시리즈).
a) 중합에서 소수성기의 이론상의 조성이 사용되었다.
b) 8% 부틸기.
c) 13% 부틸기.
d) 상업적으로 이용가능; 에틸 아세테이트로부터 재결정한다.
e) 10-20% 반응하지 않은 아민 단량체를 포함함.
<실시예 3> n-부틸 메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 합성 및 특성
세개 시리즈의 n-부틸 메타아크릴레이트 랜덤 공중합체는 사슬전달제의 존재 하에 자유-래디컬 중합의 과정을 사용하여 제조되었고 하기 Scheme 4 및 실시예 1, 그리고, http://pubs.acs.org에서 뒷받침되는 정보와 함께 Kuroda et al ., J. Am . Chem. Soc . 127:4128-4129 (2005)에 설명된 방법에 따라 특성화되었다. 뒷받침되는 정보와 함께 Kuroda et al ., J. Am . Chem . Soc . 127:4128-4129 (2005)의 전체 내용은 전체로서 여기에 참조되어진다.
랜덤 공중합체의 합성. R = 부틸.
Figure 112007009941611-pct00035
Boc로 보호된 아민 단량체 1은 Scheme 3에 지시된 것처럼 n-부틸 메타아크릴레이트 단량체 7과 함께 아조비스부티로니트릴(AIBN) 래디컬 저해제를 사용하여 사슬전달제로서(CTA) 메틸 3-메르캅트프로포네이트의 존재 하에 중합되었다. CTA는 얻어진 중합체의 중합도와 이에 의한 분자량을 조절하는 데 사용되었다. 다른 단량체 조성 및 분자량을 갖는 세개 시리즈의 n-부틸 메타아크릴레이트 랜덤 공중합체(공중합체 8)는 단량체 및 CTA의 투입비를 변화시켜 생산되었다. 1H NMR 분석은 평 균 단량체 조성 및 중합도(DP)를 제공했다. 분자량(수평균)은 1H NMR 분석에 의해 결정된 DP 값으로부터 계산되었다. 얻어진 boc으로 보호된 공중합체는 순수 TFA에 의해 탈보호되었고 디에틸 에테르에서 공중합체를 침전시켜 공중합체 9를 생산하였다. 저분자량의 공중합체는 침전의 어려움 때문에 크기 배제 컬럼 크로마토그래피(Sephadex LH-20 in methanol)로 정제하였다.
각 시리즈를 위한 합성 과정은 다음과 같다:
양친매성 폴리에타아크릴레이트 유도체를 위한 합성 과정:
중합체 시리즈 1 및 2:
Figure 112007009941611-pct00036
Boc 으로 보호된 중합체: N-(터셔리-부톡시카르보닐)아미노에틸 메타아크릴레이트 및 n-부틸 메타아크릴레이트 (0.435mmol 총량)는 AIBN (0.716mg, 4.35μmol)을 포함하는 아세토니트릴(0.5mL) 및 사슬전달제인 메틸 3-메르캅토프로피오네이트에 용해되었고 Ar(아르곤)으로 2분 동안 퍼지되었다. 반응 혼합은 60℃에서 하룻밤 동안 교반되었고, 용매는 모두 증발되었다. 유성 잔류물은 CH2Cl2로 희석되었고 헥세인에 적하되어졌다. 얻어진 침전물은 원심분리에 의해 수거되었고 진공 하에서 건조되었다. 중합체를 위한 부틸기의 몰 백분율(MPBU)은 1H NMR 스펙트라(CDCl3)에서 단량체 측쇄의 메틸렌 프로톤의 신호의 적분비를 통해 계산되었다. DP는 중합체의 말단에 있는 MMP의 메틸 프로톤의 신호와 관련하여 측쇄의 메틸렌 프로톤의 신호의 적분에 의해 결정되었다. 대표되는 중합체(MPBU=29 및 DP= 30)에 대한 1H NMR (500MHz, CDCl3): δ 4.2-3.8 (bm, 59.49H), 3.691 (s, 3H), 3.390 (bs, 42.44H), 2.8-2.5 (m, 5.28H), 2.2-0.8 (m, 427.92H). 특성 결과는 표 5-1 및 5-2에 요약된다.
Boc 으로 보호된 중합체의 탈보호 : Boc으로 보호된 중합체(10-20 mg)는 TFA (1mL)에서 용해되었고 실내 온도에서 1시간 동안 교반되었다. TFA가 증발에 의해 제거되고 난 후에, 유성 잔류물은 디에틸 에테르로 헹구어졌다. 얻어진 침전물은 디에틸 에티르로 더 헹구어지면서 원심분리에 의해 수집되었고, 진공하에 밤샘건조 및 냉동건조하여 백색 가루의 양이온 중합체를 생산하였다. Boc의 탈보호화 이후 침전 과정 동안에, 큰 DP를 갖는 중합체는 디에틸 에테르로부터 선택적으로 침전되어 나오고, 결과적으로, 수집된 중합체는 Boc으로 보호된 중합체의 그것보다 큰 DP를 갖는다. 특성 결과는 표 5-1 및 5-2에 나타냈다. 대표적인 중합체(MPBU= 27 및 DP=46)에 대한 1H NMR (500MHz, 메탄올-d4): δ 4.4-4.1 (bs, 67.03H), 4.1-3.9 (bs, 25.34H), 3.681 (s, 3H), 2.8-2.5 (m, 8.71H), 2.3-1.8 (m, 76.93H), 1.7-0.8 (m, 243.35H).
표 5-1. 중합체 시리즈 1 a 의 특성
중합체 MPBU feed (mol%)b 0 10 20 30 40 50 60
Boc-보호 MPBU (mol%)
DP
Yield (%)		 0 10 16 29 40 48 60
27 28 48 30 29 29 27
94 92 86 93 81 88 68
탈보호 MPBU (mol%)
DP		 0 12 20 27 39 47 57
32 36 36 46 41 46 46
a[MMP]/[단량체]=중합체에서 0.05. b부틸 메타아크릴레이트의 중합에서의 단량체 총량과 관련된 백분율.
표 5-2. 중합체 시리즈 2 a 의 특성
중합체 MPBU feed (mol%)b 0 10 20 30 40 50 60
Boc-보호 MPBU (mol%)
DP
Yield (%)		 0 12 20 29 37 47 55
16 17 17 18 17 19 22
99 87 78 75 87 74 54
탈보호 MPBU (mol%)
DP		 0 12 20 28 37 45 53
20 19 21 24 23 22 31
a[MMP]/[단량체]=중합체에서 0.10. b부틸 메타아크릴레이트의 중합에서의 단량체 총량과 관련된 백분율.
양친매성 폴리메타아크릴레이트 유도체의 합성 과정
중합체 시리즈 3: 중합체 시리즈 3은 Boc으로 보호된 중합체를 중합체 침전의 어려움 때문에 MMP 및 단량체를 제거하기 위해 세파덱스LH-20(Amersham Pharmacia Biotech AB)과 용리액으로 메탄올을 사용하는 칼럼크로마토그라피에 의해 정제된 것을 제외하고 시리즈 1 및 2와 같은 과정에 의해 제조되었다.
Boc-탈보호 이후의 침전 과정 동안에, 큰 DP와 낮은 백분율의 부틸기를 가지는 중합체들이 디에틸 에테르로부터 선택적으로 침전되어졌으며, 결과적으로 수집된 중합체들은 50%보다 낮은 부틸기 백분율 및 Boc으로 보호된 중합체보다 큰 DP를 갖는다. 결과는 표 5-3에 요약된다.
표 5-3. 중합체 시리즈 3 a의 특성
Figure 112007009941611-pct00037
a[MMP]/[단량체]=중합에서 0.50.
b중합에서 단량체 총량에 대한 부틸 메타아크릴레이트의 백분율.
중합체의 분자량은 단량체와 MMP의 분자량고 함께 MPBU 및 DP의 데이타를 이용하여 계산되었고 도 5-1에서 MPBU의 함수로서 그래프로 나타내었다.
n-부틸 메타아크릴레이트 공중합체(공중합체 9)의 샘플은 실시예 1 및 아래에 설명된 것과 같이 항균 및 용혈 활성에 대하여 에세이되었다.
항균 에세이: 각 중합체는 DMSO(5mg/mL)에 용해되었다. 이 용액은 물과 혼합하여 일련의 2배 희석된 스톡용액을 제조하였다. 중합체가 없는 DMSO를 포함하는 용액은 대조군으로 준비되었다. 박테리아 스트레인(strain) 에스케리치아 콜라이(Escherichia coli) D31(암피실린- 및 스트렙토마이신-저항)은 Mueller-Hinton 브로스에서 37℃로 밤샘 생장하였고, 박테리아 성장은 에펜도르프 바이오포토미터(Eppendorf bioPhotometer)를 사용하여 1 mL 플라스틱 일회용 큐벳(1cm 로길이)에서 λ=600 (OD600)에서의 광학밀도로서 혼탁도를 측정하였다. 이 세포 배양액을 MH 브로스로 희석하여 OD600=0.1의 세포 현탁액(20mL)을 만들었고, 37℃에서 1.5시간 동안 인큐베이션하였다. 건강한 세포 성장은 OD600(0.5와 0.6 사이의 값을 가진)를 측정함으로써 확인하고, 이 세포 현탁액을 더 희석하여 OD600=0.001의 박테리아 에세이 스톡을 제조하였다. 이 E. coli 스톡(90μL)은 96 웰 살균 에세이 팰럿(Coster Clear Polystyrene 3370, Corning)에 있는 각각의 웰에 첨가되었다. 중합체 스톡 용액(10μL) 또는 대조군 용액(10μL)은 웰에 첨가되었다. 에세이 플레이트는 37℃에서 18시간 동안 인큐베이트되었다. 박테리아 성장은 ThermoLabsystems Multiskan Spectrum을 사용하여 OD595에서 검출되었고 중합체와 E. coli가 없는 MH broth의 그것과 비교하였다. 모든 에세이는 같은 에세이 플레이트에서 세 개 한벌로 수행되었다. MIC는 세 개 한벌의 측정에서 적어도 두 개의 샘플에서 박테리아 성장을 완전하게 저해하는 최저 중합체 농도로서 정의되었다. 본문에서 보고된 MIC는 각기 다른 날에 독립하여 제조된 세포 배양액으로부터 수행된 4개의 독립 실험의 평균 값이다.
용혈 에세이: 중합체 스톡 용액 및 대조군 용액은 항균 실험에서와 같은 과정에 의해 제조되었다. 갓 채혈한 인간 적혈구 세포(RBCs)는 전혈의 원심분리에 의 해 얻어지고 혈장과 백혈구 세포는 제거되었다. RBCs(1mL)은 TBS 버퍼(10mM Tris 버퍼, pH=7.0, 150mM NaCl) 9mL로 희석되었고 이 현탁액을 40 인자만큼 희석하여 RBC 스톡 현탁(0.25% 혈액세포)을 제조하였다. 이 RBC 스톡(120μL), TBS 버퍼(15μL) 및 중합체 스톡 용액(15μL)(또는 대조군 용액)은 200μL 원심분리 튜브에 추가되었고 37℃에서 1시간 동안 인큐베이트되었다. 튜브는 4,000ppm에서 5분 동안 원심분리되었다. 상청액(30μL)은 TBS 버퍼(100μL)로 희석되었고, 용액의 OD414는 헤모글로빈 농도로서 측정되었다. 멜리틴은 양성 대조군으로서 사용되었고, 가장 농축된 샘플(100㎍/mL)은 100% 용혈을 위한 참조로서 사용되었다. 중합체의 부재하에서 DMSO의 연속으로 감소하는 양을 포함하는 대조군 용액은 0% 용혈을 위한 참조로서 사용되었다. 용혈의 백분율은 반응식으로부터 계산되었다.
P = [ OD 414 (중합체) - OD 414 (대조군)]/[ OD 414 ( 멜리틴 ) - OD 414 (대조군)]
HC50은 50% 용혈에서 중합체 농도로 얻어졌는데, 이것은 다음의 반응식을 가진 커브 피팅에 의해 평가되었다:
P( C p ) = 100/[1 + (K/ C p ) n ]
여기서 P( C p ) 및 K는 각각 주어진 중합체 농도 (C p ) 및 HC50에 대한 용혈 커브이다. K 및 n은 커브 피팅에서 변하는 파라미터들이다. HC50은 각기 다른 날에 독립하여 수행된 3개의 실험의 평균 값이다. 또한 Liu, D., and DeGrado, W.F., J. Amer. Chem . Soc . 123:7553-7559 (2001) 및 Kuroda, K, and DeGrado, W.F., J. Amer. Chem . Soc . 127:4128-4129 (2005))을 보라.
용해도 측정: 항균 실험 또는 용혈 에세이에서 제조된 중합체 스톡 용액을 사용하였다. 중합체 스톡 용액(10μL)을 96-웰 플레이트내의 에세이배지(90μL의 MH 브로스 또는 TBS 버퍼)에 추가하였고 37℃에서 18시간 동안 인큐베이트하였다. 중합체 침전은 OD595에서 혼탁도로써 검출되었다. 용해도 제한은 시리즈에서 최고 중합체 농도로서 결정되었고, 여기서 중합체 용액의 OD595 값은 대조군의 그것과 같다. 용해도 제한은 두 개의 독립 실험의 평균값으로써 보고된다. 항균 실험에서, 중합체 시리즈 1에서 40% 이상의 MPBU를 가진 중합체들의 MIC는 중합체의 침전에 의해 야기된 혼탁 때문에 얻을 수 없었다. 용혈 에세이 배지(TBS 버퍼)에서, 어떠한 중합체 침전도 500㎍/mL(에세이에서 최고 농축된 중합체)까지 검출되지 않았다.
표 6은 n-부틸 메타아크릴레이트 공중합체 시리즈에 대한 수평균 분자량("Mn") 및 수평균분자량 범위 ("MW 범위")를 제공한다. 각 공중합체는 일반적으로 자유 래디칼 중합 과정에 의해 합성된 공중합체에 기대되는 분자량 분포를 갖는 것으로 생각되었다. 도 3은 각 시리즈의 공중합체에 대한 분자량을 제공하는데, 이것은 NMR에 의해 결정된 DP로부터 계산되었고, 각 시리즈에서의 공중합체의 부틸기의 백분율의 함수로써 그래프화 시켰다.
표 6. 세개의 시리즈의 n-부틸 메타아크릴레이트 공중합체에 대한 NW 범위 및 Mn 값
공중합체 시리즈 MW 범위 Mn
시리즈 1 (P-1-8.7K) 7,900-10,100 8,700
시리즈 2 (P-I-5K) 4,500-6,000 5,000
시리즈 3 (P-I-1.6K) 1,300-1,900 1,600
항균 에세이의 결과는 각 공중합체의 최소 저해 농도("MIC")가 공중합체 소수성기(부틸기)의 몰 백분율의 함수로 플롯된 도 4에 나타난다. 도 4에 의하면 각 공중합체에 있는 부틸기의 몰 백분율이 증가함에 따라 감소되었으며, 모든 3개의 MW 시리즈의 공중합체들에 대하여 약 20-30몰%의 부틸기에서 평준화시켰다.
항균 에세이 배지에서의 공중합체 침전(Mueller-Hilton media)은 공중합체 부틸기의 상기 20-30 몰 백분율에서, 약 125-500 ㎍/mL의 공중합체 농도에서 일어났다. 도 5는 용해도 제한을 ㎍/mL로, 각각의 공중합체에 대한 공중합체의 소수성(부틸)기의 몰 백분율 함수로서 제공한다. 도 5는 더 높은 분자량을 갖는 공중합체보다 이러한 더 낮은 분자량을 갖는 공중합체들이 에세이 배지에서 좀 더 용해될 수 있다는 것을 나타낸다. 도 5는 또한 배지에서의 공중합체 용해도가 부틸기의 몰 백분율의 증가와 함께 감소했음을 나타낸다. 이 마지막 결과는 소수성 중합체가 용액에 합쳐지거나 또는 용액으로부터 석출될 수 있음을, 특히 30 또는 그 이상의 소수성 몰 백분율, 공중합체 MIC가 평준화되었을 때의 소수성 몰 백분율 값을 갖는 중합체를 제안한다(도 4를 보라).
용혈 에세이의 결과는 또한 비교를 위해 항균 에세이 데이터를 포함하는 도 6A, 6B, 및 6C에서 제공된다. 도 6A-6C는, 각 3개 시리즈의 공중합체에서, 공중합체에 대한 HC50는 부틸기의 몰 백분율(MPBU)이 증가됨에 따라 감소했음을 나타낸다. 높은 MPBU부위(30-60%)에서, 더 높은 MW 공중합체(시리즈 2 및 1 (P-1-5K 및 P-1-8.7K))의 시리즈의 HC50값은 1 ㎍/mL보다 작은 안정기(plateau)에 도달했는데, 이것은 멜리틴의 그것(1.24 ㎍/mL)보다 더 낮다. 반면에, 가장 낮은 MW 공중합체 시리즈(시리즈 3 (P-1-1.6K))에 대한 HC50값은 MPBU의 증가와 함께 단조감소했고 이것은 같은 MPBU에 대하여 두 개의 더 높은 MW 공중합체 시리즈와 비교하여 대략 1차수 더 높은 크기였다. 이 결과는 약 10%에서 약 30% MPBU의 효력 범위를 제공하는데 여기서 시리즈 3의 공중합체는 약 17% MPBU에서 최대 선택도(HC50/MIC)를 가진 세균세포에 대해 독성이 있다(도 6D).
<실시예 4> 4개 시리즈의 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 항균 및 용혈 활성
하기 4개 세트의 랜덤 공중합체들을 합성하여 항균 및 용혈 활성을 시험하였다.
Figure 112007009941611-pct00038
Figure 112007009941611-pct00039
각 시리즈들은 다양한 몰분율의 소수성 R 측쇄("X")를 갖는 공중합체를 포함한다.
랜덤 공중합체들은 상기 Scheme 3에서, 각 세트의 공중합체의 합성과정에서 사용된 총 단량체에 대한 CTA의 농도 비율([CTA]/[단량체])을 0.10, 0.20 및 0.30으로 한 것을 제외하고는 실시예 1 및 2에 설명된 일반적인 과정을 사용하여 합성하였다.(즉, 각 세트에 있는 공중합체는 단량체의 총량과 관련하여 CTA의 10 몰백분율, 20 몰백분율, 또는 30 몰백분율의 존재 하에서 중합되었다) 게다가, 공중합 체 C-1 시리즈는 사슬전달제(CTA)로서 메틸 3- 메르캅토프로프리오네이트 대신 에틸 3-메르캅토프로프리오네이트를 사용하여 합성하였다. 공중합체의 남은 세트(C-2, C-3, 및 C-4 시리즈)는 CTA로서 메틸 3-메르캅토프로프리오네이트를 사용하여 합성하였다. 또한, 각 시리즈의 공중합체들은 컬럼 크로마토그래피 보다는 침전에 의하여 정제하였다.
각 시리즈의 공중합체에 대하여 실시예 1에 설명된 것과 같이 수평균분자량을 결정하였다. 도 7A, 8A, 9A 및 10A는 소수성기(X(%))의 몰백분율의 함수로서 그래프화된 각 시리즈의 공중합체에 대하여 결정된 수평균 분자량을 제공한다. 0.10, 0.20, 또는 0.30의 [CTA]/[단량체] 비율을 사용하여 합성된 공중합체들은 각각 SH10, SH20, 또는 SH30으로 지정하였다. 도 7A, 8A, 9A 및 10A는 공중합체의 수평균 분자량이 [CTA]/[단량체]의 비율의 증가와 함께 감소하는 것을 나타낸다.
항균 및 용혈 활성에 대하여 상기 실시예 1 과 3 및 Kuroda et al ., J. Am . Chem. Soc . 127:4128-4129 (2005)에 설명된 것과 같이 공중합체를 시험하였다. 결과는 도 7B, 8B-8D, 9B-9D 및 10B-10D에 제공된다. 도 7B, 8B-8D, 9B-9D 및 10B-10D의 대부분에서, 소수성기의 종류에 따라 MIC값은 약 30-50 mol%의 소수성기 몰 백분율에서, 대략 16-8 ㎍/mL 안정화에 도달한다. 도 7B, 8B-bD, 9B-9D 및 10B-10D은 또한 더 작은 소수성기(예를 들어, C1 및 C2 시리즈의 SH20 및 SH30 공중합체)을 갖는 더 낮은 분자량의 공중합체가 더 큰 소수성기(예를 들어, C3 및 C4 시리즈의 SH10 공중합체)을 갖는 더 큰 분자량의 공중합체와 비교했을 때 더 큰 효율(즉, 세균세포(E. coli)에서 포유동물 세포(적혈구)에 걸쳐 선택적으로 독성을 가짐) 범 위를 나타냄을 암시한다. 이 결과는 본 발명의 랜덤 공중합체의 상대적인 항균 및 용혈 특성이 공중합체의 분자량 및 소수성기를 선택하여 조절될 수 있어 포유동물에 독성이 없는 항균 공중합체를 생산할 수 있다는 것을 암시한다.
<실시예 5> 3급 및 4급 아민기를 가진 양이온 랜덤 공중합체의 합성 및 특성
아래 설명된 바와 같이 2개의 3급 또는 4급 아민기를 가지는 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체시리즈를 합성하였고 상기 실시예 1 및 3에 설명한 바와 같이 항균 활성을 시험하였다.
하기의 양이온 공중합체(P-DMA 및 D-Q 시리즈)의 두 개의 시리즈는 다음과 같이 합성하였다:
양이온 랜덤 공중합체 P-DMA 및 P-Q의 합성
Figure 112007009941611-pct00040
P- DMA 의 합성: N-디메틸아미노에틸 메타아크릴레이트 및 에틸 메타아크릴레이트 (총량 3.18 mmol)를 사슬전달제로서 AIBN(5.2mg, 31.8 μmol) 및 메틸 3-메르캅토프로피오네이트(MMP)(0.115 mL, 103 μmol)와 혼합하였고, Ar(아르곤)로 2분동안 퍼지시켰다. 반응 혼합물은 70℃에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 얻어진 중합체는 메탄올로 희석하고 Sephadex LH-20(Amersham Pharmacia Biotech AB)와 용리액으로 메탄올을 사용하는 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 미반응 MMP와 단량체들을 제거하였다. 중합체에 대한 에틸기(X)의 몰 백분율은 1H NMR 스펙트라(CDCl3)에 있는 중합체 백본의 메틸 프로톤 및 단량체 측쇄의 메틸렌 프로톤의 신호의 적분비를 사용하여 실시예 1에 설명된 것과 같이 계산하였다. 중합도(DP)는 중합체 말단에 있는 MMR의 메틸 프로톤의 것과 비교하여 측쇄의 메틸렌 프로톤으로부터의 신호의 적분에 의해 결정된다.
P-Q의 합성: 메틸 아이오다인(t-부틸 메틸 에테르의 2.0M)(0.5-0.1mL, 3 eq to amino group of the polymers)을 중합체(50mg)를 함유한 THF(1mL)에 첨가하였고 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 침전물을 원심분리에 의해 분리하여, THF 및 디에틸 에테르로 헹구고 진공건조하였다. 중합체에 대한 에틸기(X)의 몰 백분율은 1H NMR 스펙트라(D2O)에서 단량체 측쇄의 메틸렌 프로톤으로부터의 신호의 적분비에 의해 계산하였다. DP는 중합체 말단에 있는 MMP의 메틸 프로톤으로부터의 신호들과 비교하여 측쇄의 메틸렌 프로톤으로부터 신호의 적분에 의해 결정하였다.
공중합체는 항균 활성을 측정하기 위해 상기 실시예 1과 3, 및 Kuroda et al., J. Am . Chem . Soc . 127:4128-4129 (2005)에 설명된 방법을 사용하여 시험하였다. 결과는 표 7에 제공된다.
표 7. 3급 또는 4급 아민을 가지는 양이온 공중합체의 항균 활성.
Figure 112007009941611-pct00041
a) 중합과정에서의 에틸기의 mol%
b) 수용액에 대한 낮은 용해도 때문에 결정되지 않음.
<실시예 6> 폴리우레탄 필름에 함유된 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 항균 활성
폴리우레탄 필름에 첨가된 후 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 항균 활성의 보유력을 조사하였다. 실시예 2의 5개 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체시리즈 중 하나에 대한 항균 활성의 보유력을 공중합체들이 폴리우레탄 필름 시트에 첨가된 이후에 시험하였다.
예를 들면, 처리되지 않은 유리 슬라이드, 처리되지 않은 폴리우레탄 필름, 및 실시예 2의 최저 분자량인 이소부틸 메타아크릴레이트 공중합체의 샘플(실시예 2의 대략적인 분자량 2,000-1,000; (소수성 몰백분율 = 40%))을 포함하는 폴리우레 탄 필름)은 37℃에서 72시간 동안 자란 박테리아(E. coli D31)의 배양액에 담구었다. 이소부틸 메타아크릴레이트 공중합체로 피복된 폴리우레탄은 공중합체를 포함하는 용매로 필름을 팽윤시키고 이를 건조하여 제조하였다. 이 과정 동안에 이소부틸 메타아크릴레이트 공중합체가 필름에 침투한다. 62시간의 인큐베이션 경과시, 처리되지 않은 유리 슬라이드, 처리되지 않은 폴리우레탄 필름 및 피복된 폴리우레탄 필름을 박테리아 성장에 대해 조사하였다. 박테리아의 명백한 성장이 거의 없거나 또는 전혀 없는 이소부틸 메타아크릴레이트 공중합체로 피복된 폴리우레탄 필름은 공중합체가 플라스틱 필름의 표면에 결합되었을 때 그것의 항균 활성을 보유하고 있었음을 나타낸다.
실험은 대장균(E. coli ) 대신 L. 모노사이토게네스(L. monocytogenes)를 사용하여 반복된다.
<실시예 7> 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 항바이러스 활성
본 발명의 하나 또는 그 이상의 공중합체(예를 들어, 실시예 2의 최저 분자량을 가지는 헥실 메타아크릴레이트 공중합체 (대략적인 분자량 2,000-1,000; 소수성 몰백분율 = 40%))을 상기 설명된 것과 같이 합성하고 세포 배양액 안에서 HIV 복제를 저해하는 능력을 시험한다. 두 바이러스가 감염 에세이에서 사용된다: CXCR4 또는 CCR5를 각각 공수용체(co-receptors)로 사용하는 NLHX 또는 YU2.
U87/CD4/CCR5 또는 U87/CD4/CXCR4 세포를 48-웰 플레이트에 3 x 104 셀/웰로 감염 전날 배양하였다. 배양 상청액은 세포로부터 제거하였고, 의사형 루시퍼레이즈(luciferase) 리포터 바이러스 단독 또는 의사형 루시퍼레이즈 리포터 바이러스와 공중합체를 지시된 최종 농도로 대체하였다. 바이러스와 화합물을 세포로부터 감염 후 대략 16시간에 제거하고, 세포를 수세한 후 배양 배지를 보충하였다. 감염 후 3일에 루시퍼레이즈 활성을 위해 세포를 분해하여 에세이하였다. 결과는 공중합체의 부재시 관찰된 루시퍼레이즈 활성의 백분율로서 나타내었다.
<실시예 8> 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 항곰팡이 활성
다양한 속의 곰팡이들을 본 발명의 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체 세트(예를 들어, 최저 분자량의 부틸 메타아크릴레이트 공중합체(실시예 2의 대략적 분자량 2,000-1,000; 소수성 몰백분율 = 50%))에 대한 감수성을 시험하였다. 비사상균(yeast), 및 사상균들 모두를 시험하고 다양한 형태의 인간감염과 관련된 특정 곰팡이를 스크린용으로 선택하였다 (표 8). 하나 또는 그 이상의 공중합체들을 그들의 항균류 활성에 대하여 시험하였다. 성장의 완전 저해를 이끌어내는 최소 저해 농도(MIC100)를 결정하기 위해 항곰팡이 에세이를 수행하였다. 모든 성장 에세이는 총 1ml 부피에서 이루어지고 성장은 혼탁도 측정에 의해 평가되었다. 추가적인 항곰팡이 에세이 조건은 표 9에서 설명된다.
표 8. 특정한 곰팡이의 주요 특징
유기체 임상 특징
효모(Yeast)
Candida albicans
ATCC 10231		 점막 감염 (피부, GI, 요로, 생식기관)
사상균
Aspergillus fumigatus
ATCC 1028		 알레르기 질병, 정맥동염 기관지폐 감염 및 각 기관의 면역반응이 제대로 발현되지 못하는 조직 질병
Cryptococus neoformans
ATCC 24067		 각 기관의 면역반응이 제대로 발현되지 못하는 조직감염을 유발하는 조건 하에서 발현되는 병원균
Trichophyton mentagrophytes
ATCC 9533		 피부 감염 (피부 기생균)
Trichophyton rubrum
ATCC 10218		 피부 및 손톱의 만성 감염, 대개 넓게 분포된 피부 기생균
대조군
E. coli
ATCC 25922		 화합물 결합 및 활성을 검증하고, 에세이 조건을 검증한다.
표 9. 추가적인 항곰팡이 에세이 조건
방법
조건들		 Candida albicans Aspergillu s fumigatus Cryptococu s neoformans Trichophyton mentagrophytes Trichophyton rubrum E. coli (ATTCC 25922)
배양배지 유동 사보로(sabouraud) 배지 감자 추출물 덱스트로스 브로스 유동 사보로(sabouraud) 배지 감자 추출물 덱스트로스 브로스 유동 사보로(sabouraud) 배지 영양 브로스
인큐베이션 시간 20시간 2일 2일 3일 3일 20시간
인큐베이션 온도 37℃ 28℃ 37℃ 28℃ 28℃ 37℃
<실시예 9> 저분자량 헤파린의 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 항응고 효과를 저해하는 능력
본 발명의 양친매성 폴리메타아크릴레이트 랜덤 공중합체의 여러 가지(예를 들면, 가장 낮은 분자량의 부틸 메타아크릴레이트 공중합체 (실시예 2의 분자량 약 2,000-1,000; 소수성 몰백분율 = 50%))를 합성하여 헤파린의 항응고효과를 저해하는 능력을 시험하였다. 헤파린-중화 활성이 다른 소수성 성질에 대한 것보다 공중 합체의 전하와 전하부포에 크게 의존하는 것으로 추측된다.
헤파린의 고정 농도에 의해 야기된 활성화된 혈장의 응고시간에서의 지연은 공중합체의 농도를 증가시키면서 시험하였다. 1 단위(0.2 ㎍/ml) 헤파린의 존재하에 활성화된 혈장의 응고시간은 4개의 공중합체 농도하 및 부재 하에서 측정하였다. 에세이는 공중합체의 각각의 농도에 대해서 4 번 수행하여 평균 응고 시간을 결정하였다. 용량 반응 데이터를 수집하였다.
활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간 에세이(응고 에세이)는 응고시간을 결정하는 데 사용하였다. 에세이는 다음과 같이 수행하였다: 시험할 헤파린 또는 헤파린과 공중합체를 포함하는 혈장 샘플(0.1 mL)을 시험용 큐벳에 피페팅하고, 37℃에서 2분동안 인큐베이션하였다. 재구성된 세파리넥스(Cephalinex)(Bio.Data Corporation에서 얻어진 인지질 혈소판 대체물)(0.1 mL)를 혈장 샘플에 첨가하였다. 혼합물을 37℃에서 약 5분 동안 인큐베이션하였다. 37℃로 미리 데워진 25mM 칼슘 클로라이드 용액(0.1 mL)을 혼합물에 첨가하고 응고 시간은 피브로미터(fibrometer)를 사용하여 기록하였다.
저분자량 헤파린(LMWH)에 의해 야기된 응고시간에서의 지연의 길항작용을 또한 조사하였다. 4.6 ㎍/ml LMWH의 존재 하에서 활성화된 혈장의 응고시간은 3개의 공중합체 농도의 존재하 및 부재하에서 측정하였다. 용량 반응 데이터를 수집하였다.
공중합체의 LMWH-길항 활성은 또한 하나 또는 그 이상의 공중합체 농도의 존재 또는 부재하에서 3개의 서로 다른 LMWH 농도(LeoPharm, 1 ㎍/ml)에 의해 야기된 전혈에서의 응고시간의 지연을 측정함으로써 조사하였다. 전액에서의 에세이 수행은 약리학적 적용을 고려하여 수행되었으며, 이는 이러한 에세이들이 생체 내에서 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있는 잠재적인 혈청 단백질의 공중합체에 의한 결합이 문제가 되는지 여부를 알려주기 때문이다. 이 에세이는 활성화된 혈장에 적용한 것과 유사하게 수행되었으며, 용량 반응 데이터를 수집하였다.
현재 이와 같이 본 발명의 내용을 기술하였지만, 해당 분야의 당업자라면 본 발명이나 어떠한 실시예들의 범위에 영향을 주지 않고서 조건, 제형, 및 다른 파라미터들의 넓고 균등한 범위내에서 수행될 수 있음이 이해될 것이다.
모든 기록들, 예를 들어 과학 출판물, 특허, 특허 출원 및 특허 출판물, 여기 진술된 것들은 마치 각각의 기록이 특별하게 그리고 개별적으로 그 전체로서 참조되어지도록 포함되어질 것으로 지시된 것처럼 그들 전체로서 같은 범위로 여기에 참조되도록 포함된다. 인용된 문서가 단순히 문서의 첫 페이지만 제공하는 경우, 그 전체 문서는 서류의 나머지 페이지들도 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명은 공중합체는 양친매성이고 미생물의 세포막의 완전성을 붕괴하는 데 적절하여, 성장을 저해하거나 미생물의 사멸에 이르게 하므로, 항세균, 항곰팡이, 및 항바이러스 활성을 포함하는 항균 활성을 갖추고, 항균제로써 유용하다.

Claims (48)

  1. 미생물에 감염된, 인간을 제외한 포유동물에서 상기 미생물을 사멸시키거나 성장을 저해하는 방법에 있어서,
    상기 방법이 상기 미생물에 하기 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체 또는 그의 허용가능한 염의 유효량을 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    식(III):
    Figure 112013094663163-pct00079
    상기 식에서,
    A는 사슬전달제의 잔기,
    여기서, 상기 사슬전달제는
    또는 알콕시카르보닐알킬싸이올
    이고;
    B는 -[CH2-C(R11)(B11)]-, 여기서 B11은 -X11-Y11-Z11이고, 및
    X11는 카르보닐(-C(=O)-) 또는 CH2; 또는 X11는 존재하지 않고;
    Y11는 O, NH, 또는 CH2; 또는 Y11는 존재하지 않으며;
    Z11 는 -Z11A-Z11B, 여기서:
    Z11A는 C1-10알킬렌이고;
    Z11B는 -구아니디노, -아미디노, -N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3 , R4 및 R5는 독립하여 수소, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 아랄킬; 또는
    Z11는 피리디늄
    Figure 112013094663163-pct00081
    , 또는 포스포늄
    Figure 112013094663163-pct00082
    여기서 R81, R911, R921 및 R931은 독립하여 수소 또는 알킬;
    D는 -[CH2-C(R21)(D21)]-, 여기서 D21은 -X21-Y21-Z21, 및
    X21는 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 CH2; 또는 X21는 존재하지 않고;
    Y21는 O, NH, 또는 CH2; 또는 Y21는 존재하지 않고;
    Z21는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 또는 아랄킬이고;
    R11 및 R21은 독립하여 수소 또는 C1-4알킬;
    D 단량체의 몰분율 m1은 0.1에서 0.9;
    및
    B 단량체의 몰 분율 n1은 1-m1;
    여기서 공중합체는 B 및 D 단량체의 랜덤 공중합체이고,
    여기서 공중합체는 5에서 10의 중합도를 갖는다.
  2. 제 1항에 있어서, 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체에서, A는 C1-4알콕시카르보닐(C1-4)알킬싸이오인 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2항에 있어서, 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체에서,
    X11 및 X21은 카르보닐;
    Y11 및 Y21은 O;
    Z11은 -Z11A-Z11B, 여기서 Z11A는 C1-6알킬렌이고; Z11B는 -N(R31)(R41) 또는 -N+(R31)(R41)(R51), 여기서 R31, R41 및 R51은 독립하여 수소, C1-4알킬, 또는 아미노(C1-4)알킬;
    Z21은 C1-6알킬, C6-12아릴, 또는 C6-12아릴(C1-4)알킬; 및
    R11 및 R21은 독립하여 수소 또는 메틸이고,
    여기서 공중합체는 5에서 10의 중합도를 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체에서, Z11A는 C1-4 알킬렌이고, R31, R41 및 R51은 독립하여 수소인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 2항에 있어서, 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체에서, Z11이
    피리디늄
    Figure 112012084527104-pct00083
    , 또는 포스포늄
    Figure 112012084527104-pct00084
    이되, 여기서 R81, R911, R921, 및 R931은 독립하여 수소 또는 C1-4알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 2항에 있어서, 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체에서,
    X21이 카르보닐 또는 CH2;
    Y21은 O;
    Z21은 C1-6알킬, C6-12아릴, 또는 C6-12아릴(C1-4)알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체에서, Z21이 메틸, 에틸, n-부틸, 이소부틸, 헥실, 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체에서, m1이 0.35에서 0.60인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 삭제
  10. 제 1항에 있어서, 랜덤 공중합체가 하기의 식(Ⅲa)로 표시되거나 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식 (Ⅲa):
    Figure 112012084527104-pct00085
    상기 식에서, R1a 및 R2a는 독립하여 수소 또는 메틸;
    R3a, R4a, 및 R5a는 독립하여 수소;
    R6a는 C1-4 알킬;
    R7a는 C1-10 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12 아릴(C1-4)알킬;
    p1a는 1에서 4;
    p2a는 1에서 6; 및
    ma는 0.35에서 0.55; 및 na는 1-ma;
    여기서, 공중합체는 5에서 10의 중합도를 갖는 랜덤 공중합체이다.
  11. 제 10항에 있어서, 식(IIIa)로 표시되는 랜덤 공중합체에서,
    R1a 및 R2a는 독립하여 메틸;
    R3a, R4a, 및 R5a는 독립하여 수소;
    R6a는 메틸 또는 에틸;
    R7a는 C1-4알킬;
    p1a는 1 또는 2;
    p2a는 1, 2 또는 3;
    ma는 0.35에서 0.55;
    na는 1-ma인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항에 있어서, 상기 랜덤 공중합체가 하기의 식(Ⅲb)로 표시되거나, 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식 (Ⅲb):
    Figure 112012084527104-pct00086
    여기서,
    mb는 0.45에서 0.55; nb는 1-mb; 및
    중합도는 5에서 10이다.
  13. 제 1항에 있어서, 랜덤 공중합체가 하기의 식(Ⅲc)로 표시되거나, 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식 (Ⅲc):
    Figure 112012084527104-pct00087
    상기 식에서,
    mc는 0.35에서 0.45; nc는 1-mc; 및
    중합도는 5에서 10이다.
  14. 제 1항에 있어서, 랜덤 공중합체가 하기의 식(Ⅲd)로 표시되거나, 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식 (Ⅲd):
    Figure 112012084527104-pct00088
    상기 식에서,
    md는 0.45에서 0.55; nd는 1-md; 및
    중합도는 5에서 10이다.
  15. 제 1항에 있어서, 랜덤 공중합체가 하기의 식(Ⅲe)로 표시되거나, 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식(Ⅲe):
    Figure 112012084527104-pct00089
    상기 식에서,
    me는 0.50에서 0.60; ne는 1-me; 및
    중합도는 5에서 10이다.
  16. 하기 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체 또는 그의 허용가능한 염을 포함하는, 세균 감염, 바이러스 감염, 진균 감염, 또는 저분자량 헤파린의 과다복용으로 인한 출혈성 합볍증 치료용 약리학적 조성물 :
    식(III):
    Figure 112013094663163-pct00090
    상기 식에서,
    A는 사슬전달제의 잔기,
    여기서 상기 사슬전달제는
    Figure 112013094663163-pct00091
    또는 알콕시카르보닐알킬싸이올이고;
    B는 -[CH2-C(R11)(B11)]-, 여기서 B11은 -X11-Y11-Z11이고,
    X11는 카르보닐(-C(=O))-) 또는 CH2; 또는 X11는 존재하지 않고;
    Y11는 O, NH, 또는 CH2; 또는 Y11는 존재하지 않으며;
    Z11 는 -Z11A-Z11B, 여기서:
    Z11A는 C1-10알킬렌이고;
    Z11B는 -구아니디노, -아미디노, -N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3 , R4 및 R5는 독립하여 수소, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 아랄킬; 또는
    Z11는 피리디늄
    Figure 112013094663163-pct00092
    , 또는 포스포늄
    Figure 112013094663163-pct00093
    여기서 R81, R911, R921 및 R931은 독립하여 수소 또는 알킬;
    D는 -[CH2-C(R21)(D21)]-, 여기서 D21은 -X21-Y21-Z21, 및
    X21는 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 CH2; 또는 X21는 존재하지 않고;
    Y21는 O, NH, 또는 CH2; 또는 Y21는 존재하지 않고;
    Z21는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 또는 아랄킬;
    R11 및 R21은 독립하여 수소 또는 C1-4알킬;
    D 단량체의 몰분율 m1은 0.1에서 0.9;
    및
    B 단량체의 몰 분율 n1은 1-m1;
    여기서 공중합체는 B 및 D 단량체의 랜덤 공중합체이고,
    여기서 공중합체는 5에서 10의 중합도를 갖는다.
  17. 삭제
  18. 제 16항에 있어서, 상기 약리학적 조성물은 경구 제형인 것을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 제 1항에 있어서, 미생물이 세균세포, 곰팡이 또는 바이러스인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 1항에 있어서, 랜덤 공중합체가 기질상에 존재하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 랜덤 공중합체가 공유결합으로 기질에 부착한 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제 22항에 있어서, 기질이 나무, 합성 중합체, 천연 섬유, 합성 섬유, 옷, 종이, 고무, 유리 및 세라믹으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 하기 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체 또는 그의 허용가능한 염을 포함하는 항균 조성물:
    식(III):
    Figure 112012084527104-pct00094
    상기 식에서,
    A는 사슬전달제의 잔기,
    여기서 상기 사슬전달제는
    Figure 112012084527104-pct00095
    또는 알콕시카르보닐알킬싸이올이고;
    B는 -[CH2-C(R11)(B11)]-, 여기서 B11은 -X11-Y11-Z11이고, 및
    X11는 카르보닐(-C(=O)-) 또는 CH2; 또는 X11는 존재하지 않고;
    Y11는 O, NH, 또는 CH2; 또는 Y11는 존재하지 않으며;
    Z11 는 -Z11A-Z11B, 여기서:
    Z11A는 C1-10알킬렌;
    Z11B는 -구아니디노, -아미디노, -N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3 , R4 및 R5는 독립하여 수소, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 아랄킬; 또는
    Z11는 피리디늄
    Figure 112012084527104-pct00096
    , 또는 포스포늄
    Figure 112012084527104-pct00097
    여기서 R81, R911, R921 및 R931은 독립하여 수소 또는 알킬;
    D는 -[CH2-C(R21)(D21)]-, 여기서 D21은 -X21-Y21-Z21, 및
    X21는 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 CH2; 또는 X21는 존재하지 않고;
    Y21는 O, NH, 또는 CH2; 또는 Y21는 존재하지 않고;
    Z21는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 아릴, 또는 아랄킬;
    R11 및 R21은 독립하여 수소 또는 C1-4 알킬;
    D 단량체의 몰분율 m1은 0.1에서 0.9;
    및
    B 단량체의 몰 분율 n1은 1-m1;
    여기서 공중합체는 B 및 D 단량체의 랜덤 공중합체이고,
    여기서 공중합체는 5에서 10의 중합도를 가지며,
    상기 조성물은 페인트, 라커, 코팅, 바니쉬, 커크, 그라우트, 접착제, 레진, 필름, 화장품, 비누, 로션, 핸드워시 및 세제로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상을 포함한다.
  26. 삭제
  27. 미생물에 감염된, 인간을 제외한 포유동물에서 상기 미생물을 사멸시키거나 성장을 저해하는 방법에 있어서,
    상기 방법이 상기 미생물에 하기 식(I)로 표시되는 단량체 단위 및 하기 식(Ⅱ)로 표시되는 단량체 단위를 갖는 랜덤 공중합체 또는 그 허용가능한 염의 유효량을 접촉시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법:
    식(I):
    Figure 112013094663163-pct00098
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 C1-4 알킬;
    B1은 -X1-Y1-Z1, 여기서:
    X1은 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 CH2; 또는 X1는 존재하지 않고;
    Y1은 O, NH, 또는 CH2; 또는 Y1는 존재하지 않으며;
    Z1은 -Z1A-Z1B, 여기서:
    Z1A은 C1-10알킬렌이고;
    Z1B는 -구아니디노, -아미디노, -N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5), 여기서 R3 , R4 및 R5는 독립하여 수소, 알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 또는 아랄킬; 또는
    Z1는 피리디늄
    Figure 112013094663163-pct00099
    , 또는 포스포늄
    Figure 112013094663163-pct00100
    ,
    여기서 R8, R91, R92, 및 R93은 독립하여 수소 또는 알킬이다;
    n은 1-m, 여기서 m은 아래와 같이 정의되고;
    식(II):
    Figure 112013094663163-pct00101
    상기 식에서,
    R2은 수소 또는 C1-4 알킬;
    D2은 -X2-Y2-Z2, 여기서:
    X2은 카르보닐 (-C(=O)-) 또는 CH2; 또는 X2는 존재하지 않으며;
    Y2은 O, NH, 또는 CH2; 또는 Y2는 존재하지 않고;
    Z2은 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 아릴 또는 아랄킬; 및
    m은 0.1에서 0.9이고;
    여기서 공중합체는 5에서 10의 중합도를 가지며;
    여기서 사슬전달제 A는 랜덤 공중합체의 중합도를 조절하는 데 사용되며,
    여기서 상기 사슬전달제 A는
    Figure 112013094663163-pct00102
    또는 알콕시카르보닐알킬싸이올이다.
  28. 삭제
  29. 제 27항에 있어서, 사슬전달제 A는
    Figure 112012084527104-pct00103
    인 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제 22항에 있어서, 상기 기질은 의료기기 또는 의료제품을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  31. 제 30항에 있어서, 상기 의료기기 또는 의료제품은 외과 수술 장갑, 체내에 심은 장치, 봉합실, 카테터(catheter), 붕대, 투석막, 워터 필터 및 도구로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  32. 제 30항에 있어서, 상기 의료기기 또는 의료제품은 콘택트 렌즈, 콘택트 렌즈 세정용액 및 안과 용액으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  33. 제 22항에 있어서, 상기 기질은 방적할 수 있는 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제 33항에 있어서, 상기 방적할 수 있는 섬유는 직물, 수술용 가운 및 카펫으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. 제 1항에 있어서, 상기 식(III)으로 표시되는 랜덤 공중합체는 세정제, 페인트 접착제, 광택제, 페인트, 스프레이, 비누, 세제, 화장품, 로션 및 핸드워시로 구성되는 그룹으로부터 선택된 물질에 대한 소독약으로서 포함되는 것을 특징으로 하는 방법.
  36. 제 1항에 있어서, 상기 미생물은 주방 조리대, 책상, 의자, 실험대, 테이블, 마루, 침대 스탠드, 연장 또는 도구, 문 손잡이 및 유리창으로 구성되는 그룹으로부터 선택된 표면 위에 위치하는 것을 특징으로 하는 방법.
  37. 제 33항에 있어서, 상기 기질은 코튼(cotton) 및 울(wool)로 구성되는 그룹으로부터 선택된 방적할 수 있는 섬유를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  38. 제 34항에 있어서, 직물은 리넨(linen)인 것을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 1항에 있어서, 상기 공중합체는 식품에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  40. 제 1항에 있어서, 상기 공중합체는 구강세정제, 츄잉 검, 치약 또는 겔로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 기질에 첨가되는 것을 특징으로 하는 방법.
  41. 제 1항에 있어서, 상기 랜덤 공중합체는 하기 식(IIIf) 또는 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식(IIIf):
    Figure 112012084527104-pct00104
    상기 식에서,
    R1f 및 R2f는 독립하여 수소 또는 메틸;
    R3f, R4f 및 R5f는 독립하여 수소 또는 C1-4 알킬;
    R6f는 C1-4 알킬;
    R7f는 C1-10 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12아릴(C1-4)알킬;
    p1f는 1 내지 4;
    p2f는 1 내지 6;
    mf는 0.35 내지 0.55이고; nf는 1-mf이고;
    상기 공중합체는 5 내지 10의 중합도를 갖는다.
  42. 제 41항에 있어서, 식(IIIf)로 표시되는 랜덤 공중합체에서,
    R1f 및 R2f는 독립하여 메틸;
    R3f, R4f 및 R5f는 독립하여 수소 또는 메틸;
    R6f는 메틸 또는 에틸;
    R7f는 C1-4 알킬;
    p1f는 1 또는 2;
    p2f는 1, 2 또는 3;
    mf는 0.35 내지 0.45이고; nf는 1-mf 인 것을 특징으로 하는 방법.
  43. 제 1항에 있어서, 상기 랜덤 공중합체는 하기 식(IIIb) 또는 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식(IIIb):
    Figure 112012084527104-pct00105
    상기 식에서,
    mb는 0.35 내지 0.45; nb는 1-mb이고;
    중합도가 5 내지 10이다.
  44. 제 1항에 있어서, 상기 랜덤 공중합체는 하기 식(IIIg) 또는 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식(IIIg):
    Figure 112012084527104-pct00106
    상기 식에서,
    R1g 및 R2g는 독립하여 수소 또는 메틸;
    R3g, R4g는 독립하여 수소 또는 C1-4 알킬;
    R5g는 C1-10 알킬, C6-12 아릴, 또는 C6-12아릴(C1-4)알킬;
    R6g는 C1-4 알킬;
    p1g는 1 내지 4;
    p2g는 1 내지 6;
    mg는 0.35 내지 0.55이고; ng는 1-mg이고;
    상기 공중합체는 5 내지 10의 중합도를 갖는다.
  45. 제 44항에 있어서, 식(IIIg)로 표시되는 랜덤 공중합체에서,
    R1g 및 R2g는 독립하여 메틸;
    R3g 및 R4g는 독립하여 수소 또는 메틸;
    R6g는 메틸 또는 에틸;
    R5g는 C1-4 알킬;
    p1g는 1 또는 2;
    p2g는 1, 2 또는 3;
    mg는 0.35 내지 0.45이고; ng는 1-mg 인 것을 특징으로 하는 방법.
  46. 제 1항에 있어서, 상기 랜덤 공중합체는 하기 식(IIIh) 또는 그의 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는 방법:
    식(IIIh):
    Figure 112012084527104-pct00107
    상기 식에서,
    mh는 0.35 내지 0.45; nh는 1-mh이고;
    중합도는 5 내지 10이다.
  47. 제 42항에 있어서, 식 (IIIf)로 표시되는 랜덤 공중합체에서, R7f는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 것을 특징으로 하는 방법.
  48. 제 1항에 있어서, 식 (III)으로 표시되는 랜덤 공중합체에서,
    X11 및 X21은 카르보닐(-C(=O)-);
    Y11 및 Y21은 O;
    Z11은 -Z11A-Z11B, 여기서 Z11A는 C1-6알킬렌; Z11B는 -N(R3)(R4) 또는 -N+(R3)(R4)(R5)이고, 여기서 R3, R4, R5는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 아미노(C1-4)알킬, C6-12아릴, 또는 C6-12아릴(C1-4)알킬;
    Z21은 C1-6알킬, C6-12아릴, 또는 C6-12아릴(C1-4)알킬인 것을 특징으로 하는 방법.
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