KR101286813B1 - 녹내장 예방 또는 치료제 - Google Patents

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Abstract

안압 저하 작용이 강력하고, 정상적인 안압에서도 충분한 안압 저하 작용을 갖는 녹내장 예방 또는 치료제를 제공한다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 함유하는 녹내장 예방 또는 치료제, 고안압증 예방 또는 치료제, 점안제.

Description

녹내장 예방 또는 치료제{PREVENTIVE OR THERAPEUTIC AGENT FOR GLAUCOMA}
본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염을 함유하는 녹내장 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
통상, 안구 중에서는 안방수(眼房水)가 끊임없이 순환되고, 일정한 안압을 유지하고 있다. 그러나, 방수의 출구인 선유주대(線維柱帶)에서의 유량이 서서히 감소되거나 우각이 좁아지거나 방수의 흐름이 방해되면 안구 중의 안압이 상승되고, 그 결과, 시신경이 압박되어 시야 이상을 초래하는 녹내장이나, 시야 이상을 수반하지 않지만 장기적으로 녹내장으로 발전할 가능성이 높은 고안압증 등이 발병된다. 이 녹내장이나 고안압증의 치료에는, 상승된 안압을 저하시킬 필요가 있고, 실제의 의료 현장에서는, 에피네프린 등의 교감신경 흥분약, 염산필로카르핀 등의 부교감 신경 흥분약, 티모롤 등의 β차단약, 이소프로필우노프로스톤 등의 프로스타글란딘약, 도르졸라미드 등의 탄산 탈수 효소 저해제 등이 사용되고 있지만, 어느 치료 약도 안압 저하 작용은 충분하다고는 할 수 없다.
또 최근, 안압 저하 작용을 증강시키는 목적으로, β차단약, 프로스타글란딘약, 탄산 탈수 효소 저해제를 배합한 치료나 (비특허 문헌 1), β차단약에 알긴산을 배합하여 안압 저하 작용을 지속시키는 방법 (특허 문헌 1) 도 보고되어 있다. 또한, 최근에는, Rho 키나아제 저해 활성을 갖는 화합물이 녹내장 예방ㆍ치료 효과가 우수하고, 강한 안압 저하 작용을 가지고 있다는 보고가 있다 (특허 문헌 2).
또, 녹내장 중에는 안압의 상승을 수반하지 않고 녹내장 (정상 안압 녹내장)을 발병하는 환자도 다수 존재하고, 그 치료시에는 정상적인 안압을 더욱 저하시켜야 한다. 그러나, 정상 안압을 저하시키는 것은, 상승된 안압을 저하시키는 것보다 곤란하고, 상기의 기존약이나 그들의 배합으로는 정상 안압 녹내장의 치료에는 한계가 있어, 의료 현장에서는 더욱 안압 저하 작용을 증강시킬 것이 요구되고 있다.
비특허 문헌 1 : 안과 진료 프랙티스 4(5)：2-6, 2001
특허 문헌 1 : 일본 공표특허공보 2002-511430호
특허 문헌 2 : 국제특허공개 제 00/9162호 팜플렛
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은, 안압 저하 작용이 강력하고, 정상적인 안압에서도 충분한 안압 저하 작용을 갖는 녹내장 예방 또는 치료제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 거듭한 결과, 서브스탠스 P 길항 작용, 류코트리엔 D4 길항 작용 및 Rho 키나아제 저해 작용을 갖고, 천식 예방 또는 치료제로서 알려져 있는 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염과, 인산 또는 그 염을 배합하여 사용했을 경우에, 강력한 안압 저하 작용을 갖는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 함유하는 녹내장 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
또, 본 발명은 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 함유하는 고안압증 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
또, 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 함유하는 점안제에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 녹내장 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 고안압증 예방 또는 치료제를 제조하기 위한 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
또, 본 발명은, 점안제를 제조하기 위한 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염의 사용에 관한 것이다.
또, 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
또, 본 발명은, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 고안압증 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
[발명의 효과]
본 발명의 녹내장 예방 또는 치료제 등은, 강력한 안압 저하 작용을 갖고, 정상적인 안압에서도 충분한 효과를 발휘한다. 따라서, 이것을 사용하면, 적은 투여 횟수로 녹내장이나 고안압증에 대해서 높은 예방ㆍ치료 효과가 얻어진다.
도 1 은 본 발명 제제의 안압 저하 작용을 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 녹내장 예방 또는 치료제, 고안압증 예방 또는 치료제 및 점안제는, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염과, 인산 또는 그 염을 함유하여 이루어지는 것이다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진은, 서브스탠스 P 길항 작용, 류코트리엔 D4 길항 작용 및 Rho 키나아제 저해 작용을 갖는 공지된 화합물로서 (일본 공개특허공보 평11-349482호), 공지된 방법, 예를 들어, 국 제특허공개 제 99/20620호 팜플렛에 기재된 방법에 의해 제조할 수 있다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진의 염으로는, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 불화 수소산, 브롬화 수소산 등의 무기산의 염, 또는 아세트산, 타르타르산, 락트산, 시트르산, 푸말산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산, 캄포술폰산 등의 유기산의 염 등을 들 수 있고 특히 염산염이 바람직하다.
또, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염은, 미(未)용매화형 뿐만 아니라, 수화물 또는 용매화물로도 존재할 수 있고, 본 발명에 있어서는, 모든 결정형 및 수화 혹은 용매화물을 포함하는 것이다.
인산 또는 그 염으로는, 인산, 인산 수소 2나트륨, 인산 수소 2칼륨, 인산2수소 나트륨, 인산2수소 칼륨 등을 들 수 있고, 특히 인산2수소 나트륨이 바람직하다.
본 발명의 녹내장 예방 또는 치료제, 고안압증 예방 또는 치료제 및 점안제에 있어서, (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염은, 당해 의약 조성물의 전체 중량에 대해서 0.1∼5중량% 함유하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1∼3중량% 이며, 특히 바람직하게는 0.1∼2중량% 이다. 또, 인산 또는 그 염은, 의약 조성물 전체 중량에 대해서 0.01∼5중량% 함유하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.1∼3중량% 이며, 특히 바람직하게는 0.1∼1중량% 이다.
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 과, 인산 또는 그 염을 배합하여 사용했을 경우, 후기 시험예에 나타내는 바와 같이, 정상 안압에서도 우수한 안압 저하 작용을 갖는다. 따라서, 이들을 함유하는 의약은, 녹내장 예방 또는 치료제, 고안압증 예방 또는 치료제로서 유용하다. 여기서, 녹내장으로는, 예를 들어 원발성 개방 우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수생성 과다 녹내장, 고안압증, 급성 폐색 우각 녹내장, 만성 폐색 우각 녹내장, plateau iris syndrome, 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성(囊性) 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다.
본 발명의 녹내장 혹은 고안압증 예방 또는 치료제는, 안과용 제제, 특히 점안제로서 사용하는 것이 바람직하고, 이러한 점안제는, 수성 점안제, 비수성 점안제, 현탁성 점안제, 유탁성 점안제, 안연고 등 중 어느 것이어도 된다.
본 발명의 점안제의 pH 및 침투압은, 특별히 한정되지 않지만, pH 는 통상 5∼9, 바람직하게는 5∼8, 특히 바람직하게는 5∼7 인 것이 바람직하고, 침투압은, 통상 200∼700mOsm/Kg, 바람직하게는 200∼600mOsm/Kg 이며, 생리 식염수에 대한 침투압비가, 0.6∼3, 특히 0.6∼2 인 것이 바람직하다. pH 및 침투압을 이 범위내로 함으로써, 적용시에 눈에 자극을 주지 않는 제제로 할 수 있다.
본 발명의 점안제에는, 필수 성분인 (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염, 및 인산 또는 그 염 외에, 필요에 따라 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 용해 보제조, 점조화제, 다른 약효 성분등을 배합할 수 있다.
등장화제로는, 글루코오스, 트레할로오스, 락토스, 프룩토오스, 만니톨, 자일리톨, 소르비톨 등의 당류, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜 등의 다가 알코올류, 염화 나트륨, 염화 칼륨, 염화 칼슘 등의 무기염류 등을 들 수 있고 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0∼5중량% 가 바람직하다.
킬레이트제로는, 에데트산2나트륨, 에데트산칼슘2나트륨, 에데트산3나트륨, 에데트산4나트륨, 에데트산칼슘 등의 에데트산염류, 에틸렌디아민4아세트산염, 니트리로3아세트산 또는 그 염, 헥사메타인산소다, 시트르산 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0∼0.2중량% 가 바람직하다.
안정화제로는, 아황산 수소 나트륨 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0∼1중량% 가 바람직하다.
pH 조절제로는, 염산, 탄산, 아세트산, 시트르산 등의 산을 들 수 있고, 추가로 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨 등의 알칼리금속 탄산염 또는 탄산수소염, 아세트산 나트륨 등의 알칼리금속 아세트산염, 시트르산 나트륨 등의 알칼리금속 시트르산염, 트로메타몰 등의 염기 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0∼20중량% 가 바람직하다.
방부제로는, 소르브산, 소르브산칼륨, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸 등의 파라옥시벤조산에스테르, 글루콘산클로르헥시딘, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 염화세틸피리듐 등의 제 4 급 암모늄염, 알킬폴리아미노에틸글리신, 클로로부탄올, 폴리쿼드, 폴리헥사메틸렌비구아니드, 클로르헥시딘 등을 들 수 있고 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0 ∼0.2중량% 가 바람직하다.
항산화제로는, 아황산 수소 나트륨, 건조 아황산 나트륨, 피로 아황산 나트륨, 농축 혼합 토코페롤 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0∼0.4중량% 가 바람직하다.
용해 보제조로는, 벤조산 나트륨, 글리세린, D-소르비톨, 포도당, 프로필렌글리콜, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 마크로골, D-만니톨 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0∼3중량% 가 바람직하다.
점조화제로는, 폴리에틸렌글리콜, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르메로스나트륨, 잔탄검, 콘드로이틴 황산 나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알코올 등을 들 수 있고, 그 배합량은, 조성물 전체량에 대해서 0∼70중량% 가 바람직하다.
다른 약효 성분으로는, 예를 들어, 수용체 비선택성 교감 신경 흥분약, α2 수용체 선택성 교감 신경 흥분약 등의 교감신경 흥분약, 비선택적 β수용체 차단약, β1 수용체 차단약, αβ수용체 차단약, α1 수용체 차단약 등의 교감신경 흥분약, 부교감 신경 흥분약, 프로스타글란딘약, 탄산 탈수 효소 저해약, 고장 침투압약, 무스카린 작동약, 콜린에스테라아제 저해약, 글루타메이트 길항약 등을 들 수 있다.
본 발명의 점안제의 제조는, 예를 들어, 원하는 대로 상기 성분을 멸균 정제수, 생리 식염수 등의 수성 용제, 또는 면실유, 대두유, 참기름, 낙화생유 등의 식 물유 등의 비수성 용제에 용해 또는 현탁시키고, 소정의 침투압으로 조정시켜, 여과 멸균 등의 멸균 처리를 함으로써 실시할 수 있다. 또한, 안연고제를 조제하는 경우에는, 상기 각종의 성분 외에, 연고기제를 포함할 수 있다. 상기 연고기제로는, 특별히 한정되지 않지만, 바셀린, 유동 파라핀, 폴리에틸렌 등의 유성 기제；유상과 수상을 계면활성제 등에 의해 유화시킨 유제성 기제；히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜 등으로 이루어지는 수용성 기제 등이 바람직하게 들 수 있다.
본 발명의 녹내장 예방 또는 치료제, 고안압증 예방 또는 치료제를 투여하는 경우, 그 용량은, 연령, 체중 등의 환자 상태, 투여 경로, 병의 성질과 정도 등을 고려한 후에 조정되지만, 통상적으로는, 성인에 대한 유효 성분량으로서 1일 당, 0.05∼10mg, 바람직하게는 0.1∼5mg 이며, 1일 1회 또는 2∼수회로 분할하여 투여하면 되고, 액체 점안제의 경우에는, 1회에 1∼수방울 점안하면 된다.
이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진ㆍ염산염 1.1g, 무수인산2수소 나트륨 (타이헤이 화학산업 (주) 제조) 0.8g, 염화 칼륨 0.5g 에 정제수를 50g 첨가하여 교반하고, 완전히 용해시켜, 정제수에 용해한 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 를 6.7 로 하고, 추가로 정제수를 첨가하여 전체량을 100g 으 로 하였다. 또한, 침투압은 348mOsm/Kg 이었다.
실시예 2
무수인산2수소 나트륨을 0.6g 으로 하고, 실시예 1 과 동일하게 점안제를 조제했다. 또한, 침투압은 332mOsm/Kg 이었다.
실시예 3
무수인산2수소 나트륨을 0.4g 으로 하고, 실시예 1 과 동일하게 점안제를 조제했다. 또한, 침투압은 315mOsm/Kg 이었다.
실시예 4
무수인산2수소 나트륨을 0.2g 으로 하고, 실시예 1 과 동일하게 점안제를 조제했다. 또한, 침투압은 301mOsm/Kg 이었다.
실시예 5
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진ㆍ염산염 0.55g, 무수인산2수소 나트륨 (타이헤이 화학산업 (주) 제조) 0.4g, 염화 칼륨 0.96g 에 정제수를 50g 첨가하여 교반하고, 완전히 용해시켜, 정제수에 용해한 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 를 6.7 로 하고, 추가로 정제수를 첨가하여 전체량을 100g 으로 하였다. 또한, 침투압은 313mOsm/Kg 이었다.
실시예 6
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진ㆍ염산염 0.275g, 무수인산2수소 나트륨 (타이헤이 화학산업 (주) 제조) 0.4g, 염화 칼륨 0.99g 에 정제수를 50g 첨가하여 교반하고, 완전히 용해시켜, 정제수에 용해한 수 산화 나트륨을 첨가하여 pH 를 6.7 로 하고, 추가로 정제수를 첨가하여 전체량을 100g 으로 하였다. 또한, 침투압은 315mOsm/Kg 이었다.
비교예 1
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진ㆍ염산염 1.1g, 염화 칼륨 1g 에 정제수를 50g 첨가하여 교반하고, 완전히 용해시켜, 정제수에 용해한 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 를 6.7 로 하고, 추가로 정제수를 첨가하여 전체량을 100g 으로 하였다. 또한, 침투압은 344mOsm/Kg 이었다.
비교예 2
(S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진ㆍ염산염 1.1g, 염화 칼륨 0.9g, 알긴산 (다크엑시드 Aㆍ키분 푸드 케미파 (주) 제조) 0.1g 에 정제수 50g 첨가하여 교반하고, 완전히 용해시켜, 정제수에 용해한 수산화 나트륨을 첨가하여 pH 를 6.7 로 하고, 추가로 정제수를 첨가하여 전체량을 100g 으로 하였다. 또한, 침투압은 340mOsm/Kg 이었다.
비교예 3
0.5% 의 말레산티모롤 점안액 (상품명：티몰톨(R)0.5%, 제조원：만유 제약, 판매원：산텐 제약：제조 번호：9AC19P) 을 사용했다. 또한, pH 는 6.9, 침투압은 270mOsm/Kg 이었다.
시험예 1
정상 안압의 웅성 일본 백색 집토끼 (2.0-2.5Kg) 를 무마취로 집토끼 고정기 에 고정하고, 베노키실 (산텐 제약) 1방울 점안에 의한 눈국소 마취를 양 눈에 실시했다. 그 후, 공기 압압 평식 안압계 (Alcon Applanation PneumatonographTM, 일본 아르콤) 로 양 안의 안압을 측정하여 0시간치로 하였다. 0시간치 측정 후 신속하게 실시예 1∼4 및 비교예 1∼3 의 점안제를 집토끼의 좌안에 50㎕ 투여하고, 점안 1시간 후, 2시간 후, 3시간 후 및 4시간 후에 좌안의 안압을 측정했다 (n=4∼6). 결과를 표 1 및 도 1 (실시예 1 및 비교예 1∼3 의 결과) 에 나타낸다.
（ｍｍＨｇ）
실시예1 실시예2 실시예 3 실시예 4 비교예1 비교예 2 비교예 3
0시간치 22.9 23.8 26.6 21.7 21.9 21.2 24.4
1시간후 11.1 11.9 12.2 10.7 15.2 15.4 19.1
2시간후 13.3 12.3 14.9 14.3 15.9 14.9 18.8
3시간후 15.8 15.2 19.4 16.8 16.1 17.6 20.1
4시간후 18.2 16.7 20.8 22.2 19.6 20.7 21.0
표 1 및 도 1 에서 본 발명의 제제 (실시예 1∼4) 는, 인산을 배합하지 않은 제제 (비교예 1), 인산 대신에 알긴산을 배합한 제제 (비교예 2), 시판약으로서 범용되고 있는 티모롤 점안제 (비교예 3) 와 비교하여, 정상 안압에서도 우수한 안압 저하 작용을 갖는 것을 알 수 있다.
또, 실시예 5 및 6 의 점안제에 대해서도 동일하게 우수한 안압 저하 작용이 인정되었다.

Claims (9)

  1. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 함유하는 녹내장 예방 또는 치료제.
  2. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 함유하는 고안압증 예방 또는 치료제.
  3. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 함유하는 녹내장 예방 또는 치료용 점안제.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. (S)-(-)-1-(4-플루오로-5-이소퀴놀린술포닐)-2-메틸호모피페라진 또는 그 염 및 인산 또는 그 염을 함유하는 고안압증 예방 또는 치료용 점안제.
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