TWI410437B - 抗微生物性共聚物及其用途 - Google Patents

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Description

抗微生物性共聚物及其用途
本發明係關於一種可展現抗微生物活性的兩性隨機共聚物。此共聚物在許多醫藥學與非醫藥學的用途中可作為抗菌劑。
寄主防禦肽類構成一類肽類，其具有特定的保護寄主不受細菌感染之功能。(Zasloff M.,Nature 415 ：289(2002).)此類化合物代表許多物種對微生物的第一線防禦，包含植物、昆蟲、寄生蟲、及哺乳動物(Boman,E.G.,Immunol.Rev.173：5－16(2000)；Hancock,R.E.,及Lehrer,R.,Trends Biotechnol.16 ：82－88(1998))。在哺乳動物中，此肽類係由皮膚、黏膜表面及嗜中性白血球製作且分泌。有許多不同等級的天然的寄主防禦肽類(Zasloff,M.Curr Opin.Immunol.4 ：3－7(1992)；Zasloff,M.,Trends Pharmacol.Sci.21 ：236－238(2000)；Steiner,H.等人,Nature,292 ：246－248(1981)；Ganz,T.等人,Eur.J.Haematol,44 ：1－8(1990)；Tang,Y.Q.等人,Science 286 ：498－502(1999)；Ganz,T.等人,J.Clin.Invest. 76：1427－1435(1985)；Landon,C.等人,Protein Sci.6 ：1878－1884(1997)；Zhao,C.等人,FEBS Lett.346 ：285－288(1994)；Peggion,E.等人,Biopolymer(Peptide Science)43 ：419－431(1998)；Dempsey,C.E.,Biochim.Biophys.Ada 1031 ：143－161(1990))，但，一般而言，大部分含有20－40胺基酸殘基且具有兩性二級結構。
雖然在許多種類的物種之中發現寄主防禦肽類，且包含許多不同之鏈區，其物理化學性質明顯地相似。彼採取兩性結構，帶正電荷的基團隔離在二級結構的一側，且在相反表面上有疏水性基團，給予戶它們破壞細菌膜的脂質雙層之能力。經由採取標準螺旋狀三度空間構形而結合至細胞薄膜上，其顯示表面兩性結構，其中帶正電荷的陽離子型側鏈基團與疏水性側鏈基團為規則地分佈在螺旋表面上不同邊。在肽類上的陽離子型基團將允許肽類經由靜電交互作用而選擇地與細菌膜表面交互作用，與通常發現在細菌細胞之表面上緻密分布的帶負電荷的脂質交互作用，相較於在動物及植物細胞表面觀察到的較少電荷。此疏水性基團將整合入脂質雙層中，誘導形成延伸的肽－脂質絡合物，且造成薄膜缺陷及細胞死亡。
除抗菌性活性之外，數個寄主防禦肽類具有抗真菌活性(例如參見DeLucca,A.J.及Walsh,T.J.，Antimicob.Agents Chemother.43 ：1－11(1999))及(例如參見Belaid,A等人，J Med.Virol.66 ：229－234(2002)；Egad,M.等人，Int.J.Antirnicrob.Agents 13 ：57－60(1999)；Andersen，T.H.等人，Antiviral Rs.51 ：141－149(2001)；及Bastian，A.,及Schafer,H.,Regal.Pept.15
：157－161(2001.))。
使用蛋白質設計原理，研究者經由在天然的寄主防禦肽類中觀察到的側鏈的理想化兩性α－螺旋狀排列，已設計出合成的抗微生物性肽類，導致大量強效的及選擇的抗微生物性化合物(Tossi,A.等人，Biopolymer 55 ：4－30(2000)；DeGrado,W.P.，Adv.Protein.Chem.39 ：51－124(1988)；Maloy,W.L.,及Kali,U.P.,Biopolymer 37 ：105－122(1995)；Zasloff,M,Curr.Opin.Immunol. 4：3－7(1992)；Boman,H.G.等人,Eur.J.Biochem.201 ：23－31(1991)；Oren,Z.,及Shai,Y.,Biopolymer 47 ：451－463(1998))。結果，合成的抗微生物性聚合物通常已設計為帶有相對剛硬的聚合物骨幹，沿著聚合物骨幹鏈與規則分佈的疏水性及疏水性基團相耦合。(Liu,D.等人，Angew.Chem.Int.Ed.，43 ：1158(2004)；Tew,G.N.等人，PNAS 99 ：5110(2002)；Ilker,M.F.等人，Macromolecules 37 ：694(2004)；Amt.,L.,及Tew,G.N.，J Am.Chem.Soc.124 ：7664(2002))。然而，一項最近的報告，已建議不需要規則圖樣的取代，因為沿著聚苯乙烯骨幹上雜排分佈的第三胺與烷基基團也可展現抗微生物活性(Gelman,MA.等人，Org.Lett.6 ：557(2004))。
有需求一種治療上有效的抗微生物性藥品，其將提供經濟上利與人類健康的利益。
本發明提供隨機共聚物與其使用方法，包含使用共聚物作為抗微生物用劑在醫藥學與非醫藥上的用途。 本發明也揭示此共聚物之組成，及製備此共聚物之方法。
如此，本發明係關於一種隨機共聚物，其具有式I的重複單元：-[CH2 -C(R1 )(B1 )]n - I
或其可接受的鹽類或溶劑合物，及式II的重複單元-[CH2 C(R2 )(D2 )]m - II
或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中該共聚物的聚合度約5至約50；其中鏈轉移劑A係用以控制共聚物的聚合度；且其中R1 、B1 、X1 、Y1 、Z1 、R2 、D2 、X2 、Y2 、Z2 、m及n之定義如下。
本發明也導出式III之共聚物：A-Bn1 -Dm1 -H III
或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中該共聚物為B與D單體之隨機共聚物；其中共聚物的聚合度約5至約50；且其中A、Bn1 、及Dm1 之定義如下。
本發明進一步的導出醫藥組成物，其包含如下定義的式III之共聚物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
本發明也導向當須要時治療動物的微生物感染之方法，此方法中包含對動物投用一有效量之醫藥組成物，其包含如下定義的式III之共聚物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
本發明係關於一種在動物中對低分子量肝素過量提供解毒之方法，此方法中包含對動物投用一種醫藥組成物，其包含如下定義的式III之共聚物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑。
本發明進一步導向殺死微生物或抑制微生物生長之方法，此方法中包含將微生物接觸有效量之如下定義的式III之共聚物。本發明也導向殺死微生物或抑制微生物生長之方法，其中該共聚物係以共價鍵附著至基質上或其中共聚物係存在基質上。
本發明也導出一種抗微生物性組成物，其包含如下定義的式III之共聚物，及選自下列各者所組成類群中的組成物：塗料(paint)、亮漆(lacquer)、塗層、清漆(varnish)、填隙劑(caulk)、泥漿(grout)、黏著劑、樹脂、薄膜、化妝品、肥皂、乳液、洗手液、及洗潔劑。
本發明也導出任何上述方法，其中微生物為細菌細胞、真菌、或病毒。
本發明提供非肽、兩性、隨機共聚物，及在許多用途中使用此共聚物之方法，包括其使用於醫藥學與非醫藥學的用途中作為抗菌劑。本發明也提供一種包含隨機共聚物的組成物。
本發明共聚物包含隨機乙烯系共聚物，其具有式I的重複單元：-[CH2 -C(R1 )(B1 )]n - I及式II的重複單元。
-[CH2 -C(R2 )(D2 )]m - II其中B1 、D2 、R1 、R2 、n及m之定義如下。
在某些具體實施例中，本發明共聚物為式III的隨機乙烯系之共聚物：A－Bn 1 －Dm 1 －H III
其中B定義為－[CH2 －C(R1 1 )(B1 1 )]－，D定義為－[CH2 －C(R2 1 )(D2 1 )]－，且A、B1 1 、D2 1 、R1 1 、R2 1 、n1 及m1 之定義如下。
本發明共聚物使用鏈轉移劑以控制聚合度而合成，且據此，其平均聚合度及平均分子量低於那些未用鏈轉移劑所合成的共聚物。本發明共聚物通常的平均聚合度在約五(5)至約50到100。較佳的共聚物其平均聚合度介於約5至約30。
本發明共聚物為隨機共聚物，共包含帶有親水性側鏈的單體單元與帶有疏水性側鏈的單體單元，沿著共聚物骨幹隨機地分佈。例如在本發明的某些具體實施例中，式I、或式III的B的重複單體單元，含有親水性陽離子型基團(B1 或B1 1 )，且式II的重複單體單元，或式III的D，含有疏水性基團(D1 或D1 1 )。如此，本發明共聚物為兩性的，且能瓦解微生物的細胞膜之完整性，其將造成抑制微生物的生長或微生物死亡。結果，此共聚物具有抗微生物活性，包含抗菌性、抗真菌性，且可用作為抗微生物用劑。本發明共聚物帶有寬廣範圍在抗微生物活性且對各種微生物有效，包括革蘭氏陽性及革蘭氏陰性細菌、真菌、酵母菌、類菌質、分枝桿菌(mycobacteria)、原生動物、及其類似者。
本發明共聚物可在許多用途中作為抗微生物用劑。例如本發明共聚物可治療性使用於治療動物的微生物感染，包括人類及非人類椎脊動物如野生、馴養及農場動物。可經由對動物投用一有效量的本發明共聚物之醫藥組成物，而治療動物的微生物感染。此共聚物組成物可全身或局部投用，且可投用到任何身體部位或組織。因為此共聚物帶有寬廣範圍的抗微生物活性，其可用於治療動物的各種感染。
本發明隨機共聚物的兩性將形成針對另一治療用途的基礎，使用此共聚物作為針對伴隨著肝素治療的出血性併發症之解毒劑。如此，本發明共聚物可使用在一種方法之中，經由對動物投用一有效量的此共聚物之醫藥組成物，提供一種對動物的肝素過量解毒。
本發明之隨機共聚物也可用作為消毒劑或作為防腐劑。本發明共聚物如此可使用在一方法之中，經由將微生物接觸有效量之共聚物，而殺死微生物或抑制微生物生長。例如本發明共聚物可用作為消毒劑或防腐劑而用於例如肥皂、乳液、洗手劑、塗料、清潔劑、及拋光劑、及其類似者，或用於例如食品、食物容器、及食物操作器具。針對此類目的投用，此共聚物可呈溶液、分液、或懸浮液。本發明共聚物也可加入塑膠中而模製或成形為物品，或附著或固定在表面上，提供一種表面摻藥的殺菌劑，其可殺死接觸表面的微生物或抑制接觸表面的微生物之生長。
本發明揭示兩性隨機共聚物。此聚合物一般定義為合成的化合物，由分子量分散的單體次單元所組合，且最常可經由單罐合成方法製備。如在此使用者，術語"聚合物"意指其中包含複數的重複單體或單體單元之巨分子。術語"聚合物"可包含由單一類型單體所形成的均聚物，及由二或更多不同之單體所形成的共聚物。術語"共聚物"包含各種聚合物，其中單體隨機地分佈(隨機共聚物)，交替式分佈(更迭共聚物)，或呈嵌段分佈(嵌段共聚物)。本發明共聚物為隨機共聚物。如在此使用者，術語"隨機共聚物"意指其中單體隨機分佈的聚合物。本發明共聚物具有式I的重複單元：-[CH2 -C(R1 )(B1 )]n - I或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：R1 為氫或C1-4 烷基；B1 為X1 -Y1 -Z1 ，其中：X1 為羰基(-C(=O)-)、CH2 、或一共價鍵；Y1 為O、NH、CH2 、或一共價鍵；Z1 為-(CH2 )p 胍基、-(CH2 )p -甲脒基、-(CH2 )p N(R3 )(R4 )或-(CH2 )p N+ (R3 )(R4 )(R5 )，其中R3 、R4 、及R5 獨立地為氫、烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、雜環基、或芳烷基；p為0至10；且-(CH2 )p 視情況地經取代；或吡 啶鎓(pyridinium)，或鏻，其 中R8 、R91 、R92 、及R93 獨立地為氫或烷基；n為1-m，其中m如以下的定義；與式II的重複單元：-[CH2 -C(R2 )(D2 )]m - II
或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：R2 為氫或C1-4 烷基；D2 為-X2 -Y2 -Z2 ，其中X2 為羰基(-C(=O)-)、CH2 、或一共價鍵；Y2 為O、NH、CH2 或一共價鍵；Z2 為烷基、環烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基，其中任何一者可視情況地經取代；m約0.1至約0.6；其中共聚物的聚合度約5至約50。
鏈轉移劑A可用以控制共聚物的聚合度。任何慣常的鏈轉移劑A可使用於合成本發明共聚物。然而，較佳的鏈轉移劑A為硫醇化合物。例如較佳的本發明共聚物使用鏈轉移劑A而合成，其係選自下列各者所組成的類群： 及烷氧羰基烷基硫醇。烷氧羰基烷基硫醇類，例如3-氫硫基丙酸甲酯，係特別宜作為鏈轉移劑。
在本發明的某些具體實施例中，較佳的共聚物為那些其中式I的重複單元為陽離子型者。如此，較佳的共聚物為那些其中Z1 為-(CH2 )p N(R3 )(R4 )或-(CH2 )p N+ (R3 )(R4 )(R5 )，其中R3 、R4 、及R5 獨立地為氫、C1-4 烷基、胺基(C1-4 )烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1-4 )烷基；且p為0至10；且-(CH2 )p -視情況地經取代為C1-4 烷基、胺基、羥基、或鹵素，包括例如氯或溴。特別較佳的共聚物為那些其中Z1 為-(CH2 )p N+ (R3 )(R4 )(R5 )，p為1-4，R3 、R4 、及R5 各自為氫，且-(CH2 )p -視情況地經甲基、乙基、或鹵素所取代。
在某些具體實施例中，較佳的共聚物為那些其中Z1 為 吡啶鎓或鏻者，其中R8 、R91 、R92 、及R93 獨立地為氫或烷基。在此類具體實施例中，特別較佳的R8 、R91 、R92 、及R93 之值為氫及C1-4 烷基。
在本發明共聚物中較佳的X1 值為羰基與CH2 。X1 特別較佳的值為羰基。
較佳的Y1 值為O及NH，以O為特別較佳。
在本發明的某些具體實施例中，較佳的共聚物為那些其中式II的重複單元係疏水性者。如此，較佳的本發明共聚物為那些共聚物，其具有式II的重複單元而其中X2 為羰基或CH2 。特別較佳者為那些其中X2 為羰基的共聚物。
較佳的Y2 之值為O與NH。特別較佳者為那些其中Y2 為O的共聚物。
較佳的Z2 值為C1-6 烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1-4 )烷基。特別較佳的Z2 值包括乙基、正丁基、異丁基、己基、及苄基。
如此，較佳的本發明共聚物包含那些具有式I重複單元的共聚物，其中：X1 與X2 為羰基；Y1 與Y2 為O；Z1 為-(CH2 )p N(R3 )(R4 )或-(CH2 )p N+ (R3 )(R4 )(R5 )，其中R3 、R4 、及R5 獨立地為氫、C1-4 烷基、胺基(C1-4 )烷基、C1-6 芳基、或C1 -6 芳(C1-4 )烷基；且p為0至10；且-(CH2 )p -視情況地經取代；Z2 為C1-6 烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1-4 )烷基；且R1 與R2 獨立地為氫或甲基。
較佳的本發明共聚物也為那些其中平均聚合度("DP")約5至約50，約5至約30，約5至約20，約6至約20，約6至約15，約6至約12，約6至約10，或約6至約8的共聚物。特別較佳者為那些DP約6至約10，或約6至約8的共聚物。
較佳的本發明共聚物為那些其中n為1-m，且m約0.1至約0.9，為約0.1至約0.6，為約0.35至約0.60，為約0.35至約0.55，為約0.50至約0.60，為約0.45至約0.55，或約0.35至約0.45的共聚物。
在某些具體實施例中，本發明共聚物為式III之共聚物 ：A-Bn1 -Dm1 -H III
或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：A為鏈轉移劑的殘基；B為-[CH2 -C(R11 )(B11 )]-，其中B11 為-X11 -Y11 -Z11 ，且X11 為羰基(-C(=O)-)、CH2 、或一共價鍵；Y11 為O、NH、CH2 、或一共價鍵；Z11 為-(CH2 )p1 -胍基、-(CH2 )p1 -甲脒基、-(CH2 )p1 N(R31 )(R41 )或-(CH2 )p1 N+ (R31 )(R41 )(R51 )，其中R31 、R41 、及R51 獨立地為氫、烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、雜環基、或芳烷基；p1為0至10；且-(CH2 )p1 -視情況地經 取代；或吡啶鎓，或鏻，其中R81 、 R911 、R921 、及R931 獨立地為氫或烷基；D為-[CH2 -C(R21 )(D21 )]-，其中D21 為-X21 -Y21 -Z21 ，且X21 為羰基(-C(=O)-)、CH2 、或一共價鍵；Y21 為O、NH、CH2 或一共價鍵；Z21 為烷基、環烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基，其中任何一者可視情況地經取代；R11 與R21 獨立地為氫或C1-4 烷基；m1 ，D單體的莫耳分率，為約0.1至約0.9；且 n1 ，B單體的莫耳分率，為1-m1 ；其中共聚物為B與D單體之隨機共聚物，且其中共聚物的聚合度約5至約50。
在較佳的式III共聚物中，A為硫醇鏈轉移劑的殘基，包括但不限於任何一項以下硫醇鏈轉移劑的殘基：
或烷氧羰基烷基硫醇，如3-氫硫基丙酸甲酯。特別較佳的鏈轉移劑為3-氫硫基丙酸甲酯。
例如在較佳的式III共聚物中，A為烷氧羰基烷硫基。在特別較佳的式III共聚物中，A為C1-4 烷氧羰基(C1-4 )烷硫基。在式III中特別較佳的值為甲基氧基羰基乙基硫，源自鏈轉移劑3-氫硫基丙酸甲酯的殘基。
較佳的式III共聚物為那些其中B為親水性殘基，且D為疏水性殘基者。在本發明的某些具體實施例中，較佳的式III共聚物為那些其中B為陽離子型殘基者。據此，較佳的X11 與Y11 之值，分別為如上述式I中針對X1 與Y1 所列出的較佳值。較佳的Z11 、R11 、R31 、R41 、R51 、R81 、R911 、R921 、R931 、p1 及n1 之值，分別為如上述式I中針對Z1 、R1 、R3 、R4 、R5 、R8 、R91 、R92 、R93 、及p及n所列出的較佳值。
較佳的式III共聚物也為那些其中D為疏水性殘基者。據此，較佳的R2 1 、X2 1 、Y2 1 、及m1 之值，分別為式II中針對R2 、X2 、Y2 、及m所列出的較佳值。
較佳的式III共聚物為那些其中平均聚合度(DP)約5至約50，約5至約30，約5至約20，約6至約20，約6至約15，約6至約12，約6至約10，或約6至約8的共聚物。特別較佳者為那些式II共聚物中DP約6至約10，或約6至約8的共聚物。
在本發明的某些具體實施例中，較佳的共聚物為那些其中共聚物為式IIIa之共聚物者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：R1 a 及R2 a 獨立地為氫或甲基；R3 a 、R4 a 、及R5 a 獨立地為氫或C1 － 4 烷基；R6 a 為C1 － 4 烷基；R7 a 為C1 － 1 0 烷基、C1 － 6 芳基、或C1 － 6 芳(C1 － 4 )烷基；p1 a 為1至4；p2 a 為1至6；ma 約為0.35至約0.55；且na 為1－ma 。
在本發明的某些具體實施例中，較佳的共聚物為那些其中共聚物為式IIIb之共聚物者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：mb 約0.45至約0.55；nb 為1－mb ；且聚合度約6至約8。
而在本發明的其它具體實施例中，較佳的共聚物為那些其中共聚物為式IIIc之共聚物者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：mc 約0.35至約0.45；nc 為1－mc ；且聚合度約6至約8。
在本發明的某些具體實施例中，較佳的共聚物為那些其中共聚物為式IIId之共聚物者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：md 約0.45至約0.55；nd 為1－md ；且聚合度約6至約8。
在本發明的其它具體實施例中，較佳的共聚物為那些其中共聚物為式IIIe之共聚物者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：me 約0.50至約0.60；ne 為1－me ；且聚合度約6至約8。
本發明共聚物具有約5個單體單元至約50至100個單體單元，其平均分子量介於約1,000道耳吞至約10,000至20,000道耳吞。較佳的共聚物為那些具有約5至約30個單體單元者，或約5至約20個單體單元者，其平均分子量介於約1,000道耳吞至約10,000道耳吞，約1,000道耳吞至約5,000道耳吞，或約1,000道耳吞至約4,000道耳吞。特別較佳的共聚物為那些其具有約6至約8個單體單元者，其平均分子量介於約1,000道耳吞至約2,000道耳吞者。
如在此使用的術語"共聚物骨幹"或"骨幹"，意指共聚物的部分，其為連續鏈且包含於聚合中介於單體之間形成的鍵結者。此共聚物骨幹之組成可由從形成單體的特性而敘述，不論共聚物骨幹上支鏈、或側鏈之組成。
術語"共聚物側鏈"或"側鏈"意指單體部分，其於聚合後形成共聚物骨幹的伸長部分。
如在此使用的術語"兩性"，敘述一種帶有不連接的疏水性及親水性區域之結構。兩性共聚物須要沿著共聚物骨幹上存在疏水性與親水性兩者。
如在此使用的術語"微生物"包含細菌、藻類，真菌、酵母菌、類菌質、分枝桿菌(mycobacteria)、寄生蟲及原生動物。
如在此使用的術語"抗微生物性"、"殺微生物的(microbiocidal)"、或"生物殺傷(biocidal)"意指抑制、預防、或破壞微生物生長或增生的材料。此活性可為殺菌效果(bacteriocidal)或抑菌效果(bacteriostatic)。如在此使用的術語"殺菌效果"意指殺死微生物。如在此使用的術語"抑菌效果"意指抑制微生物生長，其在特定條件下為可逆的。
如在此使用的術語"烷基"本身或作為另一基團的部分，意指直鏈與枝鏈基團兩者，其可帶有1至12個碳，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、第三丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4,4－二甲基戊基、辛基、2,2,4－三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
如在此使用的術語"烷氧基"意指直鏈或枝鏈基團，其中帶有1至20個碳原子，除非鏈長度受限於鍵結至氧原子，包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、及其類似者。較佳的烷氧基鏈為1至10個碳原子長度，更佳為1至8個碳原子長度，且甚至更佳為的1至6個碳原子長度。
如在此使用的術語"芳基"本身或作為另一基團的部分，指單環或雙環芳族基團，而該基團在環中含有6至12個碳原子，較佳在環中含有6－10個碳原子，如碳環基團苯基、萘基或四氫萘基。
如在此使用的術語"環烷基"本身或作為另一基團的部分，指環烷基基團，而該基團內含3至9個碳原子，更佳為3至8個碳原子。其典型的實施例有環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基及環壬基。
如在此使用的術語"鹵素"或"鹵素"本身或作為另一基團的部分，指氯、溴、氟或碘。
如在此使用的術語"雜芳基"意指帶有5至14個環原子的基團；在一環列之中由6、10或14個7π電子共用；且內含碳原子及1、2或3個氧，氮或硫的雜原子。雜芳基基團之實施例包含噻吩基、依米代若基(imadizolyl)、二唑基、異唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、嗒嗪基、呋喃基、哌喃基、噻嗯基、吡唑基、吡基、吲基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并唑基)、基、2H－吡咯基、吡咯基、3H－吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H－喹基、異喹啉基、喹啉基、呔基、萘啶基、喹唑啉基、啡啶基、吖啶基、啶基、啡啉基、基、異噻唑基、啡噻基、異唑基、呋吖基、及啡噻基基團。特別較佳的雜芳基基團包含1,2,3－三唑、1,2,4－三唑、5－胺基1,2,4－三唑、咪唑、唑、異唑、1,2,3－氧雜二氮唑、1,2,4－氧雜二氮唑、3－胺基－1,2,4－氧雜二氮唑、1,2,5－氧雜二氮唑、1,3,4－氧雜二氮唑、吡啶、及2－胺基吡啶。
如在此使用的術語"雜環系"、"雜環的"、或"雜環"，除了另有說明，代表穩定的5－至7－員單－或雙環或穩定的7－至10－員雙環雜環系統，其中任何環可為飽和或不飽和，且其中包含碳原子與一至三個由N、O及S所組成的類群中所選出的雜原子，且其中氮與硫雜原子可視需要而氧化，且此氮雜原子可視需要而四元化，且包含任何雙環基團，其中任何以上定義的雜環基環可融合為苯環。特別有用的環內含一個氧或硫，一至三個氮原子，或一個氧或硫與一或二個氮原子合併。此雜環可附著在任何雜原子或碳原子而彼造成穩定的結構。該雜環基團之實施例包含六氫吡啶基、哌嗪基、2－酮基哌嗪基、2－酮基六氫吡啶基、2－酮基吡咯啶基、2－酮基一氮七圜基、一氮七圜基、吡咯基、4－六氫吡啶酮基、吡咯啶基、吡唑基、吡唑啶基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒嗪基、唑基、唑啶基、異唑基、異唑啶基、嗎啉基、噻唑基、噻唑啶基、異噻唑基、啶基、異四氫噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯並咪唑基、噻二偶氮基(thiadiazoyl)、苯并哌喃基、苯并噻唑基、苯并唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、噻吩基、苯并噻吩基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、及二唑基。嗎福啉基係與嗎啉基相同。
如在此使用的術語"烷胺基"本身或作為另一基團的部分，指被為一個帶有1至6個碳原子的烷基基團所取代的胺基。如在此使用的術語"二烷胺基"本身或作為其它基團的部分，意指被二個各自帶有1至6個碳原子的烷基基團所取代的胺基。
如在此使用的術語"烷硫基"本身或作為其它基團的部分，意指被一個帶有1至6個碳原子的烷基基團所取代的硫基團。
一般而言且除非另行定義，在此使用的詞組"視情況地經取代"意指視需要而獨立由下列各者所組成的類群中所選出的一或更多取代基所取代的單數基團或複數基團：胺基、羥基、硝基、鹵素，氰基、硫醇、C1 － 6 烷基、C2 － 6 烯基、C2 － 6 炔基、C3 － 6 環烷基、及C1 － 6 芳基。
在此使用的術語"治療"、"治療"或"治療"意指兩者治療性治療及預防性的或預防性措施，其目的在預防或減緩(減輕)不希望得到的生理的狀況、病症或疾病，或得到有利的或所需要之臨床結果。針對本發明目的，有利的或所需要之臨床結果包括但不限於症狀緩和；縮減狀態、病症或疾病程度；穩定的(即不變差)狀態、病症或疾病的狀態；延遲或減緩狀態、病症或疾病進展的開始；改善狀態、病症或疾病狀態，減輕(無論局部的或整體)，無論可偵測的或無法偵測的；或增進或改善狀態、病症或疾病。治療包含引起臨床顯著的響應，而沒有過度的副作用。治療也包含延長生存當，相較於若未接受治療的預期生存。
如在此使用的術語"動物"包括但不限於人類及非人類的椎脊動物，如野生的、馴養的及家畜。
在本發明的一些觀點中，本發明共聚物為稱為前驅藥物的衍生物。措辭"前驅藥物"表示已知的直接作用藥物之衍生物，當相較於藥物該衍生物具有增強傳遞特性及治療價值，且可經由酵素或化學方法而轉形為活化的藥物。
當在針對以上任何各式(例如式I、II、III、IIIa、IIIb、IIIc、IIId、或IIIe)列舉的任何組分中或以任何共聚物中，任何變數發生多於一次，其在各次發生中的定義係獨立於在每一次其它發生的定義。同時，組合取代基及/或變數係可允許的，只有當該組合造成穩定的化合物。
據瞭解本發明包含使用本發明共聚物之立體異構物、非鏡像異構物及光學異構物，與其混合物，用於治療微生物感染，殺死微生物或抑制微生物生長、及在動物中對低分子量肝素過量提供解毒。此外，可瞭解本發明共聚物之立體異構物、非鏡像異構物及光學異構物、及其混合物，是在本發明的範圍之中。經由非限制實施例之方法，此混合物可為外消旋異構物或可包含比其它異構物不等比例之一種特別的立體異構物的混合物。此外，本發明共聚物可提供作為實質上純的立體異構物，非鏡像異構物及光學異構物。
在另一項本發明的特徵之中，本發明共聚物，尤其是，帶有陽離子型側鏈的共聚物，可呈可接受的鹽類(即醫藥上可接受的鹽類)的形式提供，而用於治療微生物感染、殺死微生物或抑制微生物生長，且針對在動物中對低分子量肝素過量提供解毒。共聚物鹽類可提供用於醫藥學的用途，或作為在製備醫藥上所需要之形式的共聚物之中間物。一項可考量接受的共聚物鹽為鹽酸加成鹽。例如可能存在氯化物離子作為針對帶有陽離子型側鏈的共聚物之抗衡離子。氯化氫酸式加成鹽類為經常可接受的鹽類，當醫藥上活性劑帶有可質子化的胺基團。因為本發明共聚物可為多離子型，如聚胺，可接受的共聚物鹽可呈聚(胺氯化氫)形式而提供。其它可接受的共聚物鹽類包含醫藥上可接受的酸之共軛鹼，例如三氟醋酸鹽，醫藥上可接受的酸三氟乙酸(TFA)之共軛鹼。
本發明共聚物已顯示能具有抗微生物活性。如此，本發明共聚物可用作為抗生物用劑，且例如可使用在治療動物的微生物感染的方法之中。
如此，當須要時，經由對動物投用本發明共聚物，本發明係關於一種治療動物的微生物感染之方法。
例如在一些觀點中，本發明係關於一種當須要時治療動物的微生物感染之方法，此方法中包含對動物投用一有效量之醫藥組成物，其包含如以上定義的式III之共聚物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑，或有效量之醫藥組成物，其包含具有如以上定義之式I重複單元與式II重複單元的隨機共聚物。
本發明共聚物可使用治療由下列各項所導致的微生物感染：任何類型之微生物，包括但不限於細菌、藻類、真菌、酵母菌、類菌質、分枝桿菌(mycobacterial)、寄生蟲及原生動物。本發明共聚物因此有效地治療細菌感染、真菌感染、病毒感染、酵母菌感染、真菌質體(mycoplasmid)感染、分枝桿菌感染、或原生動物感染。
本發明共聚物也已展現具有且可用作為抗病毒性劑。
如此，在一些觀點中，本發明係關於一種當須要時治療動物的病毒感染之方法，此方法中包含對動物投用一有效量之醫藥組成物，其包含如以上定義的式III之共聚物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑，或有效量之醫藥組成物，其包含其具有如以上定義之式I重複單元與式II重複單元的隨機共聚物。
本發明共聚物也可使用於治療真菌感染之方法。
免疫抑制的人有嚴重的風險而發展出全身的真菌感染，及高發生率癌症及AIDS，強調發展有效的及安全的抗真菌治療之需求。許多現存的抗真菌藥品作用在涉及細胞壁合成的分子目標(Debono,M.,及Gordee,R.S.,Ann.Rev Merobiol.48 ：471－497(1994))。然而，許多此類目標也發現於哺乳動物細胞，其可能導致非所需的副作用，且現行的治療會伴隨著嚴重的臨床併發症，包括肝臟與腎臟毒性。此外，當採用細菌感染，抗藥性真菌為新興的警報率(alarming rate)(DeLucca,A.J.,及Walsh,T.J.Antimicob.Agent Chernother.43 ：1－11(1999))。因此，有強烈需求要發展新穎的全身的及塗覆的試藥方法，其可快速、有效地及安全地控制真菌感染，而將對作用機制發展抗性的可能最小化。
本發明共聚物也已展現具有抗真菌活性，且如此可用作為抗真菌試藥，例如在治療動物的真菌感染方法之中。
如此，在一些觀點中，本發明係關於一種當須要時治療動物的真菌感染之方法，此方法中包含對動物投用一有效量之醫藥組成物，其包含如以上定義的式III之共聚物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑，或有效量之醫藥組成物，其包含其具有如以上定義之式I重複單元與式II重複單元的隨機共聚物。
本發明共聚物也可用作為針對伴隨著低分子量肝素治療的出血性併發症之解毒劑。
肝素通常已在醫院設定中用作為抗凝血劑及抗血栓形成的試藥。然而，有數個標準肝素(SH)的藥動參數會使治療複雜化。例如SH的高血清蛋白質結合活性會排除皮下的投藥，且其快速與不可預測的血漿清除率須要持續的監測活化的局部的凝血激素時間而評估效能(Turpie,A.G.G,Am.Heart J.135 ：S329－S335(1998))。最近，低分子量肝素衍生物(LMWH)已變得針對主要的血管血栓形成的狀態之治療標準(Hirsh,J.,及Levine,M.N.，Blood.79 ：1－17(1992))。然而，LMWHs已得到在標準肝素(SH)作為抗血栓形成的試藥普遍性，因為其改良的藥物動力學性質及更可預測的對重量－調整劑量之抗凝血性反應。經由酵素的或化學的切除肝素而形成LMWEs，且為有效的因子Xa抑制劑，因為其含有高親和性五醣類序列。然而，其並非有效的凝血酶抑制劑(Hirsh,J.，及Levine,M.N.,Blood.79 ：1-17(1992))。
SH與LMWH兩者有高的淨負(陰離子性)電價。出血性併發症會伴隨著使用兩者試藥作抗血栓治療，且過量可造成嚴重的出血。魚精蛋白，因為其正性電價，可中和肝素之效應，但魚精蛋白治療也具有嚴重不利的副作用，包括低血壓、肺部的高血壓及特定血液細胞的受損，包括血小板及淋巴細胞(Wakefield,T.W.等人，J.Surg.Res.63 ：280-286(1996))。因此，有強烈需求要發展安全的及有效的解毒劑，可用於針對伴隨著SH及LMWII抗血栓治療的出血性併發症。
本發明共聚物已顯示能抑制肝素之抗凝血效應，尤其是低分子量肝素，且可用作為針對伴隨著低分子量肝素治療的出血性併發症之解毒劑。
如此，在一些觀點中，本發明係關於一種當須要時在動物中對低分子量肝素過量提供解毒之方法，此方法中包含對動物投用一有效量之醫藥組成物，其包含如以上定義的式III之共聚物，及醫藥上可接受的載體或稀釋劑，或有效量之醫藥組成物，其包含其具有如以上定義之式I重複單元與式II重複單元的隨機共聚物。
在本發明的一些觀點中，本發明共聚物可用作為消毒劑。例如塗層及塗料黏著劑均暴露於微生物的污染，且使用於討厭有微生物的生長的位置。如此，本發明共聚物可 加入拋光劑、塗料、噴霧劑、或洗潔劑(detergent)，調製用途於在須抑制細菌物種生長的表面上。此類表面包括但不限於各種表面如台面(countertop)、書桌、椅子、實驗室工作台、桌子、地板、床架、工具或設備、門把手、及窗戶。本發明共聚物也可加入肥皂、乳液(lotion)、如手用乳液、及洗手液。這些清潔劑(cleanser)、拋光劑、塗料、噴霧劑、肥皂、乳液、洗手液、或洗潔劑含有本發明共聚物，而提供制菌性性質。其可視需要而含有適合的溶劑、載體、黏稠劑、顏料、芳香劑、除臭劑、乳化劑、界面活性劑、溼化劑、蠟、或油。例如在本發明的一些觀點中，此共聚物可加入調中製劑而用於外用作醫藥上可接受的皮膚清潔劑，尤其是針對人類手之表面。內含本發明共聚物的清潔劑、拋光劑、塗料、噴霧劑、肥皂、乳液、洗手液、及洗潔劑與類似者，可用於家中及公共團體的建築物，尤其是但非專有地用在醫院設定中而預防醫院內感染。
在本發明的其它觀點中，本發明共聚物可用作為防腐劑，且可在食物之中使用在殺死微生物物種或抑制微生物物種生長的方法之中，且可加入食物中作為防腐劑。可用本發明共聚物處理的食品包括但不限於非酸性的食物，如美乃滋或其它蛋產物、馬鈴薯產物、及其它植物或肉產品。用於加入食物中的共聚物可為任何可食調製劑的部分，其也可包含適合的介質或載體而方便混合或溶入特別的食物中。此介質或載體宜為不會干擾常見的食物風味，如熟習食物加工技藝的人士所已知者。
而在本發明的其它觀點之中，本發明共聚物提供一種表面摻藥的殺菌劑，其僅殺死接觸表面的生物體，且可用作為表面摻藥的消毒劑或防腐劑。
暴露於或易受到細菌或微生物污染的任何物體，可用本發明共聚物治療，而提供一種微生物表面。為提供一種微生物表面，本發明共聚物係附著、施用或加入幾乎任何基質，包括但不限於木材、紙、合成的聚合物(塑膠)、天然與合成纖維、天然與合成橡膠、布、玻璃及陶瓷，採用合適的方法包含共價鍵結、離子的交互作用、庫侖交互作用、氫鍵或交聯。合成的聚合物之實施例包含彈性可變形的聚合物，其為可熱固性或熱塑性樹脂，包括但不限於聚丙烯、聚乙烯、聚氯乙烯、聚對呔酸乙二醇酯、聚胺基甲酸酯、聚酯、如聚乳酸交酯、聚乙交酯、橡膠如聚異戊間二烯、聚丁二烯或乳膠、聚四氟乙烯、聚碸及聚乙烯碸聚合物或共聚物。天然纖維之實施例包含棉、毛及亞麻。
由食物運載的病原體的感染發生率受到持續的關注，且抗微生物性封裝材料、器皿及表面將會有價值。在健康照護及醫學裝置領域，抗微生物性儀器、封裝及表面的效用係明顯的。在人類或動物健康上內部或從外部使用的產物，包括但不限於外科手套、植入裝置，縫線(suture)，導管，透析薄膜，濾水器及器具，所有均可能躲藏及傳染病原體。
將本發明共聚物加入任何此類裝置或器具中，可提供 表面摻藥的抗微生物性表面，其將殺死接觸表面生物體或抑制接觸表面生物體的生長。例如本發明共聚物可加入可紡紗纖維中以用於易受到細菌的污染材料，包括但不限於織物、外科手術衣、及地毯。同時，眼用溶液及隱形眼鏡容易變得被污染且引起眼睛感染。針對隱形眼鏡及清洗溶液的抗微生物性貯存容器，加入本發明共聚物將非常有價值。
如此，在某些具體實施例中，本發明係關於一種殺死微生物或抑制微生物生長之方法，此方法中包含將微生物接觸有效量的上述之共聚物，例如同上定義的式III之共聚物，或具有如以上定義式I重複單元與式II重複單元的隨機共聚物。
本發明共聚物是在鏈轉移劑的存在下使用自由基聚合而合成。自由基聚合之標準方法已為那些熟悉此技藝的人士所習知。(例如參見Mayo,F.R.,J.Am.Chem.Soc.65 ：2324-2329(1943)。也參見"聚合物合成：理論及實務"第三版，D.Braun,H.Cherdron,H.Ritter,Springer-Verlag Berlin Heidelberg New York；Sanda,F.等人，.Journal of Polymer Science：Part A：Polymer Chemistry，Vol. 36，1981-1986(1998)；Henríquez,C.，等人，Polymer 44 ：5559-5561(2003)；及De La Fuente，J.L.，與Madruga,E.L.,Journal of Polymer Science：Part A：Polymer Chemistry ，Vol.38，170-178(2000)。也可參見如下實施例1，其提供合成聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物之方法)。例如經由直接聚合二種乙烯基單體而合成本發明共聚物，二種乙烯基單體各自內含C－C雙鍵，例如苯乙烯或甲基丙烯酸甲酯，以製作隨機共聚物。
如展示於如下流程1，說明聚合物在鏈轉移劑的存在下的自由基聚合之一般流程，說明於圖IA中。
若合適，可將保護基團加入單體的側鏈基團中，以自由基聚合期間保護側鏈。例如第三丁氧基羰基("BOC")保護基團，可用以保護單體2－胺基甲基丙烯酸乙酯氯化氫的自由胺基團。參見實施例1及流程2。在化學上保護反應性基團之方法係技藝人士所習知者。例如參見"在有機合成中的保護基"第三版，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，Inc.(1999)；且針對其具有Boc保護基的單體之自由基聚合的描述，Sanda,F.，等人Journal of Polymer Science：Part A：Polymer Chemistry ，Vol.36，1981－1986(1998)。
使用於合成本發明共聚物的單體，可由商購得到，或可經由此技藝人士所習知者之方法而製備。例如2－胺基甲基丙烯酸乙酯氯化氫係可商購者。
經由技藝人士所習知之方法，可測試本發明共聚物的抗微生物活性。例如參見Tew,G、N.,等人(Tew,G.N.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99 ：5110－5114(2002))。進行抗微生物性測試，可使用微培養液稀釋技藝，採用大腸桿菌，或若有需求而採用另一細菌品種，例如枯草桿菌、綠膿桿菌、克雷白氏肺炎菌(K.pneumoniae )、賽鴿受沙門氏菌、淋球菌、巨大芽胞桿菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌(E.feacalis )、黃色微球菌(M.luteus )、或化膿性鏈球菌。可篩選的其它特定細菌的品種包含氨比西林及抗鏈黴素的大腸桿菌D31、抗萬古黴素的糞便腸球菌(Enterococcus faecium )A436、及抗二甲基苯青黴素的金黃色葡萄球菌5332。任何發現有活化的共聚物可作純化到均質性且再測試以得到準確的IC5 0 。二級篩選包含克雷白氏肺炎菌Kpl、及鼠傷寒沙門菌S5、及綠膿桿菌10。傳統上，微培養液稀釋技藝僅評估介於18－24小時之間單一的數據點；然而，此測定可延長到24 hr，透過全部生長相而監測細胞生長。此類實驗在LB培養液(其為豐富培養液，通常用以生長細胞而作蛋白質表現)進行，且代表針對活性的關鍵性起始篩選。因為鹽濃度、蛋白質、及其它溶質會影響抗生素的活性，在豐富培養液中顯示無活性的材料可在最小培養液(M9)中再測試，以測定若豐富培養液會限制活性。已觀察到介於培養液與活性之間無關聯，其係符合作用模式，此據信為經由一般的薄膜中斷。
可進行標準測定以測定本發明共聚物是否為制菌性或殺菌性。該測定已熟知於那些熟悉此技藝的專業人士，例如經由將大腸桿菌細胞與要作測試介共聚物孵育過夜而進行，且然後依據已熟知於那些熟悉此技藝的專業人士之步驟，將混合物塗在瓊脂板上。例如參見Tew,G.N.等人(Tew,G.N.等人.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99 ：5110－5114(2002))，及Liu,D.,及DeGrado,W.F.(Liu,D.,及DeGrado,W.F.,J Amer.Chem.Soc.123 ：7553－7559(2001))。
針對決定本發明共聚物的抗病毒性及抗真菌活性之測定，也已熟知於那些熟悉此技藝的專業人士。例如抗病毒性測定，參見Belaid等人，(Belaid,A.等人,J Med.Virol 66 ：229－234(2002))，Egal等人，(Egal,M.,等人，Int.J Antimicrob.Agents 13 ：57－60(1999))，Andersen等人，(Andersen，J.H.等人.，Antiviral Rs.51 ：141－149(2001))，及Bastian,A.，及Schafer,H.(Bastian,A.，及Schafer,H.,Regut.Pept.15 ：157－161(2001))。也可參見Cole,A.M.等人.，Proc.Natl.Acad.Sci USA 99 ：1813－1818(2002)。例如抗真菌測定，參見Edwards,J.R.等人，AntimicrobialAgents Chemotherapy 33 ：215－222(1989)，及Broekaert,W.F.等人，FENS Microbiol.Lett.69 ：55－60(1990)。各項此類文件的全部內容在此加入作為參考文獻。
針對本發明共聚物對細菌及真核細胞之細胞毒素選擇性測定，已為那些熟悉此技藝的人士所習知。例如可經由決定共聚物的溶血性活性，而評估細胞毒素的選擇性。經由在共聚物的存在下培養之後測量人類紅血球溶血性之程度且決定HC5 0 值，而進行溶血性活性測定。HC5 0 值代表造成50%血紅素釋放的化合物之濃度。例如參見Liu,D.,及DeGrado,W.F.(Liu,D.,及DeGrado,W.F.，J.Amer.Chem.Soc.123 ：7553－7559(2001))，且於其中引用為參考文獻。也可參見Javadpour,M.M.,等人，J.Med.Chem.39 ：3107－3113(1996)。
載體滲漏測定也可用以證實本發明共聚物是否與磷脂質雙層相互作用且加以破壞，針對細胞膜的模式。載體滲漏測定已為那些熟悉此技藝的人士所習知。例如參見Tew,G.N.等人(Tew,G.N.等人，Proe.Natl.Acad.Sci.USA 99 ：5110－5114(2002))，且於其中引用為參考文獻。
針對測定本發明共聚物的肝素－中和活性的測定，已為那些熟悉此技藝的人士所習知，且通常使用活化的局部的凝血激素時間測定而進行(例如，於存在與不存在測試化合物之下，經由在固定的肝素濃度的存在下針對活化血漿測量凝血時間延遲)或因子X測定。例如參見Kandrotas(Kandrotas,R.J.,Clin.Pharmacokinet,22 ：359－374(1992))，Wakefield等人(Wakefield,T.W.等人，JSung.Res.63 ：280－286(1996))，及Diness,V.,及Φstergaard,P.B.(Diness,V.O.,及Φstergaard,P.B.,Thromb.Haemost.56 ：318－322(1986))，且於其中引用為參考文獻。也可參見Wong，P.C.等人，J.Pharr.Exp.Therap.292 ：351－357(2000)，及Ryn－McKenna,J.V.等人,Thromb.Haemost.63 ：271－274(1990)。
本發明共聚物可用以殺死或抑制生長任何以下微生物或以下微生物之混合物，或供選擇地，可投用治療局部的及/或全身的微生物感染或由以下微生物或以下微生物之混合物所導致的疾病：革蘭氏陽性球菌、例如葡萄球菌(金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌)及鏈球菌(革蘭性陽性菌(Strept.Agalactiae )、糞腸球菌(Strept.Faecalis )、肺炎球菌(Strept.Pneumoniae )、化膿性鏈球菌(Strept.Pyogenes ))；革蘭氏陰性球菌(淋病奈瑟菌及鼠疫桿菌)及革蘭氏陰性棒狀如腸桿菌、例如大腸桿菌、嗜血桿菌、檸檬酸桿菌(弗氏檸檬酸桿菌、迪氏檸檬酸桿菌(Citrob.divernis ))、沙門氏菌及痢疾桿菌、及法蘭西斯菌(土拉法蘭西斯菌(Francisella tularensis ))；革蘭氏陽性桿菌如桿菌(炭疽桿菌、蘇力菌(Bacillus thuringenesis ))；此外克雷伯菌屬(肺炎克雷伯菌、產酸克雷伯氏菌)、腸產氣桿菌屬(產氣腸桿菌、團腸桿菌)、哈夫尼菌屬(Hafnia )、沙雷菌屬(黏質沙雷菌)、普羅特斯菌屬(Proteus )(奇異變形菌、雷氏普羅特斯菌、普通變形桿菌)、普羅維登西亞菌、耶爾森氏菌屬、及不動桿菌屬。此外，本發明共聚物的抗微生物光譜涵蓋屬假單胞菌(綠膿桿菌、嗜麥芽假單胞菌)及嚴格好氧性的細菌例如脆弱擬桿菌，代表消化球菌屬、消化鏈球菌屬及梭菌屬；此外類菌質(肺炎支原體、人型支原體、尿漿菌)與分枝桿菌，例如結核分枝桿菌。此微生物清單純粹係說明的且並非解釋作為限制性的。
可經由投藥本發明共聚物而治療的微生物感染或疾病之實施例包括但不限於人類的微生物感染或疾病，例如耳炎、咽頭炎、肺炎、腹膜炎、腎盂炎、氣囊(膀胱)炎；心內膜炎、全身感染、支氣管炎(急性的及慢性的)、敗血症感染、上氣道疾病、瀰漫性細支氣管炎、肺部的肺氣腫、痢疾、腸炎、肝膿瘡、輸尿管炎、攝護腺炎、附睪炎、胃腸感染、骨架及關節感染、囊狀的纖維變性、皮膚感染、手術後纏繞感染、膿瘡、蜂窩組織炎、纏繞感染、感染性燒傷、燒傷、口腔中感染、於牙齒操作之後的感染、骨髓炎、敗血症的關節炎、膽囊炎、帶有盲腸炎的腹膜炎、膽管炎、腹腔內膿瘡、胰臟炎、竇炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃腺炎、傷寒症、腦膜炎與神經系統感染、輸卵管炎、子宮內膜炎、生殖器感染、骨盆腹膜炎(pelveoperitonitis)及眼睛感染。
可經由投藥本發明共聚物而治療的病毒感染之實施例包括但不限於由下列各須所導致的病毒感染：人類免疫不全病毒(HIV－I、HIV－2)、肝炎病毒(例如肝炎A、肝炎B、肝炎C、肝炎D、及肝炎E病毒)、皰疹性病毒(例如皰疹病毒病毒型態1及2、水痘－帶狀皰疹性、細胞巨大型病毒、愛－巴病毒(Epstein Barr virus)、及人類皰疹性病毒型態6、7、及8)、流行性感冒病毒、呼吸融合細胞的病毒(RSV)、牛痘病毒、及腺病毒。此清單純為說明性的且並非解釋作為限制性的。
可經由投藥本發明共聚物而治療的真菌感染或疾病之實施例可包括但不限於由下列各項所導致的真菌感染：壺菌綱、絲壺菌綱、根腫菌綱、卵菌綱、接合菌、子囊菌類、及擔子菌類。可以在此提供的共聚物之組成所抑制或治療的真菌感染包括但不限於：念珠菌症，包括但不限於蟠尾線蟲病、慢性的皮膚黏膜念珠菌症、口服的念珠菌症、會厭炎、食道炎、胃腸感染、泌尿生殖系統感染，例如由任何假絲酵母屬所導致，包括但不限於白色念珠菌、熱帶假絲酵母、光滑假絲酵母(光滑擬球酵母)、近平滑假絲酵母(Candida parapsilosis)、葡萄牙假絲酵母(Candida lusitaneae)、皺褶假絲酵母及偽熱帶念珠菌；曲霉病、包括但不限於例如經由曲霉菌屬所導致白血球降低，包含但不限於煙曲霉菌、黃癬曲霉菌(Aspergillus favus)、黑曲霉及土曲霉；接合菌，包括但不限於例如由結合菌類導致的肺部的、靜脈竇及鼻腦部感染，如毛黴菌屬、根霉菌、棘鬚黴菌、根毛霉屬、康寧格霉屬(Cunningamella)、瓶霉屬、貝西冬霉屬(Basidobolus)及肯尼冬霉屬(Conidobolus)；隱球菌病、包含但不限於中樞神經系統的感染，例如腦膜炎、及呼吸道感染，其係由下列各項所導致：例如新生隱球菌；由下列各項所導致的毛孢子菌病：例如白吉得毛孢子菌；由例如波氏足腫菌所導致的假霉樣真菌病；鐮胞菌感染由例如鐮胞菌所導致者，如腐皮鐮孢、串珠鐮孢及多育鐮孢；及如那些由下列各項所導致的其它感染例如綠黴菌屬(一般的皮下的膿瘡)、白癬菌屬，例如髮癬菌及紅色毛癬菌、黑黴菌屬(Stachybotrys spp.)，例如真菌(S.chartarum)、凹臍蠕孢屬、離蠕孢屬、突臍蠕孢屬、淡紫擬青黴、珍氏外瓶霉(Exophila jeanselmei)(皮膚的結節)、皮屑芽胞菌(毛囊炎)、鏈格孢(皮膚的結節損傷)、出芽短梗黴(脾臟與散播性感染)、紅酵母屬(散播性感染)、毛殼菌屬(蓄膿症)、白色球擬酵母(黴菌血症)、彎孢屬屬(鼻咽的感染)、小克銀漢黴屬(Cunninghamella)(肺炎)、莢膜組織胞漿菌(H.Capsulatum)、皮炎芽生黴菌、粗球黴菌、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenckii)及巴西副球黴菌(Paracoccidioides brasiliensis)、白地霉(散播性感染)。本發明共聚物也可用以殺死或抑制生長任何上列的真菌。此清單純為說明性的且並非解釋作為限制性的。
本發明共聚物可投用於人類患者。如此，在本發明的一些觀點中，此共聚物為投用於人類。
以上揭示的方法也有獸醫用途，且可使用治療各種非人類椎脊動物。如此，在本發明的其它觀點中，本發明共聚物可將上述方法投用於非人類椎脊，如野生動物、馴養動物、或家畜，包括但不限於牛隻、羊、山羊、豬隻、狗、貓，及家禽如雞、火雞、鵪鶉、鴿子、觀賞鳥類及其類似者。
以下為在非人類椎脊動物中可經由投用本發明共聚物而治療公微生物感染之實施例：豬：腸腹瀉、腸內毒血症、敗毒病、痢疾、沙門桿菌病、子宮炎－乳腺炎－鏈球菌症候群、乳腺炎；反芻動物(牛隻、羊、山羊)：腹瀉、敗毒病、支氣管肺炎、沙門桿菌病、巴斯德桿菌病、黴漿菌、生殖器感染；馬：支氣管肺炎、關節病，因生產而導致的及因生產後所導致的感染，沙門桿菌病；狗及貓支氣管肺炎、腹瀉、皮膚炎、耳炎、尿道感染、攝護腺炎；家禽(雞、火雞、鵪鶉、鴿子、觀賞鳥類及其它者)：黴漿菌、大腸桿菌感染、慢性的呼吸道疾病、沙門桿菌病、巴斯德桿菌病、鸚鵡病。此清單純為說明性的且並非解釋作為限制性的。
針對那些將本發明共聚物用作為消毒劑及/或防腐劑的用途，例如在清潔劑、拋光劑、塗料、噴霧劑、肥皂、或洗潔劑中，係將共聚物加入清潔劑、拋光劑、塗料、噴灑、肥皂、或兩性介面活性劑調製劑中，視需要與適合的溶劑、載體、黏稠劑、顏料、芳香劑、除臭劑、乳化劑、界面活性劑、溼化劑、蠟、或油而合併。若此共聚物是在食物之中用作防腐劑，此共聚物可加入食物中作為部分的任何可食的調製劑，其也可包含適合的介質或載體而便於混合或溶入食物中。加入清潔劑、拋光劑、肥皂等、調製劑或食物中的共聚物用量，將可充分殺死所針對的微生物物種或抑制所針對的微生物物種之生長，且可容易地經由熟悉此技藝的人士所決定。
針對那些將本發明共聚物用作為表面摻藥的殺菌劑的用途，例如在一些用途中作為消毒劑及作為防腐劑(例如包括但不限於醫學的裝置如導管、繃帶、及植入裝置，或食物容器及食物操作器具)，此共聚物可附著、施用或加入幾乎任何基質上，包括但不限於木材、紙、合成的聚合 物(塑膠)、天然與合成纖維、天然與合成橡膠、布、玻璃及陶瓷採用合適的方法，包含共價鍵結、離子的交互作用、庫侖交互作用、氫鍵或交聯。
將本發明共聚物附著、施用、加入合適的材料與基質的步驟揭示於WIPO Publ.No.WO 02/100295，其完全內容在此加入作為參考文獻。合適的基質及材料也揭示於WO 021100295。
本發明共聚物可採用慣常的方式經由任何於其中共聚物可呈活化的路徑投用。投藥可為全身的、塗覆的、或口服的。例如投藥可以是但不限於非經腸的、皮下的、靜脈內的、肌肉內的、腹腔內的、經皮的、口服的、口頰的、或眼睛途徑，或陰道內，經由吸入方式，經由倉庫型注射劑(depot injection)，或經由植入物。如此，針對本發明共聚物的投藥模式(單獨或與其它藥合併)可以是但不限於舌下的、可注射的(包含短作用、倉庫型、植入物及藥丸形式的皮下或肌肉內的注射)，或經由使用陰道的乳膏、栓劑、陰道藥栓、陰道環、直腸栓劑、子宮內的裝置、及經皮的形式如貼片及乳膏。
投藥的特定模式將取決於病徵(例如共聚物是否為投用於治療微生物感染，或提供一種針對伴隨著肝素治療的出血性狀態之解毒劑)。投藥模式可取決於作為目標的病源或微生物。特定的投藥路徑及劑量療程之選擇，經由醫師依據已知於醫師方法作調整或滴定，以得到最理想的臨床響應。投用的共聚物用量係治療性有效的量。投用劑量將取決於待治療患者之特性，例如特別待治療的動物、年齡、重量、健康、若有任何存在的同時發生的治療類型、及治療頻率，且可容易地經由熟悉此技藝的人士(例如經由醫師)而決定。
內含本發明共聚物及適合的載體之藥學調製劑可為固體劑量形式，其包括但不限於藥片、膠囊、膠囊(cachets)、顆粒、藥丸、粉末及顆粒；塗覆的劑量形式，包括但不限於溶液、粉末、液體乳液、液體懸浮液、半固體、藥膏、糊狀物、乳膏、凝膠及膠凍、及泡沫；及非經腸的劑量形式，其包括但不限於溶液、懸浮液、乳液、及乾燥粉末；其中包含有效量之本發明共聚物。也在此技藝之中已知，有效成分可內含在該配方中，其帶有醫藥上可接受的稀釋劑、塡料、崩解劑、黏著劑、潤滑劑、界面活性劑、疏水性運載工具、水溶性運載工具、乳化劑、緩衝溶液、保濕劑、保濕劑、溶解劑、防腐劑及其類似者。投藥之方式及方法係在此技藝中已知的，且技匠(artisan)可意指各種指導的藥理參考文獻。例如可諮詢Mondern Pharmaceutics ，Banker & Rhodes，Marcel Dekker，Inc.(1979)；及Goodman & Gilman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics ，6th版，MacMillan Publishing Co.,New York(1980)。
本發明共聚物可調製用於經由注射的非經腸之投藥，例如經由單次(bolus)注射或連續灌入。此共聚物的投用可經由連續灌入皮下，其期間約15分鐘至約24小時。注射之配方可能呈單位劑量形式，例如呈安瓿或呈多劑量容器，且加有防腐劑。此組成物可呈下列形式：懸浮液、溶液或在油狀的或水溶性運載工具中的乳液，且可含有配方試藥如懸浮劑，安定劑及/或分散劑。
針對口服的投藥，此共聚物可經由結合此類化合物與在此技藝中係為人所熟知的醫藥上可接受的載體，而立即調製。該載體使本發明之化合物可調製呈藥片、藥丸、糖衣藥丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、淤漿、懸浮液及其類似者，針對進行治療的病人經由口服的攝取。針對口服使用的醫藥學製劑可得自加入固體賦形劑，視需要將生成的混合物研磨，且加工此顆粒混合物，若有需求於加入適合的輔助劑之後，得到藥片或糖衣藥丸核心。適合的賦形劑包括但不限於塡料如糖，包括但不限於乳糖、蔗糖、甘露糖醇、及山梨糖醇；纖維素製劑例如但不限於玉米澱粉、小麥澱粉、稻米澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、樹膠特拉加康斯膠樹、甲基纖維素、羥丙基甲基－纖維素、羧基甲基纖維素鈉、及聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。若有需求，可加入崩解的試藥，例如但不限於交聯的聚乙烯基吡咯烷酮、瓊脂、或褐藻酸或其鹽如褐藻酸鈉。
糖衣藥丸核心可提供適合的塗層。為達此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視需要而含有阿拉伯膠、滑石粉、聚乙烯基吡咯烷酮、卡伯波(carbopol)凝膠、聚乙二醇、及/或二氧化鈦、亮漆溶液、及適合的有機溶劑或溶劑混合物。可在藥片或糖衣藥丸塗層中加入染料或顏料，以在活性化合物劑中確認或特徵化不同之組成物。
可口服使用的醫藥學的製劑包括但不限於由明膠製作的承插(push－fit)膠囊，與柔軟的，由明膠與塑化劑如甘油或山梨糖醇所製作的密封膠囊。承插膠囊可含有有效成分，摻合有塡料例如乳糖、黏著劑例如澱粉，及/或潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂，及隨意的安定劑。在柔軟膠囊中，活性化合物可溶於或懸浮於適合的液體中，如脂肪油、液體石蠟、或液體聚乙二醇。此外，可加入安定劑。所有口服投藥之配方應在適用於該投藥的劑量。
針對口頰的投藥，此共聚物組成物可採取習用的方法而呈例如藥片或啶劑調製劑的形式。
針對經由吸入方式的投藥，針對依據本發明用途的共聚物，可呈由加壓包或噴霧器噴灑的氣溶膠形式而方便公地傳送，其中可使用適合的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它適合的氣體。針對加壓的氣溶膠，劑量單位可經由提供一種閥門傳送所計量的用量而決定。膠囊及藥筒，例如針對使用在吸入器或吹藥器中的明膠可調製為內含各種化合物粉末與適合的粉末基料如乳糖或澱粉之混合物。
本發明共聚物也可調製為直腸組成物如栓劑或滯留型灌腸劑，例如內含慣常的栓劑鹼如可可油或其它甘油酯。
除先前記述的配方之外，本發明共聚物也可調製作為倉庫型製劑。該長作用配方可經由植入(例如皮下的或肌肉內的)或經由肌肉內的注射而投用。
倉庫型注射劑可在約1至約6月或較長的間隔投用。如此，例如調製此化合物可用適合的聚合性或疏水性材料(例如呈在令人滿意的油之中乳液)或離子交換樹脂，或呈微溶衍生物，例如呈微溶鹽。
在經皮的投藥中，本發明共聚物，例如可施用於膏藥，或可經由皮膚藥貼、由此提供予生物體的治療系統施用。
此共聚物之醫藥組成物也可包含適合的固體或凝膠相載體或賦形劑。該載體或賦形劑之實施例包括但不限於碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、澱粉、纖維素衍生物、明膠、及聚合物例如聚乙二醇。
本發明共聚物也可與其它有效成分合併投用，例如輔助劑，蛋白酶抑制劑，或其它相容的藥品或化合物其中該合併看來可令人滿意地或有利於達到在此記述的方法所需要之效應(例如控制由有害的微生物所導致感染、或治療伴隨著肝素治療的出血性併發症)。例如本發明共聚物可與其它抗生素投用，包括但不限於萬古黴素、環丙沙星(Ciprofloxacin)、莫瑞皮寧(merapenem)、愛默士黴素(oxicillin)、及阿米卡星(amikacin)。
以下實施例將用以以進一步說明本發明的本質，但不應解釋作為其範圍的限制，其範圍僅經由附加的申請專利範圍所定義。
實施例1
合成及鑑定聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物使用自由基聚合方法合成一系列聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物，且使用活體外測定而測試抗微生物活性。於自由基聚合合成期間，陽離子型及疏水性基團沿著聚合物鏈隨機地分佈，而製作內含以下通用結構的隨機共聚物： 其中X為疏水性單體單元的莫耳分率，且1－X陽離子型單體單元為的莫耳分率。使用鏈轉移劑控制共聚物的分子量。此系列的隨機共聚物沿著聚合物骨幹變化百分比與疏水性基團特性分佈及共聚物的分子量。
方法儀器。由Varian Unity 500 NMR光譜儀所得到的1 H NMR光譜。在室溫下，使用二種管柱(PLgel，50m，混合的－C，Polymer laboratories)串聯連接與折射率偵測器，進行凝膠滲透層析法(GPC)測定。使用THE作為溶析液。基於使用單分散聚苯乙烯標準校正，而計算聚合物的分子量(Mn及Mw)。
合成Boc－保護的丙烯酸甲酯單體(1)。在乾冰/丙酮浴冷卻之下，將甲基丙烯醯基氯(65mL，65毫莫耳)加入在THE中(100mL)的第三丁基N－(2－羥乙基)胺基甲酸酯(10g，62毫莫耳)及三乙胺(9.5mL，68毫莫耳)。允許反應混合物在室溫下變暖過夜，且將生成的沈澱物過濾。經由揮發而濃縮濾液且以CH2 Cl2 稀釋殘餘物。用水、1 N NaOH及濃鹽水清洗。用Na2 SO4 乾燥有機層，且於減壓之下使溶劑揮發。經由二氧化矽凝膠管柱色層分析法(CH2 Cl2 (90)：EtOAc(10))將產物純化。在CH2 Cl2 /己烷中將所得到固體再結晶以生成產物4.74g(產率31%)。
合成兩性聚丙烯酸甲酯共聚物(6)。將單體1與4(總共0435毫莫耳)溶於二烷或內含AIBN(0.716mg，4.35μmol)的乙腈(0.5mL)中，且以3－氫硫基丙酸甲酯作為鏈轉移劑，且使用Ar清洗2分鐘。於60℃將反應混合物攪拌過夜，且使溶劑揮發。以CH2 Cl2 稀釋此油狀的殘餘物且倒入己烷中。經由過濾收集所得到沈澱物，且在真空下乾燥。經由積分來自在1 H NMR光譜中(溶入CDCl3 中)側鏈的亞甲基質子之信號，計算生成的共聚物(聚合物5)之單體組成。
將共聚物(聚合物5)(10－20毫克)溶於TFA(1mL)並在室溫下攪拌1小時。於經由揮發而移除TFA之後，使用乙醚輕洗油狀的殘餘物。經由離心收集所生成的沈澱物，再進一步用乙醚輕洗，且在真空下乾燥過夜或冷凍乾燥以生成共聚物6之白色粉末。
抗微生物性測定。將各聚合物溶於DMSO(5mg/mL)。將此溶液與水混合而製作一系列2倍稀釋的儲存溶液，將其稀釋10倍而加入內含大腸桿菌溶液(Mueller－Hilton培養液)的96孔微量滴定盤。將此帶有大腸桿菌的聚合物溶液於36℃反應18小時，且經由光學密度在λ＝595 nm測量細胞生長(Liu,D.等人，Angew.Chem.Int.Ed.，43 ：1158(2004)；Tew,GN.等人，PNAS 99 ：5110(2002))。
結果使用鏈轉移劑合成聚甲基丙烯酸酯聚合物。
於自由基聚合期間，使用鏈轉移劑(CTA)控制聚合物之分子量。在各種CTA濃度下測定聚合度，採用偶氮基雙丁腈(AIEN)自由基起始劑，在作為鏈轉移劑(CTA)的3－氫硫基丙酸甲酯的存在下，使用甲基丙烯酸正丁酯聚合Boc－保護的胺單體1，以生成Boc－保護的聚合物2(流程2)。
採用如上述'H NMR及凝膠滲透層析法(GPC)鑑定這些聚合物。結果列於表1。因為來自末端甲基基團的信號係由1 H NMR光譜中聚合物的其它吸收峰來予以解析，3－氫硫基丙酸甲酯可提供有用的標識，而測定使用此硫醇化合物作為CTA所合成的聚合物之平均聚合度("DP")。據此，NMR分析可用以測定聚合物2的DP，經由積分在聚合物端相CTA殘基上甲基基團信號，相對於聚合物的單體側鏈中之亞甲基質子。使用Mayo方程式，針對在各種CTA濃度下的聚合物計算DP(Mayo,F.R.,J.Am.Chem.Soc.65 ：2324(1943)；也可見圖1A及1B)： 其中DP0 代表缺少CIA的聚合度，且CT 代表鏈轉移常數。圖2顯示在不同之CTA濃度下得到聚合物2之DPs倒數對CTA/[1]的繪圖。此數據給予直線。得自斜率的鏈轉移常數CT為0.86。經由TFA移除聚合物2的Boc基團而生成陽離子聚合物3。
a)GPC(THF，以聚苯乙烯標準)。b)由Mw/Mn所定義。MW代表重量平均分子量；Mn代表數目平均分子量。c)由1 H NMR分析而測定。
合成聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物。
在作為CTA的硫醇之存在下，使用帶有不同疏水性基團之共單體4與單體1聚合(流程3)。
R＝乙基、丁基、己基、異丁基、或苄基。
為了製作多樣的聚合物資料庫，變化單體對共單體的進料比例及CTA濃度。表2顯示，在相對於單體總量10莫耳%CTA的存在下，針對共聚物5與甲基丙烯酸乙酯或甲基丙烯酸苄酯聚合的鑑定結果。針對各共聚物的1 H NMR分析，可測定聚合物的平均單體組成與其DPs。在生成的聚合物中之單體組成接近於進料組成，且針對兩者聚合物的DPs非常相似。經由TFA將共聚物5去保護，以生成陽離子聚合物6。此聚合物立即可溶於水。
a)進料組成。b)由1 H NMR分析而測定。c)由GPC(THF，聚苯乙烯標準)而測定d)由Mw/Mn定義。
使用如上述的活體外抗微生物性測定，測試一系列的共聚物6之抗微生物活性。針對一系列的聚合物6，採用大腸桿菌測量最小抑制濃度(MICs)。針對甲基丙烯酸乙酯共聚物的數據列於表3。當疏水性基團之百分比增加，聚合物展現較高的活性(較低的MICs)。此帶有羧酸的陰離子聚合物類似物係去活化的。針對帶有長烷基鏈的其它聚合物觀察到相同傾向，但在較高百分比的疏水性基團下活性減小(數據未顯示出)。針對較大分子量聚合物也觀察到較低的活性(數據未顯示出)。
a)於聚合中使用10mol%CTA。b)採用大腸桿菌測量。
實施例2
一系列聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物的抗微生物活性採用如於以上實施例1及流程3中敘述的方式，合成一系列以下通式結構的聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物，且測試抗微生物活性。
R＝乙基、丁基、己基、異丁基、或苄基。
採用鏈轉移劑3－氫硫基丙酸甲酯以控制共聚物的分子量。針對各系列共聚物，變化單體1 對疏水性共單體(即甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸異丁酯、或甲基丙烯酸苄酯)的進料比例及CTA濃度，而製作隨機共聚物變化沿著聚合物骨幹分佈疏水性基團之百分比與特性兩者及分子量。合成四類共聚物，基於MW範圍(平均DP)：大("L"；MW約30,000－10,000)；中("M"；MW約4,000－2,000；CP＝15－20)；小("S"；MW約2,500；DP＝12)；及超小("XS"；MW約2,000－1,000；DP＝6－8)。製備額外限制的一系列陰離子性COOH－乙基共聚物10。
在敘述於實施例1中的抗微生物性測定中，使用大腸桿菌測試各系列共聚物的抗微生物活性。如去保護單體1,2－氨基甲基丙烯酸乙酯氯化氫作為對照組測試。結果列於表4。
[聚合物＝500，250，125，62.5，31.3，15.6，7.8，3.9μg/mL(2倍稀釋組)。a)在聚合中使用疏水性基團的理論組成。b)8%丁基。c)13%丁基。d)商購可獲得；於乙酸乙酯中結晶。e)內含10－20%未反應的胺單體。
實施例3
甲基丙烯酸正丁酯隨機共聚物的合成及鑑定製備三類的甲基丙烯酸正丁酯隨機共聚物使用自由基聚合方法，在鏈轉移劑的存在下且其中依據敘述於流程4及在實施例1中的方法。
隨機共聚物的合成。R＝丁基。
採用甲基丙烯酸正丁酯單體7，使用偶氮基雙丁腈(AIBN)自由基起始劑，在作為鏈轉移劑(CTA)之3－氫硫基丙酸甲酯的存在下，如在流程3之中指出的方法，聚合Doc－保護的胺單體1。CTA可用以控制聚合度，且如此可控制生成聚合物的分子量。經由變化進料單體與CTA之比例，製作三類的甲基丙烯酸正丁酯隨機共聚物(共聚物8)，其具有不同之單體組成與分子量。1 H NMR分析可提供平均單體組成及聚合度(DP)的測定。從經由1 H NMR分析測定DP值而計算分子量(數目平均)。經由純TEA可將所得到boc－保護的共聚物去保護，且在乙醚中沈澱此共聚物而得到共聚物9。由於難以沈澱低分子量共聚物，可經由尺寸排斥管柱色層分析法(Sephadex LH－20，在甲醇中)純化低分子量共聚物。
表5展現各系列甲基丙烯酸正丁酯共聚物的數目平均分子量("Mn")及數目平均分子量範圍("MW範圍")。各共聚物考量帶有的分子量分佈，其一般預期用於經由自由基聚合方法的聚合物合成。圖3展現針對各系列共聚物的分子量，其從NMR測定的DP所計算，在各組中以共聚物中丁基之百分比為函數作圖。
採用如敘述於實施例1的方法，測定甲基丙烯酸正丁酯共聚物(共聚物9)試樣的抗微生物活性。其結果展示於圖4，其中將各共聚物的最小抑制濃度("MIC")，以共聚物疏水性基團(丁基)之莫耳百分比之函數作圖。圖4顯示當提高在各共聚物中的丁基之莫耳百分比，MICs將會降低。針對所有三種MW系列的共聚物，在丁基約20－30莫耳百分比時會推平(leveling off)。
在抗微生物性測定培養液(Mueller－Hilton培養液)中，在共聚物丁基20－30之莫耳百分比以上發生共聚物沈澱，共聚物之濃度約125－500μg/mL。圖5展現針對各共聚物的溶解度限制，以μg/mL計，為共聚物疏水性(丁基)基團之莫耳百分比之函數。圖5顯示，相較於具有較高的分子量的共聚物，那些具有較低的分子量的共聚物更可溶解在測定培養液中。圖5也顯示，當提高丁基之莫耳百分比，共聚物在培養液之中的溶解度會減低。此最後結果顯示疏水性聚合物在溶液中會聚集或沈澱，尤其是當疏水性莫耳百分比在30或更高，那些共聚物MlCs推平的疏水性莫耳百分比值(參見圖4)。
也測量如上述者在三羥甲基胺基甲烷緩衝溶液中溶血性活性P－1－1.6K(Liu,D.,與DeGrado,W.F.,J.Amer.Chem.Soc.123 ：7553－7559(2001))。其結果列於圖6。
圖6顯示具有丁基莫耳百分比少於約30(即X<30%)的共聚物，此類共聚物的HC5 0 值低於針對共聚物MIC的測量值。針對其中丁基莫耳百分比大於約30的共聚物，當提高丁基莫耳百分比，HC5 0 值會降低，而MIC值水準推平。
實施例4
包埋在聚胺基甲酸酯膜中的聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物之抗菌性活性於加入聚胺基甲酸酯膜中之後，聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物保持抗微生物活性的研究。針對實施例2五類聚丙烯酸甲酯之隨機共聚物之一，於將共聚物加入聚胺基甲酸酯膜片之後測試抗微生物活性的保持性。
例如，末處理的載玻片，未處理的聚胺基甲酸酯膜，及內含實施例2最低的分子量甲基丙烯酸異丁酯之共聚物試樣(MW約2,000－1,000；(疏水性莫耳百分比＝40%)實施例2中))的聚胺基甲酸酯膜，浸入在37℃下成長72小時的細菌(大腸桿菌D31)培養之中。製作甲基丙烯酸異丁酯共聚物處理的聚胺基甲酸酯，由將此膜在內含此共聚物的溶劑中膨潤，且允許乾燥。於此加工期間，甲基丙烯酸異丁酯共聚物滲入此膜中。在62小時培養期間結束時，檢驗在未處理的玻片、未處理的聚胺基甲酸酯膜、及處理的聚胺基甲酸酯膜中的細菌生長。在甲基丙烯酸異丁酯共聚物處理的聚胺基甲酸酯膜上，有微少的細菌生長或無明顯細菌生長，顯示當加入塑膠膜之表面，共聚物可保持彼抗菌性活性。
使用單包李斯特菌代替大腸桿菌而重複此實驗。
實施例5
聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物的抗病毒活性如上述方法合成一或更多的本發明共聚物(例如實施例2最低的分子量甲基丙烯酸己酯共聚物(MW約2,000－1,000；疏水性莫耳百分比＝40%))，且測試其在細胞培養液中抑制HIV複製的能力。於感染測定中使用二種病毒：NLHX或YU2，其分別使用CXCR4或CCR5作為共受體。將U87/CD4/CCR5或U87/CD4/CXCR4細胞種於48－孔板，在感染日之前採用3 x 104 細胞/孔。自細胞移除培養上清液，且在指示最終濃度取代以單獨的假性螢光素酶報導病毒或假性螢光素酶報導病毒與共聚物。大約感染16小時後自細胞移除病毒與化合物，將細胞清洗且然後再裝滿培養液。將細胞溶解且測定感染3天後的螢光素酶活性。結果係表示為在缺少共聚物之下，所觀察到的螢光素酶活性的百分比。
實施例6
聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物的抗真菌活性對一組本發明聚丙烯酸甲酯之隨機共聚物(實施例2中例如最低的分子量甲基丙烯酸丁酯共聚物(MW約2,000－1,000；疏水性莫耳百分比＝50%))，測試數個不同屬真菌。測試非絲狀的(酵母菌)及絲狀的真菌兩者，且選擇伴隨著各種類型的人類感染的特定真菌用於篩選(表6)。測試一或更多的共聚物的抗真菌活性。進行抗真菌測定以測定可造成完全抑制生長的最小抑制濃度(MIC100)。在1 ml總體積中之中完成所有生長測定，且經由濁度測定而評估生長。其它的抗真菌測定狀態敘述於表7。
實施例7
聚甲基丙烯酸酯隨機共聚物抑制低分子量肝素的抗凝血效應之能力合成數個本發明兩性聚丙烯酸甲酯之隨機共聚物(例如實施例2中最低分子量的甲基丙烯酸丁酯共聚物(MW約2,000－1,000；疏水性莫耳百分比＝50%))，且測試其抑制肝素之抗凝血效應之能力。假設肝素中和活性係大幅地取決於共聚物電荷與電荷分佈特性，而不是取決於其上的疏水性質。
在提高共聚物濃度下，測試由固定濃度肝素所導致的活化血漿之凝血時間的延遲。在1單位(0.2μg/mL)肝素存在下，於存在與沒有存在四種濃度共聚物下，測量活化血漿之凝血時間。針對各濃度的共聚物進行四次測定，且測定平均凝血時間。收集劑量反應數據。
測定活化的局部的凝血活酶時間(凝血測定)，用以測定凝血時間。測定之進行如下：將內含肝素或內含肝素及待測共聚物血漿試樣(0.1毫升)移入測試小玻璃管內，且在37℃下進行反應約2分鐘。取重構的塞芬林奈(Cephalinex)(一種磷脂血小板代替物，其可得自Bio/Data Corporation)(0.1毫升)加入血漿試樣中。在37℃下將混合物進行反應約5分鐘。在此混合物中加入(0.1毫升)的預熱至37℃之25mM氯化鈣溶液，且使用纖維計數器紀錄凝血時間。
同時也研究經由低分子量肝素(LMWH)所導致的凝血時間延遲之拮抗作用。在4.6μg/ml LMWH的存在下，在不存在共聚物與存在三種濃度共聚物的條件下，測量活化血漿之凝血時間。收集劑量反應數據。
在沒有共聚物存在下或有一或更多濃度的共聚物存在下，經由測量在全部血液中經由三不同之濃度LMWH(LeoPharm，1μg/mL)引發的凝血時間延遲，也可研究共聚物的LMWH－拮抗活性。考量醫藥學的用途而進行在全部血液中之性能測定，因為該測定可指出是否可能經由會衝擊活體中生物活性的共聚物而結合血清蛋白質，為重要議題。測定的進行係相同於使用活化血漿的測定，且收集劑量反應數據。
至此已完整敘述本發明，一般熟悉此技藝的人士將瞭解，可在寬廣且均等範圍的條件、配方、及其它參數之下進行本發明，而未影響本發明之範圍或其任何具體實施例。
在此列舉的所有文件，例如科學刊物、專利、專利申請案及專利公告案，其全文在此併入參考文獻，達到相同程度如各項個別文件特別且個別的指出其全文在此併入參考文獻。當文件引用僅提供文件第一頁，包含該文件中其餘頁次，其全部文件視為必要。
圖1顯示一般的流程，其說明在鏈轉移劑的存在下，聚合物的自由基聚合。圖1A展現一般於自由基聚合期間發生的步驟。圖1B展現一方程式，可用於計算經由自由基聚合所合成的聚合物之聚合物長度、或聚合度。
圖2顯示在實施例1中在流程2中，在不同之鏈轉移劑(CTA)濃度下得到的聚甲基丙烯酸酯均聚物2之平均聚合度("DP")倒數，對[CTA]/[1]作圖。由其斜率推導的鏈轉移常數CL為0.86。
圖3顯示針對實施例3中各系列的甲基丙烯酸正丁酯之隨機共聚物的分子量(數目平均分子量)。經由NMR所測定的各共聚物的由DP(平均聚合度)計算之分子量，且在各組中對共聚物中丁基之百分比為函數作圖。
圖4顯示採用實施例3中甲基丙烯酸正丁酯之隨機共聚物進行抗微生物性測定之結果。各共聚物的最小抑制濃度("MT")，以疏水性基團(丁基)之莫耳百分比共聚物為函數而作圖。
圖5顯示針對實施例3中各甲基丙烯酸正丁酯之隨機共聚物，在抗微生物性測定培養液(Mueller－Hilton)中的溶解度限制，以μg/mL表示，以共聚物中疏水性(丁基)基團的莫耳百分比為函數而作圖。
圖6顯示採用實施例3(P－1－1.6K)中三組甲基丙烯酸正丁酯之隨機共聚物之一，所進行的溶血性測定與抗微生物性測定之結果。以共聚物疏水性基團(丁基)之莫耳百分比為函數，針對各共聚物所測量的MIC或HC50而作圖。

Claims (39)

  1. 一種用於殺死微生物或抑制微生物生長之組成物，該組成物包含有效量之抗微生物、抗病毒、或抗真菌的式III隨機共聚物：A-Bn1 -Dm1 -H III或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：A為鏈轉移劑的殘基；B為-[CH2 -C(R11 )(B11 )]-，其中B11 為-X11 -Y11 -Z11 ，且X11 為羰基(-C(=O)-)、CH2 、或共價鍵；Y11 為O、NH、CH2 、或共價鍵；Z11 為-(CH2 )p1 -胍基、-(CH2 )p1 -甲脒基、-(CH2 )p1 N(R31 )(R41 )或-(CH2 )p1 N+ (R31 )(R41 )(R51 )，其中R31 、R41 、及R51 獨立地為氫、烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、雜環基、或芳烷基；p1 為0至10；且-(CH2 )p1 -視情況地經 取代；或吡啶鎓，或鏻，其中R81 、R911 、R921 、及R931 獨立地為氫或烷基；D為-[CH2 -C(R21 )(D21 )]-，其中D21 為-X21 -Y21 -Z21 ，且X21 為羰基(-C(=O)-)、CH2 、或共價鍵；Y21 為O、NH、CH2 或共價鍵； Z21 為烷基、環烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基，其中任何一者係視情況地經取代；R11 與R21 獨立地為氫或C1-4 烷基；D單體的莫耳分率m1 為約0.1至約0.9；且B單體的莫耳分率n1 為1-m1 ；其中此共聚物為B與D單體之隨機共聚物，且其中此共聚物的聚合度約5至約10。
  2. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中在式III共聚物中A為C1-4 烷氧羰基(C1-4 )烷硫基。
  3. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中在式III共聚物中：X11 及X21 為羰基；Y11 與Y21 為O；Z11 為-(CH2 )p1 N(R31 )(R41 )或-(CH2 )p1 N+ (R31 )(R41 )(R51 )，其中R31 、R41 、及R51 獨立地為氫、C1-4 烷基、胺基(C1-4 )烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1 -4 )烷基；且p1 為0至10；且-(CH2 )p1 -視情況地經取代；Z21 為C1-6 烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1-4 )烷基；且R11 與R21 獨立地為氫或甲基。
  4. 如申請專利範圍第3項之組成物，其中在式III共聚物中，Z11 為-(CH2 )p1 N+ (R31 )(R41 )(R51 )，p1 為1-4，R31 、R41 、及R51 各自為氫，且-(CH2 )p -視情況地經甲基、乙基、或鹵素所取代。
  5. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中在式III共聚 物中，Z11 為吡啶鎓，或鏻，其中 R81 、R911 、R921 、及R931 獨立地為氫或C1-4 烷基。
  6. 如申請專利範圍第2項之組成物，其中在式III共聚物中X21 為羰基或CH2 ；Y21 為O或NH；且Z21 為C1-6 烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1-4 )烷基。
  7. 如申請專利範圍第6項之組成物，其中在式III共聚物中，Z21 為乙基、正丁基、異丁基、己基、或苄基。
  8. 如申請專利範圍1項之組成物，其中在式III共聚物中，m1 約0.35至約0.60。
  9. 如申請專利範圍1項之組成物，其中在式III共聚物中，聚合度(DP)約6至約8。
  10. 如申請專利範圍1項之組成物，其中該共聚物為式IIIa之共聚物： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：R1a 及R2a 獨立地為氫或甲基；R3a 、R4a 、及R5a 獨立地為氫或C1-4 烷基；R6a 為C1-4 烷基；R7a 為C1-10 烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1-4 )烷基；p1a 為1至4；p2a 為1至6；ma 為約0.35至約0.55；且na 為1-ma 。
  11. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該共聚物為式IIIb之共聚物： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：mb 約0.45至約0.55；nb 為1-mb ；且聚合度約6至約8。
  12. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該共聚物 為式IIIc之共聚物： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：mc 約0.35至約0.45；nc 為1-mc ；且聚合度約6至約8。
  13. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該共聚物為式IIId之共聚物： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中： md 約0.45至約0.55；nd 為1-md ；且聚合度約6至約8。
  14. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該共聚物為式IIIe之共聚物： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：me 約0.50至約0.60；ne 為1-me ；且聚合度約6至約8。
  15. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中微生物為細菌細胞、真菌、或病毒。
  16. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該共聚物存在於基質上。
  17. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該共聚物係以共價鍵連結至基質。
  18. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中基質係選自下列各者所組成的類群：木材、合成的聚合物、天然纖維、合成纖維、布、紙、橡膠、玻璃及陶瓷。
  19. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中此組成物係選自下列各者所組成類群：塗料、亮漆、塗層、清漆、填隙劑、泥漿、黏著劑、樹脂、膜、化妝品、肥皂、乳液、洗手液、及洗潔劑。
  20. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該基質包括醫學裝置或醫學產品。
  21. 如申請專利範圍第20項之組成物，其中該醫學裝置或醫學產品係選自以下各項所組成之群組：外科手套、植入裝置、縫線、導管、繃帶、透析薄膜、濾水器、及器具。
  22. 如申請專利範圍第20項之組成物，其中該醫學裝置或醫學產品係選自以下各項所組成之群組：隱形眼鏡、隱形眼鏡清洗溶液、及眼用溶液。
  23. 如申請專利範圍第16項之組成物，其中該基質包括可紡紗纖維。
  24. 如申請專利範圍第23項之組成物，其中該可紡紗纖維係用在選自織物、外科手術衣、及地毯之材料。
  25. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該有效量之式III隨機共聚物是被包含而用作選自清潔劑、塗料黏著劑、拋光劑、塗料、噴霧劑、肥皂、洗潔劑、化粧品、乳液、及洗手液之材料的消毒劑。
  26. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該微生物是位於選自台面、書桌、椅子、實驗室工作台、桌子、地板、床架、工具、設備、門把手、及窗戶的表面上。
  27. 如申請專利範圍第23項之組成物，其中該可紡紗纖維係選自棉及毛。
  28. 如申請專利範圍第27項之組成物，其中該織物為亞麻。
  29. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該隨機共聚物係加到食品裡。
  30. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該隨機共聚物係加到選自牙膏、漱口水、口用凝膠、及口香糖之基質裡。
  31. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該隨機共聚物為如式IIIf者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：R1f 與R2f 係獨立地為氫或甲基； R3f 、R4f 、及R5f 係獨立地為氫或C1-4 烷基；R6f 為C1-4 烷基；R7f 為C1-10 烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1-4 )烷基；p1r 為1至4；p2f 為1至6；且mf 為約0.35至約0.55；且nf 為1-mf ；其中該共聚物的聚合度為約5至約50。
  32. 如申請專利範圍第31項之組成物，其中：R1f 與R2f 係獨立地為甲基；R3f 、R4f 、及R5f 係獨立地為氫或甲基；R6f 為甲基或乙基；R7f 為C1-4 烷基；p1f 為1或2；p2f 為1、2或3；mf 為約0.35至約0.45；且nf 為1-mf 。
  33. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該隨機共聚物為如式IIIb者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：mb 為約0.35至約0.45；nb 為1-mb ；且聚合度為約5至約50。
  34. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該隨機共聚物為如式IIIg者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：R1g 與R2g 獨立地為氫或甲基；R3g 與R4g 獨立地為氫或C1-4 烷基；R5g 為C1-10 烷基、C1-6 芳基、或C1-6 芳(C1-4 )烷基；R6g 為C1-4 烷基；p1g 為1至4；p2g 為1至6；且mg 為約0.35至約0.55；且ng 為1-mg ；其中該共聚物的聚合度為約5至約50。
  35. 如申請專利範圍第34項之組成物，其中： R1g 與R2g 獨立地為甲基；R3g 、R4g 、及R5g 獨立地為氫或甲基；R6g 為甲基或乙基；p1g 為1或2；p2g 為1、2、或3；mg 為約0.35至約0.45；且ng 為1-mg 。
  36. 如申請專利範圍第1項之組成物，其中該隨機共聚物為如式IIIh者： 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：mh 為約0.35至約0.45；nh 為1-mh ；且聚合度為約5至約50。
  37. 一種用於殺死微生物或抑制微生物生長之組成物，該組成物包含有效量之抗微生物、抗病毒、或抗真菌之隨機共聚物，此隨機共聚物具有式I重複單元：-[CH2 -C(R1 )(B1 )]n - I 或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：R1 為氫或C1-4 烷基；B1 為X1 -Y1 -Z1 ，其中：X1 為羰基(-C(=O)-)、CH2 、或共價鍵；Y1 為O、NH、CH2 、或共價鍵；Z1 為-(CH2 )p -胍基、-(CH2 )p -甲脒基、-(CH2 )p N(R3 )(R4 )或-(CH2 )p N+ (R3 )(R4 )(R5 )，其中R3 、R4 、及R5 獨立地為氫、烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、雜環基、或芳烷基；p為0至10；且-(CH2 )p -視情況地經取代；或 吡啶鎓，或鏻，其中R8 、R91 、R92 、及R93 獨立地為氫或烷基；n為1-m，其中m如以下的定義；與式II的重複單元：-[CH2 -C(R2 )(D2 )]m - II或其可接受的鹽類或溶劑合物，其中：R2 為氫或C1-4 烷基；D2 為-X2 -Y2 -Z2 ，其中X2 為羰基(-C(=O)-)、CH2 、或共價鍵； Y2 為O、NH、CH2 或共價鍵；Z2 為烷基、環烷基、烷氧基、芳基、或芳烷基，其中任何一者係視情況地經取代；m約0.1至約0.6；其中此共聚物的聚合度約5至約10；且其中使用鏈轉移劑A以控制共聚物的聚合度。
  38. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中鏈轉移劑A為 或烷氧羰基烷基硫醇。
  39. 如申請專利範圍第37項之組成物，其中鏈轉移劑A為
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