KR102502053B1

KR102502053B1 - 신규 수성 조성물

Info

Publication number: KR102502053B1
Application number: KR1020177015679A
Authority: KR
Inventors: 이사무 사와이
Original assignee: 코와 가부시키가이샤
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2015-12-11
Publication date: 2023-02-20
Also published as: MX2017007573A; JPWO2016093344A1; KR20170095847A; US10220043B2; CN107106571A; EP3231429A1; CN107106571B; CA2970263A1; JP5951920B1; MY178881A; WO2016093344A1; EP3231429B1; BR112017012487A2; US20170360799A1; EP3231429A4; JP2016155870A; SG11201704737SA

Abstract

할로겐화이소퀴놀린 유도체 함유 수성 조성물의, 저온 보존시의 결정 석출을 억제하는 기술의 제공.
다음의 일반식 (1)

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 브리모니딘 또는 그 염을 함유하는, 수성 조성물.

Description

신규 수성 조성물 {NOVEL AQUEOUS COMPOSITION}

본 발명은 수성 조성물 등에 관한 것이다.

이하의 구조식：

[화학식 1]

으로 나타내는 리파수딜 (화학명：4-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린) 이나, 이하의 구조식：

[화학식 2]

으로 나타내는 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체는, Rho 키나아제 저해 작용 등의 약리 작용 (예를 들어, 특허문헌 1, 2) 을 가지며, 안질환의 예방이나 치료에 유용한 것이 알려져 있다. 구체적으로는 예를 들어, 안압을 하강시키는 것이 유용한 고안압증이나 녹내장의 예방 또는 치료 (예를 들어, 특허문헌 3) 등에 적합한 것이 보고되어 있다.

그 때문에, 이들 할로겐화이소퀴놀린 유도체를, 예를 들어 안과용제 등으로서 안정적으로 제제화하는 기술을 확립하는 것은 매우 유용하다.

일본 특허공보 제4212149호 국제 공개 제2006/115244호 팸플릿 국제 공개 제2006/068208호 팸플릿

안과용제는 통상적으로, 물을 함유하는 조성물 (수성 조성물) 이다. 본 발명자는, 할로겐화이소퀴놀린 유도체인 리파수딜을 안과용제 등으로서 제제화하는 데 있어서, 리파수딜을 함유하는 수성 조성물을 조제하고, 그 보존 안정성을 확인한 바, 저온에서의 보존에 의해, 결정이 석출된다는 문제가 발생하는 것이 판명되었다.

따라서, 본 발명은, 할로겐화이소퀴놀린 유도체 함유 수성 조성물의, 저온 보존시의 결정 석출을 억제하는 기술을 제공하는 것을 과제로 한다.

그래서 본 발명자는, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토한 바, 리파수딜 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체를 함유하는 수성 조성물에, 추가로 브리모니딘 또는 그 염을 함유시킴으로써, 저온 보존시의 결정 석출을 억제할 수 있는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은, 다음의 일반식 (1)

[화학식 3]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 브리모니딘 또는 그 염을 함유하는, 수성 조성물을 제공하는 것이다.

또, 본 발명은, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물에, 브리모니딘 또는 그 염을 함유시키는 공정을 포함하는, 수성 조성물의 결정 석출의 억제 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에 의하면, 리파수딜 등의 할로겐화이소퀴놀린 유도체를 함유하는 수성 조성물의 저온 보존시의 결정 석출을 억제할 수 있다.

본 명세서는, 이들에 조금도 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 이하의 양태의 발명을 개시한다.

[1] 다음의 일반식 (1)

[화학식 4]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]

로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 브리모니딘 또는 그 염을 함유하는, 수성 조성물.

[2] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 리파수딜인, [1] 기재의 수성 조성물.

[3] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 리파수딜 염산염인, [1] 기재의 수성 조성물.

[4] 브리모니딘 또는 그 염이 브리모니딘타르타르산염인, [1] ∼ [3] 중 어느 하나 기재의 수성 조성물.

[5] 안과용제인, [1] ∼ [4] 중 어느 하나 기재의 수성 조성물.

[6] 점안제인, [1] ∼ [4] 중 어느 하나 기재의 수성 조성물.

[7] 고안압증 및/또는 녹내장의 예방 및/또는 치료제인, [1] ∼ [6] 중 어느 하나 기재의 수성 조성물.

[8] 추가로 α1 수용체 차단약, α2 수용체 작동약, β 차단약, 탄산 탈수소 효소 저해제, 프로스타글란딘류, 교감 신경 작동약, 부교감 신경 작동약, 칼슘 길항제 및 콜린에스테라아제 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [1] ∼ [7] 중 어느 하나 기재의 수성 조성물.

[9] 추가로 타플루프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 니프라딜롤, 티몰롤, 부나조신, 도르졸라미드, 브린졸라미드 및 이소프로필우노프로스톤 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [1] ∼ [7] 중 어느 하나 기재의 수성 조성물.

[10] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물에 브리모니딘 또는 그 염을 함유시키는 공정을 포함하는, 수성 조성물의 결정 석출의 억제 방법.

[11] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 리파수딜인, [10] 기재의 방법.

[12] 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 리파수딜 염산염인, [10] 기재의 방법.

[13] 브리모니딘 또는 그 염이 브리모니딘타르타르산염인, [10] ∼ [12] 중 어느 하나 기재의 방법.

[14] 상기 수성 조성물이 안과용제인, [10] ∼ [12] 중 어느 하나 기재의 방법.

[15] 상기 수성 조성물이 점안제인, [10] ∼ [12] 중 어느 하나 기재의 방법.

[16] 상기 수성 조성물이 고안압증 및/또는 녹내장의 예방 및/또는 치료제인, [10] ∼ [15] 중 어느 하나 기재의 방법.

[17] 상기 수성 조성물이, 추가로 α1 수용체 차단약, α2 수용체 작동약, β 차단약, 탄산 탈수소 효소 저해제, 프로스타글란딘류, 교감 신경 작동약, 부교감 신경 작동약, 칼슘 길항제 및 콜린에스테라아제 저해제로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [10] ∼ [16] 중 어느 하나 기재의 방법.

[18] 상기 수성 조성물이, 추가로 타플루프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 니프라딜롤, 티몰롤, 부나조신, 도르졸라미드, 브린졸라미드 및 이소프로필우노프로스톤 그리고 그들의 염으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상을 함유하는, [10] ∼ [17] 중 어느 하나 기재의 방법.

상기 일반식 (1) 에 있어서, 할로겐 원자로는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 등을 들 수 있다. 상기 일반식 (1) 에 있어서, 할로겐 원자로는, 불소 원자, 브롬 원자가 바람직하고, 불소 원자가 특히 바람직하다.

또, 상기 일반식 (1) 에 있어서, 메틸기로 치환된 호모 피페라진 고리를 구성하는 탄소 원자는 부제 탄소이다. 그 때문에, 입체 이성이 발생하지만, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물에는 어느 입체 이성체도 포함되며, 단일의 입체 이성체여도 되고, 각종 입체 이성체의 임의 비율의 혼합물이어도 된다. 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물로는, 절대 배치가 S 배치인 화합물이 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 염으로는, 약학상 허용되는 염이면 특별히 한정되지 않고, 구체적으로는 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 불화수소산염, 브롬화수소산염 등의 무기산염；아세트산염, 타르타르산염, 락트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있으며, 염산염이 바람직하다.

또한, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 또는 그 염은, 수화물이나 알코올화물 등의 용매화물이어도 되고, 수화물인 것이 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물로는, 구체적으로는 예를 들어, 리파수딜 (화학명：4-플루오로-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린) 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물 ; 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물 등을 들 수 있다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물로는, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 바람직하고, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 보다 바람직하고, 리파수딜 혹은 그 염산염 또는 그들의 수화물이 더욱 바람직하고, 이하의 구조식：

[화학식 5]

으로 나타내는 리파수딜 염산염 수화물 (리파수딜 일염산염 2수화물) 이 특히 바람직하다.

상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은 공지이며, 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 구체적으로는 예를 들어, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은, 국제 공개 제1999/020620호 팸플릿, 국제 공개 제2006/057397호 팸플릿 기재의 방법 등에 의해 제조할 수 있다. 또, 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물은, 국제 공개 제2006/115244호 팸플릿 기재의 방법 등에 의해 제조할 수 있다.

수성 조성물 중의 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물의 함유량은 특별히 한정되지 않고, 적용 질환이나 환자의 성별, 연령, 증상 등에 따라 적절히 검토하여 결정하면 되지만, 우수한 약리 작용을 얻는 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대하여, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 프리체로 환산하여 0.01 ∼ 10 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.02 ∼ 8 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.04 ∼ 6 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다. 그 중에서도, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물로서 리파수딜을 사용하는 경우에 있어서는, 우수한 약리 작용을 얻는 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대하여, 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을, 프리체로 환산하여 0.05 ∼ 5 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.1 ∼ 3 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.15 ∼ 2 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

본 명세서에 있어서 「브리모니딘 또는 그 염」 은, 브리모니딘 뿐만 아니라, 브리모니딘의 약학상 허용되는 염이 포함된다. 이들은 공지된 화합물이며, 예를 들어, 미국 특허 제3890319호 명세서 등에 기재된 공지된 방법에 의해 제조할 수 있는 것 외에, 시판되는 것을 사용할 수 있다.

약학상 허용되는 염으로는, 구체적으로는 예를 들어, 염산염, 황산염, 질산염, 불화수소산염, 브롬화수소산염 등의 무기산염；아세트산염, 타르타르산염, 락트산염, 시트르산염, 푸마르산염, 말레산염, 숙신산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, 톨루엔술폰산염, 나프탈렌술폰산염, 캠퍼술폰산염 등의 유기산염 등을 들 수 있으며, 그 중에서도, 타르타르산염이 바람직하다. 본 발명에 있어서, 브리모니딘 또는 그 염으로는, 브리모니딘, 브리모니딘타르타르산염 (브리모니딘 1타르타르산염) (화학명：5-브로모-N-(4,5-디히드로-1H-이미다졸-2-일) 퀴녹살린-6-아민 모노-(2R,3R)-타르트레이트) 이 바람직하다.

수성 조성물 중의 브리모니딘 또는 그 염의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 결정 석출 억제 작용의 관점, 이것에 더하여, 브리모니딘 또는 그 염이 갖는 안압 하강 작용의 관점에서, 수성 조성물 전체 용량에 대하여 브리모니딘의 프리체로 환산하여 0.01 ∼ 1 w/v％ 함유하는 것이 바람직하고, 0.02 ∼ 0.5 w/v％ 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.03 ∼ 0.1 w/v％ 함유하는 것이 특히 바람직하다.

또, 수성 조성물 중의 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 브리모니딘 또는 그 염의 함유 질량 비율은 특별히 한정되지 않지만, 결정 석출 억제 작용 등의 관점에서, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물의 프리체로 환산한 1 질량부에 대하여, 브리모니딘 또는 그 염을 브리모니딘의 프리체로 환산하여 0.01 ∼ 1.5 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.04 ∼ 0.8 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.08 ∼ 0.3 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다. 그 중에서도, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 리파수딜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물인 경우에 있어서는, 결정 석출 억제 작용 등의 관점에서, 리파수딜의 프리체로 환산하여 1 질량부에 대하여, 브리모니딘 또는 그 염을 브리모니딘의 프리체로 환산하여 0.02 ∼ 1 질량부 함유하는 것이 바람직하고, 0.06 ∼ 0.5 질량부 함유하는 것이 보다 바람직하고, 0.1 ∼ 0.2 질량부 함유하는 것이 특히 바람직하다.

리파수딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물은, 저온 보존시에 있어서 결정 석출이 문제가 될 수 있는 바, 시험예 1 에 구체적으로 개시되는 바와 같이, 수성 조성물에 추가로 브리모니딘 또는 그 염을 함유시킴으로써, 브리모니딘 또는 그 염을 함유하지 않는 경우와 비교하여 저온 보존시에 있어서의 결정 석출이 억제되는 것이 분명해졌다. 따라서, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 브리모니딘 또는 그 염을 함유하는 수성 조성물은, 저온 보존시의 결정 석출이 억제되고 있기 때문에, 보존 안정성이 우수하다는 메리트를 갖는 것이다.

또, 리파수딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물과 브리모니딘 또는 그 염이 갖는 안압 하강 작용이 서로 어울려서, 더욱 우수한 안압 하강 작용을 나타내는 것은 고안압증이나 녹내장에 매우 유용한 바, 이들 복수 성분을 병용하는 일 없이, 1 개의 제제 중에 배합한 배합제로 하는 것이 가능해지고, 치료상의 컴플라이언스 저하의 억제의 관점에서도 우수한 메리트를 갖는다.

본 명세서에 있어서 「수성 조성물」 이란, 적어도 물을 함유하는 조성물을 의미하며, 그 성상으로는, 액상 (용액 또는 현탁액), 반고형상 (연고) 을 들 수 있으며, 액상이 바람직하다. 또한, 조성물 중의 물로는 예를 들어, 정제수, 주사용수, 멸균 정제수 등을 사용할 수 있다.

수성 조성물에 포함되는 물의 함유량은 특별히 한정되지 않지만, 5 질량％ 이상이 바람직하고, 20 질량％ 이상이 보다 바람직하고, 50 질량％ 이상이 더욱 바람직하고, 90 질량％ 이상이 보다 더 바람직하고, 90 ∼ 99.8 질량％ 가 특히 바람직하다.

수성 조성물은, 예를 들어, 제 16 개정 일본 약국방 제제 총칙 등에 기재된 공지된 방법에 따라 여러 가지 제형으로 할 수 있다. 제형으로는, 예를 들어, 주사제, 흡입액제, 점안제, 안연고제, 점이제, 점비액제, 주장제 (注腸劑), 외용액제, 스프레이제, 연고제, 겔제, 경구액제, 시럽제 등을 들 수 있다. 제형으로는, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 약리 작용을 유리하게 이용하는 관점에서, 안과용제, 구체적으로는 점안제, 안연고제가 바람직하고, 점안제가 특히 바람직하다.

수성 조성물에는, 상기한 것 이외에, 제형에 따라, 의약품이나 의약부외품 등에서 이용되는 첨가물을 포함하고 있어도 된다. 이와 같은 첨가물로는, 예를 들어, 무기 염류, 등장화제, 킬레이트제, 안정화제, pH 조절제, 방부제, 항산화제, 점조화제, 계면 활성제, 가용화제, 현탁화제, 청량화제, 분산제, 보존제, 유성 기제, 유제성 기제, 수용성 기제 등을 들 수 있다.

이러한 첨가물로는, 구체적으로는 예를 들어, 아스코르브산, 아스파르트산칼륨, 아황산수소나트륨, 알긴산, 벤조산나트륨, 벤조산벤질, 엡실론-아미노카프로산, 회향유, 에탄올, 에틸렌·아세트산비닐 공중합체, 에데트산나트륨, 에데트산사나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘 수화물, 염화나트륨, 염화마그네슘, 염산, 염산알킬디아미노에틸글리신액, 카르복시비닐 폴리머, 건조 아황산나트륨, 건조 탄산나트륨, d-캠퍼, dl-캠퍼, 자일리톨, 시트르산 수화물, 시트르산나트륨 수화물, 글리세린, 글루콘산, L-글루타민산, L-글루타민산나트륨, 크레아티닌, 클로르헥시딘글루콘산염액, 클로로부탄올, 결정 인산이수소나트륨, 게라니올, 콘드로이틴 황산나트륨, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 수화물, 산화티탄, 젤란검, 디부틸하이드록시톨루엔, 브롬화칼륨, 브롬화벤조도데시늄, 타르타르산, 수산화나트륨, 스테아르산폴리옥실 45, 정제 라놀린, D-소르비톨, 소르비톨액, 타우린, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 수화물, 티오황산나트륨 수화물, 티메로살, 틸록사폴, 디하이드로아세트산나트륨, 트로메타몰, 농(濃)글리세린, 농축 혼합 토코페롤, 백색 바셀린, 박하수, 박하유, 농벤잘코늄 염화물액 50, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산부틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산메틸, 히알루론산나트륨, 인혈청 알부민, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 빙초산, 피로아황산나트륨, 페닐에틸알코올, 포도당, 프로필렌글리콜, 베르가모트유, 벤잘코늄 염화물, 벤잘코늄 염화물액, 벤질알코올, 벤제토늄 염화물, 벤제토늄 염화물액, 붕사, 붕산, 포비돈, 폴리옥시에틸렌 (200) 폴리옥시프로필렌글루콜 (70), 폴리스티렌술폰산나트륨, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), d-보르네올, 매크로골 4000, 매크로골 6000, D-만니톨, 무수 시트르산, 무수 인산일수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨, 메탄술폰산, 메틸셀룰로오스, l-멘톨, 모노에탄올아민, 모노스테아르산알루미늄, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 유칼리유, 요오드화칼륨, 황산, 황산옥시퀴놀린, 유동 파라핀, 용뇌, 인산, 인산수소나트륨 수화물, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 1수화물, 말산, 바셀린 등이 예시된다.

첨가물로는, 예를 들어, 염화칼륨, 염화칼슘 수화물, 염화나트륨, 염화마그네슘, 글리세린, 아세트산, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 수화물, 타르타르산, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨 수화물, 농글리세린, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이프로멜로스, 붕사, 붕산, 포비돈, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐알코올 (부분 비누화물), 매크로골 4000, 매크로골 6000, D-만니톨, 무수 시트르산, 무수 인산일수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨, 메틸셀룰로오스, 모노에탄올아민, 인산, 인산수소나트륨 수화물, 인산이수소칼륨, 인산이수소나트륨, 인산이수소나트륨 1수화물, 히알루론산나트륨, 포도당, l-멘톨 등이 바람직하다.

수성 조성물은, 추가로, 상기한 것 이외에, 적용 질환 등에 따라, 다른 약효 성분을 포함하고 있어도 된다. 이와 같은 약효 성분으로는, 예를 들어, 부나조신염산염 등의 부나조신 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 α1 수용체 차단약；아프라클로니딘 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 α2 수용체 작동약；카르테오롤염산염 등의 카르테오롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 니프라딜롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 티몰롤말레산염 등의 티몰롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 베탁솔롤염산염 등의 베탁솔롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 레보부놀롤염산염 등의 레보부놀롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 베푸놀롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 메티프라놀롤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 β 차단약；도르졸라미드염산염 등의 도르졸라미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 브린졸라미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 아세타졸라미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 디클로르페나미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 메타졸라미드 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 탄산 탈수소 효소 저해제；이소프로필우노프로스톤 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 타플루프로스트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 트라보프로스트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 비마토프로스트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 라타노프로스트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 프로스타글란딘류；디피베프린염산염 등의 디피베프린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 에피네프린, 에피네프린붕산염, 에피네프린염산염 등의 에피네프린 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 교감 신경 작동약；디스티그민 브롬화물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 필로카르핀, 필로카르핀염산염, 필로카르핀질산염 등의 필로카르핀 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 카르바콜 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 부교감 신경 작동약；로메리진염산염 등의 로메리진 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 칼슘 길항약；데메카륨 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 에코티오페이트 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 피조스티그민 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 포함하는 콜린에스테라아제 저해제 등을 들 수 있으며, 이들의 1 종 또는 2 종 이상을 배합할 수 있다.

다른 약효 성분으로는, 타플루프로스트, 트라보프로스트, 비마토프로스트, 라타노프로스트, 니프라딜롤, 티몰롤, 부나조신, 도르졸라미드, 브린졸라미드 및 이소프로필우노프로스톤, 그들의 염 그리고 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이 바람직하고, 니프라딜롤, 티몰롤, 부나조신, 도르졸라미드, 브린졸라미드 및 이소프로필우노프로스톤, 그들의 염 그리고 그들의 용매화물로 이루어지는 군에서 선택되는 1 종 이상이 보다 바람직하다.

수성 조성물의 pH 는 특별히 한정되지 않지만, 4 ∼ 9 가 바람직하고, 4.5 ∼ 8 이 보다 바람직하고, 5 ∼ 7 이 특히 바람직하다. 또, 생리 식염수에 대한 삼투압비는 특별히 한정되지 않지만, 0.6 ∼ 3 이 바람직하고, 0.6 ∼ 2 가 특히 바람직하다.

수성 조성물은, 보존 안정성, 휴대성 등의 관점에서, 용기에 수용되는 것이 바람직하다. 용기의 형태는, 수성 조성물을 수용 가능한 것을 한도로 하여 특별히 한정되지 않고, 제형 등에 따라 적절히 선택, 설정하면 된다. 이와 같은 용기의 형태로는, 구체적으로는 예를 들어, 주사제용 용기, 흡입제용 용기, 스프레이제용 용기, 보틀상 용기, 튜브상 용기, 점안제용 용기, 점비제용 용기, 점이제용 용기, 백 용기 등을 들 수 있다. 또, 이들 용기는 또한 박스, 봉지 등에 의해 포장되어 있어도 된다.

용기의 재질 (재료) 은 특별히 한정되지 않고, 용기의 형태에 따라 적절히 선택하면 된다. 구체적으로는 예를 들어, 유리, 플라스틱, 셀룰로오스, 펄프, 고무, 금속 등을 들 수 있다. 가공성, 스퀴즈성이나 내구성의 관점에서, 플라스틱제인 것이 바람직하다. 플라스틱제 용기의 수지로는, 열가소성 수지인 것이 바람직하고, 예를 들어, 저밀도 폴리에틸렌 (직사슬형 저밀도 폴리에틸렌을 포함한다), 고밀도 폴리에틸렌, 중밀도 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 고리형 폴리올레핀 등의 폴리올레핀계 수지；폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트, 폴리부틸렌나프탈레이트, 폴리(1,4-시클로헥실렌디메틸렌테레나프탈레이트) 등의 폴리에스테르계 수지；폴리페닐렌에테르계 수지；폴리카보네이트계 수지；폴리술폰계 수지；폴리아미드계 수지；폴리염화비닐 수지；스티렌계 수지 등을 들 수 있으며, 이들의 혼합체 (폴리머 알로이) 여도 된다.

수성 조성물의 적용 질환은 특별히 한정되지 않고, 상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 약리 작용 등에 따라 적절히 선택하면 된다.

구체적으로는 예를 들어, 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 갖는 Rho 키나아제 저해 작용이나 안압 저하 작용에 기초하여, 고안압증이나 녹내장의 예방 또는 치료제로서 이용할 수 있다. 여기서, 녹내장으로는, 보다 상세하게는 예를 들어, 원발성 개방우각 녹내장, 정상 안압 녹내장, 방수 (房水) 산생 과다 녹내장, 급성 폐색우각 녹내장, 만성 폐색우각 녹내장, 고원 홍채 증후군 (plateau iris syndrome), 혼합형 녹내장, 스테로이드 녹내장, 수정체의 낭성 녹내장, 색소 녹내장, 아밀로이드 녹내장, 혈관 신생 녹내장, 악성 녹내장 등을 들 수 있다.

본 발명의 수성 조성물을 안질환용제로서 사용하는 경우, 1 일 1 ∼ 2 회 적용하면 되고, 1 일 2 회 적용하는 것이 바람직하다.

실시예

다음으로, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 설명하는데, 본 발명은 이들에 조금도 한정되는 것은 아니다.

또한, 이하의 시험예에 있어서, 리파수딜 일염산염 2수화물은, 예를 들어 국제 공개 제2006/057397호 팸플릿 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또, 브리모니딘타르타르산염은, 예를 들어 미국 특허 제3890319호 명세서 기재의 방법에 의해 제조할 수 있다.

[시험예 1] 보존 시험

표 1 에 나타내는 처방의 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 조제하고, ―5℃ 에서 보존하면서, 정기적으로 결정 석출의 유무를 육안으로 평가하고, 어느 수성 조성물에 먼저 결정 석출이 확인되는지를 확인하였다. 먼저 결정 석출이 확인되지 않은 것을 ○, 먼저 결정 석출이 확인된 것을 × 로 하여, 결과를 표 1 에 나타내었다.

표 1 기재의 결과와 같이, 리파수딜을 함유하는 수성 조성물에 추가로 브리모니딘타르타르산염을 함유시킨 경우, 브리모니딘타르타르산염을 함유하지 않는 경우와 비교하여 저온 보존시에 있어서의 결정 석출이 억제되는 것이 분명해졌다.

이상의 시험 결과로부터, 리파수딜로 대표되는 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물을 함유하는 수성 조성물에 추가로 브리모니딘 또는 그 염을 함유시키면, 저온에서 보존한 경우, 상대적으로 결정이 잘 석출되지 않고, 보존 안정성이 우수한 것이 분명해졌다.

[제조예 1 ∼ 27]

표 2 ∼ 표 4 에 기재된 성분 및 분량 (수성 조성물 100 ㎖ 당 양 (g)) 을 함유하는 수성 조성물을 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

[제조예 28 ∼ 54]

제조예 1 ∼ 27 에 있어서, 리파수딜 일염산염 2수화물 대신에 동량의 4-브로모-5-{[(2S)-2-메틸-1,4-디아제판-1-일]술포닐}이소퀴놀린을 사용한 것을, 제조예 28 ∼ 54 의 수성 조성물로서, 통상적인 방법에 의해 제조할 수 있다.

본 발명에 의하면, 보존 안정성이 우수한 수성 조성물을 제공할 수 있으며, 의약품 산업 등에 있어서 적합하게 이용할 수 있다.

Claims

다음의 일반식 (1)
[화학식 1]

[식 중, X 는 할로겐 원자를 나타낸다.]
로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물, 및 브리모니딘 또는 그 염을 함유하는, 수성 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물이 리파수딜인 수성 조성물.
제 1 항에 있어서,
상기 일반식 (1) 로 나타내는 화합물 혹은 그 염 또는 그들의 용매화물이 리파수딜 염산염인 수성 조성물.
제 1 항에 있어서,
브리모니딘 또는 그 염이 브리모니딘타르타르산염인 수성 조성물.
제 1 항에 있어서,
안과용제인 수성 조성물.
제 1 항에 있어서,
점안제인 수성 조성물.
제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
고안압증 및/또는 녹내장의 예방 및/또는 치료용인 수성 조성물.